Biosinteza colesterolului

Steroizii aparin unui grup larg de compui naturali cu

structuri derivate de la izopren !

CH2
H2C
CH3

HO

izopren
Squalen (C30)

colesterol
(C27)

Biosinteza colesterolului
O mare parte din colesterolul existent n organismul uman provine din
biosintez endogen, nu din steridele alimentare exogene.
Principalul sediu al biosintezei colesterolului este FICATUL
Alte sedii importante ale sintezei de colesterol:
peretele intestinal
glandele productoare de hormoni steroizi :
cortex suprarenal
testicul
ovare
n organismul uman se sintetizeaz zilnic 1,5-2,0 g colesterol
Aportul exogen de colesterol este de aproximativ 0,3-1g /zi
Procesul de biosintez are loc n compartimentul citoplasmatic
extramitocondrial, iar cele mai multe dintre enzimele care intervin n acest
proces sunt localizate n reticulul endoplasmatic (RE)
3

Biosinteza colesterolului
K. Bloch, F. Lynen, J. Cornforth, G. Popjak, K. Folkers, 1950
K. Bloch i F. Lynen Premiul Nobel, 1965
Experimentele cu acetat radiomarcat au demonstrat sinteza
squalenului i a colesterolului n ficatul de obolan

CH3COOacetat

squalen
HO

colesterol

Cercetri cu izotopi radioactivi au artat felul n care sunt ncorporai n molecula

colesterolului atomii de carbon provenii din gruparea metil (M) i a celor provenii
din gruparea carboxil (C) a acetatului activat

Sinteza colesterolului are loc pornind de la acetatul activat existent n fondul

metabolic intracelular, procesul fiind consumator de NADPH+H+.
4

BIOSINTEZA COLESTEROLULUI
I. Transformarea acetatului
activat n acid mevalonic

3 ETAPE PRINCIPALE

II. Transformarea
mevalonatului n squalen

III. Ciclizarea squalenului n

colesterol

I. ETAP, cuprinde urmtoarele subetape:

CH3

Reacie de condensare
simpl

Atac nucleofil la C2

O
SCoA

CH3

HMG-CoA
sintetaza

*C

CH3

~ SCoA

HSCoA

O
CH2

~ SCoA

CH3

*
C

O
SCoA

Acetoacetil-CoA
H2O

-hidroxi--metil
glutaril-CoA sintetaza

HOOC

HSCoA

CH3
CH2

O
CH2

~ SCoA

OH
-hidroxi--metil glutaril-CoA
( HMG-CoA)

I. ETAP (continuare)
CH3
HOOC

CH2

CH2

-hidroxi--metil glutaril-CoA
OH
( HMG-CoA)

Etap cheie,
reglatoare

NADPH2

O
H
H
C ~ SCoA

HMG-CoA reductaza

NADP+

STATINE

HSCoA

CH3
HOOC

CH2

O
CH2

ACID MEVALDIC

H
OH
NADPH2

HMG-CoA reductaza

NADP+

CH3
HOOC

CH2

CH2

CH2

OH

OH
ACID MEVALONIC

ACID MEVALONIC

II. ETAP

3 ATP
Mevalonat kinaza
3 ADP + Pi
HOOC

CH2

CH2

CH2

CH3
O

OH

OH

OP

OH

Acid 3-fosfo- 5
pirofosfomevalonic
CO2 (compus instabil)

Pirofosfat
mevalonat
decarboxilaza

Pi
H3 C
CH2

C
H2 C

CH2

PP

Izopentenil pirofosfat

Izopreni activi care se

izomerizeaz

Izomeraza
H3 C
C
H3 C

CH

CH2

Dimetilalil pirofosfat

PP
8

II. ETAP (continuare)

H3C
H3C

1'

CH

CH2

PP

H3 C
4

CH2

H2 C

Dimetilalil pirofosfat (5C)

CH2

PP

Condensri succesive

Izopentenil pirofosfat (5C)

Unitate izoprenic activ

PPi

CH3

H3 C
C
H3 C

CH

1'

