3/17/2014

Definitia diabetului zaharat

Grup de boli metabolice cu etiologie multipla caracterizate prin hiperglicemie si alterarea metabolismelor glucidic, lipidic, proteic ce rezulta din defecte ale secretiei si/sau actiunii insulinei !iperglicemia cronica din diabet duce la complicatii microvasculare "ochi, rinichi, nervi, inima# si risc cardiovascular

Definitia, diagnosticul si clasificarea diabetului zaharat

Spitalul Elias UMF Carol Davila

Diagnosticul D$
Glicemie a %eun "plasma venoasa# & '() mg/dl sau Glicemie la (h "**G+# plasma venoasa & (,, mg mg/dl/dl- sau Simptome clasice "poliurie, polidipsie, scadere ponderala, polifagie# si glicemie "in orice moment al zilei indiferent de ultima masa# & (,, mg/dl- sau !b.'c & ) /0 Criteriile ', (, 1 trebuie confirmate intr2 intr2o alta zi

Testul de toleranta la glucoza oral

Se efectueaza a %eun 3 dupa post caloric de min 4 ore Dimineata inainte de ora 5 Se masoara glicemie "test# apoi se recolteaza singe venos pt glicemia a %eun .dult6 7/ g glucoza anhidra dizolvata in 8,, ml apa "se ingera in / min# Copil6 ' 7/ g/9gc "ma:im 7/g# Glicemie "plasma venoasa# la (h ;acientul in cele ( ore nu are alt aport caloric, nu fumeaza, nu face effort fizic

3/17/2014

Prediabet sau starile de intoleranta la glucoza

Glicemie a %eun modificata "<mpaired Fasting Glucose2 Glucose2 <FG#
Glicemia a %eun intre ',,2 ',,2'(/ mg/dl Glicemia la ( h **G+ sub '1, mg/dl

Clasificarea DZ istoric
Clasificare in functie de virsta6
=uvenil De maturitate

Clasificare in functie de tratament

<nsulinodependent <nsulinoindependent

*oleranta alterata la glucoza "<mpaired Glucose *olerance2 *olerance 2<G*#

Glicemia a %eun sub '(/ mg/dl Glicemia la (h **G+ intre '1, si '55 mg/dl

!b.'c intre / 72 72) 10

Clasificarea actuala a DZ Criteriul etiologic

< Diabetul zaharat tip ' << Diabetul zaharat tip ( <<< .lte tipuri specifice de diabet zaharat "secundar# <> Diabetul zaharat gestational
Tip !

Tipuri etiologice si stadii clinice

Tipuri stadii Normoglicemie IFG sau IGT Hiperglicemie Diabet zaharat Nu necesita insulina Necesita insulina Pentru control Pentru supra ietuire

Tip "

#lte tipuri

Diabet gestational

3/17/2014

Diabetul zaharat tip !

Distrugerea celulelor beta
',0 din cazurile de diabet zaharat *ip ' .utoimun
Mecanism autoimun Cea mai frecventa forma de tip ' ?ecesita insulina pentru supravietuire <n lipsa insulinei duce la cetoacidoza "netratata este letala#

Diabetul zaharat tip !

.pare la orice virsta dar mai frecvent sub 8, ani Simptome6 poliurie, polidipsie, scadere ponderala, polifagie, astenie fizica ;erioada prediagnostica scurta ?ormoponderali/subponderali Slaba agregare familiala
)0 riscul unei rude de gradul < de a dezvolta diabet

*ip ' <diopatic

Mecanism de distrugere necunoscut @ipsa autoimuniatii si !@. particulare .sia/.frica

.ntigene !@. particulare .utoanticorpi prezenti ;eptid C bazal si stimulat redus

Diferente intre DZ tip ! si DZ tip "

Diabet zaharat tip "

5,0 din cazurile de diabet !eterogen "poate ascunde subtipuri diferite etiopatogenic# <nsulinorezistenta si disfunctie beta celulara .pare la orice virsta "mai ales peste 8, ani# . crescut incidenta la adolescenti, tineri "obezitatea# 4,0 sint supraponderali, obezi ;uternica agregare familiala
1,0 riscul unei rude de gradul < de a dezvolta diabet

