30.

Insulina, antidiabeticele orale, glucagonul

Pancreasul endocrin (insular) secret insulina i glucagonul, hormoni care controleaz

disponibilitatea glucozei i a altor principii nutritive la nivelul celulelor, fiind implicai n
meninerea homeostaziei glucidice.

30. 1. Insulina

Insulina este secretat de celulele beta ale insulelor pancreatice; a fost iniial dozat
biologic, o unitate fiind definit drept cantitatea necesar, la iepure, pentru a scdea glicemia
pe nemncate la 45 mg/100 ml. Pentru preparatele moderne, purificate, unitatea se definete la
greutate 1 mg de insulin standard conine 24-28 u.
Principalul stimul pentru secreia insulinei, la om, este creterea glicemiei n urma
ingestiei de glucide. Glucoza ptrunde prin transport facilitat n celulele beta-insulare, unde
este fosforilat de ctre glucokinaz; acest proces metabolic este, probabil, determinant pentru
stimularea secreiei de insulin. Aminoacizii, grsimile i corpii cetonici au de asemenea
aciune stimulant. Tractul digestiv controleaz stimulator secreia hormonului beta-insular
prin polipeptida inhibitoare gastric, secretin, gastrin, glucagonul intestinal i
colecistokinin. Ali hormoni care cresc secreia insulinei, sunt glucagonul, hormonul de
cretere, corticotrofina, lactogenul placentar i adrenalina (aciune beta2-adrenergic).
Stimularea alfa-adrenergic scade secreia de insulin; stimularea beta2-adrenergic crete
secreia.
Aciunile metabolice ale insulinei sunt: asigurarea utilizrii tisulare a glucozei prin
uurarea ptrunderii sale n celulele musculare i n adipocite; creterea depozitelor de
glicogen prin favorizarea transformrii glucozei n glicogen i micorarea procesului de
glicogenoliz hepatic; favorizarea sintezei proteice musculare datorit creterii
disponibilului de aminoacizi (ca urmare a inhibrii gluconeogenezei hepatice) i mririi
sintezei ribozomale n celulele musculare; creterea anabolismului lipidic datorit mririi
disponibilului de acizi grai (prin hidroliza lipoproteinelor de ctre lipoproteinlipaz),
favorizrii sintezei trigliceridelor (prin glucofosfai) i micorrii lipolizei (prin inhibarea
lipazei din adipocite); creterea influxului celular al ionilor de potasiu (datorit stimulrii
Na+,K+-ATP-azei membranare).
Insulina acioneaz asupra unor receptori membranari specifici formai din 2
heterodimeri, fiecare compus dintr-o subunitate alfa i o subunitate beta reunite printr-o
legtur disulfidic. Subunitile alfa proemin la suprafaa membranei, n mediul extracelular

i posed sediul de legare a insulinei n timp ce subunitile beta traverseaz membrana i

proemin intracelular. Legarea insulinei la nivelul subunitilor alfa activeaz subunitile
beta, determinnd activarea tirozinkinazei, cu fosforilri n cascad i reglarea funciilor unor
proteine.
Diabetul zaharat este caracterizat printr-un deficit relativ sau absolut de insulin. Diabetul
adultului, non-insulino-dependent sau de tip II, se datorete unui deficit relativ al
hormonului. Insulina circulant este suficient pentru evitarea cetoacidozei, dar rspunsul
tisular la hormon este inadecvat i reactivitatea celulelor beta la glucoz este subnormal. n
diabetul juvenil, insulino-dependent sau de tip I, n general mai sever dect cel al adultului,
exist o lips important a hormonului, datorit incapacitii secretorii a pancreasului betainsular. Insulina circulant este practic absent, celulele beta-insulare nu rspund la stimulii
insulinogeni, nivelul plasmatic al glucagonului este crescut. Administrarea de insulin este
obligatorie pentru a reduce hiperglicemia, pentru a combate starea catabolic i a preveni
cetoza.
Tratamentul de baz al diabetului este reprezentat de insulin, care se administreaz
pentru suplimentarea sau substituirea hormonului endogen deficitar, urmrind controlul
glicemiei pentru a evita simptomele diabetice, pentru a preveni complicaiile diabetului cronic
i pentru a prelungi viaa bolnavului. Insulina injectat subcutanat este indicat n diabetul de
tip I sau insulino-dependent, ca i n cazurile de diabet de tip II, insulino-independent, care nu
poate fi controlat satisfctor prin diet i antidiabetice orale. Alte indicaii sunt diabetul
gestaional i cel care urmeaz pancreatectomiei. Tratamentul medicamentos trebuie corelat
riguros cu o diet corect i controlul efortului fizic. Scopul maximal este obinerea unei
glicemii de 90-120 mg/100 ml pe nemncate; n situaiile clinice mai dificile pot fi
considerate ca acceptabile concentraii ale glucozei sanguine n jurul a 140 mg/100 ml.
Insulina solubil se poate introduce intravenos pentru tratamentul cetoacidozei sau al comei
hiperglicemice necetozice.
Insulinele folosite n terapie se obin de la diferite specii animale insuline din
pancreasul de bovine sau porcine - i insulin uman. Insulina bovin se deosebete de cea
uman prin 3 aminoacizi, cea porcin printr-un singur aminoacid. Actualmente insulina
uman se prepar n cantiti mari prin inginerie genetic insulin uman biosintetic fiind
produs de tulpini nepatogene de E.coli la care s-a inserat gena specific pentru insulin.
Dup rapiditatea i durata aciunii, preparatele de insulin pot fi mprite convenional n
3 grupe:
insuline cu aciune rapid i de scurt durat, care ncepe n 15-30 minute, este maxim
dup 2-3 ore i se menine 6-8 ore; se administreaz de 2-4 ori n 24 ore;
insuline cu aciune intermediar: efectul ncepe n 1-2 ore, este maxim la 6-12 ore i se
menine 18-24 ore; se administreaz obinuit de 2 ori/zi;
insuline cu aciune lent i durabil care ncepe n 4-6 ore, este maxim la 14-20 ore i
se menine 20-36 ore; se injecteaz obinuit o dat/zi.
n timpul tratamentului insulinic pot aprea reacii hipoglicemice. Acestea pot fi provocate
prin supradozarea hormonului, se pot datora unei scderi spontane a necesarului de insulin
(fenomen frecvent n forma labil a diabetului) sau apar ocazional, cnd bolnavul nu consum
cantitatea cuvenit de glucide, nu mnnc la timp sau face un efort fizic neobinuit.
Hipoglicemia se combate cu ingestie de zahr (n soluie) sau sucuri de fructe. n coma
hipoglicemic se introduce intravenos o soluie de glucoz 30%, 100-150 ml (sau mai mult),
continund, cnd bolnavul se trezete, cu o perfuzie cu glucoz 5% (prelungit 48 ore, dac
hipoglicemia a fost provocat prin supradozarea unui preparat insulinic cu efect de lung
durat).
Injectarea subcutanat de insulin produce uneori fenomene lipodistrofice locale,
provocate mai ales de insulinele tradiionale cnd insulina este injectat frecvent n acelai