CH2

CH2

CH

CH2

PP

head to tail
(cap-coad)

Geranilpirofosfat (10C)

+ Izopentenil pirofosfat

PPi

1'
4'
4
1'

CH2

PP

Farnezilpirofosfat (15C)
9

Formarea scualenului

Farnesil pirofosfat
(15C)
NADPH + H+

Nerolidol pirofosfat
+
(15C)
(un izomer al farnezil
pirofosfat)

NADP+

2 PPi

Scualen
(30C)

head to head

1
1'

sau

1'
1

Farnezol Accacia farneziana

Squalene izolat din ficatul de rechin
(genul Squalus)
10

III. ETAP: Ciclizarea scualenului

NADPH +

NADP+

H+

14

scualen
epoxidaz O
2

lanosterol
sintaz

Scualen

HO
Lanosterol

Scualen 2,3-epoxid

NADPH + H+

3 CH3

8, 24

20 reacii
NADPH
dependente

NADP+

HO

Zimosterol

HO

C4 si C14

Desmosterol
NADPH + H+
NADP+
M

C
HO

M
C

M
C
M

C
M
C

M
M

C
C

23

18

12

17

11
13

19

26

21

25

20
16 22

24

27

1
9

HO

3
4

14

15

10

Colesterol
11

Biosinteza colesterolului explicaii

I. Etapa iniial n biosinteza colesterolului o constituie condensarea a dou molecule de
acetil-CoA cu formarea de acetoacetil~SCoA. Acest ultim compus se condenseaz cu o
nou molecul de acetil~SCoA, rezultnd astfel -hidroxi--metilglutaril~SCoA. Reacia
este catalizat de -hidroxi--metilglutaril sintetaz.
HMG-CoA este redus la acid mevalonic sub aciunea unei -hidroxi--metilglutaril~SCoA
reductaze, care este o enzim exclusiv NADPH2 dependent. Reducerea poate trece printro etap intermediar de formare a acidului mevaldic.
Formarea acidului mevalonic constituie etapa cheie, etapa reglatoare n biosinteza
colesterolului. Statinele sunt inhibitori competitivi ai HMG-CoA reductazei.
II. Etap: Acidul mevalonic sufer (sub aciunea unei mevalonat kinaze) o dubl fosforilare,
care conduce la formarea acidului 5-fosfomevalonic i a acidului 5-pirofosfomevalonic.
Formarea izopentenilpirofosfatului este precedat de o a treia fosforilare, cu formarea
prealabil a unui 3-fosfo-5-pirofosfomevalonat labil. Acesta se descompune rapid cu
eliberarea unui rest de acid fosforic i a unei molecule de CO2. Din reacie rezult
izopentenilpirofosfatul, compus cu structur izoprenoid denumit i izopren activ i care
constituie unitatea structural fundamental a compuilor izoprenoizi, ce se formeaz prin
condensarea unui numr mai mic sau mai mare de molecule de izopentenilpirofosfat.
Sub aciunea unei izopentenil-pirofosfat izomeraze specifice, izopentenilpirofosfatul se
izomerizeaz n dimetilalilpirofosfat.
12

Biosinteza colesterolului explicaii

O molecul de dimetilalilpirofosfat se condenseaz cu o molecul de
izopentenilpirofosfat formnd o molecul de geranilpirofosfat. La acesta se
adiioneaz o nou molecul de izopentenil-pirofosfat i rezult o molecul de transfarnesilpirofosfat. Farnesilpirofosfatul se izomerizeaz n nerolidolpirofosfat.
O molecul de farnesilpirofosfat se combin reductiv cu o molecul de
nerolidolpirofosfat, rezultnd hidrocarbura cu 30 atomi de carbon, scualenul. Din
reacie se elibereaz dou molecule de pirofosfat, iar reducerea este catalizat de
NADPH2.
III-a Etap- Ciclizarea squalenului: Sub aciunea unei enzime specifice, squalen
epoxidaz i n prezena oxigenului molecular, are loc ntr-o prim etap formarea
unui 2,3 epoxid al scualenului care ulterior, se ciclizeaz cu formare de lanosterol.
Procesul de ciclizare este complicat, implicnd deplasri de grupri metil, ioni de
hidrogen i electroni.
Sinteza colesterolului este un proces complex, consumator de energie !