$ariabila $irsta la debut )imptome la debut Perioada prediagnostica #gregare familiala I.C )dr .etabolic Corpi cetonici 01rina2 Peptid C Insulinoterapia #ntigene H-# pariculare #utoanticorpi

DZ tip ! %&' ani *** Zile, sapt )laba Normal+redus /ar *** /edus Pentru supra ietuiere D# D#

DZ tip " (&' ani *+, *+, -uni, ani Puternica Crescut Frec ent *+, *+, Crescut 1neori pentru control N1 N1

Frecvent asociaza factori de risc C> Frecvent descoperit intimplator sau cu ocazia complicatiilr cronice

3/17/2014

#lte tipuri specifice de diabet zaharat

#3 Defecte genetice ale celulelor beta pancreatice M+DA "MaturitB +nset Diabetes of the Aoung# Mutatie la nivelul unei singure gene Criterii ma%ore de diagnostic6
*ransmitere genetica de tip autozomal dominant "bunici, parinti, copii# !iperglicemia descoperita sub (/ de ani la cel putin un membru al acestei familii ?u necesita insulina cel putin primii / ani de la debut Secretia de insulina este prezenta dar este inadecvata fata de nivelul glicemiei ?ormoponderali- fara elemente ale sindromului metabolic

#lte tipuri specifice de diabet zaharat

#3 Defecte genetice ale celulelor beta pancreatice
!?F'. 7,0 "factor de transcriptie nuclear hepatic# !?F1. 80 GCC "Gena gluco9inazei# '/0 <dentificarea defectului genetic are importanta prognostica, terapeutica si sfat genetic

Rachel Besser, Andrew Hattersley Oxford Textboo of !ndocr"nolo#y and $"abetes% &ono#en"c for's of d"abetes res(lt"n# fro' ) cell dysf(nct"on

#lte tipuri specifice de diabet zaharat

43 Defecte genetice ale actiunii insulinei
.nomalii ale receptorului de insulina Dezistenta la insulina tip . @eprechaunism Sdr Dabson Mendenhall Diabetul lipoatrofic Forme rare Se insotesc de acanthosis nigricans

#lte tipuri specifice de diabet zaharat

C3 5ndocrinopatii

.cromegalie Eoala/sindrom Cushing Feocromocitom !iperaldosteronism primar Glucagonom, somatostatinom !ipertiroidie

Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

3/17/2014

#lte tipuri specifice de diabet zaharat

D3 4oli ale pancreasului e6ocrin .fectiunile difuze ale pancreasului e:ocrin se pot asocia cu diverse grade de intoleranta la glucoza ;ancreatita ;ancreatectomia Fibroza chistica !emocromatoza ;ancreatopatia fibrocalculoasa .denocarcinomul pancreatic

#lte tipuri specifice de diabet zaharat

53 Diabetul indus medicamentos sau chimic ;roduc insulinorezistenta6 glucocorticoizi, acid nicotinic Distrug celulele beta6 vacor, pentamidina, streptozotocin Mecanism autoimun6 alfa2 alfa2interferon F3 Forme rare de diabet zaharat autoimun F Sindromul de rigiditate a:iala "Stiff Man SBndrome#6 anticorpi anti G.D "antigen care se gaseste in S?C si pancreas# G3 )dr genetice asociate cu DZ FSdr DoGn, Clinefelter, *urner, ;rader2Hilli

I$3 Diabetul zaharat gestational

@a prima vizita prenatala se va evalua prezenta D$ dupa criteriile standard "prezentate# iar diagnosticul va fi conform clasificarii prezentate ?u vor primi dg de D$ gestational **G+ cu 7/ g glucoza in S(12 S(12(4 I Diabet zaharat gestational "cel putin o valoare din cele 8#
. %eun & 5( mg/dl @a 'h & '4, mg/dl @a (h & '/8 mg/dl

I$3 Diabetul zaharat gestational Factori de risc

<storic familial de D$ sau prediabet +bezitate sau suprapondere ?asterea unui copil cu greutate J1,,,g Glicozurie la o sarcina anterioara Dasa/etnie >irsta peste 8, ani

