MADIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI

MEDIATORI DE LINIA INTAI:(continuare)

B)SISTEMUL ACTIVARII DE CONTACT :
cuprinde 4 factori:1)factorul XII al coagularii
2)factorul XI al coagularii
3)prekalireina
4) HWKK(heavy eight !olecular kininogen)
1)Factorul XII:
"# !alecula proteica for!ata dintr$un %ingur lant polipeptidic& care langa capatul
$'##H ter!inal pre(inta o )ucla di%ulfidica
$*H2 ter!inal pre(inta o %acventa de lagare inten% electropo(itiva&for!ata
din: Hi%+& ,y%+&-ly+.prin acea%ta %ecventa %e ata%ea(a de diferite
%tr+electronegative &de e/+colaganul va%cular e/pu% ca ur!are a
le(iunii endoteliale
"0i!pla ata%are a 1+XII la colagen il activea(a&in%a %la)+2ctivarea %a inten%a %e
real+printr$o %cindare a lantului polipeptidic:
fie in (ona puntii di%ulfidice34frag!entul 1+XII&
fie prin %cindarea ace%tui lant in afara puntii di%ulfidice 34frag!entul 1+XII+
"1+XII e%te cel !ai puternic activator al %i%te!ului decoagulare&!ult !ai
puternic decat 1+XII+
"0cindarea lantului polipepetidic in (ona leg+0$0 %e real+%u) influenta kalicreinei
%au a pla%!inei +
"0cindarea lantului in afara leg+ 0$0 %e real+%u) actiunea co!ponentei '1% a caii
cla%ice a co!ple!entului+
2)HWM:
"5%te o !alecula proteica %intati(ata de ficat %i care %e afla in circulatie
",antul %au polipeptidic&unic& are for!a de )ucla.in (onele %ale ter!inale acea%ta
)ucla e%te %udata prin 2$3 punti 0$0.in portiunea centrala are o %acventa de
legare inten% po(itiva&prin care %e ata%ea(a de %uprafate negative&de e/+
colagenul va%c e/pu% in ur!a le(iunii endoteliale+
"'and ace%ta %e ata%ae(a&%ufera o !odificare confor!ationala ce produce
de%coperirea unor %itu%uri: unul pt+1 XII %i altul pt+ kalicreina+
ACTIVAREA SISTEMULUI ACTIVARII DE CONTACT:
,e(iune endoteliala34ata%area: HW6K 34laga 1XI %i prekalicreina
34ata%area 1+XII34activarea %a %la)a &dar %uficienta pt+ ca %a
tran%for!e prekalicreina&fi/ata pe HW6K&in kalicreina
care ulterior va actiona pe 1+XII ata%at&%cindandu$l in (ona
puntii 0$034 frag!entul 1+XII (!ult !ai activ)care:
a)va activa 1 XI34activarea ca%cadei coagularii
))activarea altor !olecule de prekalicreina
1
34a!plificare feno!enului+
Co!"#c$!t#l# act$%ar$$ F&XII :
1)1or!area la nivelul le(iunii endoteliale a unor !icrotro!)u%uri fi)rinoplachetare
tot la nivalul le(iunii endoteliale are loc %i o aderara7agregare tro!)ocitara locala
prin activarea coagularii34tro!)ina34tran%for!area fi)rinagenului in fi)rina
!icrotro!)u%urile tapetea(a le(iuniel va%culare din focarul infla!ator34a%tfel %e
evita %angerarea.dea%e!enea au rolul de a circu!%crie focarul infla!ator printr$o
8 )ariera9 de fi)rina34a%tfel %e evita e/tinderea proce%ului infla!ator+
2)1or!area unor produ%i inter!ediari pe calea coagularii (for!area tro!)inei&a fi)ri$
nopeptidului :).ace%tia :"au efecte che!oatractive
"%ti!ulea(a a/pri!area pe 0+ celulelor endot+ 2 %electinelor ;
34%ti!ulea(a aderarea leococitelor la endoteliu
"%ti!ulea(a&la niv+ cel+ endot+& productia de:
:'(&I2)*ro"tac$cl$!a)+are efecte va%odilatatorii
$cre%te per!ea)ilitatea va%culara
$pe tr!)ocite are efectantiagregant
(%e opune actiunii <X 22 eli)erat din
plachete&ce are actiune proagreaganta %i
va%ocon%tirctorie)
