30.

Insulina, antidiabeticele orale, glucagonul

Pancreasul endocrin (insular) secret insulina i glucagonul, hormoni care controleaz disponibilitatea glucozei i a altor principii nutritive la nivelul celulelor, fiind implicai n meninerea homeostaziei glucidice.

30. 1. Insulina

Insulina este secretat de celulele beta ale insulelor pancreatice; a fost iniial dozat biologic, o unitate fiind definit drept cantitatea necesar, la iepure, pentru a scdea glicemia pe nemncate la 45 mg/100 ml. Pentru preparatele moderne, purificate, unitatea se definete la greutate 1 mg de insulin standard conine 24-28 u. Principalul stimul pentru secreia insulinei, la om, este creterea glicemiei n urma ingestiei de glucide. Glucoza ptrunde prin transport facilitat n celulele beta-insulare, unde este fosforilat de ctre glucokinaz; acest proces metabolic este, probabil, determinant pentru stimularea secreiei de insulin. Aminoacizii, grsimile i corpii cetonici au de asemenea aciune stimulant. Tractul digestiv controleaz stimulator secreia hormonului beta-insular prin polipeptida inhibitoare gastric, secretin, gastrin, glucagonul intestinal i colecistokinin. Ali hormoni care cresc secreia insulinei, sunt glucagonul, hormonul de cretere, corticotrofina, lactogenul placentar i adrenalina (aciune beta2-adrenergic). Stimularea alfa-adrenergic scade secreia de insulin; stimularea beta2-adrenergic crete secreia. Aciunile metabolice ale insulinei sunt: asigurarea utilizrii tisulare a glucozei prin uurarea ptrunderii sale n celulele musculare i n adipocite; creterea depozitelor de glicogen prin favorizarea transformrii glucozei n glicogen i micorarea procesului de glicogenoliz hepatic; favorizarea sintezei proteice musculare datorit creterii disponibilului de aminoacizi (ca urmare a inhibrii gluconeogenezei hepatice) i mririi sintezei ribozomale n celulele musculare; creterea anabolismului lipidic datorit mririi disponibilului de acizi grai (prin hidroliza lipoproteinelor de ctre lipoproteinlipaz), favorizrii sintezei trigliceridelor (prin glucofosfai) i micorrii lipolizei (prin inhibarea lipazei din adipocite); creterea influxului celular al ionilor de potasiu (datorit stimulrii Na+,K+-ATP-azei membranare). Insulina acioneaz asupra unor receptori membranari specifici formai din 2 heterodimeri, fiecare compus dintr-o subunitate alfa i o subunitate beta reunite printr-o legtur disulfidic. Subunitile alfa proemin la suprafaa membranei, n mediul extracelular

