FLUOROCHINOLONELE ISTORIC Chinolonele sint substante cu insusiri antibacteriene ,obtinute prin sinteza, utilizate in tratarea afectiunilor infectioase inclusiv

cele cu grad avansat de contagiune. Descoperirea lor s-a produs intimplator prin analiza apelor de spalare rezultate de la purificarea clorochinei, care posedau o puternica actiune bactericida.S-a constatat ca actiunea era imprimata de 7-cloro-chinolina aceata fiind un produs secundar al sintezei clorochinei. Cercetarile ulterioare au culminat in 196 cu descrierea de catre !"S#"$ si introducerea in terapeutica a acidului nalidi%ic-prototipul chinolonelor. &oleranta nesatisfacatoare ' alergii cutanate,mialgii,fotosensibilizare,parestezii ,tulburari nervoase si spectrul limitat de actiune(bacterii )ram-negativ ,cele )ram 'pozitiv fiind rezistente* au condus la introducerea in terapeutica a+ , generatiei a -- a de chinolone +acid o%olinic,acid piromidic,acid pipemidic, cino%acina,roso%acina,fara rezultate remarcabile si , generatiei a III a cunoscuta ca fluorochinolone(introducerea unui atom de fluor in pozitia a sasea a ciclului chinolinic* din care fac parte+ - norflo%acina 197., - eno%acina 1979, - oflo%acina 19.1, - peflo%acina 19. , - ciproflo%acina 19./, - flero%acina,amiflo%acina 19.0 , - temoflo%acina,lomeflo%acina. - levoflo%acina - mo%iflo%acina - gatiflo%acina 1cestea au un spectru e%tins care cuprinde bacterii patogene )ram 23-,bacterii anaerobe,b.4och, b. #ansen. CLASIFICARE 5e linga clasificare pe generatii se mai utilizeaza alte doua criterii si anume+ , criteriul chimic avind ca punct de pornire + - structura scheletului de baza al chinolonelor, sau dupa alti autori - nucleul ortocondensat celui piridinic

, criteriul biologic si anume spectrul de activitate antimicrobiana,conform caruia chinolonele se impart astfel+ - generatia 6 acid nalidixic ,cinoxacina 6 spectrul antimicrobian cuprinzind icroorganis e !ra negati" cu e%ceptia 5seudomonas species - generatia a -- a 6 norfloxacina ,enoxacina,ofloxacina,ci#rofloxacina 6 spectrul antimicrobian fiind alcatuit din+ - icroorganis e !ra negati" $ unele %org& !ra #o'iti" inclusi" Stre#tococcus #neu oniae $ unii ger eni ati#ici& - generatia a --- a 6 le"ofloxacina,s#arfloxacina,gatifloxacina, oxifloxacina 6 cu s#ectrul celor din generatia a II a si in plus Stre#tococcus #neu oniae #enicilono (re'istent si #atogeni ati#ici - generatia a -7 a 6 tro"afloxacina 6 s#ectrul cel ai larg ,inclusi" anaero)i -n 1997 8D1 stabilseste o clasificare in functie de indicatiile chinolonelor, clasificare utila pentru+ 6 prescrierea acestor s.m. in terapie si 6 evaluarea noilor compusii ntrodusi in terapeutica. indicatia tera#eutica -nfectii urinare necomplicate -nfectii urinare complicate si pielonefrite 5rostatite -nfectii ale tractului respirator :ronsite acute si cronice e%acerbate 5neuminie nosocomiala Sinuzite acute fluorochinolonele 1cid nalidi%ic,norflo%acina,lomeflo%acina, oflo%acina,ciproflo%acina,levoflo%acina, trovaflo%acina 9orflo%acina,lomeflo%acina,oflo%acina, ciproflo%acina,levoflo%acina,gatiflo%acina 9orflo%acina,oflo%acina !omeflo%acina,oflo%acina,ciproflo%acina, trovaflo%acina !evoflo%acina,gatiflo%acina,sparflo%acina, mo%iflo%acina,trovaflo%acina &rovaflo%acina Ciproflo%acina,levoflo%acina,gatiflo%acina, mo%iflo%acina,trovaflo%acina