#c,$l$-rul '(&I2.TX A2 *r#%$!# a*ar$t$a tro/-o0#lor
(e%te u%or depla%at in favoarea <X 22)
'D(F cu rol in fen de reparare ti%ulara
3)Interventia %a in initierea activarii %i%te!ului co!ple!ent pe calea cal%ica(activea(a '1%)
E1#ct#l# 2al$cr#$!#$:
1)2re proprietatea de a%cinda lantul polipeptidic al HW6K %i a%tfel cele 2 frag!ente
ra!a%e capata capacitate cre%cuta de legare a prekalicreinei %i a 1+XII+
2)2ctionea(a a%upra )radikininogenului pl%!atic& pe care il tran%for!a local in
)radikinina care are ca efecte:a) va%odilatatie
)) cre%terea per!ae)ilitatii va%c+ locale
c)%ti!ularea locala a ter!inatiilor nervoa%e pt+ durere+
3);oate %cinda ne%pecific co!ponenta '= a co!ple!entului34cre%te a%tfel
productia de '=a %i '=)+
MEDIATORI DE LINIA aIIa
;rincipalii repre(entanti %unt lipidele )iologic active repre(entate de :
1)'AF
2)*ro"ta3la!4#
5)l#ucotr$#!#
2ce%te %u)%tante !ai %unt denu!ite %i autaco$0$ (autoa!plification cell eico%onoi(i)
'AF:
2
5%te eli)erat !ai ale% din celulele endoteliale activate %u) actiunea I,1&<*1 %i a altor
citokine %i de a%e!enea din fagocitele activate in focarul infla!ator+
2re i!p+ efecte proinfla!atorii:
$efecte puternice hiperper!ea)ili(atoare va%culare (e%te de 1>> / !ai puternic
decat hi%ta!ina)
$%ti!ulea(a la niv+neutrofilelor %i eo(inelor cele 3 functii !a?ore
(che!otacti%!ul&fagocito(a %i citot/icitatea o/igen dependenta)
$are %i capacitatea de a %ti!ula dpdv !eta)olic leucocitele %i de a activa
tro!)ocitele aderate la locul le(iunii endoteliale+
'ROSTA(LANDINELE SI LEUCOTRINELE)EICOSANOI6II 'RO'RIU+6ISI)
0unt %inteti(ati in foarte !ulte tipuri de celule: li!focite
!a%tocite
cel+endoteliale
fi)ro)la%ti
6eta)oli%!ul lor e%te %i pluricelular dar %i trancelular3unele cel+ care nu au capacitatea de
a %i%nteti(a anu!itico!pu%i inter!ediari nece%ari %int+ ;-+ %i ,<+& ii captea(a de la alte
celule %i ii !eta)oli(ea(a in alti co!pu%i &pe care nici una din cele 2 tipuri de celule nu l$ar
fi putut %inteti(a de una %ingura+
In general atat pe calea ;-+cat %i pe calea ,<+ %e porne%te de la un precur%or co!un
7 ac&ara,$4o!$c
#data cu activa%rea difaritelor tipuri de celule&e%te %ti!ulata %i en(i!a ;,$22. ace%ata
de%prinde din ;, !e!)ranare ace%t ac+gra% poline%aturat
@e la el& in pre(enta: a) c$cloo8$3#!a0#$79'(&(2 din care %e for!ea(a apoi '(&H234%e
for!+apoi '(&A2: '(&E2: '(&D: '(&F2: TX A2(nu!ai in tro!)ocite &inpre(enta
tro)o/on%inteta(ei).'( I2(nu!ai in cel+ endoteliala in pre(enta pro%taciclin%intata(ei)
'( &F2:$are actiune va%ocon%trictoare&actiune care in%a nu %e face re%i!tita datorita
preponderentei de factori va%odilatatori+
-) l$*oo8$3#!a0#$34;H'ETE79;HETE

LT&A<


LT&B< LT&C< a/#"t#cul lor
$puternic efect che!otactic 1or/&SRSA
$inhi)a partial&la niv+cel+endot+ LT&D< )%lo reactive
for!area ;-+I234in conditiile %u)%tance of
infla!atiei echili)rul ;-+I27<X+ 22 LT&E< anafila/i%)
e%te depla%at in favoarea <X 2234 cu anafilato/inele
for!area !icrotro)u%urilor ce tapete(a '3a %i '=a
endoteliul le(at
provoaca degranula
rea !a%tocitelor %i
3
filelor locale 34
eli)arare de hi%ta!ina
;HETE e%te preluat dr alte celule %i prelucrat la ;=12+HETE %i la 12=2>+HETE& ce au
proprietati %i!ilare LT& =dar !ult !ai %la)e+
MEDIATORI DE LINIA a III+a
