Interveniile chirurgicale non-cardiace la pacienii cu suferine

cardiovasculare sunt frecvente, asocierea avnd o evoluie

nefavorabil i crend condiii greu de soluionat n urgen

Scderea incidenei complicaiilor se obine printr-o evaluare

corect a tuturor factorilor de risc*, care pot fi mprii n:
Majori sindroame coronariene instabile, insuficien cardiac
decompensat, aritmii maligne, boal valvular sever
Intermediari angin pectoral, infarct miocardic n
antecendente, insuficien cardiac compensat, diabet zaharat,
insuficien renal
Minori vrst avansat, anomalii ECG, aritmii extrasinusale,
capacitate funcional redus, AVC n antecedente, HTA
necontrolat

Depistarea precoce precum i terapeutica corect i eficient

prelungesc durata de via la cardiaci

*ACC/AHA Guideline www.acc.org/clinical/guidelines/perio/update/periupdate_index.htm

 Cauza major de morbiditate i mortalitate perioperatorie la cardiacii

supui interveniilor chirurgicale non-cardiace este reprezentat de
dezechilibrul dintre cererea/oferta de oxigen miocardic, inductor de flux
sanguin coronarian sczut i ischemie miocardic
Ca2+ n concentraie crescut crete metabolismul celular i
intensific necesarul celular de oxigen
Hipercolesterolemia genereaz ateroscleroz/ischemie miocardic
Factorii inductori de flux coronarian & ischemie miocardic sunt:
Perioadele intraoperatorii cu debit cardiac
Tahicardia/stimularea adrenergic (prin durere sau stres)
Anemia & hipoxia pasager
Tipul de anestezie utilizat & tipul interveniei chirurgicale
Starea inflamatorie & disfuncia endotelial inductoare de instabilitate a
plcii de aterom

Blocantele canalului de Ca2+ i statinele sunt larg utilizate

pentru tratarea spasmului coronarian, anginei pectorale, HTA, aritmiilor
i stabilizarea plcii de aterom

Se recomand continuarea administrrii de blocante

ale canalelor de Ca2+ i statine perioperator la cardiaci

BCCa2+ au urmtoarele efecte cardio-vasculare:

contractilitatea miocardic
frecvena cardiac
rata conducerii impulsurilor prin nodulul SA i AV

Efectele hemodinamice ale BCCa2+

interaciunilor dintre

vasodilataie & TA
depresia miocardic
SN simpatic

Se datoreaz interferrii
transportului Ca2+ din mediul
extracelular n mediul intracelular la
nivelul esuturilor dependente de
translocarea calciului
Mecanism comun de aciune
(blocarea selectiv a canalelor
potenial dependente cu prag nalt)

Proteine transmembranare cu structur complex, compuse

din subuniti, prin care traverseaz ionul de Na+, Ca2+ i H+

Localizate n

musculatura neted vascular

celulele nodului SA i AV
miofibrilele miocardului
reeaua Purkinje
musculatura scheletic bronic & intestinal

n funcie de reglarea fluxului prin membran, canalele de Ca 2+

se mpart n:

1) Potenial dependente: Ca2+ traverseaz membrana imediat ce

potenialul ei scade sub nivelul critic stabilit
2) Receptor-dependente: fluxul de Ca2+ se regleaz cu agoniti
specifici (catecolamine, acetilcolin, serotonin, histamin) prin
interaciunea lor cu receptorii celulei

Clasificate n tip - N, P/Q, R (care sunt activate prin potenialul de

amplitudine nalt)
- T i L (activate prin potenialul de amplitudine
joas)

Canalele tip N, P/Q i R - localizate n membrana presinaptic (rol de

reglare a eliberrii mediatorilor n fanta sinaptic).

Canalele tip T - localizate n celulele cu reacie lent (nodul SA i AV),

asigurnd fluxul lent al ionului de Ca2+ responsabile de procesul de
depolarizare ritmic spontan a celulelor.

Canalele tip L sunt distribuite n toate celulele cu rspuns rapid

(miocite contractile).

