MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

IMSP Spitalul Clinic Republican

ENCEFALOPATIA HEPATIC LA ADULT

Protocol clinic instituional

Chiinu, 2010

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Abrevierile folosite n document................................................................................................................. 4 PREFA ....................................................................................................................................................................4 A. PARTEA INTRODUCTIV ..................................................................................................................................4 A.1. Diagnoza................................................................................................................................................ 4 A.2. Codul bolii (CIM 10):.......................................................................................................................... 4 A.3. Utilizatorii:............................................................................................................................................ 4 A.4. Scopurile protocolului:........................................................................................................................ 4 A.5. Data elaborrii protocolului................................................................................................................ 4 A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor ce au participat la elaborarea protocolului................................................................................................................................................... 5 A.8. Definiiile folosite n document......................................................................................................... 5 A.9. Informaie epidemiologic................................................................................................................. 5 B. PARTEA GENERAL ...........................................................................................................................................6 B.2. Nivelul consultativ specializat (hepatolog/gastrolog)...........................................................................................6 B.3. Nivelul de staionar............................................................................................................................. 7 C.1. ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N EH ..........................................................................9 C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR .......................................................... 10 C.2.1. Clasificarea EH................................................................................................................................ 10 C.2.2. Factori precipitani ai EH............................................................................................................... 11 C.2.3. Screening-ul EH.............................................................................................................................. 11 C.2.4. Conduita pacientului cu EH 12 C.2.4.1. Anamneza .............................................................................................................................................. 12 C.2.4.2. Examenul clinic ..................................................................................................................................... 12 C.2.4.3. Investigaii paraclinice .......................................................................................................................... 13 C.2.4.3.1. Scheme de investigaii paraclinice .................................................................................................. 13 C.2.4.3.2. Descrierea metodelor i tehnicilor diagnostice specifice ale EH....................................................... 14 C.2.4.3.2.1. Teste psihometrice .................................................................................................................. 14 C.2.4.3.2.2. Metodele instrumentale........................................................................................................... 14 C.2.4.3.2.3.Metodele de laborator .............................................................................................................. 15 C.2.4.4. Diagnosticul diferenial ......................................................................................................................... 15 C.2.4.5. Criterii de spitalizare ............................................................................................................................. 16 C.2.4.6. Tratamentul EH ..................................................................................................................................... 16 C.2.4.6.1. Modificri de comportament ............................................................................................................... 16 C.2.4.6.2. Terapie medicamentoas a EH........................................................................................................ 17 C.2.4.6.3. Suportul hepatic artificial................................................................................................................ 19 C.2.4.6.4. Intervenii chirurgicale.................................................................................................................... 20 C.2.4.7. Supravegherea pacienilor ..................................................................................................................... 20 C.2.5. Strile de urgen............................................................................................................................. 20 D. RESURSE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI..................................................................................................................................................... 21 D.1. Instituiile de AMP............................................................................................................................. Eroare! Marcaj n document nedefinit. D.2. Seciile i instituiile consultativ-diagnostice 21

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

D.3. Seciile de terapie ale spitalelor raionale, municipale ........................................................................................21 D.4. Seciile de gastrologie/hepatologie ale spitalelor municipale i republicane .......................................................22 E. INDICATORI DE MONITORIZARE A IMPLEMENTRII PROTOCOLULUI............................................. 22 ANEXE ...................................................................................................................................................................... 24 Anexa 1. Test de unire a cifrelor............................................................................................................... 24 Anexa 2. Ghidul pacientului cu EH.......................................................................................................... 28 BIBLIOGRAFIE........................................................................................................................................................ 29

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Abrevierile folosite n document

AASLD CH EEG EcoEG EH EHL i/v sol. Asociaia American pentru Studiul Bolilor Ficatului (American Association for the Study of the Liver Diseases) ciroz hepatic electroencefalogram ecoencefalograma encefalopatie hepatic encefalopatie hepatic latent intravenos soluie

PREFA Acest protocol a fost elaborat de grupul de lucru al Ministerului Sntii al Republicii Moldova (MS RM), constituit din specialitii Catedrei Medicin intern nr. 4 i ai Laboratorului de Gastroenterologie a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu n colaborare cu Programul Preliminar de ar al Fondului Provocrile Mileniului pentru Buna Guvernare, finanat de Guvernul SUA prin Corporaia Millenium Challenge Corporation i administrat de Agenia Statelor Unite ale Americii pentru Dezvoltarea Internaional. Protocolul naional este elaborat n conformitate cu ghidurile internaionale actuale privind encefalopatia hepatic la persoanele adulte i va servi drept baz pentru elaborarea protocoalelor instituionale (extras din protocolul naional aferent pentru instituia dat, fr schimbarea structurii, numeraiei capitolelor, tabelelor, figurilor, casetelor etc.), n baza posibilit ilor reale ale fiec rei instituii n anul curent. La recomandarea MS RM pentru monitorizarea protocoalelor instituionale pot fi folosite formulare suplimentare, care nu sunt incluse n protocolul clinic naional. A. PARTEA INTRODUCTIV A.1. Diagnosticul Ciroza hepatic Faza bolii: activ i neactiv Stadiul bolii: subcompensat, decompensat Complicaii: encefalopatia hepatic Exemple de diagnostic clinic: Ciroza hepatic de etiologie viral B, AgHBe negativ, macronodular, faza neactiv, subcompensat, evoluie stabil, Child-Pugh A (6 puncte), encefalopatie hepatic latent. Ciroza hepatic etilic, micronodular, faza activ, evoluie lent progresiv, decompensat, ChildPugh B (10 puncte), encefalopatia hepatic st. II. A.2. Codul bolii (CIM 10): K74.0 Fibroza hepatic K74.3 Ciroza biliar primitiv K74.4 Ciroza biliar secundar K74.5 Ciroza biliar fr precizare K74.6 Ciroza ficatului (alte i neprecizate) K70.3 Ciroza alcoolic a ficatului K71.7 Afectarea toxic a ficatului cu fibroz i ciroz A.3. Utilizatorii: Secia consultativ a SCR (medici gastroenterologi, hepatologi, medici interniti); Seciile de gastroenterologie i hepatologie ale Spitalului Clinic Republican (gastroenterologi, hepatologi).
Not: Protocolul la necesitate poate fi utilizat i de ali specialiti.

A.4. Scopurile protocolului: 1. A spori msurile profilactice n domeniul prevenirii apariiei i progresrii rapide a encefalopatiei hepatice la pacieni cu CH 2. A ameliora depistarea EH n stadiile iniiale 3. A spori calitatea examinrii i tratamentului pacienilor cu EH 4. A spori numrul de pacieni cu CH, la care EH este controlat adecvat A.5. Data elaborrii protocolului: aprilie 2010 A.6. Data reviziei urmtoare: aprilie 2012 4

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor ce au participat la elaborarea protocolului:
Numele Dr. Dumbrava Vlada-Tatiana, doctor habilitat n medicin, profesor universitar Dr. urcan Svetlana, doctor n medicin , confereniar cercettor Dr. Lupaco Iulianna, doctor n medicin, confereniar cercettor Dr. urcanu Adela, doctor n medicin Dr. Tofan-Scutaru Ludmila, doctor n medicin Dr. Berliba Elina, doctor n medicin Dr. Elena Maximenco, MPH Nedelcu Nina Caner Maria Funcia ef Catedr Medicin intern nr. 4, USMF Nicolae Testemianu, Specialist principal gastroenterolog - hepatolog al Ministerului Sntii cercettor coordonator, Laboratorul Gastroenterologie, Catedra Medicin intern nr. 4, USMF Nicolae Testemianu cercettor tiinific superior, Laboratorul Gastroenterologie, Catedra Medicin intern nr. 4, USMF Nicolae Testemianu asistent, Catedra Medicin intern nr. 4, USMF Nicolae Testemianu confereniar, Catedra Medicin intern nr. 4, USMF Nicolae Testemianu asistent, Catedra Medicin intern nr. 4, USMF Nicolae Testemianu expert local n sntate public, Programul preliminar de ar al Fondului Provocrile Mileniului pentru Buna Guvernare asistent medical, secia hepatologie, SCR pacient

Protocolul a fost discutat i aprobat de: Denumirea Consiliul medical al IMSP Spitalul Clinic Republican

