30.

Insulina, antidiabeticele orale, glucagonul

Pancreasul endocrin (insular) secret insulina i glucagonul, hormoni care controleaz
disponibilitatea glucozei i a altor principii nutritive la nivelul celulelor, fiind implicai n
meninerea homeostaziei glucidice.
30. 1. Insulina
Insulina este secretat de celulele beta ale insulelor pancreatice; a fost iniial dozat
biologic, o unitate fiind definit drept cantitatea necesar, la iepure, pentru a scdea glicemia
pe nemncate la !" mg#$%% ml. Pentru preparatele moderne, purificate, unitatea se definete la
greutate & $ mg de insulin standard conine '!(') u.
Principalul stimul pentru secreia insulinei, la om, este creterea glicemiei n urma
ingestiei de glucide. *lucoza ptrunde prin transport facilitat n celulele beta(insulare, unde
este fosforilat de ctre gluco+inaz; acest proces metabolic este, probabil, determinant pentru
stimularea secreiei de insulin. ,minoacizii, grsimile i corpii cetonici au de asemenea
aciune stimulant. -ractul digestiv controleaz stimulator secreia hormonului beta(insular
prin polipeptida inhibitoare gastric, secretin, gastrin, glucagonul intestinal i
colecisto+inin. ,li hormoni care cresc secreia insulinei, sunt glucagonul, hormonul de
cretere, corticotrofina, lactogenul placentar i adrenalina (aciune beta
'
(adrenergic).
.timularea alfa(adrenergic scade secreia de insulin; stimularea beta
'
(adrenergic crete
secreia.
,ciunile metabolice ale insulinei sunt/ asigurarea utilizrii tisulare a glucozei prin
uurarea ptrunderii sale n celulele musculare i n adipocite; creterea depozitelor de
glicogen prin favorizarea transformrii glucozei n glicogen i micorarea procesului de
glicogenoliz hepatic; favorizarea sintezei proteice musculare datorit creterii
disponibilului de aminoacizi (ca urmare a inhibrii gluconeogenezei hepatice) i mririi
sintezei ribozomale n celulele musculare; creterea anabolismului lipidic datorit mririi
disponibilului de acizi grai (prin hidroliza lipoproteinelor de ctre lipoproteinlipaz),
favorizrii sintezei trigliceridelor (prin glucofosfai) i micorrii lipolizei (prin inhibarea
lipazei din adipocite); creterea influ0ului celular al ionilor de potasiu (datorit stimulrii
1a
2
,3
2
(,-P(azei membranare).
4nsulina acioneaz asupra unor receptori membranari specifici formai din '
heterodimeri, fiecare compus dintr(o subunitate alfa i o subunitate beta reunite printr(o
legtur disulfidic. .ubunitile alfa proemin la suprafaa membranei, n mediul e0tracelular
i posed sediul de legare a insulinei n timp ce subunitile beta traverseaz membrana i
proemin intracelular. 5egarea insulinei la nivelul subunitilor alfa activeaz subunitile
beta, determinnd activarea tirozin+inazei, cu fosforilri n cascad i reglarea funciilor unor
proteine.
6iabetul zaharat este caracterizat printr(un deficit relativ sau absolut de insulin. Diabetul
adultului, non-insulino-dependent sau de tip II, se datorete unui deficit relativ al
hormonului. 4nsulina circulant este suficient pentru evitarea cetoacidozei, dar rspunsul
tisular la hormon este inadecvat i reactivitatea celulelor beta la glucoz este subnormal. 7n
diabetul juvenil, insulino-dependent sau de tip I, n general mai sever dect cel al adultului,
e0ist o lips important a hormonului, datorit incapacitii secretorii a pancreasului beta(
insular. 4nsulina circulant este practic absent, celulele beta(insulare nu rspund la stimulii
insulinogeni, nivelul plasmatic al glucagonului este crescut. ,dministrarea de insulin este
obligatorie pentru a reduce hiperglicemia, pentru a combate starea catabolic i a preveni
cetoza.