Dup structura chimic, BCCa2+:

fenilalchilamine (verapamil, gallopamil)
dihidropiridine (nifedipin, nitrendipin, nicardipin, nimodipin,
amlodipin, lacidipin, felodipin, isradipin)
benzodiazepine (diltiazem, clendiazem)
difenilpiperazine (cinarizin, flunarizin)
diarilaminopropilamine (bepridil)
antagoniti anorganici (ioni de Mg) care nlocuiesc Ca2+ i
mpiedic dezvoltarea proceselor Ca2+ dependente

Dup selectivitatea tisular, BCCa2+ acioneaz asupra:

miocardului i a vaselor (verapamil i diltiazem)
vaselor coronariene (nisoldipin)
vaselor cerebrale (nimodipin)

Musculatura neted a bronhiilor i a intenstinului

Muscultatura scheletic
Neuronii

au rspuns relativ
la BCCa2+

BCCa se mpart n 3 generaii:

1) generaia I:
durat de aciune ~ 4-6 h

- fenilalchilamine verapamil
- dihidropiperadine nifedipin
- benzodiazepine diltiazem

2) generaia II:
- grupa verapamilului: gallopamil,
durat de aciune ~ 12 h
anipamil, falipamil, amlodipin,
specificitate tisular mai mare
felodipin
mai puine efecte adverse
- grupa nifedipinei:isradipin,
nitrendipin, nimodipin, nicardipin
lacidipin, riodipin
- grupa diltiazemului: clentiazem
3) generaia III:
activitate -adrenolitic i
simpaticolitic

naftopidil
emopamil
lercanidipin

1) corectarea puseelor HTA intra

(trezire i extubare) i
perioperator verapamil,
nifedipin i nimodipin
2) cuparea spasmului coronarian
nisoldipin
3) protectia antiischemic a SNC
i chirurgie vascular (artere
brahiocefalice, anevrisme aort
toracic) nimodipin,
nifedipin, verapamil
4) corectarea tulburrilor de ritm
supraventriculare - verapamil,
diltiazem
Efecte

Vasodilataie periferic/coronarian
Contractilitatea miocardului

Nodul atrioventricular
Nodul sinusal
Frecvena cardiac

A) Vasodilatatoare
1) hipotensoare
2) antianginoase/antiischemice
3) cardio & nefro-protectoare
B) Antiaterogene
C) Antiaritmice
D) Scad TA n artera pulmonar &
bronhodilatatoare (dihidropiridinele)
E) Scad agregabilitatea trombocitar
Verapamil

Nifedipin

Diltiazem

Hidroclorid de verapamil (1961)

1962 Hass i Hartfelder efect vasodilatator, inotrop i cronotrop negativ

1963 utilizare antianginoas

Inhib influxul de ioni de Ca2+ n celulele cardiace

Utilizat
n profilaxia anginei oral pn la 120 mg de 3x1/zi
n controlul disaritmiilor cardiace - tratamentul tahicardiilor
supraventriculare (reduce conducerea prin nodulul AV din timpul
anesteziei cu ageni inhalatori halogenai) iv 0,075 0,15 mg/kg
(max 20 mg), efect 30

Asocierea la pacienii cu medicaie blocant

insuficien cardiac

risc crescut

bradicardie
hTA
bloc cardiac

Derivat de dihidropiridin (1966)

Efecte:
- vasodilataie: coronarian,
cerebral
- nu deprim nodul SA sau AV
- TA
- poate produce tahicardie reflex

Tratamentul:
- anginei pectorale, HTA
- agent tocolitic

Doze:
- iv 0,35 0,7 mg/kg (3-5 mg/kg/min)
- p.o. 10-20 mg 3x1/zi (aciune 20')
- sublingual 5-10 mg (aciune 3-5')

Metabolizare: eliminare
extrahepatic (40-60%), clearence
renal 80% i hepatic 15% i un
timp de njumtire de 2-5 h

Efecte cardiovasculare:

- depresie cardiac minim

- vasodilataie medie
Tratamentul:
- iv 0,075 0,15 mg/kg la 30
(2,8 15 mg/kg/min)
- anginei - 60-90mg 3x1/zi
- HTA p.o. 60-120mg de 2x1/zi
Metabolizare hepatic 70-90%
Clearance: renal 35%, hepatic 60%

Analog liposolubil al nifedipinei

Vasodilatator selectiv a. cerebral

(protecie anti-ischemic SNC)

Traverseaz bariera hematoencefalic
Utilizare:
- HTA i protecie SNC
0,35 0,7 mg/kg (max 60 mg) / 4 h
- tratarea migrenei max 120mg / zi