Numele i semntura

A.8. Definiiile folosite n document Encefalopatia hepatic include spectrul de tulburri neuropsihice, potenial reversibile, care se dezvolt n cadrul insuficienei hepatice i/sau a untului porto-sistemic; ce are ca substrat perturbarea difuz a metabolismului cerebral, ca urmare a metabolizrii insuficiente (insuficiena hepatic) sau a ocolirii ficatului (unturi porto-sistemice) de ctre produii toxici azotai de origine intestinal, precum i sub aciunea altor substane cu efect neurotoxic. Asterixis flapping tremor micrile de flexiune-extensiune in articulaii, mai ales articulaii carpiene i metacarpiene, asociate cu micrile laterale ale falangelor; micrile asemntoare cu btile aripilor n zborul unui fluture. Se demonstreaz prin fixarea antebraului i hiperflexia dorsal a minii. Flapping tremor mai poate fi provocat prin hiperflexia piciorului pe gamb, prin imposibilitatea de a menine buzele n poziia de fluierat sau prin imposibilitatea meninerii ochilor nchii. Nu este specific pentru EH. Apraxie incapacitatea de a realiza gesturile adecvate unui scop, n absena oricror tulburri neurologice elementare (deficit motor, de coordonare, tulburri de sensibilitate ,micri involuntare). Ataxia - tulburare de coordonare n micrile voluntare (mai ales, ale membrelor); ce se reflect in micrile nesigure, mersul instabil; se pune n discuie dup (!) excluderea unui deficit motor, a tulburrilor de tonus i a diskineziilor. Insuficiena hepatic reprezint un sindrom care se dezvolt n cadrul maladiilor hepatice acute sau cronice, mecanismul patogenetic principal al c ruia const n insuficiena hepatocelular i/sau hipertensiunea portal. Hipertensiunea portal reprezint un sindrom clinic, cauzat de creterea presiunii hidrostatice n sistemul venos portal (normal 5-10 mm Hg). Recomandabil - nu poart un caracter obligatoriu. Decizia va fi luat de medic pentru fiecare caz individual. A.9. Informaie epidemiologic La 70% pacieni cu CH este prezent EH cu grad divers de manifestare [3, 4, 8]. EH latent este prezent la 51% - 62% dintre bolnavii de ciroz hepatic [2, 4, 11, 12, 13]. Circa 30% dintre cei cu CH decedeaz n sau prin EH sever [1, 5, 6]. EH dezvolt circa 30-53% pacieni cu unturi portocavale i 24-39% cu unt spleno-renal distal [4, 8, 10].

B. PARTEA GENERAL B.1. Nivel de asisten medical specializat de ambulatoriu (hepatolog/gastrolog) Descriere Motive Pai (msuri) (repere) (modaliti i condiii de realizare) 1. Profilaxia 1.1. Profilaxia Profilaxia primar n caz de EH Obligatoriu: primar presupune depistarea precoce i Managementul adecvat al pacienilor managementul adecvat al pacienilor cu cu CH compensat (vezi Protocolul ciroz hepatic compensat de diferit clinic naional Ciroza hepatic etiologie. Msurile profilactice compensat la adult) micoreaz riscul apariiei i al progresrii Modificri de comportament al pacienilor cu CH EH. [3, 8, 9] excluderea alcoolului pentru pacienii cu bolile hepatice cronice; alimentaie raional evitarea administrrii medicamentelor sedative (benzodiazepinelor, barbituraticelor etc.) la pacieni cu CH meninerea masei corporale optimale (IMC 18,5- 25,0) excluderea contactului cu substane toxice (caseta 17) Profilaxia factorilor precipitani ai EH (caseta 4). 1.2. Profilaxia Msurile profilactice micoreaz riscul de Obligatoriu: Modificri de comportament (cas.17) secundar apariie i progresare a EH [3, 8, 9, 10, 14, 15] Profilaxia factorilor precipitani ai EH (caseta 4) 1.3. Screening-ul Depistarea precoce a EH la pacieni cu Obligatoriu: Screening-ul cirozei hepatice (vezi CH presupune depistarea EH n stadiul preclinic, latent i necesit o tactic activ PCN Ciroza hepatic compensat la adult) de diagnosticare [1, 2, 3, 8, 15] Screening-ul EH (tabelul 3) 2. Diagnosticul 2.1. Suspectarea i Diagnosticul EH se confirm prin datele Anamneza (caseta 4,5,) Tabloul clinic reprezint asocierea anamnestice, rezultatele examenului confirmarea semnelor de 3 sindroame principale: 1) clinic, teste psihometrice, investigaii diagnosticului de instrumentale i de laborator [1, 2, 3, 8, sindromul de tulburri neuropsihice EH 13, 14, 15] EH propriu (caseta 6), 2) sindromul insuficienei hepatocelulare acute sau EH este un diagnostic de excludere: cronice (caseta 7), 3) sindromul de simptomatologia neuropsihic a EH hipertensiune portal. (caseta 8) necesit excluderea altor cauze de Evaluarea encefalopatiei hepatice encefalopatie [1, 3, 8, 9, 15] prin teste psihometrice (caseta 10, anexa 1) Investigaii paraclinice obligatorii i recomandate (la necesitate) (caseta 9, tabelul 2, casete 11-13) Efectuarea diagnosticului diferenial cu alte patologii (casetele 14, tabelul 6) 2.2. Deciderea Tratamentul chirurgical i/sau endoscopic n caz de hipertensiune portal consultului altor n caz de hipertensiune portal progresiv progresiv se recomand consultaia

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

specialiti i/sau spitalizrii

amelioreaz prognosticul bolii [1, 3, 8, 9, medicului gastrochirurg; 15] Evaluarea criteriilor pentru spitalizare (caseta 15) Obligatoriu: Recomandri privind modificarea de comportament al pacientului cu CH (Protocolul clinic naional Ciroza hepatic compensat la adult) Msuri generale i dietetice n EH (caseta 17)
Tratamentul CH de baz tratamentul hepatoprotector i

3. Tratamentul EH 3.1. Tratamentul Optimizarea regimului i alimentaiei nemedicamentos micoreaz progresarea procesului patologic n ficat i previne apariia i progresarea EH [1, 3, 8, 14, 15] Restricia proteic alimentar beneficiaz evoluia EH [3, 8, 11, 14, 15] 3.2. Tratamentul medicamentos Tratamentul medicamentos este indicat cu scop de control al semnelor EH, ameliorarea strii de contien, micorarea progresrii EH i prevenirea stadiului terminal al EH [1, 3, 8, 11, 13, 14, 15]

antifibrotic antioxidante adrenoblocante sau inhibitorii enzimei de conversie Spironolacton etc. (Protocolul clinic naionalCiroza hepatic compensat la adult) Tratamentul EH: dizaharide neabsorbabile (Lactuloza) antibiotice neabsorbabile (Rifaximin etc.) sau mai puin absorbabile aminoacizi ramificai enterosorbeni etc. (tabelul 7) 4. Supravegherea Supravegherea se va efectua n comun cu Se recomand examinarea complex o medicul de familie dat la 6 luni (tab. 10) B.2. Nivel de asisten medical spitaliceasc Spitalizarea este necesar pentru pacienii Criterii de spitalizare (caseta 15) 1. Spitalizare cu progresarea rapid a EH, pentru pacienii cu EH stadiul III i IV. Spitalizarea este raional EH aprut dup hemoragie gastrointestinal, intervenii chirurgicale i miniinvazive, dup infecie acut etc. 2. Diagnosticul Diagnosticul EH se confirm prin datele Anamneza (caseta 4,5,) 2.1. Confirmarea Tabloul clinic reprezint asocierea anamnestice, rezultatele examenului diagnosticului de clinic, teste psihometrice, investigaii EH semnelor de 3 sindroame principale: 1) instrumentale i de laborator [1, 2, 3, 8, sindromul de tulburri neuropsihice 13, 14, 15]. EH este un diagnostic de EH propriu (caseta 6), 2) sindromul excludere - excluderea altor cauze de insuficienei hepatocelulare acute sau encefalopatie [1, 3, 8, 9, 15]. cronice (caseta 7), 3) sindromul de hipertensiune portal. (caseta 8) Evaluarea encefalopatiei hepatice prin teste psihometrice (caseta 10, anexa 1) Investigaii paraclinice obligatorii (tabelul 4) i recomandate (la 7

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

necesitate) (tabelul 5, casete 10-13) Efectuarea diagnosticului diferenial cu alte patologii (casetele 14, tabelul 6) 3. Tratamentul EH 3.1. Tratamentul Regim la pat, la respectarea cruia scade nemedicamentos producia amoniacului n muchi, este recomandat n EH avansat. Cnd se amelioreaz starea clinic, regimul la pat nu este binevenit, deoarece are loc atrofia muscular i crete catabolismul proteic al muchilor. Restricie proteic alimentar beneficiaz evoluia EH [1, 3, 8, 14, 15]. Pentru ameliorarea funciei de detoxicare au fost proiectate diverse sisteme suportive hepatice extracorporale [1, 8, 10] 3.2. Tratamentul Tratamentul medicamentos este indicat cu medicamentos scop de control al semnelor EH, ameliorarea strii de contien, micorarea progresrii EH i prevenirea stadiului terminal al EH [1, 3, 8, 11, 13, 14, 15]
Msuri generale i dietetice n EH (caseta 17) Sisteme suportive hepatice extracorporale (caseta 18)

Tratamentul EH: dizaharide neabsorbabile (Lactuloza) antibiotice neabsorbabile

3.3. Tratament de urgen 3.4. Tratamentul chirurgical (nu este subiectul protocolului dat)

4. Externarea

(Rifaximin etc.) sau mai puin absorbabile aminoacizi ramificai enterosorbeni etc. (tabelul 8) Tratamentul CH de baz tratamentul hepatoprotector i antifibrotic antioxidante adrenoblocante sau inhibitorii enzimei de conversie Spironolacton etc. (PCN Ciroza hepatic compensat la adult) EH stadiul III i IV necesit tratament n Tratamentul EH n seciile de terapie seciile de terapie intensiv intensiv (tabelul 9) EH poate fi cauzat, la o parte de pacieni, Vezi PCN-HTP la adult de unt spontan portal-sistemic (splenorenal, gastrorenal). untul spontan portal-sistemic poate fi nlturat prin metode microinvazive (ocluzie prin tehnici radiologice) sau prin intervenii chirurgicale. Transplantul de ficat este unica metod pentru bolnavii cu EH rezistent la tratament i pentru insuficiena hepatic terminal. Extrasul obligatoriu va conine: La externare este necesar de elaborat i Diagnosticul precizat desfurat; recomandat pentru medicul de familie rezultatele investigaiilor i tratamentul tactica ulterioar de management al pacientului. efectuat; recomandri explicite pentru pacient; recomandri pentru medicul de familie.