3/17/2014

I$3 Diabetul zaharat gestational Consideratii perinatale si obstetricale

;entru fat6 Creste riscul de moarte intrauterina in ultimele 12 12 4 saptamini de gestatie Creste riscul de macrosomie .lte complicatii6
!ipoglicemia neonatala <cter

I$3 Diabetul zaharat gestational )trategii terapeutice in timpul sarcinii Monitorizare6 .utomonitorizarea zilnica a glicemiei ?u este utila monitorizarea glicozuriei Monitorizarea corpilor cetonici pentru identificarea aportului insuficient de calorii *ensiunea arteriala, proteinuria Evaluarea echografica a fatului Management6 *erapie medicala nutritionala- e:ercitiu fizic moderat *ratamentul medicamentos va fi reprezentat numai de <?SU@<?. Se recomanda nasterea in saptamina 84 Se va incura%a alimentatia la sin

;entru mama6 !ipertensiune Frecventa mai mare a nasterii prin cezariana ;e termen lung6 creste riscul de a dezvolta diabet zaharat tip ( dupa sarcina

Factori genetici

Factori de mediu

Etiopatogenia Diabetul zaharat tip ' autoimun

Diabetul zaharat tip '.

Factori imunologici

3/17/2014

Factori genetici, genetici, argumente

.gregarea intrafamiliala a cazurilor de D$ tip ' D$ tip ' I boala poligenica Gene predispozante Gene protectoare
Grupe de persoane ;opulatia generala Dudele de gradul < ale pacientilor cu D$ tip' ;arinti Descendenti ai tatalui cu D$ tip' Descendenti ai mamei cu D$ tip' Frati gemeni identici Frati neidentici Discul "0# ,1 ) 8 4 8 882 8827, '

Factori genetici
Degiunea !@. "cromozom "cromozom )# )p('I )p('I <DDM'2 <DDM'2 8,2 8,2 /,0 Degiunea genei insulinei "Cromozom ''#2 ''#2 <DDM( <DDM(2 2 ',2 ',2'/0 C*@. C*@.2 21 "gena "gena antigenul lifocitului * citoto:ic# citoto:ic# "<DDM'(#
Factori H-# )usceptibilitate D/& D/&, ,D7" D/8 D/8, ,D79 D/&+D/8 D/&+D/8, D7"+D79 Protectie D/" D/: /iscul relati

"39 &3& :! ;" '3" '3:

Factori de mediu
.rgumente6
Concordanta intre gemenii monozigoti L',,0 si distanta mare la care pot dezvolta boala Cresterea incidentei bolii in acest secol "timp prea scurt pentru modificari genetice#

$irusuri
Debutul bolii asociat cu un episod infectios Caracterul sezonier "anotimpul rece# $irusuri implicate< 5ntoro irusurile 0Co6sac=ie 482
distrugere autoimuna a celulelor M Epidemiologie <zolare din pancreas Mimetism molecular "G.D)/ si fragment proteic al virusului#

Mecanism de actiune
*eoria mimetismului molecular .lterearea structurii proteinelor celulelor M

Factori implicati6
>irusuri .limentari si nutritionali

/ubeolic "sindromul de rubeola congenitala# (,0 D$' >irusul citomegalic Epstein2 Epstein 2Earr "implicat si in alte boli autoimune# Urlian Posibilitatea dez oltarii unor accinuri

3/17/2014

Factori nutritionali
@aptele de vaca I in primele 8 luni de viata
.nticorpi anti serum albumina bovina izolati la copiii cu D$ tip ' .limentatia la sN sNn scade riscul de D$ tip ' "laptele uman contine mai putine proteine#

#lti potentiali factori etiologici

Stress2ul6 hormonii de contrareglare pot modula Stress2 raspunsul imun Cresterea incidentie nasterilor prin cezariana Cresterea copiilor intr2 intr2un mediu cu o incarcare bacteriana mai redusa

>itamina D
.dministrarea de vitamina D scade riscul de boala Gradientul ?ord2 ?ord2Sud in incidenta bolii in Europa E:punerea redusa la soare creste riscul de D$ tip '