Asocierea are efecte aditive pe conducerea AV, inotropismul,

producnd hTA i risc de bloc AV

La bolnavii cu cardiopatie ischemic i spasm coronarian se

recomand:
1) BCCa2+ s nu fie ntrerupte preoperator
Au rol n profilaxia ischemiei miocardice tranzitorii
preoperatorii
Sunt autori* care contest rolul profilactic, dar confirm
efectul terapeutic n ischemia miocardic determinat de
spasmul coronarian (Nicardipin, Nisoldipin)
2) anestezic volatil n concentraii mai reduse

3) alte tehnici de anestezie (vezi anestezia iv sau regional)

*Wolf A. M., Braunwald E. General Anesthesia and Noncardiac Surgery n Patient with
Heart Disease in Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine, Philadelphia
*Reves J. G. Cardiovascular Drug Interactions in Anesthesis n Review Course Lectures
*Nishiyama Tomoki, Takashi Matsukawa, Kazuo Hanaoka, Charles M. Conway Interactions
between nicardipine and enflurane, isoflurane, and sevoflurane, CJA

Preparat

Medicaie

Efect

Cu anestezice inhalatorii i Accentueaz hipontensiunea

iv
Toi BCCa2+

Cu adrenoblocante

Accentueaz hipontensiunea

Cu miorelaxante

Prelungete blocul neuromotor

Verapamil
Felodipin

Cu antiaritmice

Accentueaz cardiodepresia

Verapamil
Diltiazem

Cu adrenoblocante

Accentueaz cardiodepresia

Toi BCCa2+

Cu Cimetidin
Fenobarbital

ncetinesc metabolismul i
Cresc crearence-ul antagonitilor Ca

Cu Cardiotonicele

Cresc concentraia glicozidelor inducnd

riscul efectelor adverse i al supradozrii

Verapamil
Diltiazem
Felodipin
Verapamil
Diltiazem

Cu Teofilin
Chinidin
Valproat
Carbamazepine

Influeneaz
metabolismul
i
crete
concentraia plasmatic, crescnd riscul
efectelor adverse i al supradozrii

Verapamil
Nifedipin

Cu Chinidin
Anticoagulante
Anticonvulsivante

Modific legturile cu proteinele plasmatice

i cresc concentraia liber, crescnd
riscul efectelor adverse i al supradozajului

Descoperite de jap. Akira Endo (1976, n 2008 Premiul Lasker)

Prevenia primar & secundar a bolilor cardio-vasculare prin

precursori geranyl-pirofosfat fenil-geranyl (GGPP) i ubiquinone
(Coenzima Q10)

Mecanism de aciune: Blocarea enzimei HMG CoA (3-Hydroxy-3Methylglutaryl-Coenzima A reductaz) inhib sinteza de colesterol pe
calea mevalonatului =>
nivelul total de colesterol
LDL (lipoproteine cu densitate joas bad colesterol)
HDL (lipoproteine cu densitate nalt good colesterol)
TG

Antagoniti

competitivi ai HMG CoA reducteaz, pe substratul

endogen pentru site-ul activ de HMGR
necompetitivi cu cosubstratul NADPH (nicotinamidadenin-dinucleotid fosfat)

Anti-inflamatorii ( PCR serice, citokine pro-inflamatorii

& citokine anti-inflamatorii)
stresul oxidativ ( sintezei de oxid nitric)
Vasodilatator ( producerii de endotelin-1)
mbuntesc funcia endotelial
Anti-trombogenice ( formrii de trombin, activrii
trombocitare, fibrinolizei)
Rol stabilizator al plcilor de aterom
Remodelare vascular (prevenie primar i secundar a
sindroamelor coronariene acute)
Neuroprotector i anti-apoptotic (hemoragii cerebrale i
boala Altzheimer)

Produs

Doze
comparative

Factor
activ

Se metabolizeaz prin

Metabolii

Rosuvastatin

2.5 mg

hidrofil

Citocrom P450 2C9 (CYP2C9)

Metabolit minor

Atorvastatin

5 mg

lipofil

Citocrom P450 3A4 (CYP3A4)

Metabolit activ

Simvastatin

10 mg

lipofil

Citocrom P450 3A4 (CYP3A4)

Metabolit activ

Lovastatin

20 mg

lipofil

Citocrom P450 3A4 (CYP3A4)