0unt repre(entati de 'I<#KI*5+
A)IL&1:$e%te eli)erata !ai ale% din li!focitele activate&dar %i din !acrofagele activate
+efecte: a)va%odilatatorii$e/ercitate !ai ale% indirect& prin %ti!ularea endoteliala
de ;-+I2&%i !ai putin direct
))che!otactice i!portante
c)%ti!ulea(a aderarea leucocitelor la endoteliul va%c+ deoarece %ti!ulea(a
e/pri!area %electinelor 5
d)intervin in %ti!ularea e/pri!arii integrinelor7I'26$urilor
e)inhi)a e/pre%ia pe cel+ endoteliale a tro!)o!odulinei(3A+al cel+endot
ce intervine in reglarea cagularii&opunanadu$%e coagularii inten%e& avand
capacitatea de a laga tro!)ina %i de a o inactiva )%i prin acea%ta favori$
(and for!area locala de !icrotro!)u%uri
f)%ti!ulea(a productia de catre cel+endoteliale a factorului vonWille)rand
g)%ti!ulea(a prod+de ;21
h)in circulatie actionea(a a%upra centrului hipotala!ic al ter!oreglarii
declan%and reactia fe)rila
i)intervine in reparatia ti%ulara in focar deoarace are proprietatera de a
atrage %i activa in focar fi)ro)la%tii
B)TNF:$ e%te eli)erat atat de liu!focitele activate cat %i de !acrofage
+efecte: a)che!otactice
))%ti!ulea(a aderarea leucocitelor la endoteliul va%c+ deoarece
%ti!ulea(a e/pri!area de %electine&integrine&I'26$uri+
c)activea(a cele 3 functii !a?ore ale fagocitelor %i !ai ale% citoto/icitatea
o/igen dependenta
d)ca %i I, I& intervine in reperatia ti%ulara indirect deoarace atrage %i
activea(a local fi)ro)la%tii
C)IL VIII: $e%te eli)erata !ai ale% de celulele endoteliale %ti!ulate prin I, I %i <*1
+are i!portante efecte che!otactice %i activatoare &!ai ale% pt+ neutrofile
$intervine %i in %ti!ularea e/pre%iei de integrine
D)IL VI:$e%te eli)erata !ai ale% din: li!focitele <h
cel+endoteliale
fi)ro)la%tii activati
fagocite activate(in !a%ura !ai !ica)
$principala actiune3odata a?un%a in circulatie %ti!ulea(a la niv+ hepatic %inte(a
proteinelor reactive de fa(a acuta(cu rol antiinfla!ator)de e/+
fi)rinogenul.antritrip%inele
4
$%ti!ulea(a %i a/ul hipotala!o$hipofi(o$%uBrarenalian34cre%te productia de
glucocorticoi(i3H+ cu efecte antiinfla!atorii deoarece %ta)ili(ea(a !)+
li(o(o!ale&i!piedicand a%tfel degranularea )a(ofilelor %i !a%tocitelor %i
con%ecutiv& eli)erarea de hi%te!ina+
RE'ARATIA TISULARA
A5;2A2<I2 <I0C,2A2 05 @50120#2A2 I* 3 5<2;5(indiferent de nat+te%utului):
1)5<2;2 @5 1I:A#;,2DI5
2)2*-I#-5*5D2
3)5<2;2 @5 A56#@5,2A5 'I'2<AI'I2,2
1)ETA'A DE FIBRO'LA6IE:
+%e real+ %u) actiunea fi)ro)la%tilor
+in conditii nor!ale fi)ro)la%tii intervin in per!anentul turn$over al te%+con?+din !atri$
cea e/treacelulara prin 2 proce%e:
a)recuno%c %i degradea(a te%+ 'on?+i!)atranit&cu a?utorul en(i!elor
proteolitice
))%inteti(ea(a atat co!ponenta a!orfa a te%+ 'on?+&cat %i pe cea
fi)rilara (f)+ de colagen&reticulina&el%tina)
$in conditii patologice fi)ro)la%tii au rolul de a recon%trui !atricea e/tracelulara&puternic
afectata de actiunea ag+etiologic
$%e de%fa%oara in 3 fa(e:
1)!igrarea fi)ro)la%tilor din ariile ti%ulare vacine& %anatoa%e in centrul focarului
$%e de%fa%oara intr$un ciclu &prin acelea%i !ecani%!e ca %i cele de !igrare
ale fagocitelor (e!itere de p%eudopode7fi/area p%edopodelor de tri %i
tetra peptidele din %tr+te%+con?&%i anu!e:2rg$2%p$-ly .2rg$2%p$-ly$0er .