-nfectii ale pielii -nfectii ale oaselor si articulatiilor -nfectii uretrale si cervicale gonococice -nfectii uretrale si cervicale provocate de Chlam<dia sp. -nfectii ginecologice complicate -nfectii diareice -nfectii intraabdominale -nfectii oftalmice

;flo%acina,ciproflo%acina,levoflo%acina, trovaflo%acina Ciproflo%acina 9orflo%acina,oflo%acina,ciproflo%acina, gatiflo%acina,trovaflo%acina ;flo%acina,trovaflo%acina &rovaflo%acina Ciproflo%acina &rovaflo%acina 9orflo%acina,lomeflo%acina,peflo%acina, ciproflo%acina

*ECANIS* +E ACTIUNE Chinolonele inhiba 1D9-)-$1=1 > 1D9-&;5;-=;?"$1=1 --, enzima implicata in procesul de supraspiralare a cromozomului 1D9 bacterian.!egarea chinolonei atit de enzima cit si de 1D9 cu formarea unui comple% tertiar inhiba etapa de ramificare,cauzind moartea celulei prin inducerea cliva@ului 1D9-ului. !a om acizii nucleici nu au forma inelara,inchisa,deci chinolonele nu afecteaza acizii nucleici din celulele umane. 19D-giraza fiind o tinta distincta a terapiei antimicrobiene ,rezistenta incrucisata cu alte s.m. antimicrobiene frecvent folosite este rara . -n urma utilizarii in terapeutica a acestei clase s-a raportat selectarea de tulpini rezistente ale unor bacterii initial sensibile,mecanismele implicate in dobindirea rezistentei la fluorochinolone fiind+ 6 mutatii la nivelul celor gene g<r 1 si g<r : care codifica 19D-giraza 6 modificari ale permeabilitatii membranei bacteriene cu impiedicarea patrunderii fluorochinolonelor 6 rezistenta mediata plasmidic(mai rar* 5rincipalele bacterii care si-au selectat mutante rezistente la fluorochinolone sint+ - stafilococul, - enterococul, - pneumococul, - piocianicul.

,ROFIL FAR*ACOCINETIC 1dministrate p.o. au o absorbtie optima la p# 6,A-7 cu o bd. cuprinsa intre 7B1BBC,alimentatia nemodificind semnificativ absorbtia. Concentratiile plasmatice ma%ime variaza intre 1.A mg.3l pentru norflo%acina,/,A-A mg.3l pentru oflo%acina, 0-A mg.3l peflo%acina ,/mg.3l lomeflo%acina,0-6 mg.3l fleroflo%acina. !egarea de proteinele plasmatice variaza intre 1B C si 0BC (norflo%acina 1AC, oflo%acina 1B-/BC,ciproflo%acina /AC,lomeflo%acina AC* 1u volum de distributie mare atingind niveluri inalte(mai mari decit cele sangvine*in oase,urina,rinichi,tesut prostatic ,ficat ,bila, plamini.-n saliva, secretii bronsice,lichid prostatic,umoare apoasa realizeaza concentratii mai mici decit in plasma.-n !C$ difuzeaza mai ales cind meningele este inflamat atingind 0B-9BC din conc. plasmatica. &impul de in@umatatire este variabil+/-0.A h pentru norflo%acin si ciproflo%acina ,A-6h pentru oflo%acina,. h pentru lomeflo%acina. ?etabolizarea se face la nivel hepatic diferit+ - minim pentru lomeflo%acina $ mediu pentru ciproflo%acina si norflo%acina $ crescuta pentru peflo%acin "liminarea se face pe cale renala pentru oflo%acina ,iar celelalte fluorochinolone au eliminare mi%ta renala si hepatica ceea ce constituie un avanta@ in situatia pacientilor cu insuficienta renala sau hepatica. ,ROFIL FAR*ACO+INA*IC Spectrul antimicrobian este larg si cuprinde + 6 coci )ram pozitiv +Staphilococcus aureus si epidermidis 6 coci )ram negativ+9eisseria gonorrhoeae si meningitidis 6 bacili negativ +".coli,Salmonella,Shigella,#.influenzae,?ora%ella,!egionella, 5seudomonas aeruginosa 6 chlamidii + Chlamidia trachomatis 6 micoplasme +?icoplasma pneumoniae 6 micobacterii+ b. 4och,?<cobacterium fortuitum ,?<cobacterium 419S1-1ctivitatea bacteriana este influentata de , p#+ - la compusii cu nucleu piperazinic in pozitia C7 activitatea scade cu scaderea p# - in absenta subsituentului la C7 activitatea creste cu scaderea p#-ului. , cationi+ - studiile au demonstrat ca pe masura ce creste conc.?g. 2in mediul de cultura creste
0