Metabolit activ

Pravastatin

20 mg

hidrofil

Metabolizare renal

metabolii activi

Fluvastatin

40 mg

lipofil

Citocrom P450 2C9 (CYP2C9)

metabolii activi

Pitavastatin

1 mg

lipofil

Citocrom P450 3A4 (CYP3A4)

metabolii activi

Sunt bine absorbite oral + ating concentratia max n 1 -2 h

Timp de njumtire 14 77 h
Efecte terapeutice n 1-2 sptmni (pe biomarkeri, de ex. LDL-C)
Efectele maxime n 4-6 sptmni (reducerea LDL-colesterol)
Efectele clinice dup mai multe luni de tratament prin reducerea
lipemiei
Datele din literatur introducerea preoperator de statin la toi
pacienii coronarieni

Bine tolerate
2 reacii adverse importante:

a) transaminazelor (0,5-2%)
b) miopatie (doz-dependent)

+ Pneumonii interstiiale (la bolnavii tratai pe termen lung)

Miopatia = o senzaie de sensibilitate, durere sau slbiciune

muscular nsoit de creterea valorilor creatinkinazei
(FDA*)
= cauzat de inhibarea sintezei de coenzima Q10

Rabdomioliza = cea mai serioas form de miopatie, conducnd la

insuficien renal (creteri ale creatinkinazei x 10)
(FDA*)

Cerivastatina a indus rabdomioliz => retragerea de pe pia (2001)

Raport ACC/AHA** 4 tipuri de miopatie asociat cu statinele:

miopatia indus de statine
mialgie, fr creteri ale valorilor creatinkinazei
miozit cu dureri musculare cu creterea medie a creatinkinazei
rabdomioliz
* US Food and Drug Administration
**American College of Cardiology/American Heart Association Task Force

Antons* factori ce predispun la

rabdomioliz:
vrsta > 80 ani
insuficiena renal sau hepatic
HTA
hipotiroidism, hipertrigliceridemie
boli musculare, boli metabolice
(diabet)
droguri care interfereaz cu
citocromul P-450 (ciclosporina,
antifungice, antibiotice macrolide,
inhibitori de proteaz, verapamil,
amiodaron, warfarin)
intervenii chirurgicale majore

Analiz a bazelor de date

SUA** (170.000 pacieni)
identific 3 factori de risc de
rabdomioliz:
pacienii tratai cu statine
+ inhibitor al citocromului
P-450 3A4 - risc nmulit cu 6
pacienii hipertensivi - risc
nmulit cu 5
pacientii cu diabet zaharat
- risc nmulit cu 2,5

*Antons KA, Williams CD, Baker SK - Clinical perspectives of statin-induced rhabdomyolysis

** Cholesterol Treatment Trialists C. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL
cholesterol : a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. 2010

Pacieni tratai cronic cu statine dezvolt n f rare cazuri rabdomioliz

post-anestezie (n caz de asocieri cu antibiotice, obezi, intervenii de
lung durat i/sau poziii de compresie neuro-muscular)

Analgezia post-operatorie mascheaz simptomele de rabdomioliz

Lee* a studiat utilizarea a 1,5 mg/kg succinilcolin la pacienii tratai

cu statine fapt ce poate induce injurie muscular i mioglobinemiei

Kokudai** a demonstrat sigurana utilizrii midazolamului n inducie

la pacienii tratai cu simvastatin 10 mg, atorvastatin 10 mg i
pitavastatin 2 mg

Katznelson (2009) a demonstrat reducerea cu 46% a delirului la

pacienii tratai cu statine [11% pacieni dup bypass cu graft (CABG)]
mbuntirea perfuziei cerebrale i a endoteliului vascular
permeabilitatea barierii hemato-encefalice prevenind traversarea
citokinelor pro-inflamatorii

Lee C - Succinylcholine should be avoided in patients on statin therapy, Anesthesiology

** Kokudai M, Inui N, Takeuchi K, Sakaeda T, Kagawa Y, Watanabe H. Effects of statins on
the pharmacokinetics of midazolam in healthy volunteers, J Clin Pharmacol. 2009

Interaciuni ntre statine i antifungice, antibiotice, blocani canale

Ca2+*, ciclosporine, fibrai i derivai de acid fibric*, niacine**,
inhibitori ai proteazei HIV, fenitoin, warfarin, danazol, amiodaron,
colchicin risc crescut de rabdomioliz doz-dependent

*Asocierea BCCa2+ i statine riscul de miopatie / rabdomioliz

(metabolizarea sczute a statinelor prin inhibarea enzimei
CYP3A4 ce intervine asupra glicoproteinelor hepatice)