C.1. ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N EH Semne de EH? + Teste psihometrice? + Lipsa EH EHL EH st.I Diet: proteine 1-1,5 g/kg/zi; Lactuloz 5-30 ml/zi; Diet: proteine 1,0 g/kg/zi Lactuloz 30-60 ml/zi (scopul: 2 scaune/zi); Rifaximin 800 mg/zi sau Metronidazol 500 mg/zi; Aminoacizi (tabelele 7-9) Remedii ce conin zinc (tabelele 7-9) Enterosorbeni (tabelele 7-9) Spitalizare este recomandat Proteine 1,0 g/zi preferenial vegetale; Lactuloz 30-60-90 ml/zi (2 scaune/zi); clistere evacuatorii. Rifaximin 800 mg/zi sau Metronidazol 500 mg/zi; Aminoacizi (tabelele 7-9) Remedii ce conin zinc (tabelele 7-9) Enterosorbeni (tabelele 7-9) Corecie hidroelectrolitic (tabelul 9) Spitalizarea n seciile de terapie intensiv Sond nasogastral. Clistere evacuatorii Eliminarea factorilor precipitani Proteine 0,5 g/kg/zi, apoi la fiecare 3 zile +10g/zi pn la 1,0 g/kg/zi; Lactuloz 60-90-120 ml/zi prin sonda nasogastral sau n clistere (300 ml +700 ml ap) sau irigarea intestinului cu mannit 10% 1-2 litri/zi; Rifaximin 1200 mg/zi sau Metronidazol 500 mg/zi; Sol.aminoacizi; Corecia hidroelectrolitic; L-ornitin-L-aspartat; Corecia coagulopatiei, hipoglicemiei, anemiei, hipoxiei etc. (tabelul 9)

Apatie, iritabilitate, excitabilitate, euforie, dereglarea ritmului de somn. Tremor uor, dereglrile de coordonare, asterixis. Somnolen, dezorientare, comportament neadecvat. Asterixis, dizartrie, ataxie.

Factori precipitai

EH st.II )

Sopor, dezorientare profund, vorbire nearticulat. Hipo- sau hiperreflexie, reflexe patologice, mioclonii, hiperventilaie. Coma (scara Glasgow 8-3). Rigiditate extensorie, fenomene oculocefalice, dispariia respunsului la excitanii nedureroi i dureroi.

EH st.III )

EH st.IV )

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR C.2.1. Clasificarea EH Caseta 1. Clasificarea etiologic a EH EH asociat cu insuficien hepatic acut - se dezvolt n rezultatul necrozelor masive ale parenchimului hepatic n: o hepatita acut viral o hepatita acut alcoolic o hepatita acut medicamentoas o afectarea acut toxic a ficatului o infecii generalizate cu afectarea ficatului (sepsis etc.) o necroza acut hepatic la gravide o ischemia acut a ficatului o oc chirurgical o sindrom Budd-Chiari acut. etc. EH asociat cu unt portosistemic n lipsa cirozei hepatice EH asociat cu ciroz hepatic cu sau fr unt portosistemic

Caseta 2. Clasificarea patogenic a EH Encefalopatie endogen cauzat de insuficiena hepatocelular acut Encefalopatie portosistemic cauzat de unturi portosistemice Encefalopatie mixt (portosistemic i endogen)

Caseta 3. Clasificarea EH dup subtipuri clinice EH acut EH cronic o Epizodic Cu factor precipitat cunoscut Spontan Recurent o Persistent Tabelul 1. Clasificarea EH dup stadiul evolutiv (West Haven criteria, 10) Stadiul Tulburri psihice Tulburri neurologice 0 sau Lipsa modificrilor de personalitate sau Asterixis absent. de comportament la un examen clinic EH latent obinuit. Se relev la ndeplinirea testelor psihometrice standardizate (ex.: test de sau minim unire a cifrelor) Atenia i concentrarea diminuate, apatie Tremor uor, tulburri de coordonare, apraxie I uoar, tulburri de scris, asterixis (flapping uoar, excitabilitate, iritabilitate, anxietate, euforie sau depresie, dereglri tremor) poate fi prezent de somn (hipersomnie, insomnie sau inversie de somn), amnezie Somnolen, apatie, dezorientare spaial Asterixis, dizartrie, vorbire monoton, ataxie II i temporal, comportament neadecvat Dezorientare grav, comportament bizar, Hipo- sau hiperreflexie, reflexe patologice III (Gordon, Jucovski), mioclonie, rigiditate neadecvat-excentric, agresiune, muscular, hiperventilaie, asterixis dispar semistupor-stupor Com cu sau fr rspuns la stimuli Rigiditate de decerebrare (membrele n IV dureroi extensie), fenomene oculocefalice Dispariia rspunsului la excitanii dureroi n faza terminal: midriaz (dilatarea pupililor), lipsa reaciei pupilei la lumina, lipsa reflexelor corneale, mioclonie generalizat, plegia sfincterelor, stop respirator

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

tulburrile structurale i metabolice ale sistemului nervos central, ce justific aplicarea lui n insuficiena hepatic acut i cronic. Pentru aprecierea gradului de inhibare a contienei se sumeaz scorurile obinute la fiecare compartiment, iar rezultatul se evalueaz n puncte. Suma de 15 puncte reflect lipsa dereglrilor de contien; 14-11 puncte precom; 10-9 puncte sopor; 8-3 puncte com profund.

Tabelul 2. Evaluarea gradului de inhibare a contienei dup scorul Glasgow (10) Probele funcionale Caracterul reaciilor Scor 4 Deschiderea ochilor Spontan 3 Dup cerina verbal 2 La un excitant dureros 1 Nu deschide ochii 6 Activitatea motorie Dup cerina verbal 5 La un excitant dureros: retragerea membrului 3 La un excitant dureros: micri patologice tonice de flexie 2 La un excitant dureros: micri patologice de extensie 1 Nu este 5 Rspunsul verbal Adecvat, corect, prompt 4 Disorientat, vorbire mpleticit , 3 Neadecvat, cuvinte izolate 2 Sunete izolate neadecvate 1 Nu este Nota. n pofida faptului c acest scor nu a fost elaborat pentru pacienii cu encefalopatie hepatic, el se utilizeaz larg in

C.2.2. Factori precipitani ai EH In majoritatea cazurilor apariia sau progresarea EH, mai ales n bolile hepatice cronice, este cauzat de diveri factori exogeni factori precipitani ai EH. Caseta 4. Factori precipitani ai EH Hemoragie gastrointestinal (hipovolemia, hipoxia, hipotensiunea reduc perfuzia hepatic i scade dezintegrarea amoniacului, dar mai are loc i creterea sintezei amoniacului n intestinul gros n rezultatul hidrolizei sngelui de ctre microflora intestinal); Infecii (are importan endotoxemia, creterea catabolismului proteic i apariia hiperamoniemiei; de asemenea apare acidoza metabolic, care inhib dezintegrarea amoniacului prin ciclul ornitinic); Paracenteza cu evacuarea lichidului ascitic n cantiti mari (hipovolemia reduce perfuzia hepatic i deci se reduce inactivarea hepatic a amoniacului; se adaug i hipopotasiemia, care comport i mecanismul renal al hiperamoniemiei) Tratament diuretic agresiv (se produc aceleai mecanisme ca i n cazul paracentezei; n plus, unele diuretice (mai ales tiazidele) inhib dezintegrarea amoniacului n ciclul ornitinic); Administrare de preparate psihotrope (efect neurosupresiv direct); Consum de alcool (efect neurosupresiv direct); Abuz de proteine (crete producia de amoniac n intestinul gros); Constipaie (favorizeaz creterea florei intestinale amoniogene); Operaia de anastomoz portocaval (nlturarea ficatului din proces de dezintoxicare); Intervenii chirurgicale (pot condiiona dezvoltarea EH prin sporirea catabolismului proteic i prin aciunea neuro-supresiv a preparatelor de narcoz) C.2.3. Screening-ul EH Depistarea precoce a EH la pacieni cu CH presupune depistarea EH n stadiul preclinic, latent i necesit o tactic activ de diagnosticare. Metodele de examinare i frecvena lor recomandat sunt reflectate n tabelul 3.

