C_4_AFC_2014

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti

Metode de analiza a agentilor antimicrobieni

l Parabeni (metil si etil esterii acidului p-hidroxibenzoic
sunt cei mai utilizati)
Farmacopeea
Europeana
indica
saponificarea
urmata de titrarea probei pentru dozarea cantitativa
si cromatografia pe strat subtire pentru identificare
Alte metode indicate: HPLC, electroforeza capilara si
metode spectrometrice in UV
Farmacopeea US recomanda GC
l Acizii benzoic, sorbic si sarurile lor de potasiu
HPLC
Variante ale electrpforezei capilare
Tehnici ale cromatografiei pe strat subtire
4

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
Metode spectrometrice in UV
Metode electrochimice (coulometrie)
Saruri cuaternare de amoniu
Variante ale electroforezei capilare
HPLC indicata de Farmacopeea Europeana
GC
Cromatografie pe strat subtire
Metode spectrometrice
Metode titrimetrice (titrare cu tetrafenilborat
de sodiu sau dodecilsulfat de sodiu, cu
determinarea punctului final potentiometric
sau vizual cu ajutorul indicatorilor)

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
Compusi pe baza de mercur
Variante ale HPLC (cu faze inverse, coloana pe baza
de C18, detectie in UV la lung de unda 258nm)
Metode spectrometrice
Spectrometrie
de
absorbtie
atomica
(pentru
tiomersal)
Metode electrochimice (polarografie, potentiometrie
cu electrod ion selectiv tetrafenilborat de sodiu)
Alcooli
HPLC
GC
Metode spectrometrice
Metode electrochimice (amperometrie cu electrozi pe
baza de enzime)

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
Metode de analiza a antioxidantilor
Compusi fenolici
l Electroforeza capilara
l HPLC
l GC
l Cromarografie pe strat subtire
l Metode spectrometrice
l Metode chemiluminiscente (pentru tocoferoli)
l Metode fluorimetrice (masurarea fluorescentei)
l Metode electrochimice (voltametrie)

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
I.1.2. Agenti antioxidanti
l

Agenti reducatori (derivati de acid ascorbic)

Electroforeza capilara
HPLC
Metode spectrometrice
Analiza chemiluminiscenta
Metode electrochimice (variante voltametrice,
titrare potentiometrica)
Sulfiti
Electroforeza capilara
HPLC
Metode spectrometrice

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

Acesti compusi:
l nu contribuie la activitatea terapeutica
l nu maresc stabilitatea sau biodisponibilitatea produselor
Scopul introducerii colorantilor sau pigmentilor
l Diferentierea concentratiilor variate ale substantei active,
pentru a evita eventualele accidente
l Considerente de ordin estetic
l Identificarea produselor
l Mascarea gustului sau culorii neplacute
l Imbunatatirea stabilitatii la lumina sau umiditate atmosferica
Exista si o serie de contraindicatii de folosire a colorantilor
l Pot crea probleme de stabilitate
l Pot masca eventualele degradari
l Cresc pretul de cost
l Complica procesul de fabricare
9

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

Conditii impuse:
l structura chimica bine definita
l solubilitate (in apa pentru cei destunati comprimatelor, de
exemplu)
l lipsa toxicitatii
l stabilitate chimica, termica, foto
l eficienta in concentratii mici
l compatibilitate cu substantele medicamentoase (principiu
activ dar si ceilalti excipienti)
l stabilitate
la actiunea oxidantilor, reducatorilor si la
modificarile de pH
l sa nu influenteze reactiile chimice de dozare si de
identificare
l sa n u fie adsorbiti de componentele aparatelor si utilajelor
10
folosite in etapele de conditionare

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti
l
l
l
l
l
l
l

sa nu prezinte gust sau miros neplacute

pret de cost accesibil
Sa nu fie adsorbiti de echipamentele din diferite etape
de conditionare a medicamentului
Sa fie lipsiti de gust sau miros dezagreabil
Sa poata fi pusi in evidenta in produs prin tehnici
analitice adecvate
Sa fie aprobat de legislatia sanitara in vigoare
Sa fie accesibili ca pret de cost

Practic, nu exista coloranti, care sa corespunda tuturor

acestor cerinte
l colorantii naturali sunt instabili fizico-chimic si se
recurge la colorantii si pigmentii sintetici
11

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

un colorant este cu atat mai eficient cu cat este mai

capabil ca in concentratii cat mai mici sa mascheze
substratul reducand aparitia defectelor fizice dar si
costul total al produsului
capacitatea de mascare a substratului este denumita
capacitate opacizanta si este influentata de :
l diferentele intre indicii de refractie ai polimerului
si ai pigmentului (influentand astfel reflexia
luminii la interfata polimer/colorant)
l cantitatea si lungimea de unda a radiatiilor
absorbite de coloranti

