3.

Farmacotoxicologia general

Farmacotoxicologia reprezint o parte a farmacologiei care studiaz reaciile adverse i efectele nedorite ale medicamentelor. Reaciile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sntate, care apar la dozele obinuit folosite n terapeutic. Ele trebuiesc deosebite att de efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt duntoare sntii, de ex. uscciunea gurii provocat de atropin, ct i de fenomenele de intoxicaie acut, care sunt manifestri nocive care apar la doze foarte mari, ce depesc pe cele utilizate n terapeutic. Intoxicaiile cu substane chimice nu intr n studiul farmacologiei, ci al toxicologiei. Acestea pot surveni n mod accidental (intoxicaia cu nicotin, accidente de munc), n scop criminal, sau n cazuri de suicid (de ex. coma barbituric). Majoritatea reaciilor adverse la medicamente sunt puin importante i sunt reversibile. Exist ns i reacii adverse grave, unele care pot duce la infirmiti iar altele chiar la moarte, astfel ncat astzi se vorbete de o ntreag patologie generat de medicamente numit patologie iatrogen. Sub acest aspect s-a difereniat o ramur a farmacologiei numit farmacoepidemiologie care studiaz influena medicamentelor asupra bolilor n populaie. Cel mai frecvent medicamentele scad frecvena i gravitatea bolilor, scad frecvena complicaiilor unor boli, produc chiar modificri favorabile sub aspect semiologic, dar asistm de asemenea la apariia de boli noi, generate, din pacate, chiar de medicamente. Reaciile adverse la medicamente sunt foarte variate n funcie de medicament, tipul de reacie advers, nivelul de pregtire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului, .a. Frecvena reaciilor adverse depinde de grupa terapeutic a medicamentului. Astfel, cele mai frecvente reacii adverse se nregistreaz la medicamentele anticanceroase iar medicamentele cardiovasculare pot produce reacii adverse cu o frecven de peste 20%. n ceea ce privete tipul reaciilor adverse, sunt cunoscute ca frecvente reacii adverse cum sunt, spre exemplu, cele dermatologice, neurologice sau digestive. Modul de supraveghere a bolnavului poate i el influena frecvena reaciilor adverse. n general n mediul spitalicesc reaciile adverse sunt mai frecvente dect n tratamentul ambulatoriu, probabil datorit faptului c bolnavul fiind mai atent supravegheat, sunt depistate cu mai mult uurin. Calitatea pregtirii medicului este de asemenea important, reaciile adverse fiind mai frecvente n cazul unei pregtiri necorespunztoare a medicului. Cnd frecvena reaciilor adverse este relativ mare, acestea sunt depistate naintea introducerii medicamentelor n terapeutic. Cele cu frecven mai mic de 1/1000 nu pot fi decelate dect ulterior printr-un sistem de supraveghere continu a produselor medicamentoase. Acest sistem se numete farmacovigilen. n cadrul su, fiecare medic are obligaia de a semnala orice reacie advers constatat n practica sa medical. Practic nu se poate spune c exist vreo corelaie ntre frecvena i gravitatea reaciilor adverse produse de medicamente. Exist reacii adverse grave i frecvente, cum sunt cele produse de medicamentele anticanceroase, precum exist reacii adverse grave i foarte rare i, n