11

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Tabelul 3. Screening-ul EH la pacieni cu bolile hepatice cronice de ctre medicul specialist Intervenii i proceduri diagnostice Periodicitate Control la medic de familie cu evaluarea dereglrilor de contiine, motorii, 2 ori/an intelectuale, de comportament Evaluarea encefalopatiei latente prin teste psihomotorii 2 ori/an Alte examinri recomandate pentru monitoring al pacientului cu CH (reflectate n PCN 2 ori/an Ciroza hepatic la adult) C.2.4. Conduita pacientului cu EH C.2.4.1. Anamneza Caseta 5. Momente cheie n evaluarea antecedentelor personale cunoaterea existenei patologiei ficatului acute sau cronice anamnestic de EH suportat n trecut prezena factorilor precipitani (vezi caseta 4) C.2.4.2. Examenul clinic n EH tabloul clinic reprezint asocierea semnelor de 3 sindroame principale: 1) sindromul de tulburri neuropsihice (EH propriu), 2) sindromul insuficienei hepatocelulare acute sau cronice, 3) sindromul de hipertensiune portal. Caseta 6. Tulburri neuropsihice n cadrul EH Tulburri de contien: inversarea ritmului de somn, somnolen, semistupor, stupor, com. Tulburri de intelect: de la tulburri minime pn la imposibilitatea de executat operaii aritmetice simple, de desenat sau de construit din bee de chibrit figuri simple (un romb, o stea etc.), dezorientare n timp i spaiu, tulburri de atenie i memorie. Tulburri de comportament: apatie, agitaie, agresiune, excitabilitate, iritabilitate, anxietate, euforie sau depresie, comportament neadecvat, bizar, excentric. Tulburri neurologice: tremor, tulburri de coordonare, ataxie, apraxie, tulburri de scris, tulburri de mers, asterixis (flapping tremor), dizartrie, vorbire monoton, hipo- sau hiperreflexie, reflexe patologice (Gordon, Jucovski etc.), mioclonie, rigiditate muscular, hiperventilaie, rigiditate de decerebrare (membrele n extensie), fenomene oculocefalice, dispariia rspunsurilor motorii la excitanii dureroi, n faza terminal: midriaz (dilatarea pupililor), lipsa reaciei pupilei la lumina, lipsa reflexelor corneale, mioclonie generalizat , plegia sfincterelor, stop respirator. Stadiul EH se evalueaz n funcie de expresivitatea tulburrilor neuropsihice (vezi tabelul 1).

Caseta 7. Sindromul insuficienei hepatocelulare Mirosul hepatic (foetor hepaticus) se simte la respiraia pacientului. La fel miroase i transpiraia, urina, masele vomitive ale bolnavului. Cauza mirosului hepatic este dezechilibrul aminoacizilor din cadrul patologiei hepatice severe, cu acumularea aminoacizilor aromatici i a produsului metabolismului proteic metilmercaptanului. n caz de com hepatic endogen, mirosul poate fi comparat cu cel al ficatului proaspt, iar n caz de com hepatic exogen cu mirosul de sulf sau fructe rscoapte. Stigme hepatice: o Steluele vasculare (angioame vasculare) pot fi unice sau multiple cu dimensiuni de la civa milimetri pn la 2 cm i mai mult. La compresiune dispar ramificaiile radiale i se observ pulsaia central, care dispare i ea la o compresiune mai ndelungat . Steluele vasculare se situeaz pe gt, fa, umeri, mini, torace, spate. Pot fi i pe mucoasa palatului dur, a faringelui, mai rar pe cea nazal. Odat cu ameliorarea st rii bolnavului se reduc i angioamele vasculare, care pot s i dispar. Ca mecanism de formare a lor este considerat creterea coninutului de hormoni estrogeni n snge sau activarea substanelor vasoactive: a histaminei, a bradikininei; modificarea sensibilit ii receptorilor vasculari ctre aceste substane. o Eritemul palmar i plantar se ntlnete cu frecvena de circa 75% la bolnavii cu ciroz hepatic. Reprezint o hiperemie simetric, n pete, a palmelor i a plantelor n regiunile tenar i hipotenar. 12

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Este posibil i hiperemia vrfurilor degetelor. La compresiune eritemul devine mai pal. Acest simptom se explic prin anevrismele arteriovenoase. o Unghiile albe deseori se combin cu pielea de pergament, care are aspect mbtrnit, zbrcit, este uscat, atrofic, de culoare glbuie. Aspectul tegumentelor este mai reprezentativ pe torace, pe obraji, dup urechi, pe mini, pe degete i este mai exprimat n caz de expunere la soare. o Limba neted i roie i helioza angular (fisuri ale comisurii labiale) sunt caracteristice pentru ciroza hepatic. Limba este puin tumefiat, cu amprente dentare, brzdat de fisuri. Aceste manifestri pot fi condiionate de staza venoas i de avitaminoz. Deseori limba hepatic se asociaz cu buze caracteristice ro ii, netede, de lac. Ginecomastia la brbai, combinat cu atrofia testicular reflect dereglrile endocrine, cauzate de tulburarea metabolismului estrogenilor n ficatul afectat sau de reducerea sintezei de testosteron; la femei atrofia glandelor mamare, dereglri ale ciclului menstrual. Sindrom hemoragic: epistaxis, gingivoragii, erupii peteiale, echimoze, hematoame subcutanate, hemoragii gastrointestinale, hemoroidale. Ictericitatea sclerelor, a mucoaselor, a pielii. Sindrom edematos-ascitic este o manifestare vizibil a hipertensiunii portale i a lezrii parenchimului hepatic. n cazurile de compresiune a venei cave inferioare, de rnd cu ascita, se observ i edemul membrelor inferioare i al scrotului Caseta 8. Sindromul de hipertensiune portal
Venele dilatate ale peretelui abdominal anterior reprezint anastomoze ntre sistemul venos portal i

cel al venelor cave inferioar i superioar. Anastomozele din jurul ombilicului au denumirea de capul meduzei. Prin colateralele situate cranial de ombilic, sngele portal nimerete n vena cav superioar, iar prin colateralele situate mai jos de ombilic n vena cav inferioar. n cazurile cu bloc al circulaiei la nivelul venei cave inferioare, se dezvolt colaterale ntre venele cav inferioar i cea superioara, care se situeaz n regiunile laterale ale peretelui abdominal anterior. Ascita este o manifestare vizibil a hipertensiunii portale i a lezrii parenchimului hepatic. n cazurile de compresiune a venei cave inferioare, de rnd cu ascita, se observ i edemul membrelor inferioare i al scrotului. C.2.4.3. Investigaii paraclinice C.2.4.3.1. Scheme de investigaii paraclinice Caseta 9. Lista interveniilor i procedurilor diagnostice la nivel consultativ specializat Teste i proceduri diagnostice pentru confirmarea CH i gradul de insuficien hepatic (conform Protocolului clinic naional Ciroza hepatic compensat la adult) plus Obligatorii: Evaluarea encefalopatiei clinic i prin teste psihometrice (testul de unire a cifrelor) Potasiul, Sodiul Ureea, Creatinina Recomandate: Alte testri psihometrice (testul de scris) Valoarea punctajului dup scara de apreciere a contienei Glasgow. EEG EcoEG Tomografia computerizat cerebral (pentru diagnostic diferenial) Rezonana magnetic nuclear cerebral (pentru diagnostic diferenial) Consultaia medicului neurolog (pentru diagnostic diferenial)

13

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Tabelul 4. Lista interveniilor i procedurilor diagnostice obligatorii la nivel de staionar Intervenii i proceduri diagnostice Frecvena Intervenii i proceduri diagnostice pentru confirmarea CH i monitorizarea insuficienei hepatice conform PCN Ciroza hepatic compensat la adult plus EH latent, stadiul I, II: Evaluarea encefalopatiei prin metode clinice i teste psihometrice 1 n 3-4 zile Potasiul, Sodiul o dat (repetat dup indicaii) Ureea, Creatinina o dat (repetat dup indicaii) EH stadiul III- IV Evaluarea encefalopatiei prin metode clinice i teste psihometrice 1 n zi Potasiul, Sodiul o dat n 2-3 zile Ureea, Creatinina o dat n 2-3 zile Tabelul 5. Lista interveniilor i procedurilor diagnostice recomandate la nivel de staionar Intervenii i proceduri diagnostice Indicaii Intervenii i proceduri diagnostice pentru confirmarea CH i monitorizarea insuficienei hepatice conform PCN Ciroza hepatic compensat la adult plus Alte testri psihometrice (testul de scris Depistarea precoce a EH etc.) Valoarea punctajului dup scara de Aprecierea gradului de inhibare a contienei n EH stadiul apreciere a contienei Glasgow III i IV EEG Confirmarea i aprecierea gradului de encefalopatie EcoEG Diagnostic diferenial al genezei encefalopatiei Tomografia computerizat cerebral Diagnostic diferenial al genezei encefalopatiei Rezonana magnetic nuclear cerebral Diagnostic diferenial al genezei encefalopatiei Consultaia medicului neurolog Diagnostic diferenial al genezei encefalopatiei Dozarea amoniemiei Diagnostic diferenial al genezei encefalopatiei C.2.4.3.2. Descrierea metodelor i tehnicilor diagnostice specifice ale EH C.2.4.3.2.1. Teste psihometrice Caseta 10. Teste psihometrice de evaluare a tulburrilor neuropsihice (sunt caracteristice encefalopatiei de divers genez) Test de unire a cifrelor (testul Reitan) test de conectare mecanic a primelor 25 de numere care trebuie efectuat n maximum 40 secunde. Orice depire caracterizeaz encefalopatie (vezi anexa 1). Test de conturare a figurilor punctate Test de construire din bee de chibrit a figurilor simple geometrice Proba de scris Modificrile eseniale de scris, imposibilitatea de a desena sau a construi figuri simple geometrice apar n stadiile tardive ale EH (stadiile II-III) concomitent cu apariia flapping tremorului. C.2.4.3.2.2. Metodele instrumentale Caseta 11. Metode electroneurofiziologice Electroencefalograma. Modificrile EEG constau n ncetinirea ritmului undelor de activitate electric cerebral cu apariia ritmului delta i generalizarea undelor teta. Gradarea anomaliilor EEG n EH: A.Suprimarea general a ritmului alfa B.Ritm alfa instabil pe fondul cruia apar episoade de 5-7 cicluri secund C.Unde de 5-6 cicluri secund bilateral, ritm alfa ocazional D.Ritm constant de 5-6 cicluri secund n tot creierul E. Unde de 2-3 cicluri secund bilateral, ncepnd n lobii frontali cu rspndire ulterioar n regiunea occipital 14