-ratamentul de baz al diabetului este reprezentat de insulin, care se administreaz
pentru suplimentarea sau substituirea hormonului endogen deficitar, urmrind controlul
glicemiei pentru a evita simptomele diabetice, pentru a preveni complicaiile diabetului cronic
i pentru a prelungi viaa bolnavului. 4nsulina in8ectat subcutanat este indicat n diabetul de
tip 4 sau insulino(dependent, ca i n cazurile de diabet de tip 44, insulino(independent, care nu
poate fi controlat satisfctor prin diet i antidiabetice orale. ,lte indicaii sunt diabetul
gestaional i cel care urmeaz pancreatectomiei. -ratamentul medicamentos trebuie corelat
riguros cu o diet corect i controlul efortului fizic. .copul ma0imal este obinerea unei
glicemii de 9%($'% mg#$%% ml pe nemncate; n situaiile clinice mai dificile pot fi
considerate ca acceptabile concentraii ale glucozei sanguine n 8urul a $!% mg#$%% ml.
4nsulina solubil se poate introduce intravenos pentru tratamentul cetoacidozei sau al comei
hiperglicemice necetozice.
4nsulinele folosite n terapie se obin de la diferite specii animale & insuline din
pancreasul de bovine sau porcine ( i insulin uman. 4nsulina bovin se deosebete de cea
uman prin : aminoacizi, cea porcin printr(un singur aminoacid. ,ctualmente insulina
uman se prepar n cantiti mari prin inginerie genetic & insulin uman biosintetic & fiind
produs de tulpini nepatogene de E.coli la care s(a inserat gena specific pentru insulin.
6up rapiditatea i durata aciunii, preparatele de insulin pot fi mprite convenional n
: grupe/
& insuline cu aciune rapid i de scurt durat, care ncepe n $"(:% minute, este ma0im
dup '(: ore i se menine ;() ore; se administreaz de '(! ori n '! ore;
& insuline cu aciune intermediar/ efectul ncepe n $(' ore, este ma0im la ;($' ore i se
menine $)('! ore; se administreaz obinuit de ' ori#zi;
& insuline cu aciune lent i durabil care ncepe n !(; ore, este ma0im la $!('% ore i
se menine '%(:; ore; se in8ecteaz obinuit o dat#zi.
7n timpul tratamentului insulinic pot aprea reacii hipoglicemice. ,cestea pot fi provocate
prin supradozarea hormonului, se pot datora unei scderi spontane a necesarului de insulin
(fenomen frecvent n forma labil a diabetului) sau apar ocazional, cnd bolnavul nu consum
cantitatea cuvenit de glucide, nu mnnc la timp sau face un efort fizic neobinuit.
<ipoglicemia se combate cu ingestie de zahr (n soluie) sau sucuri de fructe. 7n coma
hipoglicemic se introduce intravenos o soluie de glucoz :%=, $%%($"% ml (sau mai mult),
continund, cnd bolnavul se trezete, cu o perfuzie cu glucoz "= (prelungit !) ore, dac
hipoglicemia a fost provocat prin supradozarea unui preparat insulinic cu efect de lung
durat).
4n8ectarea subcutanat de insulin produce uneori fenomene lipodistrofice locale,
provocate mai ales de insulinele tradiionale cnd insulina este in8ectat frecvent n acelai
loc. 5ipoatrofia dispare progresiv cnd se trece la un preparat purificat; grsimea subcutanat
se reface cnd insulina purificat se in8ecteaz n zona afectat. 4nsulina uman provoac
e0cepional lipoatrofie i amelioreaz spectaculos leziunea produs de insulinele mai
imunogene.