12

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

Sunt acceptati pentru prepararea produselor

farmaceutice colorantii de uz farmaceutic si
certificati de autoritatile competente
l in Romania colorantii sunt avizati de Agentia
Nationala a Medicamentului:
dintre
colorantii
sintetici
sunt
admisi:
eritrozina, amarantul, tartrazina, indigotina,
albastrul briliant
dintre
colorantii naturali:
betacarotenul,
riboflavina, antocianina, acidul carminic
In SUA colorantii trebuie sa fie certificati de FDA
(Food and Drug Agencie)
In industria farmaceutica pot fi folositi acei coloranti
care sunt inclusi in lista colorantilor alimentari
(Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C)
13

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

Clasificare
l Natura lor:
Naturali:
riboflavina, carmin, antociani, clorofila,
caroteni, flavonoide
Sintetici: solubili in apa, lacuri de aluminiu, alte tipuri
de lacuri
Pigmenti anorganici: dioxid de titan, oxizi defier, sulfat
de calciu, carbonat de calciu, talc
l Proprietatile tinctoriale: galben, oranj, rosii, albastri,
verzi, bruni, negri si cu nuante diverse (clasificare facuta
si pentru colorantii alimentari admisi de UE si FDA SUA)

14

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti
l

l
l

se tine seama si de clasificarea facuta de Comitetul Mixt de

Experti FAO/OMS care a examinat colorantii din punct de
vedere al specificatiilor chimice si dupa rezultatele
evaluarilor toxicologice:
Categoria I, II, II si IV, categoria I fiind cea pentru care
Comitetul de experti a fixat norme de identitate si
puritate
Solubilitatea in apa: solubili si insolubili (pigmenti)
Modul de etalare a culorii:
Substante colorante efect colorant prin contact direct
Pigmenti substante care isi dezvaluie efectul colorant
cand sunt fin dispersati; pot fi pigmenti albi si pigmenti
colorati
Lacuri colorate coloranti insolubili in apa obtinuti prin
precipitare, ca urmare a formarii de saruri greu solubile
(Al, Cu), prin precipitare cu substante organice
(albumina) sau prin fixare la suprafata
15

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti
cei mai des utilizati sunt colorantii neabsorbabili in
sistemele biologice, obtinuti prin:
l atasarea la polimeri care sunt prea mari pentru a fi
absorbiti din aceasta cauza in tractul gastrointestinal fie
sunt rezistenti la degradare in aceasta locatie
se aplica sub forma lichida (solutie sau suspensie):
l in forma de acoperire
l ca strat suplimentar
Colorantii solubili:
l se folosesc in concentratii mai mari decat pigmentii
(intensitatea culorii creste odata cu micsorarea grosimii
stratului)

16

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti
l

Pentru a evita migrarea colorantului in cazul granulelor

sau comprimatelor, ceea ce duce la o distributie
neuniforma a acestuia se folosesc inhibitori ai migrarii
colorantului :
de exemplu, pentru inhibarea migrarii colorantului
FD&C Blue 1 in lactoza sunt utilizati: guma arabica
(3%)m attapulgira (5%) si talcul (7%)
problema
este frecventa in cazul colorantilor
insolubili in apa
pentru a evita patarea comprimatului o parte din
colorant poate fi adaugat in lubrifiant sau alti aditivi
pentru a impiedica
migrarea colorantului in afara
comprimatului in timpul uscarii se adauga in mod
frecvent Al(OH)3
17

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

Adaosul de colorant se face diferit in functie de forma de

conditionare a preparatului farmaceutic:
l in cazul comprimatelor se poate adauga:
sub forma de pulbere la celelalte componente si se
amesteca pana se obtine o masa omogena
doar la o parte a amestecului, sub forma de solutie
alcoolica sau apoasa, care apoi se usuca si se
omogenizeaza cu restul materialului (rezulta
coloratii mai intense)
in solutia de aglutinant, folosita apoi la granularea
umeda
sub forma de solutie adsorbita pe pulberile de
amidon sau sulfat de calciu cu o ulterioara uscare si
amestecare cu restul componentelor
18