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Electroencefalograma

cu analiza computerizat (cuantificat) simplific diagnosticarea

encefalopatiei. Modificrile EEG nu sunt specifice EH. Caseta 12. Metode imagistice n EH Tomografia computerizat Rezonana magnetic nuclear EcoEG Tomografia cu emisie de protoni Metodele imagistice sunt recomandate pentru diagnosticul diferenial cu patologia cerebral vascular sau formaiuni de volum etc. (mai ales la pacienii n precom i com). Un aspect normal al tomografiei computerizate pledeaz pentru encefalopatia metabolic, inclusiv hepatic, deoarece exclude leziuni organice. C.2.4.3.2.3. Metodele de laborator Caseta 13. Parametrii biochimici n EH Aprecierea amoniemiei n sngele venos poate fi util cnd nu a fost confirmat patologia hepatic i n lipsa altor cauze de dereglare a contiena. ns aceast analiz necesit efectuarea imediat dup colectarea sngelui n laborator specializat. La 90% dintre bolnavii cu EH este crescut nivelul amoniacului n snge. Depistarea concentraiei normale de amoniac nu exclude diagnosticul. Coeficientul Fisher raportul dintre aminoacizii aromatici i ramificai. Teste biochimice care vizeaz afectarea funciei hepatice: o alterarea funciei de sintez (reducerea indicelui protrombinic, a fibrinogenului; hipoalbuminemie etc.) o reducerea funciei de dezintoxicare (vezi Protocolul clinic naional Ciroza hepatic compensat la adult). C.2.4.4. Diagnosticul diferenial Caseta 14. Diagnosticul diferenial al EH Encefalopatia hepatic este un diagnostic de excludere. Simptomatologia neuropsihic a EH necesit excluderea altor cauze de encefalopatie: Tulburri metabolice o Hipoglicemie o Dezechilibru electrolitic o Uremie o Hipercapnie de diferite etiologii o Cetoacidoz diabetic sau de alte etiologii o Hiperamoniemie nonhepatic (tulburare congenital a ciclului ureogenetic, sindrom Rey o n endocrinopatii: hipotiroidism, boala Addison etc. Encefalopatii toxico-medicamentoase o Alcoolice: intoxica ii acute, sindrom de servaj, sindrom Wernicke-Korsakoff o Intoxica ii medicamentoase: anxiolitice, barbiturice etc. o Intoxica ii cu droguri psihoactive o Intoxica ii cu metale grele etc. Leziuni neurologice intracraniene: o Accidente cerebrale vasculare o Forma iuni de volum (tumori, abcese) o Encefalite, meningite etc. Dereglrile neuropsihiatrice Diferenierea EH de alte cauze de dereglare a contiena poate fi dificil la pacienii cu CH, cu att mai mult cu ct CH poate coexista cu alte afeciuni neuropsihice. Prezena semnelor neurologice de focar nu sunt caracteristice EH. n favoarea diagnosticului pozitiv de EH este ameliorarea disfunciei cerebrale, dup procedurile de evacuare colonic, administrare de lactuloz 15

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Tabelul 6. Diagnosticul diferenial al encefalopatiei hepatice Semne clinice Semn tipic Anamnez Encefalopatie hepatic Asterixis Sindromul Wernicke Nistagm Deliriul alcoolic Hematom subdural Halucinaii Dureri la percuia craniului Traum (poate fi amnezie) Diferit

Factori precipitani Dezorientare n Apare la sfritul spaiu i timp stadiului II Comportament Linitit, n stadiul III agresiv Halucinaii Foarte rar Fobie Motoric ncetinit Tremor Vorbire Semne oculare Convulsii Asterixis ncetinit -

Alcoolism+alimentaie Abstinen insuficient ndelungat Deseori apare la debut Pronunat Linitit-apatic Necoordonat, mai ales n timpul mersului -

Agitaie pronunat Diferit Depinde de localizare Sindrom de leziune n focar Pupila schimbat n funcie de gradul de compresiune +

++++ +++ Agitaie motorie pronunat De amplitudine mic i medie Fr modificri Rapid Nistagm, parez ocular ++++

C.2.4.5. Criterii de spitalizare Caseta 15. Criteriile de spitalizare EH stadiul II-IV Progresarea continu a semnelor de EH pe fundalul terapiei adecvate EH aprut dup hemoragie gastrointestinal EH aprut dup intervenii chirurgicale EH aprut pe fundalul infeciilor C.2.4.6. Tratamentul EH Caseta 16. Obiectivele tratamentului EH Identificarea, nlturarea i controlul adecvat al factorilor precipitani (caseta 4) Manifestrile clinice ale EH nceteaz dup stoparea hemoragiei digestive, lichidarea focarului de infecie, a anemiei, normalizarea echilibrului electrolitic i restituirea volumului de snge circulant, reducerea aportului de proteine n alimentaie etc. Combaterea hiperamoniemiei o Reducerea amoniogenezei i absorbiei enterale Regim dietetic hipo- sau aproteic ndeprtarea florei intestinale amoniogene o ndeprtarea amoniului tisular mbuntirea neurotransmiterii C.2.4.6.1. Modificri de comportament Caseta 17. Msuri generale i dietetice Modificri de comportament recomandate pentru pacieni cu CH (vezi Protocolul clinic naional Ciroza hepatic compensat la adult) Regim la pat, la respectarea cruia scade producia amoniacului n muchi, este recomandat n EH avansat. Cnd se amelioreaz starea clinic, regimul la pat nu este binevenit, deoarece are loc atrofia muscular i crete catabolismul proteic al muchilor. 16

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Regim dietetic

Restricie proteic alimentar. n EH avansat coninutul de proteine n alimentaie nu trebuie s depeasc 20-30 g/zi. Dup ameliorarea simptomatologiei, la fiecare 3 zile se adaug cte 10 g proteine, pn la nivelul de 1-1,5 g proteine/1kg mas corp. Sunt de preferat proteinele vegetale i din lactate. Abinerea ndelungat de la proteine nu este acceptat, deoarece astfel se induce catabolismul proteinelor endogene i creterea nivelului de compui azotai n snge. Excepie fac persoanele cu intolerana proteic (care se stabilete clinic i psihometric dup mncarea proteic). o Recomand ri dietetice pentru pacieni cu CH (vezi Protocolul clinic na ional Ciroza hepatic compensat la adult). Alimentaie special n caz de EH stadiul III, IV. Pentru prevenirea catabolismului proteic endogen raia caloric trebuie sa fie 1500-2000 de kcal/zi prin alimentaie oral, prin sonda nazogastral sau parenteral. o Alimentaie prin sond nazogastral cu amestecuri speciale asigur necesarul energetic, proteic, glucidic, lipidic i de minerale. Se ncepe alimentaia cu doze mici 30 ml/or, crescnd cu 10 ml la fiecare 6 ore, pn la 125 ml/or. Se cunosc urmtoarele amestecuri pentru bolnavii hepatici: Nutrihep (Nestle), Frezubip-hepa (Frezenius-Cabi, Germania), cu coninut minim, doar 2% de aminoacizi aromatici i coninut majorat (pn la 50%) aminoacizi cu lan ramificat, care sunt recomandate pacienilor cu insuficien hepatic i encefalopatie hepatic. o Alimentaie parenteral: Glucoza (soluie de 20-60%) se utilizeaz cu scop energetic (4 kcal/g); Aminoacizii asigur 4 kcal/g. O particularitate a soluiilor de aminoacizi pentru bolnavii cu EH este cantitatea redus de aminoacizi aromatici (fenilalanina, tirozina) i a metioninei, dar cu creterea coninutului de arginin (6-10 g/l) i a aminoacizilor eseniali cu lan ramificat (valina, leucina, izoleucina 43,2 g/l): Aminoplasmal- Hepa, Hepasol Neo etc. Emulsiile lipidice de asemenea reprezint substraturi energetice. Trigliceridele cu lan mediu duc la restabilirea funciei hepatocitelor, mresc viteza de utilizare a trigliceridelor, asigurnd eliminarea energiei. Evacuarea coninutului intestinal o Clisme evacuatoare (obligatorie n EH dup hemoragii gastrointestinale) constituie msura rapid de ndeprtare a florei amoniogene, pot fi fcute cu lactuloz sau fosfat de sodiu o Laxative. Dizaharide neabsorbabile (Lactuloz, Lactitol) sunt preferabile deoarece nu provoac pierderi mari de electrolii.
o