13

SINTEZA ESTERILOR DE COLESTEROL la nivel tisular

Esterii de colesterol = form de depozitare a colesterolului liber

n esuturile organismelor superioare, colesterolul se gsete mai ales

sub form esterificat, la nivelul gruprii -OH din poziia 3
Colesterol + Acil~SCoA
Ficat
Intestin
Cortexul suprarenalelor

AcilCoA: colesterol acil transferaza

(ACAT)

Colesterol esterificat + HS-CoA

Defect enzimatic de ACAT => predispoziie la ATEROSCLEROZ

XANTELASME = depuneri de colesterol n pielea din vecintatea
unghiului intern al ochiului, n pleoape
PLCI ATEROMATOASE n arteriole
XANTOMATOZE = depuneri de colesterol masive n oase i piele

14

SINTEZA ESTERILOR DE COLESTEROL la nivel plasmatic

Colesterol + Lecitin
Plasm

Lecitin: colesterol acil

transferaza (LCAT)

Colesterol esterificat + Lizolecitin

Reacia are loc pe seama colesterolului liber ajuns n plasm dup
sintetizarea sa n ficat.
Existena colesterolului plasmatic mai ales sub form de esteri slab difuzibili
poate fi considerat ca un mijloc de aprare mpotriva depozitelor de colesterol
din esuturi (XANTELASME).
n condiii de homeostazie, raportul ntre colesterolul liber i cel esterificat =
0,65 0,75
15

PLASM

ESUTURI

Oleil-CoA
Colesterol
LCAT

Lizolecitin

Lecitin

Colesterol
liber

Esteri de
colesterol
(Linoleat)

ACAT

HSCoA

Esteri de
colesterol

Esteri de
colesterol
Linoleat

MEMBRAN
CELULAR
16

Celulele preiau din snge

lipoproteinele de joas densitate
(LDL) prin endocitoz mediat
de receptori specifici.

Michael Brown i Joseph Goldstein

Premiul Nobel, 1989

Captarea intracelular a colesterolului

plasmatic prin endocitoz mediat de
receptori.

Apo B
Esteri de colesterol
particul LDL
receptor

Receptorii recunosc specific apoB-100 din

particulele LDL circulante i iniiaz
procesul de endocitoz. Endozomul va
cuprinde att LDL ct i receptorul su.
El va fuziuna eventual cu un lizozom ce
conine enzimele de hidroliz ale esterilor
de colesterol. Moleculele de colesterol
liber i acid gras vor fi eliberate n citosol.
ApoB-100 va fi degradat la aminoacizii
componeni i eliberai n citosol, dar
receptorul LDL este resintetizat la nivelul
reticulului endoplasmic (RE) i asamblat
la nivelul aparatului Golgi i apoi trimis
la suprafaa celulei unde i reia funcia de
recunoatere i captare a LDL.
Colesterolul care intr n celule prin
aceast cale este incorporat n structurile
de membran sau este reesterificat sub
aciunea ACAT, pentru a fi stocat sub
form de particule lipidice citosolice.

LDL

Golgi

Resinteza
endozom

receptorului
RE
colesterol

lizozom

nucleu
lipide

amino
acizi
18
18

Reglarea biosintezei de colesterol

Sinteza de colesterol este reglat att de concentraia intracelular de
colesterol ct i de ctre hormonii insulin i glucagon
Se face prin mai multe mecanisme, care acioneaz n principal asupra
enzimei HMG-CoA reductaza, dar i asupra receptorului de LDL
-La nivel transcripional
-La nivel post-translaional

19

Reglarea biosintezei
colesterolului

Excesul de colesterol
inhib transcrierea genei
pentru HMG-CoA
reductaz prin intermediul
SREBP (Sterol Regulatory
Element Binding Protein)

20

Excesul de colesterol inhib transcrierea genei

pentru HMG-CoA reductaz
Membrana RE

SREBP

Colesterolul se leag reversibil

de o protein cu rol reglator n
sinteza sterolilor (SREBP Sterol Regulatory Element
Binding Protein) din
membrana RE.

la nucleu

n absena
colesterolului SREBP
este separat i
scindat prin aciunea
proteazelor.