principiu, se pot stabili toate combinaiile posibile ntre gravitatea i frecvena reaciilor adverse. Spre exemplu, cloramfenicolul poate produce aplazie medular, o recie advers cu mortalitate de aprox. 80%, dar frecvena acestei reacii adverse este de 2 4 cazuri la 100 000 de bolnavi tratai. O asemenea reacie advers nu putea fi depistat dect dup intrarea medicamentului n terapeutic prin sistemul de farmacovigilen de supraveghere continu a medicamentului. Se apreciaz c un medicament este bine definit aproximativ dup 5 ani de la introducerea sa n terapeutic. n funcie de mecanismele de producere , exist 3 categorii de reacii adverse: reacii adverse toxice, reacii adverse idiosincrazice i reacii adverse alergice. La acestea se adaug toxicomania i dependena care este n fond un caz particular de reacie toxic (a se vedea 24. Aspecte generale ale toxicomaniei i dependenei) Reaciile adverse toxice sunt reacii dependente de doz. Ele sunt cu att mai frecvente i cu att mai grave cu ct dozele sunt mai mari. Aceste reacii adverse pot fi depistate nainte de introducerea medicamentelor n terapeutic, unele chiar din faza de cercetare pe animale de laborator. Cea mai sever reacie de tip toxic este moartea. Pe o populaie de animale se poate decela o relaie doz efect, sensibilitatea animalelor distribuindu-se dup curba lui Gauss. Pentru evaluarea toxicitii acute se determin doza care omoar jumtate din animalele de laborator numit doz letal 50 ( DL50 ). DL 50 este considerat un parametru prin care se determin toxicitatea unei substane. Cu ct DL50 este mai mic cu att substana respectiv este mai toxic. n fapt este foarte greu ns de apreciat ct de toxic este o substan n funcie de valoarea DL50, valoare care poate s varieze, de la o substan la alta n limite foarte largi, pe un interval de multe ordine de mrime, de la fraciuni de miligram pn la grame i chiar mai mult. Mult mai important este compararea parametrului DL50 cu parametrul DE50, doza care este eficace la 50% din subieci. Valoarea DL50 trebuie s fie ntotdeauna mult mai mare dect valoarea DE50 pentru a fi posibil utilizarea unui medicament n condiii de siguran terapeutic. Pornind de la cele 2 valori, se calculeaz un parametru numit indice terapeutic, care este raportul dintre DL50 i DE50. Normele internaionale prevd ca indicele terapeutic s fie mai mare dect 10, adic dac doza letal s fie de cel puin de 10 ori mai mare dect doza eficace, ceea ce se consider c asigura o siguran n utilizare, astfel nct medicamentele se pot folosi n terapeutic. Pentru unele medicamente utilizate n boli grave pentru care nu exist alternative, cum sunt medicamentele anticanceroase, se accept ns indici terapeutici mai mici dect 10. Uneori este util s se calculeze i ali parametrii, cum ar fi DL1 numit i doz letal minim, doza care omoar 1% din animale, sau DL99 numit i doz letal maxim, doza care omoar 99% din animalele de laborator. Se pot determina de asemenea limitele mortalitii, prin diferena ntre DL99 i DL1 (DL99 DL1) care permite aprecierea pantei curbei doz-mortalitate, astfel obinndu-se informaii suplimentare despre riscurile medicamentelor. n cazuri speciale se poate ntampla ca panta curbei dozefect s fie foarte abrupt, iar panta relaiei doz-mortalitate s fie foarte lent ceea ce crete riscurile toxice pentru dozele terapeutice mari. Exist i situaii cnd DL50 nu se poate determina, substana fiind att de puin toxic nct nu se poate administra o cantitate suficient de mare pentru a omor animalele de laborator. n astfel de situaii se determin ali parametrii, n funcie de posibiliti, cum ar fi doza minim letal (DL1) sau doza maxim tolerat (DMT). De o mare importan pentru cercetarea siguranei unui medicament este de asemenea determinarea toxicitii cronice. Pentru aceasta se studiaz efectele toxice ale substanei de cercetat n cazul administrrii cronice la animale de laborator. n practic se administreaz zilnic substana de cercetat pe o anumit perioad de timp care, n general, trebuie s fie mai lung dect durata prevzut pentru tratamentul cu acea substan la om.

