Ariela Ligia Olteanu

Ioana Olteanu
Marius Oprea
Paul Radulescu
14 noiembrie 2009 SIBIU

Anticoagulantele orale =
Antivitaminele K
Vitaminele K urmeaz un ciclu n organism care poate fi

perturbat de AVK
AVK au un efect anticoagulant indirect mpiedicnd
sinteza de forme active a anumitor factori ai coagulrii
intervin la nivelul hepatocitelor n mecanismul de
reducere a vitaminei K(epoxidquinol)
forma redusa a vit K este co-factorul unei carboxilaze
-gama-glutamil carboxilaza hepatic- care convertete
acidul glutamic n acid gama-carboxiglutamic
4 factori ai coagulrii(II,VII,IX,X) i doi inhibitori (PC i
PS) posed reziduuri gama-carboxiglutamice necesare
pentru fixarea lor pe suprafee fosfolopidice

Antivitaminele K
administrate per os antivitaminele K induc o

hipoprotrombinemie n 36-72 ore

T1/2 ai factorilor K dependeni variaz de la
6-8 ore FVII si protein C
la 2-3 zile :FX si FII

echilibrarea unui tratament cu AVK necesit

mai multe zile (important este aciunea AVK

pe FII)
tratament echilibrat = trei determinari
consecutive a INR in intervalul terapeutic
ANTIDOT n caz de supradozare: Vitamina K1

Antivitaminele K
absorbie intestinal complet i fixare 98%

pe proteinele plasmatice pentru transport

fraciunea liber este activ
metabolism hepatic, eliminare renal i prin

scaun
traverseaz placenta i trec n laptele matern

Antivitaminele K
2 clase

-indandione:

-phenindione(Pindione)
-fluindione(Previscan)

-cumarinice:
-acenocumarol(Sintrom,Trombostop)
-tioclomarol(Apegmone)
-warfarina( Coumadine)
-phenprocoumone(Marcoumar)

Indicaiile terapiei cu AVK

afeciuni cardiace nonischemice (~41%)

Valvulopatii
FIA persistent
maladii tromboembolice venoase (~14%)
cardiopatia ischemic(~13%)

patologii diverse (~31%)

Contraindicaiile terapiei cu AVK

hipersensibilitate la AVK
deficite de factori ai coagulrii
insuficien hepatic sever
sarcina(trimestrulI si III)i alptarea
asocierea cu aspirina,miconazol, millepertusis,

fenilbutazon pe cale general

leziuni organice susceptibile de sngerare
HTA necontrolabil
AVC recent, IRC sever

Antivitaminele K
terapie facil, ieftin dar cu uzan complicat
-intervalul terapeutic optim ngust
-necesitatea adaptrii individuale a dozei
-variabilitate interindividual i intraindividual dat
de factori genetici,varst,greutate,interferene cu
diverse terapii i regim alimentar(alimente bogate n
vitaminaK), consumul cronic i acut de alcool, postul.
-risc hemoragic crescut:mai ales n primele sptmni
de tratament (de 10 ori mai mare fa de cei care au
12 luni de tratament) , pot apare sngerri majore
(2-5%)

Variabilitatea genetic
anumite variaii genetice individuale ale genei

complexului vitaminK reductaza(VKORC1) sau a

Cytocromului P450(Cyp 450) pot duce la o cretere a
sensibilitii sau a rezistenei la tratament
polimorfismul VKORC1 duce la modificari de legare a

warfarinei la VKORC
polimorfismul Cyp 450 duce la modificri n

metabolizare a AVK, degradare redusa a warfarinei sau

acenocumarolului in cazul polimorfismului Cyp2C9

7 reguli pentru pacieni

1. respectarea dozei prescrise i a orei la care se ia tratamentul
2. efectuarea INR-ului lunar sau la data prescris de medic
3. trebuie semnalat efectuarea acestui tratament ori de cte ori

4.
5.

