Design-ul cursului

Importanta problemei
Background fiziopatologic
Definitia diabetului zaharat si a altor categorii de
intoleranta la glucoza
Diagnosticul diabetului
Tipurile de diabet zaharat: definitie, etiopatogeneza, istorie
naturala
Tratamentul diabetului zaharat
Complicatiile acute specifice ale DZ
Complicatiile cronice
Obezitatea
Dislipidemiile
Hiperuricemiile
Sd. metabolic

2010 diabetul zaharat

Prima cauza de orbire

Prima cauza de insuficienta renala si boala renala care necesita

dializa si transplant
Prima cauza de amputatie
24 ori mai frecvente bolile coronariene & strokes la diabetici fata de

nediabetici
15 ani scurtarea sperantei de viata fata de nediabetici
A 6-a cauza de deces dintre toate bolile
The Centers for Disease Control and Prevention, USA

Proiectii globale ale epidemiei de diabet:

2007-2030 (milioane)

Source: Diabetes Atlas 3rd Edition. www.eatlas.idf.org. Last accessed 25 January 2007

~90% dintre persoanele

cu diabet zaharat de tip 2
sunt supraponderale sau
obeze

World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity

Mortalitatea diabeticilor este dubla fata de

nediabetici
Ratio 2.5

Ratio 2.2

Ratio 2.1

35

32.0

30

26.9

26.9

Mortality Rate25
(Deaths per
1000
patient years)

20

Control
Diabetes

15.5

15
10.8

12.5

10
5
0

10,025 61

6629 279
(Patient Numbers)

631

24

Paris
Whitehall
Helsinki
Prospective Study Policemen Study
Study
Balkau. Lancet 1997; 350: 1680.

Diabetul zaharat de tip 2 cauza majora

de mortalitate
Fifth leading cause of death after infections,
CVD, cancer, and accidents
Excess mortality
attributable to diabetes (%)

10
8.8

8.6

Men
Women

8
6.9

6.6

7
6.0

6.1
5.1

5.4
4.8

5
4
3

3.4
2.2

2.5

2
1

Africa

Americas

Eastern
Mediterranean

Europe

Southeast
Asia

Western
Pacific

Roglic G, et al. Diabetes Care 2005;28:21305

Creterea numrului de decese datorit

Diabetului
140

Accident vascular cerebral

Boal Cardiovascular
Cancer
Diabet

130
120
110
100
90

80
70
60
1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

Anul

McKinlay J et al. Lancet. 2000;356:757,761.

Supravieuirea post-IM la femeile i brbaii

diabetici este mult mai mic dect la non - diabetici

100
90
80
70
60
50
40

Brbai

n=1628

n=228

% supravieuitorilor

% supravieuitorilor

Diabetici
Non-diabetici

100
90
80
70
60
50
40

0 10 20 30 40 50 60

Femei

n=568

n=15
6

0 10 20 30 40 50 60

Luni Post-IM
Sprafka et al. Diabetes Care. 1991; 14: 537-543.

Riscul coronarian este echivalent pentru diabetici

i pentru nediabeticii cu un IM in antecedente
Incidena IM fatal i non-fatal de-a lungul a 7 ani de urmrire
ntr-o cohort finlandez
P < 0.001
P < 0.001

Incidena n %

50%

45.0%

40%
P < 0.001

30%
20%

20.2%

18.8%

10%

3.5%

0%
Cu IM

Fr IM

Fr Diabet

Fr IM

Cu IM

Cu Diabet
Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229-234

Nicolae Paulescu

Secreia insulinei
Pulsatorie

Bifazic

Insulinosecreia fiziologic profil 24 ore

Pancreasul endocrin - noiuni de anatomie i

fiziologie
Insulele Langerhans

800.000 1.500.000
1 2 % din masa
pancreatic total
Celule: A, B, C, D

ROLUL CENTRAL AL CANALELOR

KATP IN INSULINOSECRETIE

90
70
50
30
10
-10

oral
intravenous

-30
0

15

30 45 60
TIME (min)

75

200

D INSULIN (mU/L)

D GLUCOSE (mg/100ml)

Secretia de insulina dupa adm glucozei intraduodenal

si intravenos

150
100

90

Gut factors termed incretins

50
0

15

30

45 60
TIME (min)