Dac se prevede c tratamentul la om este pentru o perioad pe timp nedefinit, se va studia toxicitatea acelei substane pe o perioad de cel puin doi ani. Experimentele se realizeaz pe cel puin 2 specii de animale, dintre care una trebuie s fie neroztoare, pentru a se scoate n eviden eventualele diferene de reactivitate dependent de specie. Animalele se examineaz periodic i se studiaz funcionarea diverselor aparate i sisteme. Se efectueaz diverse teste funcionale (de exemplu electrocardiogram) i se recolteaz probe biologice variate pentru examene biochimice sau de alt natur. La sfritul experimentului animalele se sacrific i examineaz organele din punct de vedere anatomopatologic i histopatologic. Aceste evaluri pot pune n eviden variate fenomene toxice pe care le poate produce substana de cercetat. Rezultatele obinute trebuiesc ns confirmate i la om, deoarece pot exista diferene ntre specii. Se pot ntlni efecte toxice la animale de laborator care nu se confirm la om precum i invers, persoanele tratate pot prezenta reacii adverse toxice care nu au fost decelate la animalele de experien. Exist mai multe mecanisme prin care se pot produce aceste reacii adverse toxice. Uneori este vorba de o exagerare a efectului terapeutic, n urma aciunii medicamentului prin acelai mecanism i asupra acelorai receptori ca n cazul efectului terapeutic. Spre exemplu, medicamentele care scad frecvena cardiac, pot fi utile pentru tratamentul tahicardiei, dar la doze mari pot produce o bradicardie excesiv ca reacie advers. Un alt exemplu l pot constitui medicamentele care scad tensiunea arterial, utile pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, dar care n doze mari i n anumite condiii pot produce hipotensiune arterial ca reacie advers. Alteori reaciile adverse se produc prin acionarea acelorai receptori farmacologici ca i n cazul efectului terapeutic, dar este vorba de receptori situai n alte organe dect cele a cror afeciune se trateaz. Spre exemplu, medicamentele care stimuleaz receptorii adrenergici produc bronhodilataie prin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul bronhiilor i sunt utile n tratamentul astmului bronic, dar acestea pot aciona i asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescnd activitatea inimii i consumul de oxigen al miocardului i pot astfel s agraveze o cardiopatie ischemic. n fine, exist situaii de medicamente care produc reacii adverse printr-un alt mecanism dect cel prin care se produce efectul terapeutic. Spre exemplu, aminoglicozidele, medicamente al cror efect terapeutic const n distrugerea specific a anumitor microbi, pot fi toxice pentru rinichi i pentru nervul acustico-vestibular. Exist mai multe situaii care pot explica apariia de reacii adverse de tip toxic, chiar dac medicamentele se administreaz la doze terapeutice. Uneori este vorba de persoane mai sensibile la medicamente, care prezint fenomene toxice la dozele terapeutice mari. Alteori este vorba de o sensibilitate crescut a anumitor organe. Un organ bolnav este de regul mai sensibil la medicamente dect un organ sntos. Din aceste considerente nu este bine s se administreze medicamente care pot fi toxice pentru anumite organe bolnave. Spre exemplu, nu este bine s se administreze antibiotice aminoglicozide, care sunt toxice pentru rinichi, unui bolnav care prezint o patologie renal asociat infeciei pentru care se administreaz aminoglicozidele, sau nu este bine s se administreze medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu suferin hepatic, etc. Alteori se pot ntlni situaii n care se apeleaz la mrirea dozei pentru a obine un efect mai intens. Pot aprea i probleme de ordin farmacocinetic care s creasc nivelul plasmatic al medicamentului. Uneori putem ntlni fenomene care conduc la mpiedicarea eliminrii unui medicament din organism. Astfel administrarea unui medicament la un bolnav cruia i este afectat organul implicat n eliminarea medicamentului respectiv, poate conduce la creterea nivelului seric al medicamentului i implicit a toxicitii. Medicamentele care se elimin prin excreie urinar pot fi toxice n doze terapeutice la bolnavii cu insuficien