Un fragment solubil al
SREBP ajunge la nucleu
i activeaz transcrierea
genei pentru HMG-CoA
reductaz.
21

Reglarea biosintezei colesterolului

1. Glucagonul promoveaz fosforilarea
(inactivarea) HMG-CoA reductazei,
n timp ce insulina promoveaz
defosforilarea (activarea enzimei).
X reprezint metaboliii neindentificai
ai colesterolului care stimuleaz
proteoliza HMG-CoA reductazei.
2. Excesul de colesterol blocheaz
sinteza HMG-CoA reductazei
(transcrierea genei) prin blocarea
proteinei SREBP
3. Alte mecanisme:
- Excesul de colesterol activeaz ACAT,
care intensific esterificarea i
depozitarea colesterolului;
- Excesul de colesterol diminueaz
transcrierea genei care codific pentru
receptorul de LDL, i reduce astfel
captarea sa din circulaie.

22

Medicamente inhibitori de HMG-CoA reductaz STATINELE

sunt utilizate n clinic pentru a reduce biosinteza colesterolului
Inhibiie competitiv!
HO

HO
COOH
OH

H3C

COOH

HMG-CoA

O-SCoA

R1 O
O

CH3

CH3

R2

R1
H
CH3
H
H

R2
H
CH3
OH
CH3

Compactin
Simvastatin (Zocor)
Pravastatin (Prevacol)
Lovastatin (Mevacor)

In addition to decreasing LDL

cholesterol, statins decrease the
level of C-reactive protein in the
blood. C-reactive protein is a
marker of acute inflammation. Its
role in atherosclerosis is unclear.
Ridker et al., New Engl. J. Med.
325: 20 (2005)
Nissen et al., New Engl. J. Med.
352: 29 (2005)

23

Mecanismul de aciune
al statinelor

24

TRANSFORMRILE COLESTEROLULUI
26

21
18
12

20

11
19

1
2

10

A
HO

13

16

25
27

22

15

14

23

17

COLESTEROL
I

IV
II

III

Steroizi
fecali 7-dehidrocolesterol

Eliminare

Acizi
biliari

5-Pregnenolona

Progesterona

vitamina D3
(colecalciferol)
Hormoni
estrogeni

Hormoni
androgeni

Hormoni
corticosteroizi

I. FORMAREA STEROIZILOR FECALI

INTESTIN

HO
2H

Colesterol

Bacterii
intestinale

2H

HO

HO
H
Coprostanol (A/B cis)

H
Colestanol (A/B trans)

n intestinul
mamiferelor,
colesterolul poate fi
hidrogenat, sub
aciunea florei
microbiene
intestinale,
conducnd la
formarea de
colestanol, izomerul
trans i coprostanol,
izomerul cis,
compui care se
elimin prin fecale.

II. BIOSINTEZA VITAMINEI D3

n ficat poate avea loc dehidrogenarea
enzimatic a colesterolului, cu introducerea unei
noi duble legturi n ciclul B, n poziiile 7-8.
Rezult astfel 7-dehidrocolesterolul, provitamina
D3, care, n piele, sub aciunea radiaiilor
luminoase se transform n vitamina D3

Colesterol

HO

NAD+

FICAT

NADH + H+

B
HO

7
6

PIELE

7-dehidrocolesterol
(provitamina D3)
h

CH2

HO 3

5
6

Colecalciferol
(vitamina D3)

forma 5,6 cis

forma 5,6 trans

(15%)

(85%)

IV. BIOSINTEZA HORMONILOR STEROIZI

20
17

HO

22

Colesterol

3
5

20 desmolaz

+ O2
citocrom P450

CH3
C O
17

HO

3
5

1. izomeraz
2. dehidrogenaz

5-pregnenolona
CH3
C

CORTEX SUPRARENAL
GLANDE SEXUALE

PROGESTERONA

Circa jumtate din colesterolul

sintetizat zilnic este transformat n
hormoni steroizi, la nivelul
cortexului suprarenal, al glandelor
sexuale masculine i feminine.
Colesterolul se transform n
progesteron, de la care deriv
hormonii estrogeni, androgeni,
corticosteroizi.