fi/area p%eudopodelor %e face prin inter!ediul receptorilor E,24&pre(enti
%i pe !)+fi)ro)la%telor)
2)activarea co!pleta %i proliferarea ace%tor fi)ro)la%ti
3)%inta(a co!ponenetei a!orfe %i fi)rilare ale te%+ 'n?unctiv
$fi)ro)la%tii %unt atra%i %i activati partial atat de factori ne%pecifici (frag!ente denaturate de
te%+ 'on?unctiv din focar)&dar %i de factori %pecifici& ca I,1&<*1 %au 1-1(fi)ro)la%tic
groth factor$eli)erat de !acrofage)&;@-1 (eli)arat de cel+ endoteliale)
$pana la !arginea focarului unfl!ator& fi)ro)la%tele !igrea(a u%or datorita e/i%tentei de
te%ut con?unctiv nor!al& ce ofera &din a)undenta %itu%uri de agatare pt+p%eudopode+
$in focar& unde te%+ 'on? e%te frag!entat&di%per%at datorita ede!ului infla!ator&nu !ai
e/i%ta %uport de !igrare core%pun(atoare34fi)ro)la%tii %e vor opri la !arginea
focarului&unde %u) actiunea factorilor !entoinati %e activea(a !eta)olic !ai
puternic34incep %a produca o !atrice3!atrice de !igrare&cu care %e inco?oara(e%te un
rudi!ent de te%+con?+ce ofera %uport de fi/are)34vor !igra pe acea%ta !atrice&pana la
!arginea ei&unde ne!aiavand %uport de fi/are &vor ela)ora din nou o !atrice de
!igrare&%+a+!+d+ pana a?ung in ce?trul focarului
=
$odata a?un%e in centrul focarului&%u) actiunea <-1(tran%for!ing groth factor ) i%i
deginitivea(a activitatea %i incepe %a%ecrete colagenu34incepe !aturarea !atricei de
!igrare&ce %e de%fo%oara in %en% inver% (de la centru %pre periferie)+la inceput colagenul
nou for!at e%te ava%cular3te%ut de granulatie i!atur+
$for!area colagenului !ai e%te fav+ @e faptul ca in focar au foct inactivate en(i!ele
proteolitice&provenite din li(o(o!i&prin antiprotea(e+
$daca colagenul %e %inteti(ea(a in cantitate 4decat e%te nece%ar34fi)ro(a (onei re%pective
$ace%t lucru e%te i!piedicat &deoarece din fi)ro)la%tii activati %e eli)erea(a !ici cantitati de
colagena(a ce inhi)a eli)ararea de <-1+
2)AN(IO(ENE6A:
$pre%upune o neova%culari(atie in focar
$e%utul con?unctiv nou for!at capata va%e3te%ut de granulatie !atur
$neova%c+porne%tede la niv+ 'el+ endoteliale inde!na&vecine focarului
$ace%tea %unt activate !eta)olic %u) actiunea unor citokine (I, 1&<*1 )&dar %i %u)
actiunea unor -1 (<-1 &E5-1$va%cular endotelial groth factor )
$prin activare ace%tea uncep %a produca procolagena(a&ce actionea(a a%upra
pla%!inogenului&tran%for!andu$l local in pla%!ina& care la randul ei tran%for!a
porcalagena(a in calagena(a activa& care li(ea(a !)+)a(ala a capilarilui& cu for!area
unor !ici fene%tratii prin care cel+ endoteliale e!it p%eudopode %pre te%ut+
$celulele endot+activate %unt atra%e catre focar&ele !igrand %u) actiunea -1$lor
(1-1&;@$5'-1 plaFuet derived endotelial groth factor)&prin e!iterea de p%eudopode
%i fi/area lor pe %itu%urile core%pun(atoare de pe te%+ *ou for!at34cordoane de celule
endoteliale care converg catre centrul focarului.ulterior ace%te cordoane %e tran%for!a
in %tr+ tu)ulare prin 2 proce%e: vacuoli(area celulelor endoteliale
apopto(a cel+ endoteliale din centrul ace%tor cordoane+
5)REMODELAREA CICATRICIALA:
$ odata cu activarea co!pleta a fi)ro)la%tilor ce au invadat focarul& ace%tia devin !ai
%u)tiri&!ai efilati& le %cade A5 %i ap+-olgi&in %chi!) le cre%te %inte(a de actina %i
!io(ina34%e tran%for!a in !iofi)ro)la%ti
$ !iofi)ro)la%tii activi au capacitate contractila34contractia lor det+ 'ontractia
te%+con? nou for!at &de care %unt fi/ati34a%tfel rana %e inchide treptat %i a%tfel
vindecarea 3den%itatea te%utului reparat %e apropie de den%itatea nor!ala+
5<2;5 0C;,I65*<2A5:
;<+ <50C<CAI,5 'C 0<A2< 5;I<5,I2,:
5tapa de refacere epiteliala$cel+ epiteliala la(ata eli)erea(a 5-1 ce %ti!ulea(a %i
activea(a cel+ epiteliale vecine &ce incep %a prolifere(e+
A512'5A52 '5,+0#62<I'5 0;5'I1I'5 C*CI <50C<:
Aefacerea parenchi!ului hepatic$prin eli)ararea H-1 ce activea(a hepatocitele
vecine34proliferare34regenerare+
G