** Statina combinat cu fibrat sau niacin

riscul de rabdomioliz la 6,0 din 10.000 pacieni/an
Se recomand: monitorizarea enzimelor hepatice i creatinkinazei
la pacienii tratai cu statine n doze mari sau n combinaie cu
fibrai sau niacine

Sucul de grepfruit inhib enzima CYP3A4 a citocromului P450

=> nivelurile de statin i
riscul de efecte adverse doz-dependente (inclusiv miopatie
sau rabdomioliz)

 Indicaii: Hipercolesterolemie primar sau dislipidemie mixt (tip IIb) &

H.C. familial homozigot
Doze: Iniial 5-10 mg oral. Dup 4 sptmni 20 mg
40 mg pentru hipercolesterolemie sever, cu risc cardiovascular
crescut

Contraindicaii:
Hipersensibilitate
Boal hepatic activ ( transaminazelor plasmatice > 3 ori)
Insuficiena renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min)
Miopatie
Tratament concomitent cu ciclosporina
Sarcina i alptarea
Reacii adverse:
cefalee, constipaie, grea, dureri abdominale, mialgie, astenie
rare: miopatie, reacii de hipersensibilitate (angio-edem), prurit, rash

Doze: 10 mg (aduli & copii>10 ani)

poate fi adaptat la 4 sptmni
max 80 mg (aduli)
20 mg (copii)

Contraindicaii:
Hipersensibilitate
Boal hepatic activ
Sarcina i alptarea
AVC hemoragic sau edem cerebral
Hipotiroidism
Miopatii
Etilism
> 70 ani

Doze:
5, 10, 20, 40, 80 mg oral
10 mg/zi (copii)
maxim 40 mg/zi
80 mg aduli cu risc cardiac

Contraindicaii:
Hipersensibilitate
Boal hepatic activ
Sarcina i alptarea
Etilismul
Boli pulmonare
Miopatii
Afeciuni ale tiroidei

Recomandri comune ACC & AHA*:

Dac nu exist contraindicaii, toi pacienii care se prezint pentru

bypass coronarian ar trebui trecui pe o statin (Recomandarea
Clasa 1, Nivel de evidenta A).

Un pacient care primete tratament cu statine pe termen lung i

care se prezint pentru chirurgie non-cardiaca: Nu ntrerupei
tratamentul cu statine (Recomandarea clasa 1, nivel de eviden B).

Este rezonabil s se administreze o statin, cu excepia

contraindicaiilor pentru toi pacienii supui unei intervenii
chirurgicale vasculare i care nu au factori de risc (Recomandarea
clasa 2A, nivel de eviden B).

Administrai statin la pacienii cu cel puin un factor de risc

cardiovascular i care sunt supui unei intervenii chirurgicale nonvasculare de risc intermediar sau nalt (Recomandarea Clasa 2B,
nivel de eviden C).

*American College of Cardiology/American Heart Association Task Force

BCCa2+ i statinele induc efecte cardiovasculare benefice

Meta-analiza lui Kapoor* recomand continuarea tratamentului cu

statine preoperator
Biccard i colab.* arat c utilizarea de statine perioperatorie a fost
benefic, cu efecte secundare rare (rabdomioliz)
Poldermans*** arat c dup intervenii chirurgicale majore fr
tratament cu statine riscul cu 5,4 de evenimente cardiace postop.
Stud. DECREASE IV asocierea benefic perioperatorie de statine
+ beta-blocante asupra incidenei IM non-fatal i al decesului la 30
de zile postoperator (n favoarea utilizrii Fluvastatinei)

Identificarea corect a pacienilor cu risc de a dezvolta

rabdomioliz va permite o utilizare mai larg a BCCa2+ i a
statinelor n perioada perioperatorie

*Kapoor AS, Kanji H, Buckingham J, et al. Strength of evidence for perioperative use of statins to
reduce cardiovascular risk : systematic review of controlled studies. BMJ, 2006
** Biccard BM. A peri-operative statin update for non-cardiac surgery. Part I : the effects of statin
therapy on atherosclerotic disease and lessons learnt from statin therapy in medical patients 2008
*** Poldermans D, Bax JJ, Kertai MD, et al. Statins are associated with a reduced incidence of
perioperative mortality in patients undergoing major noncardiac vascular surgery. 2003