BIOSINTEZA HORMONILOR STEROIZI

(continuare)

CH3
C O
17

PROGESTERONA
enzime specifice

enzime specifice

enzime specifice

CH2-OH

OH

C O
OH

17

17

HO
Testosteron
Estrona
GLANDE SEXUALE (foliculina)

HO

17

Cortizol

CORTEX SUPRARENAL

Schema general a steroidogenezei

III. BIOSINTEZA ACIZILOR BILIARI

70-80% din colesterolul din organismele animale este transformat n acizi biliari
Acizii biliari sunt sintetizai n hepatocite, sunt eliberai n canaliculele biliare i
dup un tranzit prin vezica biliar (colecist) sunt deversai cu bila n duoden
FICATUL sintetizeaz aproximativ 0.5 - 1g de acizi biliari/24 ore

Acizii biliari sintetizai n FICAT:

Acidul colic
Acidul chenodeoxicolic

OH

ACIZI BILIARI PRIMARI

21
23 24
20
22

12

HO

COOH

COOH

OH

Acidul colic
(acid 3-, 7-, 12- trihidroxicolanic)

HO

OH

Acidul chenodeoxicolic
(acid 3-, 7-, dihidroxicolanic)

BIOSINTEZA ACIZILOR BILIARI PRIMARI

FICAT
Colesterol
HO

7--hidroxilaza
NADPH+H+
O2, cit P450

NADP+

7--hidroxi-colesterol

HO

OH
NADPH+H+
-izomeraza pentru C3
-reductaza pentru 5

NADP+

A
HO

CYP7A1

B
5

OH

A/B cis
3-7-dihidroxicoprostan

5-

FICAT
A

HO

A/B cis
3-7-dihidroxicoprostan

OH

12--hidroxilaza

Oxidare n catena lateral

OH
12

Acid 3-7-dihidroxicoprostanoic
Ruperea catenei laterale

HO

OH
3-, 7-, 12--trihidroxi
coprostan

COOH

Oxidare n catena lateral

21

OH

23
20

12

22

24

COOH

HO

OH

Acid chenodeoxicolic
3

HO

OH

Acid 3-, 7-, 12-

trihidroxicoprostanoic

OH
COOH

12

Acizii
biliari primari

Ruperea cu oxidare a catenei laterale

HO

Acid colic

OH

BIOSINTEZA ACIZILOR BILIARI (continuare)

cu glicocolul
n FICAT acizii biliari sunt conjugai
cu taurina (H2N-CH2-CH2-SO3H)
n INTESTIN se formeaz acizii biliari secundari prin transformrile acizilor
biliari primari sub aciunea bacteriilor intestinale
Astfel, prin pierderea gruprii -OH din poziia C7 :
din acidul colic se formeaz acid deoxicolic
din acidul chenodeoxicolic se formeaz acid litocolic

ACIZI BILIARI
SECUNDARI

FORMAREA ACIZILOR BILIARI SECUNDARI

OH

COOH

COOH

12

HO

OH

FICAT

OH

Acid chenodeoxicolic

Acid colic
+ Glicin

Acid taurocolic

circuit
enterohepatic

+ Taurin

+ Glicin

+ Taurin

Acid glicocolic

HO

Acid taurochenodeoxicolic

Acid glicochenodeoxicolic

INTESTIN

deconjugare si
7--dexidroxilare
OH
12

HO

Acid deoxicolic

COOH

COOH

HO
Acid litocolic

Excretie

CIRCUITUL ENTEROHEPATIC al acizilor biliari (1)