Compusi ?2 ?2nitrozo
Streptozotocin in doze mici produce insulita si D$ tip ' .limentele si apa cu nivel ridicat de nitriti, nitrati cresc riscul de boala

$inc
?ivelul scazut de zinc la copiii cu D$ tip '

Factori imunologici #rgumente

<nsulita limfocitara "limfocite, monocite/macrofage infiltrate in pancreas# .socierea cu alte boli autoimune .socierea cu genele !@. implicate in raspunsul imun ;rezenta autoanticorpilor *ratamentul imunosupresor "remisie temporara# Clone de celule * autoreactive "pot induce boala#

#utoantigene+autoanticorpi
.nticorpi .ntigen Frecventa la D$ tip ' "0# 7,2 7,24, @a debut .paritia in perioada prediagnostica Da ;articularitati

<C.

Citoplasmatic

*est screening pentru persoanele la risc >aloare mare de predictie Mai frecvent la copii ;ersista mai mult in ser

<.. G.D.

<nsulina G.D )/

/,2 /,27, @a debut 7,2 7,24, @a debut //2 //27/

Da Da

<.2 <.2(.

<.2 <.2( "proteina tirozin fosfataza (# <.2 <.2(M ";hogrin#

Da

Mai frecvent la virste mici

<.2 <.2(M anticorpi

8/2 8/2/,0 Da

.nti $n*4 $n*4

3/17/2014

/aspuns imun de tip celular

/esponsabil de distrugerea celulelor >
Macrofage
<@2 <@2', *?F O, <F? O

5 olutia stadiala a DZ tip ! dupa 5isenbarth !?9'

Trigger mediu

@ifocitele *!' "stimuleaza raspunsul imun celular#

<@2 <@2(, <F? P, *?F M

@ifocitele *C "CD4# ?C "?atural Ciller#

'od"f"cat d(./ 0"ll"a's Textboo of !ndocr"nolo#y

Predictia DZ tip !
<dentificarea persoanelor la risc pentru aparita bolii ;osibila prevenire/intirziere in aparitia bolii Depistarea precoce a bolii cu diminuarea morbiditatii si mortalitatii ;rezervarea nivelului peptidului C "imbunatateste controlul metabolic si diminua riscul de hipoglicemii severe# Mar9eri6
Genetici "screening pentru nou2 nou2nascutii din familii cu D$ tip '# <munologici Metabolici

;rogresia catre diabet in functie de numarul de autoanticorpi G.D, <.2( "<C. /'(#, insulina
100 80

d"abet"c"

60 40 20 0 0 2.5 5 7.5 10 12.5 15

3 4on

3 Abs 2 Abs 1 Ab

.ni de urmarire

1er#e et al, $"abetes 4*%-2+2-33, 1--+

3/17/2014

)creeningul pacientilor cu DZ tip ! pentru alte boli autoimune

Eoala autoimuna Eoala .ddison Eoala Celiaca *iroidita autoimuna .nemie pernicioasa ;rezenta autoanticorpilor "0# ('2 ('2hidro:ilaza ' /0 *ransglutaminaza '(0 ;ero:idaza sau tiroglobulina (/0 .nticorpi anti celule parietale ('0 ;acientii care au dezvoltat boala "0# , /0 )0 10

Etiopatogenia Diabet zaharat tip (

(0

5"ndro'(l .ol"#land(lar a(to"'(n t". 66 % 72 bol" a(to"'(ne A$A reco'anda la .r"'a e8al(are a .ac"et"lor c( $9 t". 1 do:area T5H;
<osl"n=s $"abetes 'ell"t(s 14th ed"t"on

5tiologia multifactoriala
Factori genetici
;revalenta diferita la etnii care locuiesc in acelasi areal .mestecul rasial duce la QdiluareaR genelor diabetogene .gregare familiala "risc 1,0 la ruda de grd <# (7 gene asociate cu riscul de D$ (

5pidemia de DZ tip " in relatie cu obezitatea

Factori de mediu
+bezitate urbanizare

10

3/17/2014

Patogenia diabetului zaharat de tip " I/ si disfunctie beta

#nomalii ale functiei beta celulare in DZ tip "