i posed sediul de legare a insulinei n timp ce subunitile beta traverseaz membrana i proemin intracelular. Legarea insulinei la nivelul subunitilor alfa activeaz subunitile beta, determinnd activarea tirozinkinazei, cu fosforilri n cascad i reglarea funciilor unor proteine. Diabetul zaharat este caracterizat printr-un deficit relativ sau absolut de insulin. Diabetul adultului, non-insulino-dependent sau de tip II, se datorete unui deficit relativ al hormonului. Insulina circulant este suficient pentru evitarea cetoacidozei, dar rspunsul tisular la hormon este inadecvat i reactivitatea celulelor beta la glucoz este subnormal. n diabetul juvenil, insulino-dependent sau de tip I, n general mai sever dect cel al adultului, exist o lips important a hormonului, datorit incapacitii secretorii a pancreasului betainsular. Insulina circulant este practic absent, celulele beta-insulare nu rspund la stimulii insulinogeni, nivelul plasmatic al glucagonului este crescut. Administrarea de insulin este obligatorie pentru a reduce hiperglicemia, pentru a combate starea catabolic i a preveni cetoza. Tratamentul de baz al diabetului este reprezentat de insulin, care se administreaz pentru suplimentarea sau substituirea hormonului endogen deficitar, urmrind controlul glicemiei pentru a evita simptomele diabetice, pentru a preveni complicaiile diabetului cronic i pentru a prelungi viaa bolnavului. Insulina injectat subcutanat este indicat n diabetul de tip I sau insulino-dependent, ca i n cazurile de diabet de tip II, insulino-independent, care nu poate fi controlat satisfctor prin diet i antidiabetice orale. Alte indicaii sunt diabetul gestaional i cel care urmeaz pancreatectomiei. Tratamentul medicamentos trebuie corelat riguros cu o diet corect i controlul efortului fizic. Scopul maximal este obinerea unei glicemii de 90-120 mg/100 ml pe nemncate; n situaiile clinice mai dificile pot fi considerate ca acceptabile concentraii ale glucozei sanguine n jurul a 140 mg/100 ml. Insulina solubil se poate introduce intravenos pentru tratamentul cetoacidozei sau al comei hiperglicemice necetozice. Insulinele folosite n terapie se obin de la diferite specii animale insuline din pancreasul de bovine sau porcine - i insulin uman. Insulina bovin se deosebete de cea uman prin 3 aminoacizi, cea porcin printr-un singur aminoacid. Actualmente insulina uman se prepar n cantiti mari prin inginerie genetic insulin uman biosintetic fiind produs de tulpini nepatogene de E.coli la care s-a inserat gena specific pentru insulin. Dup rapiditatea i durata aciunii, preparatele de insulin pot fi mprite convenional n 3 grupe: insuline cu aciune rapid i de scurt durat, care ncepe n 15-30 minute, este maxim dup 2-3 ore i se menine 6-8 ore; se administreaz de 2-4 ori n 24 ore; insuline cu aciune intermediar: efectul ncepe n 1-2 ore, este maxim la 6-12 ore i se menine 18-24 ore; se administreaz obinuit de 2 ori/zi; insuline cu aciune lent i durabil care ncepe n 4-6 ore, este maxim la 14-20 ore i se menine 20-36 ore; se injecteaz obinuit o dat/zi. n timpul tratamentului insulinic pot aprea reacii hipoglicemice. Acestea pot fi provocate prin supradozarea hormonului, se pot datora unei scderi spontane a necesarului de insulin (fenomen frecvent n forma labil a diabetului) sau apar ocazional, cnd bolnavul nu consum cantitatea cuvenit de glucide, nu mnnc la timp sau face un efort fizic neobinuit. Hipoglicemia se combate cu ingestie de zahr (n soluie) sau sucuri de fructe. n coma hipoglicemic se introduce intravenos o soluie de glucoz 30%, 100-150 ml (sau mai mult), continund, cnd bolnavul se trezete, cu o perfuzie cu glucoz 5% (prelungit 48 ore, dac hipoglicemia a fost provocat prin supradozarea unui preparat insulinic cu efect de lung durat). Injectarea subcutanat de insulin produce uneori fenomene lipodistrofice locale, provocate mai ales de insulinele tradiionale cnd insulina este injectat frecvent n acelai

loc. Lipoatrofia dispare progresiv cnd se trece la un preparat purificat; grsimea subcutanat se reface cnd insulina purificat se injecteaz n zona afectat. Insulina uman provoac excepional lipoatrofie i amelioreaz spectaculos leziunea produs de insulinele mai imunogene. Alergia la preparatele de insulin este relativ rar. Se manifest prin fenomene de tip anafilactic: urticarie, edem Quincke, chiar oc i apar n cazul utilizrii insulinelor puin purificate i preparatelor de insulin bovin. Insulinele purificate moderne produc foarte rar reacii alergice, iar insulina uman a eliminat acest risc aproape n totalitate. O serie de medicamente pot produce modificri ale rspunsului la insulin. Asocierea de blocante alfa-adrenergice, metildopa, amfetamin, IMAO, steroizi anabolizani, fenilbutazon, clofibrat, tetraciclin i buturi alcoolice, favorizeaz reaciile hipoglicemice. Propranololul i alte blocante beta adrenergice mascheaz semnele simpato-adrenergice ale hipoglicemiei i o prelungesc. Glucocorticoizii, estrogenii i progestativele, hormonii tiroidieni, fenitoina, diazoxidul, diureticele tiazidice, heparina, micoreaz efectul insulinei i favorizeaz hiperglicemia.

30.2. Antidiabeticele orale

Antidiabeticele orale sulfamide i biguanide sunt compui de sintez activi pe cale oral, care pot fi eficace n unele forme uoare sau medii de diabet, atunci cnd boala nu poate fi controlat numai prin diet iar injectarea insulinei nu este indispensabil.