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

In cazul preparatelor farmaceutice solide acoperite, se

utilizeaza tot mai mult colorantii neabsorbabili in
sistemele biologice
l se obtin prin atasarea colorantilor la polimeri care
sunt prea mari pentru a fi absorbiti in tractul
gastrointestinal sau sunt rezistenti la degradarea in
tractul intestinal
l colorantii se aplica de regula, sub forma lichida
(solutie sau suspensie), direct in formula de
acoperire sau ca strat suplimentar
l utilizarea
colorantilor
solubili
in
apa
este
incompatibila cu sistemele bazate pe solventi
organici, din cauza lipsei de solubilitate in acesti
solventi.
In acest caz se impune utilizarea
19

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

In cazul produselor solide: tablete, comprimate, etc. concentratia

colorantului depinde de nuanta care se doreste sa se obtina:
l poate fi vorba de concentratii de 0,01% . 2%
Aplicarea colorantului necesita o pregatire prealabila a suprafetei
pentru a obtine o culoare uniforma, pentru ca lumina sa nu
difuzeze sau sa fie reflectata:
l prin acoperirea acesteia cu pigmenti albi (dioxid de titan) care
realizeaza o opacizare perfecta a suprafei solide
l putere de acoperire/opacizare mai mica prezinta si alte
substante utilizabile in o serie de cazuri: CaSO4, CaCO3,
Al(OH)3, talc, zaharul sub forma de pudra fina
l puterea de acoperire creste cu indicele de refractie

20

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

In cazul siropurilor:
l se adauga in forma dizolvata in proportie mai mica de 1%

In ultimul timp s-a incercat introducerea si in preparatele

farmaceutice a colorantilor naturali:
l coloranti prezenti in produse comestibile din care se obtin prin
extractie
l utilizarea lor are o serie de limite dictate de :
Pretul de cost (mai mare)

Putere coloranta variabila

Disponibilitate in cantitati reduse
Calitati organoleptice nu tocmai placute (gust, miros)
21

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti
Intensitatea culorii mai slaba daca nu se practica o
purificare (se utilizeaza in cantitati mai mari)
Instabilitate termica si fotosensibilitate
Incompatibilitate selectiva
Exemple de coloranti:
l naturali, minerali: argile de diferite culori purificate: galben
de Saxa, ocrul, bolul de Armenia
l vegetali: carminul de sacaz
l sintetici: eozina,fucsina,indigocarmin, rodamina, albastru de
metilen
l de
origine animala: pudra de matase obtinuta prin
prelucrarea partii interioare a fibrelor de matase
l oxid de titan = pigment alb

22

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

In cazul capsulelor rolul colorantilor este:

l pentru identificarea produsului
l pentru a oferi produsului o forma estetica
Pentru colorarea peretilor capsulelor medicamentelor
se utilizeaza doua tipuri de coloranti;
l solubili, care sunt de origine sintetica. Coloristic
apartin intregului spectru; tind sa se foloseasca
mai mult in detrimentul pigmentilor
exemple:
l amarant
(E-123); eritrozina (E-127); indigo
carmin (E-132); tartrazina (E-102)

23

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti

Prigmentii
l Sunt coloranti insolubili
l Se utilizeaza atunci cand trebuie aplicati in sisteme
bazate pe solventi organici pentru care colorantii
solubili sunt incompatibili
l Se utilizeaza sub forma dispersata dupa care se
amesteca cu ceilalti constituenti
suspensiile
dispersate prin pulverizare trebuie
agitate in timpul aplicarii
este de preferat utilizarea pigmentilor cu particule
cat mai mici filme netede

24

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.2. Coloranti si pigmenti
Suspensia de pigment mai trebuie sa contina:
Stabilizanti
Agenti umectanti (antiflotanti): PEG, PVP
doua tipuri de pigmenti sunt mai frecvent folositi:
l Dioxidul de titan = de culoare alba; ca opacifiant se foloseste
in concentratii de 0,2-1,2%
l Oxizii de fier: negru, rosu, galben. Principalul lor dezavantaj
este legat de faptul ca nu se absorb dup ingestie
Lacurile
l rezulta
ca urmare a precipitarii colorantilor cu diverse
substante
l sunt preferate pentru sistemele de acoperire pe baza de zahar
sau de film
l au in compozitie 10-30% sau chiar 50% pigment pur
l

25

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.3. Aromatizanti
l

compusi care se dauga pentru a masca gustul neplacut al unor

produse farmaceutice
in cazul formelor solide acoperite cu pelicule (tablete,
comprimate, casete) se utilizeaza rar, deoarece aceste
invelisuri mascheaza suficient de bine gustul si mirosul
neplacut
trebuie luat in considerare faptul ca acesti compusi sunt
volatili si instabili putand migra in structura filmului
pot actiona ca plastifianti in cazul polimerilor folositi la
invelisuriule filmate
se degradeaza la lumina si caldura
pot afecta solubilitatea si eliberarea substantei din
produs
trebuie sa fie compatibili cu substantele active si sa suporte
conditiile de fabricare
26