renal, iar medicamentele care se elimin prin metabolizare hepatic pot fi toxice n doze terapeutice la bolnavii cu insuficien hepatic. Asemenea scderi ale eliminrii medicamentului din organism se pot ntlni i n situaii n care scade fluxul plasmatic al organului implicat n eliminarea medicamentului, cum ar fi scderea metabolizrii unor medicamente n ficat n condiii de insuficien cardiac sau n asociere cu medicamente care scad contractilitatea miocardului cum sunt blocantele adrenergice. Pot interveni, de asemenea, fenomene de inhibiie enzimatic care determin scderea metabolizrii i creterea implicit a nivelului seric al medicamentului a crui metabolizare este inhibat. n alte situaii se ntlnete o cretere a concentraiei formei libere a medicamentului, nelegat de proteinele plasmatice. Astfel scderea proteinelor plasmatice, cum se poate ntlni n sindromul nefrotic sau n insuficiena hepatic, poate crete forma liber a medicamentelor care se leag de aceste proteine, crescndu-le astfel toxicitatea. Pot aprea de asemenea fenomene de deplasare a unui medicament de pe proteinele plasmatice de ctre un alt medicament crescndu-i acestuia din urm concentraia formei libere i implicit toxicitatea. O reacie de tip toxic se trateaz, iar tratamentul este acelai cu tratamentul intoxicaiei respective. Prima msur la care se apeleaz n orice intoxicaie const n oprirea tratamentului i nlturarea toxicului. Uneori este suficient oprirea tratamentului fenomenele fiind complet reversibile. n intoxicaiile severe care apar dup administrarea unor doze foarte mari de medicament msurile sunt multiple i adaptate la fiecare caz n parte. Se poate impune uneori eliminarea toxicului din organism. Dac substana este ingerat i ingestia s-a realizat n mai puin de 8 ore, se pot provoca vrsturi sau se fac splturi gastrice. Acestea nu se aplic ns pentru ingerarea de substane caustice. Se poate apela i la administrarea de crbune medicinal care adsoarbe medicamentul. Administrarea de crbune medicinal precede spltura gastric. Uneori este util administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapid prin scaun. Grbirea eliminrii toxicului din organism se poate realizeaza uneori prin creterea diurezei (se administreaz diuretice). Se poate de asemenea modifica pH-ul urinei pentru grbirea eliminrii: pentru medicamentele care sunt baze slabe, cum sunt amfetaminele, se acidific urina, pe cnd pentru medicamente slab acide cum sunt barbituricele, se alcalinizeaz urina. Astfel de msuri cresc polaritatea moleculelor respective n urin, ceea ce scade reabsorbia lor tubular i le grbete eliminarea urinar. Exista i posibilitatea modificrii metabolizrii toxicului. Spre exemplu, n intoxicaia cu metanol se administreaz cantiti crescute de etanol. Etanolul avnd afinitate mai mare pentru alcooldehidrogenaz dect metanolul, acesta scade activitatea acestei enzime n ceea ce privete transformarea metanolului n formaldehid, formaldehida fiind n fapt toxic pentru organism. Pentru medicamentele care se leag puin de proteinele plasmatice se poate apela la dializ etrarenal. Medicamentele care se leag mult de proteinele plasmatice nu dializeaz ns. n anumite situaii se pot administra anticorpi specifici care fixeaz medicamentul. Un astfel de exemplu l reprezint digitalicele pentru care sunt disponibili astfel de anticorpi. Un alt set de msuri la care se poate apela l reprezint administrarea de antidoturi, cel mai adesea medicamente care acioneaz invers dect toxicul, prin mecanism antagonist competitiv. Legarea antidotului, fiind competitiv, nltur toxicul de pe receptori. n intoxicaia cu agoniti se administreaz antagoniti competitivi i invers, n intoxicaia cu antagoniti se administreaz agoniti. Spre exemplu, n supradozarea morfinei sau heroinei se admnistreaz naloxon sau nalorfin, sau n intoxicaia cu atropin se administreaz pilocarpin, etc. Uneori exist posibilitatea administrrii de substane care inactiveaz chimic toxicul. Astfel n supradozarea heparinei se administreaz protamin care inactiveaz chimic heparina. n funcie de gravitatea intoxicaiei, de mare importan pot fi msurile de susinere general a funciilor vitale (respiraie artificial, meninerea tensiunii arteriale, etc.) i