30.2.1. Sulfamidele antidiabetice

Sulfamidele antidiabetice sunt medicamente cu proprieti hipoglicemiante, utile n cazuri selecionate de diabet la aduli sau vrstnici cu diabet non-insulino-dependent, avnd hiperglicemie mic sau moderat care nu pot fi echilibrai numai prin diet, n scopul evitrii complicaiilor acute i cronice ale diabetului i scderii greutii corporale ctre normal. Scderea glicemiei se datorete, n principal, aciunii de stimulare a secreiei pancreatice de insulin, eficacitatea fiind condiionat de pstrarea, n oarecare msur, a capaciti secretorii betainsulare. Acest tip de aciune este avantajos la diabeticii non-insulinodependeni, dar nu sunt eficace n diabetul juvenil, diabetul insulino-dependent i la bolnavii cu pancreatectomie total. Sulfamidele antidiabetice se absorb rapid i complet dup administrarea oral; epurarea se face prin metabolizare hepatic. Sulfamidele antidiabetice pot fi responsabile de reacii hipoglicemice. Acestea survin n caz de supradozare sau n condiii de insuficien renal sau hepatic. Vrsta naintat favorizeaz de asemenea accidentele hipoglicemice, dozele necesare la btrni fiind mai mici. Ca reacii adverse pot aprea anorexie, grea, vom, diaree, dureri abdominale, reacii cutanate - prurit, erupii maculopapulare. Au fost semnalate cazuri rare de icter colestatic,

pentru unele preparate, la doze mari. Folosirea n timpul sarcinii impune mult pruden sau trebuie evitat, deoarece exist risc de anomalii fetale. Administrarea la sfritul sarcinii poate fi cauz de hipoglicemie la nou-nscut. Riscul reaciilor hipoglicemice este crescut prin asocierea de anticoagulante cumarinice, fenilbutazon, sulfafenazol, cloramfenicol (deplaseaz de pe proteine, inhib metabolizarea), acid acetilsalicilic i n general salicilai n doze mari, clofibrat (deplaseaz de pe proteine. Alte medicamente scad eficacitatea sulfamidelor astfel acioneaz barbituricele, mai ales fenobarbitalul (favorizeaz metabolizarea prin inducie enzimatic), diureticele tiazidice (inhib funcia pancreasului beta-insular), simpatomimeticele, glucocorticoizii, estrogenii (au aciuni metabolice contrarii). Ingestia de alcool sub tratamentul cu sulfamide antidiabetice determin, n circa 30% din cazuri, congestia feei, anxietate, cefalee, tahicardie, grea, vom, mai rar hipotensiune reacii de tip disulfiram; de aceea buturile alcoolice trebuie evitate. Tolbutamida o sulfoniluree din prima generaie, se absoarbe repede i complet din tubul digestiv. Este inactivat prin metabolizare hepatic. Tolbutamida este avantajoas la vrstnici, deoarece efectul este uor controlabil. Reaciile adverse obinuite pentru sulfamidele antidiabetice sunt relativ rare. Asocierea cu anticoagulantele cumarinice sau fenilbutazona poate favoriza dezvoltarea de reacii hipoglicemice prelungite datorit inhibrii metabolizrii tolbutamidei (competiie pentru enzimele oxidative hepatice). Clorpropamida se absoarbe bine i complet din intestin. Are efect de lung durat. Folosirea la bolnavii cu insuficien hepatic sau insuficien renal prezint risc de toxicitate cumulativ. Poate provoca hipoglicemie prelungit, mai ales la btrni. Glibenclamida este o sulfoniluree de generaia a 2-a, cu poten mare i efect de lung durat. Se absoarbe bine din tubul digestiv. Poate provoca hipoglicemie; ingestia de alcool poate provoca reacii congestive la unele persoane. Glipizida are efect de durat scurt. Se absoarbe bine i repede din intestin, dar absorbia este ntrziat de alimente. Datorit duratei scurte a efectului, riscul de reacii hipoglicemice severe este mic. Gliclazida are proprieti asemntoare glibenclamidei, dar poten mai mic. Amelioreaz evoluia retinopatiei diabetice. Insuficiena hepatic i insuficiena renal mresc riscul toxicitii cumulative. Ca reacii adverse pot aprea tulburri digestive, reacii cutanate minore i tulburri sanguine (reversibile la oprirea medicaiei). Gliquidona este o sulfamid din generaia a 2-a cu efect de scurt durat se menine circa 3 ore. Se absoarbe repede din intestin. Este metabolizat n ficat, rezultnd metabolii fr efect hipoglicemiant semnificativ Ca reacii adverse, au fost semnalate hipoglicemie, erupii cutanate i fenomene de iritaie gastric. Folosirea la bolnavii cu insuficien hepatic sau renal impune pruden sau trebuie evitat. Glibornurida este o sulfamid antidiabetic cu efect de durat relativ scurt 6-12 ore. Este epurat prin metabolizare hepatic i se elimin urinar ca metabolii puin activi. Ca reacii adverse au fost semnalate tulburri gastrointestinale i erupii cutanate.