,lergia la preparatele de insulin este relativ rar. .e manifest prin fenomene de tip
anafilactic/ urticarie, edem >uinc+e, chiar oc i apar n cazul utilizrii insulinelor puin
purificate i preparatelor de insulin bovin. 4nsulinele purificate moderne produc foarte rar
reacii alergice, iar insulina uman a eliminat acest risc aproape n totalitate.
? serie de medicamente pot produce modificri ale rspunsului la insulin. ,socierea de
blocante alfa(adrenergice, metildopa, amfetamin, 4@,?, steroizi anabolizani, fenilbutazon,
clofibrat, tetraciclin i buturi alcoolice, favorizeaz reaciile hipoglicemice. Propranololul i
alte blocante beta adrenergice mascheaz semnele simpato(adrenergice ale hipoglicemiei i o
prelungesc. *lucocorticoizii, estrogenii i progestativele, hormonii tiroidieni, fenitoina,
diazo0idul, diureticele tiazidice, heparina, micoreaz efectul insulinei i favorizeaz
hiperglicemia.
30.. !ntidiabeticele orale
,ntidiabeticele orale & sulfamide i biguanide & sunt compui de sintez activi pe cale
oral, care pot fi eficace n unele forme uoare sau medii de diabet, atunci cnd boala nu poate
fi controlat numai prin diet iar in8ectarea insulinei nu este indispensabil.
30..1. "ulfamidele antidiabetice
.ulfamidele antidiabetice sunt medicamente cu proprieti hipoglicemiante, utile n cazuri
selecionate de diabet la aduli sau vrstnici cu diabet non(insulino(dependent, avnd
hiperglicemie mic sau moderat care nu pot fi echilibrai numai prin diet, n scopul evitrii
complicaiilor acute i cronice ale diabetului i scderii greutii corporale ctre normal.
.cderea glicemiei se datorete, n principal, aciunii de stimulare a secreiei pancreatice
de insulin, eficacitatea fiind condiionat de pstrarea, n oarecare msur, a capaciti
secretorii betainsulare. ,cest tip de aciune este avanta8os la diabeticii non(insulino(
dependeni, dar nu sunt eficace n diabetul 8uvenil, diabetul insulino(dependent i la bolnavii
cu pancreatectomie total.
.ulfamidele antidiabetice se absorb rapid i complet dup administrarea oral; epurarea se
face prin metabolizare hepatic.
.ulfamidele antidiabetice pot fi responsabile de reacii hipoglicemice. ,cestea survin n
caz de supradozare sau n condiii de insuficien renal sau hepatic. Arsta naintat
favorizeaz de asemenea accidentele hipoglicemice, dozele necesare la btrni fiind mai mici.
Ba reacii adverse pot aprea anore0ie, grea, vom, diaree, dureri abdominale, reacii
cutanate ( prurit, erupii maculopapulare. ,u fost semnalate cazuri rare de icter colestatic,
pentru unele preparate, la doze mari. Colosirea n timpul sarcinii impune mult pruden sau
trebuie evitat, deoarece e0ist risc de anomalii fetale. ,dministrarea la sfritul sarcinii poate
fi cauz de hipoglicemie la nou(nscut.
Discul reaciilor hipoglicemice este crescut prin asocierea de anticoagulante cumarinice,
fenilbutazon, sulfafenazol, cloramfenicol (deplaseaz de pe proteine, inhib metabolizarea),
acid acetilsalicilic i n general salicilai n doze mari, clofibrat (deplaseaz de pe proteine.
,lte medicamente scad eficacitatea sulfamidelor & astfel acioneaz barbituricele, mai ales
fenobarbitalul (favorizeaz metabolizarea prin inducie enzimatic), diureticele tiazidice
(inhib funcia pancreasului beta(insular), simpatomimeticele, glucocorticoizii, estrogenii (au
aciuni metabolice contrarii). 4ngestia de alcool sub tratamentul cu sulfamide antidiabetice
determin, n circa :%= din cazuri, congestia feei, an0ietate, cefalee, tahicardie, grea,
vom, mai rar hipotensiune & reacii de tip disulfiram; de aceea buturile alcoolice trebuie
evitate.