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.3. Aromatizanti

aromatizantii apartin la numeroase clase de compusi

chimici care pot interactiona cu excipientii sau cu
substantele active conducand de la scaderea eficientei
pana la degradarea produsului
uneori necesita adaugarii de potentiatori de aroma sau
modificarea pH-ului bazei de pastile pentru accentuarea
aromei (cum ar fi cazul aromei de lamaie) pot
determina o serie de reactii secundare

27

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.3. Aromatizanti
l

sunt compusi importanti in :

siropuri,
suspensii buvabile,
produse pentru supt
produse masticabile,
pulberi sau comprimate efervescente
preparate pentru copiii
frecvent utilizate in acest scop sunt:
esente de fructe,
uleiuri volatile 0,2%
salicilat de metil,
vanilina 0,1%
cacao,
ciocolata
28

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.3. Aromatizanti

tipul, modul si forma de adaugare a aromatizantilor trebuie

sa tina cont de forma de conditionare a preparatului
medicamentos
de exemplu, in cazul comprimatelor:
l se utilizeaza mai putin aromatizantii solubili in apa
deoarece sunt instabili, in schimb se folosesc uleiurile
volatile
acestea se adauga in granulat (0,5-0,75%) sub
forma de :
l solutii alcoolice prin dispersare, adsorbite pe talc,
bentonita sau alte substante asemanatoare
l emulsii in agentul de granulare
l se adauga imediat inainte de comprimare pentru a evita
volatilizarea lor, prin diferite procedee care sa nu le
afecteze proprietatile:
procedeul spray-drying atunci cand uleiul contine
terpene pentru a evita oxidarea acestora in produs
29

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

II.

ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.4. Diluanti

compusi solizi, inerti din punct de vedere chimic si farmacologic

au rolul de a facilita operatiile de conditionare sub forma solida,
permitand obtinerea unui amestec omogen de pulberi atunci cand
substantele unui preparat farmaceutic incluse intr-o formulare
sunt in concentratii mici
se adauga in formularile farmaceutice solide (pulberi, granule,
comprimate, pelete, extracte uscate) pentru a completa masa
unitatii de dozare la o anumita greutate (minim 50 mg
comprimat) , atunci cand substantele active sunt in cantitati mici
agenti de umplere

30

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.4. Diluanti

proprietatile unui diluant ideal pentru comprimate:

l inertie chimica si fizica
l sa nu fie hidroscopic
l lipsit de toxicitate
l biocompatibilitate
l proprietati biofarmaceutice adecvate
solubilitate in apa
hidrofilie
proprietati tehnologice corespunzatoare
l fluiditate
l compresibilitate
l compactibilitate
31

10

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.4. Diluanti
sa nu interfereze cu biodisponibilitatea substantei active
sa poata indeplini mai multe roluri: absorbant, adsorbant,
aglutinant, dezagregant
l pret de cost acceptabil
se folosesc pulberi inerte de:
l lactoza,
l amidon si derivatii sai,
l manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina,
l caolin, zahar,
l drojdie de bere uscata, pectina,
l faina, derivati de celuloza,
l sulfat de calciu, talc, clorura de calciu,etc.
o parte dintre ei in prezenta apei au si rol de aglutinanti,
datorita proprietatilor coloidale (amidon, drojdia de bere,
pectina, faina, etc.)
l
l

32

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.4. Diluanti

la fabricarea comprimatelor se pot utiliza diluanti insolubili sau

solubili in apa sau un amestec din aceste doua tipuri, alese in
functie de proprietatile substantei medicamentoase si aspectul
biofarmaceutic urmarit
o proprietate foarte importanta a diluantilor, in cazul
substantelor greu compresibile, este potentialul de diluare:
l reprezinta cantitatea procentuala de substanta activa care
poate fi comprimata cu o anumita cantitate de diluant
pentru a obtine comprimate
alegerea diluantului se face astfel incat sa nu fie afectata
compatibilitatea cu principiul activ:
l de ex.CaCl2, folosita ca excipient pentru tetraciclina,
interfereaza
cu
absorbtia
substantei
in
tractul
gastrointestinal
l daca substanta activa este cu solubilitate redusa in apa se
recomanda utilizarea de diluanti solubili in apa
l diluantii avand capacitate de absorbtie mare (caolin,
bentonita) trebuie evitati pentru fabricarea comprimatelor
cu principii active in doze mici
33

11

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com