30.2.2. Biguanidele antidiabetice.

Biguanidele antidiabetice scad glicemia crescut a diabeticilor, fr s modifice practic glicemia normal se comport ca substane antihiperglicemiante (spre deosebire de insulin i sulfamidele antidiabetice, care sunt hipoglicemiante). Odat cu micorarea hiperglicemiei

se produce i scderea nivelului plasmatic al insulinei. Pot reduce excesul ponderal la diabetici i scad concentraia plasmatic a trigliceridelor i VLDL. Efectul biguanidelor este condiionat de pstrarea unei funcionaliti limit a pancreasului. Biguanidele micoreaz capacitatea ficatului de a produce glucoz, prin inhibarea gluconeogenezei de ctre insulin i inhibarea stimulrii gluconeogenezei de ctre glucagon. La nivelul muchilor este favorizat captarea glucozei sub influena insulinei. De asemenea, esutul adipos capteaz i oxideaz mai mult glucoza. Crete capacitatea insulinei de a se fixa de receptori i de a-i aciona. n plus, biguanidele ntrzie absorbia glucozei din intestin, crescnd tolerana la glucoza administrat oral. Metabolismul lipidic este influenat n sensul scderii oxidrii acizilor grai. Tratamentul prelungit provoac scderea trigliceridelor plasmatice, datorit scderii sintezei hepatice a lipoproteinelor cu densitate foarte mic. O alt aciune metabolic const n creterea modest a lactacidemiei. Indicaia principal a biguanidelor este diabetul la adultul obez. Diabetul grav i diabetul juvenil nu pot fi controlate, biguanidele fiind contraindicate n aceste situaii. Biguanidele provoac relativ frecvent tulburri digestive, mai ales la nceputul tratamentului: anorexie marcat, gust metalic, grea, vom, mai rar diaree. Tratamentul ndelungat poate determina o absorbie deficitar a vitaminei B12 i acidului folic. Un accident rar, dar foarte periculos, este acidoza lactic favorizat de dozele mari de biguanide, diabetul neechilibrat, cetoza diabetic, insuficiena renal organic sau funcional, insuficiena hepatic. Evitarea dozelor mari de biguanide, contraindicarea acestor medicamente n insuficiena renal, n insuficiena hepatic sever, micoreaz mult riscul dezvoltrii acidozei lactice. Metformina, dimetilbiguanida, se absoarbe repede dup administrarea oral. La bolnavii insulino-dependeni tratamentul cu metformin nu este recomandabil. Poate produce diaree, anorexie, grea, vom. Buformina, o alt biguanid antidiabetic, reprezint o alternativ a metforminei.

30.2.3. Inhibitorii de aldoreductaz i de alfa-glicozidaz

Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acioneaz prin mpiedicarea transformrii glucozei n sorbitol. Inhibitorii alfa-glicozidazei acioneaz prin limitarea absorbiei glucidelor din intestin. Tolrestatul este un derivat de glicin care inhib aldoreductaza i micoreaz formarea de sorbitol la diabetici. Efectul se instaleaz lent dar este durabil. Poate produce ameeli i creterea tranzitorie a transaminazelor hepatice Epalrestatul este alt inhibitor de aldoreductaz recomandat pentru tratamentul neuropatiei diabetice. Acarboza scade absorbia glucidelor din intestinul subire, atenund efectul hiperglicemiant al excesului glucidic alimentar prin inhibarea alfa-glicozidazei din peretele intestinal. Poate provoca tulburri digestive, dureri abdominale, diaree, creteri ale transaminazelor.

30.3. Glucagonul

Glucagonul este un hormon cu structur polipeptidic secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice. Hipoglicemia, stressul, absorbia alimentelor favorizeaz secreia de glucagon. Hiperglicemia inhib secreia. ntre insulin i glucagon exist interrelaii, n sensul stimulrii secreiei de insulin prin glucagon i al inhibrii secreiei de glucagon prin insulin. Glucagonul crete glicemia prin intensificarea proceselor de glicogenoliz i gliconeogenez hepatic. Crete disponibilul de acizi grai i corpi cetonici, ca urmare a stimulrii lipolizei i a cetogenezei. Stimuleaz miocardul, crete fora contractil i frecvena sinusal. Micoreaz motilitatea gastro-intestinal. Glucagonul se fixeaz pe receptorii specifici determinnd activarea adenilat ciclazei, cu creterea AMPc intracelular, responsabil de efectele metabolice i miocardice ale hormonului. Principala indicaie terapeutic a glucagonului este hipoglicemia. Glucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimrii cardiace produs prin doze excesive de blocante betaadrenergice. Este folosit de asemenea n scop diagnostic, n cadrul examenului radiologic al tractului gastro-intestinal. Dozele mari, injectate intravenos, pot produce grea, vom, hipokaliemie moderat.