#olbutamida o sulfoniluree din prima generaie, se absoarbe repede i complet din tubul
digestiv. Este inactivat prin metabolizare hepatic. -olbutamida este avanta8oas la vrstnici,
deoarece efectul este uor controlabil. Deaciile adverse obinuite pentru sulfamidele
antidiabetice sunt relativ rare. ,socierea cu anticoagulantele cumarinice sau fenilbutazona
poate favoriza dezvoltarea de reacii hipoglicemice prelungite datorit inhibrii metabolizrii
tolbutamidei (competiie pentru enzimele o0idative hepatice).
$lorpropamida se absoarbe bine i complet din intestin. ,re efect de lung durat.
Colosirea la bolnavii cu insuficien hepatic sau insuficien renal prezint risc de to0icitate
cumulativ. Poate provoca hipoglicemie prelungit, mai ales la btrni.
%libenclamida este o sulfoniluree de generaia a '(a, cu poten mare i efect de lung
durat. .e absoarbe bine din tubul digestiv. Poate provoca hipoglicemie; ingestia de alcool
poate provoca reacii congestive la unele persoane.
%lipizida are efect de durat scurt. .e absoarbe bine i repede din intestin, dar absorbia
este ntrziat de alimente. 6atorit duratei scurte a efectului, riscul de reacii hipoglicemice
severe este mic.
%liclazida are proprieti asemntoare glibenclamidei, dar poten mai mic.
,melioreaz evoluia retinopatiei diabetice. 4nsuficiena hepatic i insuficiena renal mresc
riscul to0icitii cumulative. Ba reacii adverse pot aprea tulburri digestive, reacii cutanate
minore i tulburri sanguine (reversibile la oprirea medicaiei).
%li&uidona este o sulfamid din generaia a '(a cu efect de scurt durat & se menine
circa : ore. .e absoarbe repede din intestin. Este metabolizat n ficat, rezultnd metabolii
fr efect hipoglicemiant semnificativ Ba reacii adverse, au fost semnalate hipoglicemie,
erupii cutanate i fenomene de iritaie gastric. Colosirea la bolnavii cu insuficien hepatic
sau renal impune pruden sau trebuie evitat.
%libornurida este o sulfamid antidiabetic cu efect de durat relativ scurt & ;($' ore.
Este epurat prin metabolizare hepatic i se elimin urinar ca metabolii puin activi. Ba
reacii adverse au fost semnalate tulburri gastrointestinale i erupii cutanate.
30... 'iguanidele antidiabetice.
'iguanidele antidiabetice scad glicemia crescut a diabeticilor, fr s modifice practic
glicemia normal & se comport ca substane antihiperglicemiante (spre deosebire de insulin
i sulfamidele antidiabetice, care sunt hipoglicemiante). ?dat cu micorarea hiperglicemiei
se produce i scderea nivelului plasmatic al insulinei. Pot reduce e0cesul ponderal la
diabetici i scad concentra(ia plasmatic a trigliceridelor i )*D*.
Efectul biguanidelor este condiionat de pstrarea unei funcionaliti limit a
pancreasului. Figuanidele micoreaz capacitatea ficatului de a produce glucoz, prin
inhibarea gluconeogenezei de ctre insulin i inhibarea stimulrii gluconeogenezei de ctre
glucagon. 5a nivelul muchilor este favorizat captarea glucozei sub influena insulinei. 6e
asemenea, esutul adipos capteaz i o0ideaz mai mult glucoza. Brete capacitatea insulinei
de a se fi0a de receptori i de a(i aciona. 7n plus, biguanidele ntrzie absorbia glucozei din
intestin, crescnd tolerana la glucoza administrat oral. @etabolismul lipidic este influenat n
sensul scderii o0idrii acizilor grai. -ratamentul prelungit provoac scderea trigliceridelor
plasmatice, datorit scderii sintezei hepatice a lipoproteinelor cu densitate foarte mic. ? alt
aciune metabolic const n creterea modest a lactacidemiei.