#lterarea raspunsului pulsatil al insulinei )caderea fazei precoce Creste raport proinsulina+insulina )cade raspunsul celulei beta la glucoza )cade productia de insulina )cade insulina )cad nr granule

#lterarea secretiei de insulina

Hiperglicemie Cresterea productie hepatice de glucoza )caderea preluarii in muschi

Jallut D et al: Impaird glucose tolerance and diabetes in obesity: a 6-year follow-up study of glucose metabolism. Metabolism 1990;39:1068-1075

Cine contribuie la declinul celulei beta

!3 $irsta6

Cine contribuie la declinul celulei beta

&3 Insulinorezistenta Se afirma ca celula beta se QepuizeazaR prin hipersecretie continua de insulina Depunerea in e:ces de .cizi grasi cu lant lung, diacilglicerol si ceramida in insule duce la alterarea secretiei celulei beta 83 -ipoto6icitatea3alterarea secretiei de insulina determinata de nivelul crescut al .G@ <nhiba e:presia .D?m al insulinei

declinul progresiv al celulei beta cu inaintarea in virsta <ncidenta diabetului creste cu virsta "3 Genetica E:ista o agregare familiala a insuficientei secretiei beta celulare Studii pe rude de gradul < ale pacientilor cu diabet zaharat tip ( si pe gemenii monozigoti <n prezent nu se cunosc masuri terapeutice care sa se adreseze celor ( cauze ale declinului celulei beta

Cauchi S et al Diabetes (,,)-//6(5,82(5,4

Kashyap S, et al. Diabetes 2003; 52: 2461.

11

3/17/2014

Cine contribuie la declinul celulei beta

/ Glucoto6icitatea3alterarea functiei beta celulare de nivelul cronic crescut al glicemiei

-eziuni histologice in DZ tip " pancreas

.poptoza celulelor beta Depozite amiloide "specifice D$ tip (#
Se depune amiloidul insular derivat din <.;; "polipeptidul amBloid insular3polipeptid de 87 aa cosecretat cu insulina#

;hlorizin inhibitor al transportorului de glucoza din rinichi Controlul glicemic strict este esential pentru anularea efectului glucoto:ic dat de hiperglicemia cronica asupra celulelor beta si asupra <D din muschi si ficat
Rossetti L. et al. J Clin Invest 1987; 80:1037-1044

Ficatul si insulinorezistenta din DZ tip "

in conditii bazale /,0 din glucoza este utilizata de creier, iar productia este realizata in principal de ficat "putin rinichi# !iperproductia de glucoza in ficat "neoglucogeneza# in conditii bazale in D$ tip( se realizeaza in prezenta hiperinsulinemiei

.uschiul si insulinorezistenta din DZ tip "

Subiectii normoponderali cu D$ tip ( sint insulinorezistenti 4/2 4/25,0 din alterarea preluarii de glucoza in organismul pacientului cu diabet zaharat tip ( se datoreaza <D din muschi

Contributori ai !G; "productiei hepatice de glucoza#

Creste nivelul de glucagon si sensibilitatea ficatului la glucagon @ipoto:icitatea stimuleaza ;E;CC si piruvat carbo:ilaza "gluconeogeneza# Glucoto:icitatea stimuleaza Glucoza ) fosfataza "elibereaza glucoza din ficat#
Matsuda M, DeFronzo RA. Metabolism 2002: 51:1111-1119

Contributori ai <D din muschi6

.lterarea fosforilarii <DS2 <DS2' .lterarea transportului glucozei in muschi si fosforilarea Deducerea sintezei de glicogen Scaderea o:idarii glucozei DeFronzo RA. J Clin Invest 1985;76:149-155
BajajM, DeFronzo RA. J Nuclear Cardiol 2003;10:311-323

12

3/17/2014

Tesutul gras si DZtip"

Insulina inhiba lipoliza

Tubul digesti Incretinele si functia beta celulara

x
+

Adipocit omental AGL Lipotoxicitate

Citokine proinflamatorii

Adiponectina

Gluconeogeneza

IR muschi IR ficat Disfunctie celula beta

FFA concureaza cu glucoza in metabolismul oxidativ din celula Adipocitul cu volum mare are capacitatea redus de a stoca grasimi iar excesul ajunge in ficat, muschi, celula beta, celula musculara neteda.