Sintetizai n ficat, depozitai n colecist, acizii biliari ajung n intestin.
n intestin acizii biliari primari au rol extrem de important n procesul de
digestie i absorbie a lipidelor.
Au proprieti tensioactive
Faciliteaz emulsionarea grsimilor

Faciliteaz micelizarea grsimilor

Activeaz lipaza pancreatic
mpiedic precipitarea colesterolului i a acizilor grai
Influeneaz favorabil absorbia vitaminelor liposolubile

CIRCUITUL ENTEROHEPATIC al acizilor biliari (2)

n segmentul distal al ileonului acizii biliari primari i cei secundari

sunt reabsorbii printr-un mecanism de transport activ, dependent
de Na+ i se rentorc n ficat odat cu sngele portal.
n ficat acizii biliari sunt din nou conjugai i eliberai n colecist i
apoi n intestin.
Se realizeaz astfel un circuit enterohepatic al acizilor biliari
Un circuit enterohepatic dureaz circa 6 ore.
La fiecare tur a circuitului enterohepatic circa 10% din acizii biliari

scap reabsorbiei i sunt eliminai prin fecale. Aceast pierdere

net de acizi biliari reprezint o cale de excreie a colesterolului.

CIRCUITUL ENTEROHEPATIC al acizilor biliari

FICAT: acizi biliari primari
conjugati

Sinteza: 0.5 g/24 h

Stocati in vezica biliara

Rezerv (pool)
de acizi biliari = 4,0 g

Reabsorbie i
transport prin
circulaia portal

INTESTIN:
acizii biliari
secundari

Pierdere fecala: 0,5 g/24h

Ridlon J M et al. J. Lipid Res. 2006;47:241-259

CIRCUITUL ENTEROHEPATIC al acizilor biliari

FICAT: acizi biliari primari conjugai
Stocai n vezica biliar

Colesterol

Acizi biliari

INTESTIN:
vena porta

Sinteza: 0.5 g/24 h

Rezerv (pool)
de acizi biliari = 4,0
grame
Frecvena recircularii:
6 8 ori/24h
Pierdere fecal:
0,5 g/24h

acizii biliari
secundari

Medicamente care modific circuitul enterohepatic

al acizilor biliari

Dac acizii biliari sunt eliminai n proporie mai mare pe cale

intestinal, se reduce debitul circuitului enterohepatic al acizilor

biliari i va fi stimulat transformarea unor cantiti mai mari de

colesterol n acizi biliari.

Administrarea oral de medicamente (rini schimbtoare de

ioni) care leag acizii biliari (colestiramina, colestipolul) i i elimin

din organism, este un procedeu de reducere a nivelului

colesterolului hepatic i implicit a colesterolemiei.

Mecanismul de aciune al sechestranilor de acizi biliari

Calculii biliari din colesterol

La nivel hepatic, alturi de acizi biliari, se secret colesterol (solubilitate
redus) i fosfolipide. Colesterolul este practic insolubil n mediu apos, dar
este ncorporat n micele complexe alturi de fosfolipide i acizi biliari,
raportul molar optim colesterol: fosfolipide fiind 1:1.
n cazul unui exces de colesterol, raportul este suprasaturat => colesterolul are
tendina de a cristaliza => este litogenic (formator de calculi biliari).
Administrarea oral a acizilor biliari (chenodeoxicolic i ursocolic) favorizeaz
dizolvarea calculilor de colesterol (se reduce excreia biliar a colesterolului
la nivel biliar i se dizolv calculii).
Aceast afeciune este mai frecvent la femei dect la brbai, fiind adesea
asociat cu obezitatea.