C?- fata de diversi germeni , urina+ -valorile C?- in cazul germenilor cultivati in prezenta urinei sint crescute de 0-. ori in raport cu culturile de bulion. ,ROFIL FAR*ACOTO-ICOLO!IC Studiile privind reactiile adverse realizate in cursul terapiei cu fluorochinolone au demonstrat ca acestea sint bine tolerate ,reactiile adverse fiind bine tolerate si moderate.7ariabilitatea frecventei reactiilor adverse pentru acelasi produs ar putea fi e%plicata prin diferente etnice si3sau diferente de posologie. D. p.d.v.al frecventei se apreciaza ca reactiile adverse ale fluorochinolonelor sint comparabile cu cele produse de cotrimo%azol si amo%icilina(A- BC*. 5entru a fi mai usor de urmarit in continuare sint prezentate reactiile adverse in functie de locul de manifestare. 1parat digestiv - desi in general sint bine suportate pot determina intoleranta gastrointestinala manifestata prin greata,voma ,gastralgii,anore%ie si rar colita cu Clostridium difficile. - avind in vedere ca alimentele (e%ceptie cele care contin 1l /2 si Ca 2* nu modifica semnificativ absorbtia si bd. p.o. a acestor s.m. se recomanada pacientilor administrarea imediat dupa masa sau in timpul mesei ,fenomen ce reduce aparitia rectiilor adverse digestive. S9C - fluorochinolonele comparativ cu primele generatii de chinolone determina mult mai rar efecte adverse la acest nivel.,dar au fost descrise + ameteli ,cefalee,somnolenta,insomnie, agitatie,confuzie,parestezii,acufene,halucinatii,psihoze, depresii,convulsii. - actiunea stimulanta la nivelul S9C-ului se datoreaza inhibarii legarii )1:1 (neuromediator inhibitor* de receptorii sai centrali,efect dependent de doza. - sinteza de noi compusi cu lipofilie redusa ar diminua considerabil difuziunea prin bariera singe-creier si deci o incidenta redusa a efectelor adverse la acest nivel. 1rticulatii si muschi - la introducerea in terapie a primelor fluorochinolone nu s-a permis administrarea la copii sub 10 ani apreciindu-se ca afecteaza cartila@ele de crestere. - e%perintele pe animale tinere (sobolan,iepure,ciine*au demonstrat eroziuni ale cartilagiilor articulare la administrarea cronica de doze forte.!a om s-au constatat artralgii,artropatii,mialgii,reactii reversibile la intreruperea administrarii. - in prezent se pot administra fluorochinolone si la copii sub 10 ani in infectii severe (<ersinioze sistemice,enterocolita necrozanta*,cind nu e%ista alta alternativa (ciproflo%acina*