tratamentul specific al manifestrilor intoxicaiei respective (de exemplu dac apar convulsii se administreaz medicamente anticonvulsivante). Aceste msuri se aplic n general n intoxicaiile propriu-zise. Reaciile adverse de tip toxic de obicei sunt mult mai puin grave dect intoxicaiile propriu-zise iar msurile aplicate sunt n funcie de gravitatea manifestrilor. n imensa majoritate a cazurilor aceste msuri se limiteaz la oprirea administrrii medicamentului, fenomenele clinice fiind reversibile. Tot n categoria reaciilor adverse de tip toxic sunt incluse unele reacii adverse particulare cum sunt dismorfogenitatea i teratogenitatea, mutagenitatea i cancerogenitatea. Reaciile adverse dismorfogene i teratogene constau n apariia de anomalii sau malformaii congenitale la copilul nscut dintr-o mam care pe parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un medicament capabil s produc astfel de reacii adverse. Termenul de teratogen este rezervat anomaliilor severe. Este o reacie advers care poate fi decelat n cercetarea de farmacologie experimental. Cercetarea teratogenitii este obligatorie i se efectueaz prin administrarea substanei de cercetat la animale femele gestante urmrinduse calitatea puilor nscui n aceste condiii. Din pcate, exist uneori importante diferene ntre specii astfel nct pot exista situaii de medicamente teratogene la animale de laborator care s nu fie teratogene la om i invers. n principiu un medicament teratogen la animale de laborator nu este admis a se utiliza la om. Datorit variabilitii care exist ntre specii medicamentele nou intrate n terapie trebuiesc utilizate la femeia gravid cu foarte mare pruden chiar dac nu s-au dovedit teratogene la animale. De altfel, ca o regul general, este recomandabil ca femeia gravid s utilizeze ct mai puine medicamente cu putin, mai ales n perioada de organogenez fetal. Totui, exist situaii de boli grave la care mijloacele terapeutice sunt insucifiente i pentru care se accept n terapia uman medicamente teratogene. Astfel, spre exemplu, medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene. Pentru astfel de situaii se recomand aplicarea de msuri anticoncepionale cel puin pe perioada tratamentului. Reaciile adverse mutagene constau n producerea de mutaii genetice n urma administrrii medicamentelor. Expresia fenotipic a unei mutaii genetice produse de un medicament se poate uneori manifesta dup mai multe generaii de la administrarea medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificil cercetarea epidemiologic a acestui tip de reacii adverse. Reglementrile actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen prin studii experimentale efectuate de obicei pe culturi celulare. n principiu nu este permis administrarea de medicamente mutagene la om. Totui n anumite situaii speciale se accept n terapia uman medicamente mutagene. Spre exemplu, medicamentele anticanceroase i unele medicamente imunosupresive sunt sigur mutagene. Reaciile adverse cancerigene constau n producerea de cancere sub efectul medicamentelor. Este de asemenea obligatorie cercetarea cancerogenitii la animale de laborator iar medicamentele dovedite cancerigene nu sunt permise n terapia uman. La fel ca n situaiile precedente ns exist cazuri de medicamente cancerigene admise n terapia uman, cum este situaia medicamentelor anticanceroase care sunt sigur cancerigene. Uneori se poate ntlni situaia n care un bolnav vindecat de un cancer prin tratament anticanceros s dezvolte un al doilea cancer posibil datorat medicamentelor anticanceroase cu care a fost tratat primul cancer. Reaciile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite persoane care prezint o sensibilitate (responsivitate) crescut la anumite substane. De regul, aceast sensibilitate este determinat genetic. n funcie de deficitul genetic aceste reacii adverse se pot manifesta ca i o intoxicaie cu medicamente, dei s-au administrat doze mici, sau se pot manifesta complet diferit fa de efectele obinuite ale medicamentului.

Cele care se manifest ca o intoxicaie se datoreaz de obicei unui deficit genetic n enzima care intervine n metabolismul medicamentului. Spre exemplu, suxametoniul este metabolizat de pseudocolinesteraz, iar deficitul n aceast enzim mpiedic metabolizarea medicamentului i pot aprea astfel fenomene toxice grave, inclusiv paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxic. Unele medicamente se metabolizeaz prin acetilare. n funcie de viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se mpart n acetilatori leni i acetilatori rapizi. La acetilatorii leni pot s apar reacii adverse toxice la doze terapeutice. Exist i situaii cnd n urma acetilrii rezult substane (produi de metabolism) capabile s produc reacii adverse, reacii care apar n acest caz mai frecvent la acetilatorii