C.2.4.6.2. Terapie medicamentoas a EH Tabelul 7. Lista interveniilor i serviciilor pentru tratamentul ambulator al EH Metode terapeutice Indicaii Posologie, durata i periodicitatea tratamentului Tratament de baz Dizaharide neabsorbabile EHL 5-30 ml/zi Lactuloza sau EH stadiul I 30-60 ml/zi (scopul 2 scaune semisolide/zi) Lactitol** EH stadiul II 30-60-90 ml/zi (scopul 2 scaune semisolide/zi) Antibiotice neabsorbabile sau mai puin absorbabile EH stadiul I, II Rifaximin sau 400 mg 2 ori/zi, 5-7 zile Metronidazol 250 mg 2 ori/zi, 7 zile Tratament recomandabil Aminoacizi 5 g 2-3 ori/zi, 2 sptmni L-ornitin-L-aspartat sau EH stadiul I, II Ademetionina sau 400-1600 mg/zi, 2 sptmni Arginina aspartat 1-2 g/zi (1-2 fiole buvabile) Enterosorbeni EHL, EH stadiul Crbune activat, Enterodez, Enterosgel, Polifepan n I,II doze standarde
** - nu este nregistrat n RM

17

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Tabelul 8. Lista interveniilor i serviciilor pentru tratamentul n spital al EH Posologie, durata i periodicitatea Metode terapeutice Indicaii tratamentului Tratament de baz Dizaharide neabsorbabile 5-30 ml/zi EHL Lactuloza sau 30-60 ml/zi (scopul 2 scaune semisolide/zi) EH stadiul I Lactitol* 30-60-90 ml/zi (scopul 2 scaune EH stadiul II semisolide/zi) Antibiotice neabsorbabile sau mai puin absorbabile EH stadiul II Rifaximin sau 400 mg 2-3 ori/zi, 5-7 zile Metronidazol 250 mg 2-3 ori/zi, 7 zile Tratament recomandat Aminoacizi: L-ornitin-L-aspartat sau Ademetionina sau Arginin aspartat sau Sol. aminoacizi parenteral: o Acidul aspartic, arginina o Aminoplasmal Hepa 10% o Ademetionina o L-ornitin-L-aspartat
o o

Intern: EHL, EH stadiul 5 g 2-3 ori/zi, 2 sptmni 400-1600 mg/zi, 2 sptmni I, II 1-2 g/zi (1-2 fiole buvabile) Hepasol Neo* 500 ml perfuzii i/v 500 ml perfuzii i/v 400-800 mg/zi i/v sau i/m EH stadiul I, II perfuzii i/v 20-40g/zi, 5g/or sau per os 1015 g/zi perfuzii i/v 15-25 g/zi sau i/m 2-6g/zi Sol. 1% 300-500ml perfuzii i/v EH provocat de 0,4-1 mg/zi i/v administrarea benzodiazepinelor i a sedativelor EHL, EH stadiul Crbune activat, Enterodez, Enterosgel, I,II Polifepan n doze standarde

Ornitin--cetoglutareat**

Acidul glutamic Flumazenil

Enterosorbeni
* - preparat compus ** - nu este nregistrat n RM

Tabelul 9. Lista interveniilor i serviciilor pentru tratamentul n seciile de terapie intensiv al EH stadiul III i IV Etape principale Coninutul etapei Msuri generale Repaus la pat n poziie head-up (30-40 ) Monitoring al tensiunii arteriale, pulsului, diurezei etc. Cateterizarea venei centrale Sonda nazogastral Clisme evacuatoare Alimentaie prin sonda nazogastral sau/i Regim fr proteine Amestecuri pentru bolnavii hepatici: Nutrihep, Frezubip-hepa parenteral Perfuzii i/v sol. 5% de glucoz Aminoacizi cu cantitatea redus de aminoacizi aromatici (sol. Aminoplasmal-Hepa* 10%, Hepasol Neo*) Emulsii lipidice 18

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Identificarea i combaterea factorilor precipitani (caseta 4)

Monitoring i corectare a echilibrului electrolitic Monitoring i corectare a glicemiei Corectarea hipoalbuminemiei Reducerea hiperamoniemiei Diminuarea producerii de amoniac n tubul digestiv

Suspendarea benzodiazepinelor Suspendarea diureticelor Corectarea hipovolemiei (dup hemoragie digestiv, administrarea excesiv a diureticelor) Combaterea hemoragiei digestive, infeciei etc. Perfuzii i/v sol. Clorur de potasiu 4%, sol. Clorur de sodiu 0,9% etc. Perfuzii i/v sol. de Glucoz n hipoglicemie Insulin - n hiperglicemie Perfuzii i/v a albuminei, Sol. de aminoacizi cu cantitatea redus de aminoacizi aromatici (sol. Aminoplasmal-Hepa* 10%, Hepasol Neo*)
Lactuloz 30-120 ml/zi prin sonda nazogastral sau n clisme Rifaximin 400 mg 2-3 ori/zi prin sonda nazogastral

sau Metronidazol 250-750 mg/zi peroral sau parenteral i/sau Ciprofloxacina 200-400mg/zi n perfuzii i/v Irigarea ortograd a intestinului cu soluie de Manitol (2000 ml-10%/zi prin sonda nazogastral pn la dispariia sngelui n masele fecale).
Stimularea metabolizrii tisulare a

amoniacului

L-ornitina-L-aspartat perfuzii i/v 20-40 g/zi, 5g/or, apoi per os 15g/zi Ornitin--cetoglutareat** perfuzii i/v 15-25 g/zi sau i/m 26g/zi Hepasol Neo* 500ml perfuzii i/v Ademetionin 400-800 mg/zi i/v sau i/m Sol. Acid glutamic 1% 300-500ml n perfuzii i/v Flumazenil 0,4-1 mg/zi i/v (n caz de EH provocat de administrarea benzodiazepinelor) Bromocriptin 30 mg/zi (n caz de EH necontrolat cu alte medicamente) Antagonitii receptorilor H2-histaminici (Famotidin i/v sau intern) Inhibitorii pompei protonice (Oprazol, Lansoprazol, Rabeprazol peroral) Plasm proaspt congelat Ampicilin, Amoxicilin+Acid clavulonic, Cefalosporine generaiile II-III, Metronidazol n doze terapeutice medie

mbuntirea neurotransmiterii

Profilaxia hemoragiilor din leziunile eroziv-ulceroase ale mucoasei tubului digestiv

Corectarea coagulopatiei Tratamentul antibacterial n caz de infecie concomitent (pneumonie, peritonit etc.) sau risc nalt de infecie Corectarea hipertensiunii portale Vezi Protocolul clinic nainal Ciroza hepatic compensat la adult
* - preparat compus; ** - nu este nregistrat n RM

C.2.4.6.3. Suportul hepatic artificial Caseta 18. Sisteme suportive hepatice extracorporale Pentru ameliorarea funciei de detoxicare au fost create diverse sisteme suportive hepatice extracorporale ncepnd cu hemodializa i plasmafereza i terminnd cu sisteme biologice i bioartificiale hibride, n care detoxicarea se realizeaz cu ajutorul hepatocitelor umane sau xenogenice (porcine etc.) i a absorbanilor (albumin, crbune etc.). Dintre sistemele de detoxicare nonbiologice cele mai eficiente sunt: 19

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

sistema de dializa cu albumin MARS (Molecular Absorbents Recirculating System), sisteme bazate pe principiul epurrii prin hemodiabsorbie BioLogicDT i prin hemodiabsorbie asociat plasmaferezei BioLogicDTPF. Cu toate c sistemele suportive hepatice sunt eficiente pentru detoxicare, mai ales n cazuri de EH acut, ele au dezavantajele principale absena sau potenial redus de supleere a funciilor hepatice de sintez i de metabolizare. C.2.4.6.4. Intervenii chirurgicale EH poate fi cauzat, la o parte de pacieni, de untul spontan portosistemic (splenorenal, gastrorenal). Vizualizarea untului este posibil prin tehnici ultrasonore sau angiografice. untul spontan portosistemic poate fi nlturat prin metode microinvazive (ocluzie prin tehnici radiologice) sau prin intervenii chirurgicale. Transplantul de ficat este unica metod pentru bolnavii cu EH rezistent la tratament i pentru insuficiena hepatic terminal. C.2.4.7. Supravegherea pacienilor Bolnavii cu CH compensat necesit control medical activ pentru diagnosticarea precoce i tratamentul adecvat al EHL (vezi Protocolul clinic naional Ciroza hepatic compensat la adult). Tabelul 10. Supravegherea pacienilor cu EH de ctre medicul specialist Intervenii i proceduri diagnostice Indicaii Frecvena Intervenii i proceduri diagnostice conform Protocolului clinic naional Ciroza hepatic compensat la adult Obligatoriu Control medical 2 ori/an EHL, Evaluarea encefalopatiei clinic i prin teste Plus dup indicaii (n caz de EH stadiul I - III psihometrice (testul de unire a cifrelor) progresare a EH) Potasiul, Sodiul, Ureea, Creatinina Recomandat Alte testri psihometrice Valoarea punctajului dup scara de apreciere a EH stadiul III contienei Glasgow EEG Dup indicaii EcoEG Pentru diagnostic Tomografia computerizat cerebral diferenial Rezonana magnetic nuclear cerebral Consultaia medicului neurolog C.2.5. Strile de urgen Caseta 19. Strile de urgen n EH EH stadiul III i IV reprezint stare de urgen. EH stadiul III i IV reprezint indicaie pentru spitalizare n secie de terapie intensiv. Intervenii i proceduri diagnostice sunt reflectate n tabelele 4 i 5 Lista interveniilor i serviciilor pentru tratament al EH stadiul III i IV este reflectat n tabelul 9.