6.
7.

v adresai personalului din domeniul sanitar(medic, farmacist,

dentist, asisteni)
pentru orice sngerare se contacteaz medicul curant sau
serviciul de urgen cel mai apropiat
completarea carnetul de tratament de fiecare dat cnd se
efectueaz INR-ul(marcnd i doza, eventual modificarea ei,
data urmtorului control)
respectarea unei alimentaii echilibrate , a nu se consuma
alcool in mod cronic sau in cantiti mari
este necesar avizul medicului curant NAINTEA introducerii unui
alt tratament, interveni chirurgicale(chiar minore), cltorie

INR = International Normalized

Ratio
mod de expresie standardizat timpului Quick(PT)
Timpul Quick(PT) =metod de explorare a factorilor coagulrii

din calea extrinsec(VII,X,V,II i fibrinogenul)

este un timp de recalcifiere efectuat in prezena unui exces de
tromboplastin tisular(FT);
Valori de referin: 12-15sec (70-100%)

care ine cont de sensibilitatea reactivului

(tromboplastina) utilizat pentru realizarea testului

INR
INR= TQ pacient/MNPTISI

MNPT=media normalului PT din laborator

ISI= index de sensibilitate internaional
= msurat de fabricant prin comparare cu tromboplastina de
referin OMS;se msoara sensibilitatea reactivului la diminuarea
factorilor K dependeni (II,VII,IX,X)

pentru acelai lot de tromboplastin ISI-ul variaz n

funcie de aparatul utilizat

sensibilitatea diferitelor tromboplastine este
cuprins ntre 1-2.
cele mai sensibile sunt cele cu un ISI 1 sau apropiat

INR
ARE INTERES NUMAI PENTRU URMRIREA

TRATAMENTULUI ANTICOAGULANT ORAL (AVK)!

n afara unui tratament anticoagulant valoarea INR

este aproximativ 1
intervalul terapeutic n cele mai multe indicaii
terapeutice este ntre 2-3
o valoare mai mare chiar pn la 3,5-4,5 n
anumite indicaii(valva cardiaca mecanic aortic
sau mitral)
se urmrete atingerea i meninera unei valori
INT ( ex.2.5 pentru primul interval)

Modaliti de determinare a INR

n laboratoarele de analize medicale se efectueaz pe

analizoare automate sau semiautomate din plasm

citratata obinut dup centrifugarea sngelui venos
recoltat de la pacient

autocontrol, din snge capilar, realizat pe aparate

mici portabile

Frecvena determinrii INR

zilnic pn ce INR este n intervalul terapeutic

la doua determinri consecutive

- de 2-3 ori pe sptmn timp de 2-3 sptmni
- mai spaiate pn la o dat pe lun (GEHT 2006
)
determinare INR la 3 zile dup iniiere, 3-4

determinri n prima sptmn, de dou ori n a

doua sptmn, apoi sptmnal pn la
stabilizare i n final lunar.

Dificulti n monitorizarea
tratamentului prin INR
lipsa de fiabilitate a INR la debutul tratamentului
necesitatea folosiri tandemului
aparat/reactivi/calibrator pentru pstrarea valorii

ISI
determinarea valorii normale medii n laborator
(exceptie calibrare in INR)
atenie la concentraia anticoagulantului din
tubul de recoltare: 3.2%(109M) sau 3.8%(129M)
ISI-ul tromboplastinei este calculat cu plasm

recoltat pe citrat 109M!

Dificulti n monitorizarea
tratamentului prin INR
prezena de anticoagulant lupic
folosirea unui tabel pentru corelarea valorilor

n % cu cele n INR presupune modificarea lui

de cte ori se schimb lotul de reactivi(n
anumite metode)
atenie la modificrile de hematocrit , peste
55% si sub 23%, situatie in care plasma este
supra sau sub citratat i timpul(PT) este
modificat(se ajusteaza cantitatea de citrate de
Na conform unei normograme)

Dificulti in monitorizarea
tratamentului prin INR
n ciuda efortului de standardizare exist o

variabilitate inter-laboratoare
se recomand determinarea INR-ului pe ct
posibil n acelai laborator!
numrul mare de laboratoare ~1200~i
folosirea unei game largi de aparate i reactivi
duce la un CV (%) a INR-ului ridicat n Romnia
participarea din 2009 la o schem de
comparare extern interlaboratoare a artat c
Romania are cel mai crescut CV(%) din Europa n
privete determinarea INR