Drucker DJ. Cell Metab 2006;3:153-165 Hokberg PV et al. Diabetologia 2009;52:199-207

Tubul digesti si patogenia DZtip" Intestinul este un organ endocrin ma@or

Efectul incretinic G@; G@;2 2'
<nhiba secretia de glucagon Creste eliberarea de insulina glucoza dependenta <ntirzie evacuarea gastrica <nactivat rapid de DD;1 ?ivel scazut in D$ tip(alterarea inhibarii productiei hepatice de glucoza dupa ingestia unei mese

/olul celulei alfa in DZ "

/aspunsul normal reciproc al insulinei si glucagonului regleaza e6cursia postprandiala de glucoza

G<;
?ivel crescut in D$ tip( Dezistenta celulei beta la actiunea G<;

Daportul insulina/ glucagon se coreleaza cu !G; "productia hepatica de glucoza# dupa ingestia unei mese
G<;3;olipeptidul inhibitor gastric sau polipeptidul insulinotropic dependent de glucoza

Druc9er D= Cell Metab (,,)-86'/82')/ Druc9er D=, ?auc9 M. @ancet (,,)-8)46')5)2'7,/

13

3/17/2014

/olul celulei alfa in DZ "

Glucagonul contribuie ma@or la productia hepatica de glucoza

Celula alfa in DZ "

Disfunctie in D$ tip( !iperglucagonemie bazala in D$ tip( Creste productia hepatica de glucoza "!G;# in conditii bazale <mplicatii terapeutice E:enatida inhiba secretia de glucagon

Triplitt C, DeFronzo RA. Expert Rev Endocrinol Metab 2006;1:329-341.

/inichiul si DZ tip"
DFG '4, l/zi : 5,,mg/l3')( g glucoza filtrata zilnic SG@*( "Sodium Glucose *ransporter ( transportor de glucoza de mare capacitate in tubul contort pro:imal# <n urina glucoza3, <n D$ este crescuta capacitatea de reabsorbtie a glucozei de la nivelul tubului pro:imal <n D$ este crescut nivelul de SG@*( mD?.

Creierul si DZtip"
<nsulina moduleaza activitatea si metabolismul creierului Deglarea apetitului de catre insulina este alterata la obezi Deceptorul de insulina se gaseste in hipothalamus, bulbul olfactiv, hipocampus si cerebel- in celulele gliale si in neuroni<nsulina creste preluarea glucozei in creier "mai ales hipotalamus#

Dapagliflozin
John P.H. Wilding Medscape Diabetes and endocrinolgy; 2008

14

3/17/2014

)creening pentru DZ tip " -a cine A

.dulti sub 1/ ani supraponderali sau obezi cu cel putin un factor de risc6
Sedentarism Duda de grd < "pacient cu D$ tip(# !*. S+;C ?asterea unui fat macrosom in antecedente D$ gestational !D@ sub 1, "barbati#, sub /, la femei *G peste '/, +bezitate severa .canthosis nigricans Eoala cardiovasculara <G* sau <FG "in antecedente#

)creening pentru DZ tip " -a cine A

Copii si adolescenti supraponderali care au cel putin ( din urmatoarele6 .!C de diabet zaharat Semne de rezistenta la insulina "acanthosis nigricans, !*., dislipidemie, S+;C, greutate mica pentru virsta gestationala la nastere# <storic matern de D$ sau D$ gestational Screeningul incepe la ', ani sau la debutul pubertatii

*oate persoanele peste 1/ ani

)creening pentru DZ tip " Cum A

Glicemie a %eun sau **G+ sau !b.'c

4ibliografie
Manual de Diabetologie pentru studenti si rezidenti Coordonator ;rof Dr Dadu @ichiardopol, Ed <@ES, (,'' +:ford *e:tboo9 EndocrinologB and Diabetes, (,'' =oslinTs Diabetes Mellitus, (,,/

1*