Etiopatogenia diabetului tip1

Dr.Mirela Culman

Fiziologia secreiei insulinice

Aparatul endocrin pancreatic Insulele Langerhans

Celule Celule Celule Celule

A Glucagon B Insulin, amilin C Polipeptid pancreatic D - Somatostatin

Secreia de insulin
nainte de mas
celulele nu sunt stimulate

GLUT 2
Glu t-2

celula pacreatica

K+ +

Pro- insulina

Ca2+

Secreia de insulin

Postprandial

Glu t-2

glucoza
GK

G-6-P
PK

celula pancreatica
ciclulKrebs

piruvat

K+
- + - ++ -

ATP/ADP

depolarizare

- -

Ca2+

Insulina

Secreia de insulin

Stimulul glucidic - activarea GLUT2 Activarea hexochinazei Producie de ATP nchiderea canalelor ionice de K Depolarizarea membranei Deschiderea canalelor de Ca volt. dep. Exocitoza insulinei Transport prin v. port (mpreun cu peptidul C) 50% este captat n ficat 50% intr n circulaia general

Structura bidimensional a proinsulinei

Insulina ,,Hormonul antidiabetic

Polipeptid cu greutate molecular 6000 D Structur 2 lanuri polipeptidice (A,B) Sintez n ribozomi proinsulin Secreia bazal 10-12U/ml 1U insulin = 6,7 pMol/l Cantitate secretat/zi 2mg ( 48 u )/ 24 ore Stimuli fiziologici: glucoz, arginin, GLP1

SECREIA DE INSULIN 48 u/24 ore

Secreia bazal discontinu i pulsatil 1u/or; 0,8u/kgc Secreia postprandial (bifazic) 24 U/zi
Faza precoce (5-7 minute) Faza tardiv (30-45 minute)

Secretia bifazica de insulina dup injectare iv de glucoz

Stimularea secreiei de insulin

se produce dup ce glicemia depete 80 mg/ml, si este maxim la 300mg/ml

Rspuns prompt i adecvat

la 2 ore dup mas glicemia i insulinemia revin la normal

Echilibrul secretor ntre insulin i glucagon menine controlul normal postprandial al glicemiei
140 mg% 120 100 Masa
Glicemie

Dup mas
Insulin

160
120 mU/ml 80 40 130 120 pg/ml 110 100
Glucagon
Insulin

Glucagon

Acest echilibru controleaz strict creterile glicemice care apar dup ingestia de alimente

90
0 -60 0 60 120 180 240 Timp (min)

Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449. Copyright 1971 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Translated with permission 2006.

Metod indirect de apreciere a rezervei funcionale

pancreatice (la pacienii tratai cu insulin)

Peptidul C este secretat n cantiti echimolare cu insulina

Determinarea niv. de peptid C n plasm (0,50,8pmol/l) n urin (20 nmol/24 ore)

Aciunea la nivelul celulelor int

Legare de receptorii insulinici Procese metabolice n cascad Transportul i.c. de glucoz Efecte Refacerea rezervelor energetice (glicogen, lipide ) Scderea hiperglicemiei postprandiale

nainte de insulin

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Efecte biologice

Stocare
Captarea glucozei la nivel tisular Sinteza de glicogen n ficat si muchi Depunerea de grsime n ficat i esutul adipos / inhib lipaza

Cretere si maturare
Sinteze proteice

Dup insulin

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1

Mecanism fiziopatogen

Distrucie selectiv cvasi complet a celulelor

Prin mecanism autoimun Prin mec non-autoimun, idiopatic

Diabetul zaharat tip1 autoimun

Atac autoimun mediat de limfocitele T

La subieci cu predispoziie genetic Gene diabetogene Cromozomul 6 HLA DQ 8; HLA DQ 2 Cromozomul 11 transcripia genei insulinei Gene protectoare HLADQ 6,7,9 Iniiat de triggeri din mediul nconjurtor Virali Coxsackie B3,B4, urlian, rubeolic Alimentari alimentaie artif. -lapte de vac; - carena de vit D Factori imonologici Anticorpi ICA,IAA,GADA Insulit Insule cu aspect pseudoatrofic

Aspect de insulit n DZ tip1

Din colecia Willi Gepts

Infiltrat mononuclear

Screening ptr risc de apariie a dibetului tip 1

Determinarea La rudele de gr 1 ale bolnavilor cu DZ1 - ICA (Islet Cell Autoantibodies) - GADA (Glutamic Acid Decarboxilaza Autoantibodies) - IAA (Insulin Autoantibodies)
Tehnica Imunofluorescen
Pozitiva ptr 3 markeri = risc de diabet in 5 ani

Stadii evolutive diabet tip 1

1.Susceptibilitatea genetic 2.Intervenia factorilor de mediu 3.Procesul autoimun mpotriva celulelor Markeri: insulita i autoanticorpi 4.Reducerea masei celulare i a rspunsului insulinosecretor (faza precoce a diabetului) Diabet clinic manifest = absena cel , aspect pseudoatrofic

Evoluia natural a DZ tip 1

TRIGGER DIN MEDIU DECLANATOR AUTOIMMUNITATE TIP CELULAR (CELULE T)

MAS BETA CELULAR

AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADA

PIERDEREA PRIMEI FAZE A INSULINOSECREIEI (IVGTT)

PREDISPOZIIE GENETIC

INSULIT DISTRUGEREA CELULELOR BETA

TOLERAN ALTERAT LA GLUCOZ (OGTT)

PREDIABET

DEBUT CLINIC
DIABET

ani

TIMP luni, ani

luni

ani

Diabet tip 1 nonautoimun

Evoluie fulminant Absena insulitei