75

90

McIntyre et al 1964

Actiunea insulinotropa a GLP1 si GIP

asupra cel beta pancreatice

K.Mussig et al Diabetologia 2010 ,53(11),2289

Controlul hormonal al glicemiei

Insulina
Efect net: scderea glicemiei

Hormoni de contrareglare
Efect net: creterea glicemiei

nlturrii glucozei din snge

- intrrii glucozei n celule
- glicogenezei
eliberrii glucozei din depozite
- glicogenolizei
- gluconeogenezei
- lipolizei i cetogenezei
- catabolismului proteic

nlturrii glucozei din snge

- intrrii glucozei n celule
- glicogenezei
eliberrii glucozei din depozite
- glicogenolizei
- gluconeogenezei
- lipolizei i cetogenezei
- catabolismului proteic

Receptorul de insulina

Posibilele defecte cauzatoare de insulino-rezisten

La nivel de prereceptor

Insulin anormal

Degradarea crescut a insulinei

Prezena n snge a antagonitilor hormonali

La nivel de receptor

Scderea numrului de receptori

Receptori anormali

Alterarea unor funcii ale receptorului

( activitii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului)
La nivel postreceptor

Alterri ale sistemului efectorilor (transportorii de glucoz)

Defecte ale enzimelor i.c. implicate n metab. intermediare

CI DE ACIUNE ALE INSULINEI LA NIVELUL CMN

insulina

Rc. Insul.
IRS

MAPK

Pi3 - Kinaza

migrare, prolif. cel.

mus. netede

NO, vasodilatatie

sintezei matriciale

Ef. aterogenic

Ef. anti ATS

scazut

In cazuri de IR sau
insulino defic.

crescut
King GL, 1999

Type-2 Diabetes - A Question of

Balance Non-Diabetic State

PERIPHERAL INSULIN

-CELL MASS

RESISTANCE

& FUNCTION

Diabetic State

Chris Rhodes Ph.D.

PNRI, Seattle, WA.

Relatia dintre sensibilitatea la insulina si

functia cel la normal si la dz2

Adapted from Kahn SE, Prigeon RL, McCulloch DK, Boyko EJ, Bergman RN, Schwartz MW, Neifing JL, Ward WK, Beard JC, Palmer JP et al. Quantification of the relationship between
insulin sensitivity and beta cell function in human subjects. Evidence for a hyperbolic function. Diabetes 1993, 42: 1663-72. Bergman RN, Ader M. Huecking K, Van Citters G. Accurate
assessment of beta-cell function: the hyperbolic correction. Diabetes 2002, 51 Suppl. 1: S212-20. Bergman RN. Pathogenesis and prediction of diabetes mellitus: lessons from integrative
physiology. Mt Sinai J Med. 2002, 69: 280-90.

DZ tip 2 deficitul insulinosecreiei

postprandiale
800
insulinosecretie (pmol/min)

Persoane nediabetice
DZ tip 2
600

400

200

0
6 am

10 am

2 pm

6 pm

10 pm

2 am

6 am

timp
Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996; 334: 777-783

Diagnosticul diabetului zaharat

La bolnav simptomatic
- cu simptome tipice de diabet zaharat
- cu semne atipice sau a unor complicatii (acute sau
cronice)
La bolnav asimptomatic
- intimplator
- bilant al starii de sanatate
- in cadrul unui screening
. populational
. pe grupuri de risc

Diagnosticul clinic al DZ
Poliurie
Polidipsie
Polifagie
Scdere ponderal
Astenie

Indicaiile screening-ului pentru DZ la subiecii

asimptomatici cu ajutorul glicemiei bazale
Toi subiecii cu vrsta 45 ani; se va repeta la intervale de 3 ani
Testarea se va face la vrste sub 45 ani i se va repeta la intervale
mai scurte la:
- persoane cu IMC 27 kg/m2
- cei care au rude de gradul I cu DZ
- grupuri etnice cu risc crescut
- femeile care au nscut copii cu greutatea peste 4,5 kg
- femeile care au avut diabet gestaional
- hipertensivii
- cei cu HDL 35 mg/dl i/sau trigliceride 250 mg/dl
- cei cu GBM sau cu STG la testri anterioare

CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL

DIABETULUI ZAHARAT
simptome

clasice de diabet + glicemie

ntmpltoare 200mg/dl (11,1 mmol/l)

plasmatic

- simptomele clasice de diabet includ poliuria, polidipsia, polifagia i

scderea inexplicabil n greutate;
- glicemia ntmpltoare se refer la recoltare fr relaie cu ultimul prnz.
Sau

glicemie plasmatic pe nemncate 126mg/dl (7,0 mmol/l);

- starea pe nemncate (fasting sau jeun) este definit la minim 8 ore de la
ultima ingestie caloric.
Sau

glicemie plasmatic 200mg/dl (11,1 mmol/l) la 2 ore de la

ingestia de glucoz n cadrul unui test de toleran la

glucoz (TTGO);
- testul se execut utiliznd 75g de glucoz dizolvate n 300 ml ap.
n absena unei hiperglicemii cu semne acute de decompensare
metabolic, diagnosticul trebuie confirmat prin repetarea glicemiei
plasmatice pe nemncate ntr-o alt zi.