4ndicaia principal a biguanidelor este diabetul la adultul obez. 6iabetul grav i diabetul
8uvenil nu pot fi controlate, biguanidele fiind contraindicate n aceste situaii.
Figuanidele provoac relativ frecvent tulburri digestive, mai ales la nceputul
tratamentului/ anore0ie marcat, gust metalic, grea, vom, mai rar diaree. -ratamentul
ndelungat poate determina o absorbie deficitar a vitaminei F$' i acidului folic. Gn
accident rar, dar foarte periculos, este acidoza lactic favorizat de dozele mari de biguanide,
diabetul neechilibrat, cetoza diabetic, insuficiena renal organic sau funcional,
insuficiena hepatic. Evitarea dozelor mari de biguanide, contraindicarea acestor
medicamente n insuficiena renal, n insuficiena hepatic sever, micoreaz mult riscul
dezvoltrii acidozei lactice.
+etformina, dimetilbiguanida, se absoarbe repede dup administrarea oral. 5a bolnavii
insulino(dependeni tratamentul cu metformin nu este recomandabil. Poate produce diaree,
anore0ie, grea, vom.
'uformina, o alt biguanid antidiabetic, reprezint o alternativ a metforminei.
30..3. In,ibitorii de aldoreductaz i de alfa-glicozidaz
@edicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acioneaz prin mpiedicarea transformrii
glucozei n sorbitol. 4nhibitorii alfa(glicozidazei acioneaz prin limitarea absorbiei
glucidelor din intestin.
#olrestatul este un derivat de glicin care inhib aldoreductaza i micoreaz formarea de
sorbitol la diabetici. Efectul se instaleaz lent dar este durabil. Poate produce ameeli i
creterea tranzitorie a transaminazelor hepatice
-palrestatul este alt inhibitor de aldoreductaz recomandat pentru tratamentul neuropatiei
diabetice.
!carboza scade absorbia glucidelor din intestinul subire, atenund efectul
hiperglicemiant al e0cesului glucidic alimentar prin inhibarea alfa(glicozidazei din peretele
intestinal. Poate provoca tulburri digestive, dureri abdominale, diaree, creteri ale
transaminazelor.
30.3. %lucagonul
%lucagonul este un hormon cu structur polipeptidic secretat de celulele alfa' ale
insulelor pancreatice. <ipoglicemia, stressul, absorbia alimentelor favorizeaz secreia de
glucagon. <iperglicemia inhib secreia. 7ntre insulin i glucagon e0ist interrelaii, n sensul
stimulrii secreiei de insulin prin glucagon i al inhibrii secreiei de glucagon prin insulin.
*lucagonul crete glicemia prin intensificarea proceselor de glicogenoliz i
gliconeogenez hepatic. Brete disponibilul de acizi grai i corpi cetonici, ca urmare a
stimulrii lipolizei i a cetogenezei. .timuleaz miocardul, crete fora contractil i frecvena
sinusal. @icoreaz motilitatea gastro(intestinal.
*lucagonul se fi0eaz pe receptorii specifici determinnd activarea adenilat ciclazei, cu
creterea ,@Pc intracelular, responsabil de efectele metabolice i miocardice ale hormonului.
Principala indicaie terapeutic a glucagonului este hipoglicemia. *lucagonul poate fi
eficace pentru combaterea deprimrii cardiace produs prin doze e0cesive de blocante beta(
adrenergice. Este folosit de asemenea n scop diagnostic, n cadrul e0amenului radiologic al
tractului gastro(intestinal.
6ozele mari, in8ectate intravenos, pot produce grea, vom, hipo+aliemie moderat.