Dificulti n monitorizarea
tratamentului prin INR
timpul petrecut de pacieni n intervalul terapeutic este

ntre 50 si 66,4% n funcie de studiul clinic

un studiu
5 ani 200 de pacienti cu TVP i cu
tratament AVK a artat c aprox. 60% din timp pacienii
au fost n interiorul intervalului terapeutic i 33% sub
acest interval.
58 pacienti din cei 200 au petrecut 50% din timp sub
limita inferioar a intervalului terapeutic
(Prandoni P,Hutten BA, van Dogen CJJ, Pesavento R, Pris MH,
Quality of oral anticoagulant treatment and risk of subsequent
recurrent thrombembolism in patients with deep vein thrombosis.J
thromb Haemost 2007;5:1555

Dificulti in monitorizarea
tratamentului prin INR
ancheta Ageniei Franceze de Securitate Sanitar a

produselor de Sntate (Afssaps) :

2000-2003 la laboratoarele de analize medicale
aprox. 50% din timp INR-ul nu era n limite

terapeutice iar
28% din pacieni aveau INR sub intervalul terapeutic
n Frana i Italia > 1% din populaie urmeaza acest

tratament

Supradozare AVK
Prima cauz de spitalizare pentru accidente

iatrogene : 17.000 de spitalizri i 4000 de

decese/ an date de complicaiile hemoragice n
Frana
INR > 5 ( >6 in unele ghiduri)
atitudinea terapeutic este n funcie de

valoarea INR-ului i de prezena sau absena

manifestrilor hemoragice

Monitorizarea tratamantului
anticoagulant prin determinarea INR n
Laboratorul Spitalului Clinic Judeean de
Urgen Sibiu
2008
total pacieni in ambulatoriu=1200
pacienti cu 2 determinri = 745
am ales pentru evaluare 86 de pacieni care
s-au prezentat n mod constant(minim 6 determinri)
au avut INRul ntre

2-4,5
Tratament echilibrat=minim 3 determinri consecutive n
interval terapeutic

Monitorizarea tratamentului anticoagulant prin

determinarea INR n Laboratorul Spitalului Clinic
Judeean de Urgen Sibiu

2008
din 86 pacieni cu minim 6 determinri:
56% cu tratament echilibrat
44% cu tratament neechilibrat
> 50% din timp n intevalul terapeutic 50

pacieni
100% din timp n intevalul terapeutic 2
pacieni

Concluzii
antivitaminele K(AVK) reprezint un tratament

antitrombotic pe termen lung eficace ce nu a fost nc

nlocuit (se testeaz molecule noi ex Dabigatran)
urmrirea tratamentului cu AVK se face prin
determinarea INR-ului dupa un algoritm stabilit de
ctre medicul curant n funcie de stadiul
tratamentului(incipient sau stabilizat).
tratamentul este supus unei variabiliti inter i intraindividual datorat mai multor factori :vrst, IMC
tratament asociat, diet, factori genetici
exist o variabilitate a valorilor de INRinterlaboratoare, datorit unei practici metodologice
diferite , de aceea se recomand efectuarea acestui
paramentru pe ct posibil n acelai laborator

Concluzii
datele din literatur i cele din experiena proprie arat c

timpul petrecut de pacieni n intervalul terapeutic este

cuprins ntre 50-60%(in funcie de studii )
este necesar demararea unui program educaional, de
informare a pacienilor, care ar duce la creterea
numrului pacienilor i a timpului petrecut n intervalul
terapeutic cu scderea complicaiilor
este necesar un program de informare a ntregului
personal sanitar implicat n prescrierea i urmrirea
pacienilor cu tratament AVK
conceptul de tratament anticoagulant trebuie revizuit
astfel inct s cuprind prescrierea, urmrirea i gestiunea
tratamentului precum i INFORMAREA pacientului.