Criterii de interpretare a glicemiei bazale

70-110 mg/dl normal

110-125 mg/dl glicemie bazal modificat

126 mg/dl diabet zaharat probabil; confirmarea
se face dup a doua dozare la bolnavul asimptomatic

Criterii de interpretare a TTGO

Glicemie n plasma venoas
Diabet zaharat
- bazal
- la 2 h dup glucoz
Scderea toleranei la glucoz
- bazal
- la 2 h dup glucoz

Normal
- bazal
- la 2 h dup glucoz

126 mg/dl (7 mmol/l)

200 mg/dl (11,1 mmol/l)

< 126 mg/dl (7 mmol/l)

140 mg/dl (7,8 mmol/l) i
< 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

< 110 mg/dl (7 mmol/l)

< 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

VALORI DIAGNOSTICE PENTRU DIABET ZAHARAT I

ALTE CATEGORII DE HIPERGLICEMIE
Snge integral
venos

capilar

mg/dl (mmol/l)

Plasma
venoas
mg/dl (mmol/l)

Diabet zaharat
Pe nemncate sau
La 2 ore dup glucoz

110 (6,1)
180 (10,9)

110 (6,1)
200 (11,1)

126 (7,0)
200 (11,1)

Scderea toleranei la glucoz

Pe nemncate i
La 2 ore dup glucoz

< 110 (<6,1) i

120 (6,7)

< 110 (<6,1) i

140 (7,8)

< 126 (<7,0) i

140 (7,8)

100 (5,6) i
< 110 (<6,1)

100 (5,6) i
< 110 (<6,1)

110 ( 6,1) i
< 126 (<7,0)

Glicemie bazal modificat

Pe nemncate

CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT

Tip 1 (distrucia celulelor beta care conduce de obicei la insulinodeficiena
absolut)
autoimun
idiopatic

Tip 2 (datorat predominant insulinorezistenei cu relativ insulinodeficien

pn la defect predominant de secreie cu sau fr insulinorezisten)

Alte tipuri specifice

defecte genetice ale funciei celulei beta
defecte genetice ale aciunii insulinei
boli ale pancreasului exocrin
endocrinopatii
indus de administrarea de medicamente sau chimice
infecii
forme rare de diabet mediat imun
alte sindroame genetice care se pot asocia cu diabetul

Diabetul gestaional

Masa cel in dinamica

proliferare

neogeneza

hypertrofie

apoptoza

Masa cel-

atrofie

Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.

Patogeneza diabetului zaharat de tip 1

Autoimunitate
Progresia distructiei beta celulare
Insuficienta functiei beta celulare
Dependenta de insulina exogena
Risc de ceto acidoza

Etiopatogenia DZ 1 autoimun
Predispoziie genetic
Factor de mediu (viral, toxic, alimentar)
Activare autoimun insulit

Scderea capacitii -secretoare; afectarea fazei secretorii

iniiale, dar insulinemia plasmatic este normal
Diabet clinic manifest; insulinemie plasmatic sczut,
hiperglicemie, apar simptomele
Apariia complicaiilor

Factorii de risc implicai n patologia

diabetului zaharat tip 2
vrst (ani)
20

Normal

30
Gene

Insulino-rezisten

Ambient
40

Deficienta de secretie
a insulinei

Diabetogene
primare
secundare
Gene legate de diabet

50
Obezitate
Diet
Activitate fizic 60

Diabet tip II
Modified from Kahn R. Diabetes. 1994;43:1066-1084.

ACANTHOSIS NIGRICANS

Patofiziologia diabetului zaharat

de tip 2

Impaired insulin secretion

Hyperglycemia
Unsuppressed glucose production
Impaired insulin action

Decreased glucose uptake

Impaired insulin action

Etiopatogenia DZ 2

Factori genetici transmitere poligenic

Rezisten crescut la aciunea insulinei
Hiperinsulinism funcional
Deficien n secreia insulinic hiperglicemie persistent
Tulburri insulinosecretorii
- caracterului pulsator al insulinei
- dispariia fazei precoce a rspunsului insulinic
- ntrzierea secreiei de insulin
Scderea absolut a secreiei insulinice
DZ 2 insulinonecesitant

DECLINUL FUNCIEI BETA-CELULARE N

DIABETUL ZAHARAT TIP 2
Funcia beta celular (%)

100

75

50

IFG/IGT

DZ tip 2

25

-10

-6

-2

10

14

Ani de la diagnostic
Adapted from Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7(3)
UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.