20

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

D. RESURSE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI Personal: medic gastroenterolog certificat medic neurolog medic chirurg/gastrochirurg medic specialist n diagnostic funcional radiolog medic de laborator laborant cu studii medii asistente medicale Aparate, utilaj: necesare pentru confirmarea i monitorizarea CH (vezi Protocolul clinic D.2. Policlinica naional Ciroza hepatic compensat la adult) materiale tipografice pentru efectuarea Testului de unire a cifrelor consultativ (anexa 1) acces pentru efectuarea examinrilor: EEG, EcoEG, tomografia computerizat cerebral, rezonana magnetic nuclear cerebral Medicamente: necesare pentru tratament al CH (vezi Protocolul clinic naional Ciroza hepatic compensat la adult) Lactuloz Rifaximin Metronidazol Aminoacizi (intern): L-ornitina-L-aspartat, Ademetionina Enterosorbeni (Crbune activat, Enterodez, Enterosgel, Polifepan). Personal: medic internist medic specialist n diagnostic funcional medic specialist n ultrasonografie i endoscopie medic-imagist asistente medicale laborani cu studii medii medici de laborator acces la consultaii calificate: gastrolog/hepatolog, neurolog, nefrolog, endocrinolog, chirurg/gastrochirurg. Aparate, utilaj: aparate sau acces pentru efectuarea examinrilor i D.3. Instituiile de procedurilor necesare pentru confirmarea i monitorizarea CH (vezi PCN asisten medical Ciroza hepatic compensat la adult): spitaliceasc: seciile de materiale tipografice pentru efectuarea Testului de unire a cifrelor terapie ale spitalelor (anexa 1) raionale, municipale acces pentru efectuarea examinrilor: EEG, EcoEG, tomografia computerizat cerebral, rezonana magnetic nuclear cerebral Medicamente: necesare pentru tratament al CH (vezi PCN Ciroza hepatic compensat la adult) Emulsii lipidice pentru alimentai parenteral Lactuloza Antibiotice (Ampicilin, Amoxicilin+Acid clavulanic; Cefalosporine generaiile II-III, Ciprofloxacin, Rifaximin etc.) Metronidazol Aminoacizi: Acidul glutamic, L-ornitina-L-aspartat, Ademetionina, 21

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

D.4. Seciile de gastrologie/hepatologie

Arginina aspartat, Hepasol Neo*, sol. Aminoplasmal Hepa* 10%, Acidul glutamic, Ornitin--cetoglutareat** Flumazenil Sol. Clorur de potasiu 4%; Sol. Clorur de sodiu 0,9%; sol. Glucoz 5% Enterosorbeni (Crbune activat, Enterodez, Enterosgel, Polifepan). Personal: medic gastrolog/hepatolog medic specialist n diagnostic funcional medic specialist n ultrasonografie i endoscopie medic-imagist asistente medicale laborani cu studii medii medici de laborator acces la consultaii calificate: neurolog, nefrolog, endocrinolog, chirurg/gastrochirurg. Aparate, utilaj: aparate sau acces pentru efectuarea examinrilor i procedurilor necesare pentru confirmarea i monitorizarea CH (vezi PCN Ciroza hepatic compensat la adult): materiale tipografice pentru efectuarea Testului de unire a cifrelor (anexa 1) acces pentru efectuarea examinrilor: EEG, EcoEG, tomografia computerizat cerebral, rezonana magnetic nuclear cerebral Medicamente: necesare pentru tratament al CH (vezi PCN Ciroza hepatic compensat la adult) Emulsii lipidice pentru alimentai parenteral Lactuloz Antibiotice (Ampicilin, Amoxicilin+Acid clavulanic; Cefalosporine generaiile II-III, Ciprofloxacin, Rifaximin etc.) Metronidazol Aminoacizi: Acidul glutamic, L-ornitina-L-aspartat, Ademetionina, Arginina aspartat, Hepasol Neo*, sol. Aminoplasmal Hepa* 10%, Ornitin-cetoglutareat* Flumazenil Sol. Clorur de potasiu 4%; Sol. Clorur de sodiu 0,9%; sol. Glucoz 5% Enterosorbeni (Crbune activat, Enterodez, Enterosgel, Polifepan).

* - preparat compus; **- medicamente nu sunt nregistrate n RM

E. INDICATORI DE MONITORIZARE A IMPLEMENTRII PROTOCOLULUI No Metoda de calcul a indicatorului Msurarea atingerii Scopul protocolului scopului Numrtor Numitor Numrul pacienilor Numrul total al 1.1. Proporia 1. A spori msurile pacienilor aduli cu CH aduli cu CH crora, pacienilor aduli cu profilactice n domeniul crora pe parcursul unui n mod documentat, li CH care se afl la prevenirii apariiei i progresrii rapide a EH la an, n mod documentat, s-a oferit informaie supravegherea medicului de familie li s-a oferit informaie (discuii, ghidul pacieni cu CH pe parcursul ultimului (discuii, ghidul pacientului etc.) an pacientului etc.) privind privind factorii de factorii de risc al risc al apariiei i al apariiei i progresrii progresrii EH de EH de ctre medicul de ctre medicul de familie familie pe parcursul 22

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

No

Scopul protocolului

Msurarea atingerii scopului 1.2. Proporia pacienilor aduli cu CH crora pe parcursul unui an, n mod documentat, li s-a oferit informaie (discuii, ghidul pacientului etc.) privind factorii de risc al apariiei i progresrii EH de ctre medicul din staionar

Metoda de calcul a indicatorului Numrtor Numitor ultimului an x 100 Numrul pacienilor Numrul total al aduli cu CH crora, pacienilor aduli cu n mod documentat, li CH care au primit s-a oferit informaie tratament n staionar parcursul ultimului an (discuii, ghidul pacientului etc.) privind factorii de risc al apariiei i al progresrii EH de ctre medicul din staionar pe parcursul ultimului an x 100 Numrul total al pacienilor aduli cu diagnosticul de EH (toate stadiile) care se afl la supravegherea medicului de familie pe parcursul ultimului an Numrul pacienilor Numrul total al aduli cu EH pacienilor aduli cu examinai i tratai diagnosticul de EH conform care se afl la recomandrilor PCN supravegherea medicului de familie EH la adult n condiii de ambulator pe parcursul ultimului an pe parcursul ultimului an x 100 Numrul pacienilor Numrul total al aduli cu EH pacienilor aduli cu examinai i tratai EH care au primit conform tratament n staionar recomandrilor PCN pe parcursul ultimului an EH la adult n staionar pe parcursul ultimului an x 100 Numrul pacienilor Numrul total al aduli cu EH pacienilor aduli cu supravegheai de diagnosticul de EH ctre medicul de care se afl la familie conform supravegherea recomandrilor PCN medicului de familie pe parcursul ultimului EH la adult pe parcursul ultimului an an x 100 Numrul pacienilor Numrul total al aduli cu CH care au pacienilor aduli cu 23 Numrul de pacieni aduli diagnostica i n stadiul latent al EH pe parcursul ultimului an x 100

2. A ameliora depistarea EH n stadiile iniiale

2.1 Proporia pacienilor aduli diagnosticai n stadiul latent al EH pe parcursul unui an

3. A spori calitatea examinrii 3.1. Proporia i tratamentului pacienilor pacienilor aduli cu EH cu EH examinai i tratai conform recomandrilor PCN EH la adult n condiii de ambulator pe parcursul unui an 3.2. Proporia pacienilor aduli cu EH examinai i tratai conform recomandrilor PCN EH la adult n staionar pe parcursul unui an 4 A spori numrul de 4.1 Proporia pacienilor pacieni cu CH, la care EH aduli cu EH este controlat adecvat supravegheai de ctre medicul de familie conform recomandrilor PCN EH la adult pe parcursul unui an 4.2 Proporia pacienilor aduli cu CH care au

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

No

Scopul protocolului

Msurarea atingerii Metoda de calcul a indicatorului scopului Numrtor Numitor dezvoltat EH stadiile III- dezvoltat EH stadiile diagnosticul de CH IV pe parcursul unui an III-IV pe parcursul care se afl la supravegherea unui an x 100 medicului de familie pe parcursul ultimului an

ANEXE Anexa 1. Test de unire a cifrelor TEST DE UNIRE A CIFRELOR Numele, prenumele ____________________________ Data _______Timpul efecturii testului (sec.) ________ Proba de scriere _______________________________
(Numele, prenumele)