rapizi. Alteori exist anume defecte enzimatice responsabile de reacii adverse complet neobinuite comparativ cu efectele normale ale medicamentului. Astfel exist persoane care prezint deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, enzim implicat n meninerea formei hematiei. La astfel de persoane multe medicamente pot produce anemii hemolitice. Reaciile alergice sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme imune. Ele se produc la doze foarte mici de medicament, dac persoana a fost sensibilizat n prealabil la medicamentul respectiv. Aceste reacii implic un mecanism imun antigen anticorp . De regul medicamentele nu sunt antigenice ca atare. Cel mai adesea ele funcioneaz ca haptene, cuplndu-se cu proteinele organismului i modificndu-le structura astfel nct nu mai sunt recunoscute ca self, devin antigene. Aceste proteine modificate determin sinteza de anticorpi specifici. Ca haptene pot funciona i unii metabolii ai medicamentelor. Reacia alergic nu apare la primul contact cu medicamentul, dar la acest prim contact se produce o sensibilizare generatoare de anticorpi. La un nou contact, de obicei dup o laten de 7-14 zile, dac anticorpii sunt n exces, se produce o reacie alergic. Alergia se menine perioade lungi de timp, cel mai adesea toat viaa persoanei respective. Alergia la medicamente este ncruciat pe grupe chimice de medicamente, o persoan alergic la un medicament fiind adesea alergic la mai muli produi nrudii structural cu medicamentul respectiv. Astfel o persoan alergic la o penicilin poate s fie alergic la toate penicilinele, iar o persoan alergic la o sulfamid poate s fie alergic la toate sulfamidele, inclusiv la unele diuretice cu structur sulfamidic sau la sulfamide antidiabetice. n producerea reaciilor alergice pot interveni toate cele 4 mecanisme imunologice de producere a unei alergii. Adesea alergiile la medicamente se produc prin mecanism de tip I sau anafilactic care presupune formarea de anticorpi de tip imunoglobuline E, numite i reagine, care se gsesc pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor. Cnd antigenul (medicamentul) se cupleaz cu anticorpii respectivi, aceste celule elibereaz o serie de substane tisulare active cum sunt histamina, leucotrienele, prostglandinele etc., care provoac simptome caracteristice. Manifestrile clinice sunt variate. Pot s apar leziuni urticariene, febr medicamentoas, bronhospasm. Cea mai sever reacie anafilactic este ocul anafilactic care se manifest prin scderea tensiunii arteriale, pn la colaps, bronhospasm sever, edem laringotraheobronic, cianoz, dispnee. Evoluia este letal dac nu se face n timp util tratamentul adecvat. ocul anafilactic impune administrarea de adrenalin i cortizon. Alteori alergiile se pot produce printr-un mecanism de tip II sau citotoxic, situaie n care medicamentul se cupleaz de anumite proteine de pe suprafaa celulelor, le modific structural i le transform n antigene. Acest fapt determin sinteza de anticorpi de tip imunoglobulin G ndreptai mpotriva celulelor respective. Astfel se produc anemii autoimune, leucopenii autoimune, lupus eritematos difuz, poliartrit reumatoid. Un exemplu n acest sens este hidralazina care poate produce uneori un sindrom lupoid sau alfametildopa care poate produce anemie hemolitic autoimun.

Exist i situaii n care reaciile alergice se produc printr-un mecanism de tip III care presupune formarea de complexe imune circulante antigen (medicament)-anticorp, care se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaiilor, .a. Urmare a acestor depuneri se activeaz complementul care determin fenomene inflamatorii. Aceste complexe imune produc vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quinke. n fine, poate interveni un mecanism de tip IV care const n sensibilizarea limfocitelor, producndu-se reacii adverse de tip ntrziat. Manifestrile sunt de obicei cutanate, cea mai caracteristic fiind dermatita de contact, provocat de exemplu de antibiotice cu aplicare local cum sunt neomicina, gentamicina i altele. Nu toate persoanele dezvolt alergii, ci exist persoane susceptibile numite persoane atopice. Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante. Printre cele mai alergizante medicamente sunt penicilinele i sulfamidele. Alergia se poate dezvolta dup oricare cale de administrare dar cea mai sensibilizant este calea cutaneo-mucoas. Din aceste considerente nu se recomand administrarea de medicamente alergizante pe cale cutaneomucoas. Cel mai eficace mijloc de prevenire a alergiilor la medicamente l reprezint o anamnez minuioas care s deceleze dac persoana creia urmeaz s i se administreze un medicament alergizant a mai venit n contact cu medicamentul respectiv, sau cu o substan nrudit chimic cu medicamentul, i cum l-a suportat, dac a prezentat sau nu fenomene alergice. n principiu o astfel de anamnez poate decela patru situaii. Uneori persona a venit n contact de mai multe ori cu medicamentul i l-a suportat bine. Se poate considera c persoana respectiv nu este alergic la acel medicament i nu sunt riscuri din acest punct de vedere. Alteori se poate constata c persoana a mai venit n contact cu medicamentul respectiv, dar a dezvoltat o alergie. Se consider c este o persoan alergic i medicamentul va fi considerat contraindicat. O a treia situaie este aceea n care persoana a venit n contact o singur dat cu medicamentul i l-a suportat bine. Situaia trebuie considerat nesigur, deoarece este posibil ca acela s fi fost primul contact, sensibilizant, iar orice nou administrare s dezvolte alergie. n fine, exist cazuri n care persoana nu a urmat niciodat un tratament cu medicamentul respectiv. Situaia trebuie considerat de asemenea incert deoarece este posibil ca persoana s fi venit n contact cu un alt medicament din aceeai grup chimic i nu face legatur cu medicamentul investigat, sau putea s vin n contact cu un medicament prin contaminarea unor alimente provenite de animale tratate cu medicamentul respectiv (de exemplu, penicilina poate exista n laptele provenit de la vaci tratate cu acest medicament). n aceste ultime 2 situaii incerte se impune pruden, iar prima administrare a medicamentului n cauz este bine s se fac n prezena medicului care are la dispoziie mijloacele necesare pentru a putea interveni n caz de urgen.

Un caz particular de reacii adverse toxice l reprezint toxicomania i dependena. Dependena este n fapt o stare de intoxicaie cronic, fiind cu att mai frecvent i mai grav cu ct dozele utilizate sunt mai mari i durata administrrii este mai lung. Substanele capabile s provoace dependen au de cele mai multe ori aciuni psihofarmacologice - euforizant, halucinogen, stimulant psihomotorie etc . Principalele medicamente sau substane toxice, care determin dependen sunt : morfina i opioidele, cocaina, amfetaminele, barbituricele, tranchilizantele, LSD, alcoolul, i n mai mic msur nicotina i cafeina.

n general, toxicomania si dependenta presupun 4 tipuri de manifestri - dependen psihic, dependen fizic, toleran si psihotoxicitate. Nu n toate cazurile se dezvolt toate cele patru manifestri ale dependentei, iar intensitatea manifestrilor depinde de caz . Dependena psihic este o stare psihic particular care l determin pe utilizator sa apeleze mereu la toxic pentru a obine un anume efect considerat de el ca favorabil. Dependena psihic este determinat de interaciunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic i social. Ea este influenat i de o serie de manifestri patologice nlturate prin administrare . Efectul plcut, direct sau indirect, consecutiv calmrii unor simptome neplcute ca durerea sau anxietatea, l oblig pe toxicoman s recurg la repetarea administrrii drogului respectiv. Foarte frecvente sunt efectele apreciate ca plcute i favorabile pe care le are drogul. Spre exemplu, amfetaminele nltur oboseala i induc o slab senzaie de bun-dispoziie, benzodiazepinele produc o stare de linite, etc. n anumite situaii, factorii sociali pot fi importani . Pentru unele toxice, ale cror aciuni pot avea iniial un caracter predominant disforic (neplcut ), este necesar nvarea componentei plcute a efectului psihic fcnd abstracie de reaciile neplcute. Astfel de exemplu, tutunul dezvolt dependen, dei provoac iniial fenomene neplcute, great, diaree, paloare, stare de lein, etc. O contribuie important o au influenele de grup, nivelul cultural, dezvoltarea social i acceptarea social a drogului respectiv. Alcoolul spre exemplu, este extrem de tolerat de societate. Dependena fizic const n apariia unui sindrom caracteristic fiecrui drog la oprirea brusc a administrrii, denumit sindrom de abstinen. Procesul este favorizat de prezena continu a unor concentraii mari de substan activ la nivelul esuturilor. Sindromul de abstinen const n manifestri clinice zgomotoase, severe, care pot avea urmri periculoase . Sindromul de abstinen este caracteristic pentru fiecare grup de medicamente care dezvolt dependen . Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse dect cele provocate de drog. Spre exemplu, la alcool i barbiturice sindromul de abstinen se manifest prin tremor, delir, convulsii, la benzodiazepine prin anxietate sever, la amfetamine prin oboseal exagerat i hiperfagie, la opioide, manifestrile sunt severe putnd merge pn la colaps i chiar deces. Tolerana const n necesitatea mririi progresive a dozei pentru a obine un anume efect. Experimente pe animale i cercetri pe om au artat c tolerana i dependena fizic ncep s se dezvolte de la primele doze i se mresc progresiv n decurs de zile , sptmni sau luni, n funcie de cantitatea de medicament i de frecvena administrrii. Fenomenul prezint specificitate de grup chimic, dar mai ales farmacodinamic. Tolerana apare mai ales pentru efectele nervos-centrale cu caracter subiectiv, i mai puin pentru efectele periferice. Tolerana poate avea o explicaie farmacocinetic. Astfel, administrarea repetat de alcool, barbiturice i alte hipnotice face ca aceeai doz s realizeze progresiv, concentraii sanguine mai mici datorit stimulrii procesului de metabolizare a medicamentului respectiv, prin autoinducie enzimatic. De regul, ns, tolerana este n principal de natur farmacodinamic, fiind produs printr-o scdere a reactivitii neuronilor respectivi, ca urmare a interveniei unor mecanisme adptative. Deci, aceleai concentraii de medicament produc progresiv rspunsuri mai slabe. Componenta farmacodinamic explic apariia sindromului de abstinen. Drogul determin efecte prin care organismul se opune aciunilor lui, iar cnd administrarea se oprete brusc, mecanismele opuse sunt n exces i determin manifestrile legate de sindromul de abstinen . Psihotoxicitatea se manifest prin tulburri de comportament, mergnd de la o modificare a ierarhiei valorilor pn la manifestri cu aspect psihotic, care apar n cazul folosirii ndelungate de substane care dezvolt dependena. Modificarea ierarhiei valorilor este ntotdeauna n sensul creterii importanei procurrii drogului. Pentru droguri uoare cum

ar fi nicotina se manifest de obicei prin imposibilitatea de a cere o igar atunci cnd nu dispune, manifestare prezent practic ntotdeauna, indiferent de condiia social a utilizatorului. Pentru drogurile de mare risc, de tipul heroinei sau morfinei, importana procurrii drogului devine att de mare nct utilizatorul nu se abine de la a comite acte antisociale cum ar fi prostituia, furtul sau chiar crima. Alte modificri de tip psihotoxic depind de fiecare substan n parte. Unele produc o stare de bine de o intensitate cu totul special numit euforie, cum este cazul opioizilor, altele produc halucinaii cum este cazul LSD, iar uneori chiar al amfetaminelor, altele produc fenomene de tip maniacal ca n cazul dozelor mari de stimulante psihomotorii. Exist i cazuri cu totul speciale, ca cel al ketaminei care poate produce triri foarte asemntoare cu cele descrise de persoanele care au revenit din moarte clinic. Tratamentul dependenei este foarte dificil si urmrete in principal doua aspecte un aspect medical si un aspect psihosocial. Aspectul medical se refer la nlturarea utilizrii drogului fr riscurile legate de apariia sindromului de abstinen. Tratamentul curativ al dependenei se face n condiii de spitalizare, cu supraveghere medical strict. Se pot utiliza diverse metode cum ar fi scderea progresiv a dozelor pn la renunarea la administrare, nlocuirea unui drog cu altul, la a crui oprire sindromul de abstinen este mai blnd, mai puin zgomotos, de exemplu morfina sau heroina se nlocuiete cu metadona, sau oprirea brusc a administrrii nsoit de tratamentul simptomatic al manifestrilor sindromului de abstinen. Aspectele psihosociale depesc, n general, sfera de activitate medical, ele constnd ntro serie de msuri de ordin social si psihosocial care, aplicate susinut pe termen lung, s mpiedice revenirea la utilizarea de droguri. Din punct de vedere medical, uneori se poate apela la un tratament de aversiune, utilizndu-se medicamente care fac neplcut administrarea drogului. Spre exemplu, administrarea de acool etilic la un bolnav n tratament cu disulfiram determin o serie de manifestri neplcute de natur s l conving pe utilizator c alcoolul este nociv pentru el.