Cum se combina insulino-rezistenta si disfunctia celulara in geneza diabetului zaharat de tip 2?

Normal

IGT*

Type 2 diabetes

Insulin
resistance

Increased insulin
resistance

Insulin
secretion

Hyperinsulinemia,
then -cell failure

Postprandial
glucose

Abnormal
glucose tolerance

Fasting
glucose

Hyperglycemia
*IGT = impaired glucose tolerance

Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, 2000.

Pierderea masei celulare in istoria naturala a DZ2

Prentki M., Nolan CJ. J.Clin. Invest. 2006; 116:1802-1812.

Patogeneza diabetului zaharat de tip 2

Boala poligenica
Hiperinsulinemia
Malnutritie fetala
formarii celulelor
beta
Copil cu greutate mica la nastere
thrifty gene
7% scaderea celuilelor beta/an

Epidemiologia i riscul CV n diabet

Diabet
STG

Risc pentru
ochi, rinichi,
nervi
Risc
CV

Limita glicemiei
normale
Disglicemia este un factor de risc progresiv pentru evenimente CV
Gerstein H. 2003

Glicozilarea neenzimatic a proteinelor

Proporional cu - conc. glucozei din sg.
- durata meninerii ei
Glucoz + Protein Baz Schiff Produs Amadori
AGE (advanced glycation end-products)
- stabili
- se acumuleaz ca atare ( RD, ND, mbtrnire )
- au locusuri specifice de aciune
- pot fi identificai n diferite structuri datorit
fluorescenei lor caracteristice

Hemoglobina glicat

Evalueaz controlul pe termen lung al diabetului (4-6 spt.)

memorie diabetic de lung durat
Subfraciuni: A1a, A1b, A1c
Valori normale: Hb A1 = 8%

HbA1c = 4-6%
Determinarea Hb A1c - cromatografic
- colorimetric

- radioimunologic

Triada explorarii glicemice

FPG
Fasting Glucose

PPG

Glucose
TRIADE

HbA1c

Postprandial
glucose

Componentele cresterii HbA1c

Uncontrolled Diabetes HbA1c 8%
Basal hyperglycaemia
contributes ~2%

Plasma glucose (mg/dL)

300

Post-prandial
hyperglycaemia
contributes HbA1c ~1%
Post-prandial
hyperglycaemia
Fasting
hyperglycaemia

200

100

Normal
HbA1c ~5%

0
6

12

18
Time of day (h)

B=breakfast; L=lunch; D=dinner.

Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.

24

OBIECTIVE BIOMEDICALE PENTRU CONTROLUL

DIABETULUI ZAHARAT
Bun

La limit

Precar

80-110 (4,4-6,1)
100-145 (5,5-8,0)

111-140 (6,2-7,8)
146-180 (8,1-10,0)

> 140 (>7,8)

> 180 (>10,0)

HbA1c (%)

< 6,5

6,5-7,5

> 7,5

HbA1 (%)

< 8,00

8,0-9,5

> 9,5

< 200 (< 5,2)

200-250 (5,2-6,5)

> 250 (>6,5)

< 150 (< 1,7)

150-200 (1,7-2,2)

> 200 (> 2,2)

< 25,4
< 24,0

25,0-27,0
24,0-26,0

> 27,0
> 26,0

Glicemia (autodeterminare)
pe nemncate/preprandial
postprandial [mg/dl (mmol/l)]

Colesterol seric total

mg/dl (mmol/l)

Trigliceride
mg/dl (mmol/l)

Index mas corporal (kg/m2)

B
F

Criterii pentru sd metabolic

WHOa

EGIRb

NCEPc

IDFd

Insulin
resistance
&/or FPG

Insulin resistance

FPG

Central
obesity

Central
obesity
BP
TG, HDL-C

Microalbumin
uria

(hyperinsulinaemia

Plus 2 or more of
Central
Central obesity
obesity

FPGe

BP

BP

BPe,f

TG, HDLCf

TG

TGf

HDL-C

HDL-Cf

aWorld Health Organisation; bEuropean Group for the study of Insulin resistance;
cNational Cholesterol Education Program; dInternational Diabetes Federation
eor diagnosis of diabetes or hypertension as applicable; fand/or treatment
Eschwege E. Diabetes Metab 2003;29:6S19-27; International Diabetes Federation