Timp, sec. < 40 40-60 61-90 91-120 121-150 > 150

Stadiul encefalopatiei EH nu este EH latent I, I-II II II-III III

Pretest (test prealabil)

22 21 12 17 11

24 23

25 Fini

10 9 8 1

20 16 18 15 19

2 14 5 13 3

Start 7

24

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

TEST DE UNIRE A CIFRELOR Numele, prenumele ____________________________ Data _______Timpul efecturii testului (sec.) ________ Proba de scriere _______________________________
(Numele, prenumele)

Timp, sec. < 40 40-60 61-90 91-120 121-150 > 150

Stadiul encefalopatiei EH nu este EH latent I, I-II II II-III III

Varianta I

7 1 8 4 24 15 14 23 Start

6 2 3

25 Fini

5 21 22

10 13

12 16 17 20 18

19

11

25

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

TEST DE UNIRE A CIFRELOR Numele, prenumele ____________________________ Data _______Timpul efecturii testului (sec.) ________ Proba de scriere _______________________________
(Numele, prenumele)

Timp, sec. < 40 40-60 61-90 91-120 121-150 > 150

Stadiul encefalopatiei EH nu este EH latent I, I-II II II-III III

Varianta II

6 2 5 3 15 21 22 19 20 18 4

7 1 Start 8

9 25 Fini 24

23

14 12 17

10

16

13 11

26

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

TEST DE UNIRE A CIFRELOR Numele, prenumele ____________________________ Data _______Timpul efecturii testului (sec.) ________ Proba de scriere _______________________________
(Numele, prenumele)

Timp, sec. < 40 40-60 61-90 91-120 121-150 > 150

Stadiul encefalopatiei EH nu este EH latent I, I-II II II-III III

Varianta III

18 20 22 15 4 1 Start 6 7

17

11

19 21 3 5 2

16

12 14 23 8

13 10

24 25 Fini 9

27

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Anexa 2. Ghidul pacientului cu EH Varianta complet - Ghidul pacientului cu ciroza hepatic vezi Protocolul clinic naional Ciroza hepatic compensat la adult Encefalopatia hepatic este o afectare reversibil a creierului de ctre produii toxici care nu au fost neutralizai de ctre ficat, ca urmare a afectrii funciei ficatului. Pentru encefalopatia hepatic sunt caracteristice diferite modificri ale contiena, intelectului, comportamentului, dereglri neuromusculare. Encefalopatia hepatic poate s nu fie manifest (nu poate fi observat de ctre pacient i persoanele din jur), o poate depista doar medicul cu ajutorul testelor speciale. Cel mai sever grad al encefalopatiei hepatice este coma (starea de incontient), la baza ei st insuficiena hepatic acut sau cronic. Ce poate duce la apariia sau accentuarea encefalopatiei? Abuz de preparate diuretice, vrsturile, diareea. De ce? Ele sunt nsoite de o pierdere mare de lichide i dereglarea compoziiei electrolitice n snge. Sngerarea din varicele esofagiene sau ale stomacului, din ulcer gastric i/sau duodenal, din eroziunile mucoasei stomacului i esofagului. De ce? n timpul sngerrilor din poriunile superioare ale tractului gastrointestinal sngele ajunge n lumenul intestinal unde este metabolizat i absorbit. n rezultat se acumuleaz o cantitate mare de produi toxici, mai cu seam amoniac. Compuii toxici nu sunt inactiva i n totalitate n ficat, i astfel ptrund n creier. n plus, n aceste condiii, creierul sufer din cauza hipoxiei. Infeciile respiratorii, ale sistemului urinar etc. Constipaiile (absorbia crescut a compuilor toxici n intestin) Mncarea bogat n proteine. De ce? Proteinele sunt principala surs de formare a amoniacului n intestin. Amoniacul principalul compus toxic ce acioneaz asupra creierului. Alcoolul (deprimare a sistemului nervos central i aciune toxic la funciile ficatului) Utilizarea medicamentelor ce inhib activitatea creierului (somniferele etc.) CUM S NE PURTM N CONDIII CASNICE? Odihnii-v imediat ce simii oboseala Ritmicitatea scaunului este foarte important pentru pacienii cu ciroz hepatic. Frecvena optim ar fi un scaun de dou ori pe zi. Bolnavilor de ciroz hepatic pentru normalizarea tranzitului intestinal i a compoziiei florei intestinale n favoarea celei benefice se recomand utilizarea lactulozei (Dufalac). Lactuloza este un preparat din zahr sintetic neabsorbabil i nedigerabil, care servete ca surs principal de energie pentru bacteriile intestinale benefice (lacto- i bifidobacteriile). n acest mod bacteriile malefice care sintetizeaz compuii toxici (n primul rnd - amoniacul) rmn fr surs de alimentaie i decedeaz. Lactuloza se administreaz n acea doz care determin un scaun semiformat, n medie de dou ori pe zi. Doza variaz de la 1-3 lingurie la 1-3 linguri. Preparatul nu are contraindicaii, poate fi administrat copiilor mici i femeilor gravide. Pentru mbuntirea digestiei bolnavilor cu ciroz hepatic li se recomand preparate enzimatice. Alegerea preparatului optim se face cu ajutorul medicului curant. Reinerea apei n organism (edeme, ascit) necesit limitarea consumului de sare pn la 5g pe zi, a lichidelor pn la 1000-1500 ml pe zi

28

Protocol instituional Encefalopatia hepatic la aduli, SCR, 2010

Pentru controlul nivelului de contien (stadiul encefalopatiei) noi indicm utilizarea unui test simplu scrisul. inei un zilnic i n fiecare zi scriei o fraz scurt. Artai zilnicul rudelor. Imediat ce observai modificarea scrisului, administrai Lactuloza i adresai-v medicului curant. RECOMANDRILE DIETETICE PRINCIPALE IN EH Pentru majoritatea pacienilor cu ciroz hepatic sunt suficiente 80-100 g proteine i 2500 kcal pe zi. La pacienii cu encefalopatie hepatic cronic consumul de proteine n alimentaie se reduce pn la aproximativ 50 g pe zi, preferin acordndu-se proteinelor vegetale . Alcoolul este absolut contraindicat pacienilor cu ciroz hepatic!!! Concluzie Ciroza hepatic nu este o maladie letal, ea poate fi i trebuie tratat. Pacienii cu encefalopatia hepatic n ciroza hepatic trebuie s fie sub control medical permanent. Comportamentul pacientului n condiii casnice determin evoluia bolii!!!
BIBLIOGRAFIE 1. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Polson Jm Lee WM. Hepatology 2005 May; 41(5):1179-971, 2. Akinobu Kato, Yuki Watanabe, Kei Sawara et al. Diagnosis of sub-clinical hepatic encephalopathy by Neuropsychological Tests. Hepatology Research, vol. 38, 2007, p. 122-127 3. Blei Andres T., Cordoba Juan and the Practice Parameters Committee of the American Coll. Of Gastroenterology. Hepatic Encephalopathy. Practice Guidelines. The american J. Gastroenterol Vol. 96, No 7, 2001, p. 1968-75. 4. Das A, Dhiman RK, Saraswat VA, Verma M, Naik SR. Prevalence and natural history of subclinical hepatic encephalopathy in cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2001 May; 16(5):531-5 5. Falck-Ytter Y., Mc.Cullough A.j. Cirrhosis. American College of Physicians. PIER, Physicians Information and Education Resource, 2006. 6. Hepatologie bazat pe dovezi. Ghid practic naional. Sub redacia V-T. Dumbrava, Chi inu, 2005, 334 p. 7. Iredale, Iohn P. Cirrhosis: new research provides a basis for rational and targeted treatments. BMJ. 327: 143-147, 2005 8. Javier Vaquero, Andres T. Blei, Roger F. Butterworth. Approach to the patient with central nervous system and pulmonary complictions of end-stage liver disease. n: Principles of Clinical Gastroenterology. Sub red. Tadataka Yamada, David H.Alpers, Anthony N. Kalloo et al. 2008 Blackwell Publishing. 9. Langer B, Taylor BR, Mackenzie DR et al. Further report of a prospective randomized controlled encephalopathy, survival and quality of life. Gastroenterology, 1985; 88: 424-432 10. Medicina intern sub. red. C.Babiuc, V.Dumbrava. Ediia a II-a, volumul II. Gastroenterologie, hepatologie, reumatologie, Medicina. Chiinu, 2008. 11. Ryukichi Kumashiro. Treatment of minimal hepatic encephalopathy. Hepatology Research, vol. 38, 2007, p. 128-131 12. Zeng Z, Li YY, Nie YQ. An epidemiological survey of subclinical hepatic encephalopathy // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2003 Nov 20;11(11):680-682 13. Zhang L.H., Chong Y.T, Zhang P., et al. Study on subclinical hepatic encephalopathy in patients with hepatic failure // Zhonghua Gan Zang Bin Za Zhi, 2003, apr, 11(4): 198 14. 2006-2007. . . .., , 2006, . 123-147. 15. . , 2007, . 238-272.

http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=7270&nbr=004332&string=management+AND+acute+AND+l iver+AND+failure

29