42

FORMAREA CORPILOR CETONICI

O
H3C C ~SCoA
Acetil~SCo A

tiolaza

O
H3C C ~SCoA
Acetil~SCoA

FORMAREA CORPILOR CETONICI

HS-CoA
O

O
H3C C CH2 C ~SCoA
Acetoacetil~SCoA
H2O

O
H3C C ~SCoA

FICAT
(Matrixul mitocondrial)

HMG-CoA sintetaza
OH

HOOC CH2 C

CH2

O
C~SCoA

CH3
-hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG~SCoA)

O cale metabolic secundar

de transformare a acetil-CoA
Cetogeneza = necesar
(fiziologic) n cantiti mici
(< 3 mg% n snge)

Acid acetilacetic

COLESTEROL
(cale metabolic normal)

Acid -hidroxibutiric

Acetona

CORPI CETONICI

OH
HOOC CH2 C

O
C~SCoA

CH2

Inaniie
DIABET

CH3
-hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG~SCoA)

HMG-CoA liaza
Acid mevalonic

Scindare
O
H3C C ~SCoA
O

COLESTEROL

H3C

CH2 COOH

NADH2
NAD+

-hidroxi
Butirat-DH

H
H3C C CH2 COOH
OH

Acid acetilacetic

CO2

Acetoacetat
decarboxilaza

O
H3C C

CH3

Acetona

Acid -hidroxibutiric

Cetoacidoza sangvin

Urin
Respiraie (aer expirat)
Piele

FORMAREA CORPILOR CETONICI

-comentariiReprezint o cale secundar de transformare a acetil-CoA, rezultat n special din -oxidare
(i din metabolismul glucidic). Se desfoar n matrixul mitocondrial al hepatocitelor.
n mod normal acetil-CoA existent n fondul metabolic este utilizat att pentru obinerea
de energie ct i pentru diferite biosinteze, n funcie de necesitile celulei.
Acumularea de acetil-CoA n esuturi conduce la formarea de acetoacetil-CoA i apoi de
-hidroxi--metilglutaril-CoA. O parte din acesta este transformat n ficat, n corpi cetonici:
acid acetilacetic, acid -hidroxibutiric i aceton.
Din scindarea -metil--hidroxiglutaril-CoA rezult o molecul de acid acetilacetic, care sub
aciunea unei -hidroxibutirat dehidrogenaze, cu NADH2 drept coenzim trece n acidul
-hidroxibutiric. Prin decarboxilare acidul acetilacetic formeaz acetona.
n condiii fiziologice ficatul sintetizeaz circa 200-300 mg corpi cetonici/zi. Acetia sunt
metabolizai pentru producerea de energie n esuturile extrahepatice (muchi scheletic,
miocard, rinichi) n cursul inaniiei (i chiar n creier n cursul inaniiei prelungite) pe baza
urmtorului mecanism: acidul acetilacetic, n prezena succinil-CoA i sub aciunea unei
tioforaze, se transform n acetoacetil-CoA i acid succinic, care intr n ciclul Krebs.
Acetoacetil-CoA, n prezena unei molecule de HS-CoA, conduce la formarea a dou
molecule de acetil-CoA, care intr n fondul metabolic.
Aceast modalitate de utilizare a corpilor cetonici implic o bun funcionare a diferitelor
etape ale ciclului acizilor tricarboxilici.
46

O
H3C

CH2 COOH

HOOC CH2 CH2

O
C ~SCoA

Succinil~SCoA

Acid acetilacetic

Tioforaza

O
H3C

O
CH2 C ~SCoA

Acetoacetil~SCoA

HOOC CH2 CH2

COOH

Acid succinic

HSCoA

2 H 3C

O
C ~SCoA

Ciclu Krebs

Acetil~SCoA

n anumite condiii diabet sau inaniie (cnd celula nu poate utiliza GLUCOZA pentru
producerea de energie, i utilizeaz n special acizii grai) producia hepatic de corpi
cetonici este exacerbat i depeste capacitatea de metabolizare a esuturilor
extrahepatice. Are loc o acumulare de corpi cetonici n snge, ceea ce conduce la
cetonemie i cetonurie, fenomene foarte caracteristice pentru diabet (cetoacidiza
diabetic). Acetona este un compus volatil i se elimin prin aerul expirat, prin piele, i
prin urin.
47