1parat renal - cristalurie(se recomanda ca si in cazul sulfamidelor un consum mai mare de lichide eventual infuzii de osul iepurelui si matase de porumb *, - hematurie(dupa ciproflo%acina ,farmacistul fiind nevoit sa avertizeze pacientul asupra acestei r.a.,evitind astel si o confuzie in cazul unor analize ale urinii*, - nefrita interstitiala,insuficienta renala. Singe - leucopenie,eozinofilie 5iele $eactiile adverse la nivel cutanat se pot grupa in reactii + a.alergice+prurit,urticarie,eritem,purpura,edem DuincEe,cu o frecventa de AC si reversibile la intreruperea tratamentului. b. to%ice+dermite buloase prin fotosensibilizare de tip fototo%ic si fotoalergic "fectul fototo%ic ma%im s-a constat la compusii chinolonici 6,.-difluorosubstituiti (sparflo%acina,lomeflo%acina,peflo%acina* ,prin urmare cercetarile in domeniu urmaresc inlocuirea .-fluorosubstituentului cu un atom sau grupare care sa+ - mentina activitatea bactericida asupra germenilor )ram pozitiv si - atenueze sau elimine fototo%icitatea "fectele fotodinamice produse de fluorochinolone sint puternic inhibate de catre substantele care produc efect ecranant contra speciilor reactive de o%igen prin inactivare o%igenului singlet si radicalului hidro%il 5entru a preveni aparitia fototo%icitatii pe durata tratamentului ,farmacistul trebuie sa recomande pacientului+ - evitarea e%punerii e%cesive la soare - utiilizarea produselor dermocosmetice fotoprotectoare - alimentatie bogata in antio%idanti(morcovi,rosii,varza,catina alba,brocoli,ceapa usturoi,mere,etc* -n cazul aparitiei semnelor de fototo%icitate administrarea trebuie intrerupta. 1parat cardiovascular $ar se pot inregistra tahicardie,hipotensiune,tromboflebita. !a acest nivel prezinta importanta reactiile adverse aparute in urma asocierii fluorochinolonelor cu alte s.m. cu reactii secundare la nivel cardiovascular+teofilina,cafeina,deoarece fluorochinolonele au proprietatea de a creste concentratia plasmatica a acestor s.m. -ntroducera in terapie a unei fluorochinolone la un pacient cu astm bronsic controlat prin bronhodilatatoare musculotrope(teofilina,aminofilina*determina accentuarea efectelor adverse de tip +tahiartmii,hipotensiune,hipere%citabilitate,an%ietate,insomnie.

&rebui retinut faptul ca zona terapeutica a teofilinei cu eficacitate si siguranta ma%ima este e%trem de ingusta 1B-1A mg.3l,reactiile adverse fiind frecvente la concentratii plasmatice mai mari de B mg.3l sigrave la concentratii plasmatice mai mari de /Bmg.3l. !a eliberarea unei retete cu fluorochinolone farmacistul nu trebuie sa uite ca un consum e%agerat de cafeina(ceai,cafea,bauturi energizante*de catre pacient pe durata tratamentului duce la aparitia unor reactii adverse de stimulare cardiovasculara si nervoasa care sa il determine sa renunte la tratament.5rin urmare farmacistul trebuie sa ii recomande reducerea consumului de cafeina ,reactiile adverse care pot aparea si posibilitatea de a reduce aceste reactii. "fecte adverse diverse ;cazional au fost semnalate febra,bufeuri,presiune toracica,transpiratii,palpitatii, rinite,iritatii vaginale. 1plicarea repetata de ciproflo%acina la nivel auricular la animalele de e%perinta a condus la o usoara scadere a auzului de inalata frecventa. 5eflo%acina in doze de 1BB mg.3Eg.corp 3zi determina opacifierea cristalinului la ciine ,iar la om poate determina uneori diplopie. ,RO+USE FAR*ACEUTICE CU FLUOROCHINOLONE 8luorochinolonele se pot administra+ - oral la un interval de admnistrare de 1 ore sau 0 ore (lomeflo%acina,levoflo%acina, mo%iflo%acina,gatiflo%acina* - parenteral- intravenos (ciproflo%acina,peflo%acina,mo%iflo%acina, - la nivelul mucoaselor (oftalmica si auriculara* Denumire comerciala 8lo%al 9orflo% Ciplo% Substanta activa oflo%acinum norflo%acin ciproflo%acin 8orma farmaceutica si conc. Solutie oftalmica B,/F Gnguent oftalmic B,/F Solutie oftalmica si auriculara B,/F Solutie oftalmica si auriculara B,/F Gnguent oftalmic si auricular B,/F Solutie oftalmica si auriculara B,/F Gnguent oftalmic B,/F Solutie oftalmica B,/F Solutie oftalmica B,/F

1lcon Cilo%an ;Eacin 5roflo%

ciproflo%acina lomeflo%acin peflo%acin