loc. Lipoatrofia dispare progresiv cnd se trece la un preparat purificat; grsimea subcutanat
se reface cnd insulina purificat se injecteaz n zona afectat. Insulina uman provoac
excepional lipoatrofie i amelioreaz spectaculos leziunea produs de insulinele mai
imunogene.
Alergia la preparatele de insulin este relativ rar. Se manifest prin fenomene de tip
anafilactic: urticarie, edem Quincke, chiar oc i apar n cazul utilizrii insulinelor puin
purificate i preparatelor de insulin bovin. Insulinele purificate moderne produc foarte rar
reacii alergice, iar insulina uman a eliminat acest risc aproape n totalitate.
O serie de medicamente pot produce modificri ale rspunsului la insulin. Asocierea de
blocante alfa-adrenergice, metildopa, amfetamin, IMAO, steroizi anabolizani, fenilbutazon,
clofibrat, tetraciclin i buturi alcoolice, favorizeaz reaciile hipoglicemice. Propranololul i
alte blocante beta adrenergice mascheaz semnele simpato-adrenergice ale hipoglicemiei i o
prelungesc. Glucocorticoizii, estrogenii i progestativele, hormonii tiroidieni, fenitoina,
diazoxidul, diureticele tiazidice, heparina, micoreaz efectul insulinei i favorizeaz
hiperglicemia.

30.2. Antidiabeticele orale

Antidiabeticele orale sulfamide i biguanide sunt compui de sintez activi pe cale

oral, care pot fi eficace n unele forme uoare sau medii de diabet, atunci cnd boala nu poate
fi controlat numai prin diet iar injectarea insulinei nu este indispensabil.

30.2.1. Sulfamidele antidiabetice

Sulfamidele antidiabetice sunt medicamente cu proprieti hipoglicemiante, utile n cazuri

selecionate de diabet la aduli sau vrstnici cu diabet non-insulino-dependent, avnd
hiperglicemie mic sau moderat care nu pot fi echilibrai numai prin diet, n scopul evitrii
complicaiilor acute i cronice ale diabetului i scderii greutii corporale ctre normal.
Scderea glicemiei se datorete, n principal, aciunii de stimulare a secreiei pancreatice
de insulin, eficacitatea fiind condiionat de pstrarea, n oarecare msur, a capaciti
secretorii betainsulare. Acest tip de aciune este avantajos la diabeticii non-insulinodependeni, dar nu sunt eficace n diabetul juvenil, diabetul insulino-dependent i la bolnavii
cu pancreatectomie total.
Sulfamidele antidiabetice se absorb rapid i complet dup administrarea oral; epurarea se
face prin metabolizare hepatic.
Sulfamidele antidiabetice pot fi responsabile de reacii hipoglicemice. Acestea survin n
caz de supradozare sau n condiii de insuficien renal sau hepatic. Vrsta naintat
favorizeaz de asemenea accidentele hipoglicemice, dozele necesare la btrni fiind mai mici.
Ca reacii adverse pot aprea anorexie, grea, vom, diaree, dureri abdominale, reacii
cutanate - prurit, erupii maculopapulare. Au fost semnalate cazuri rare de icter colestatic,

pentru unele preparate, la doze mari. Folosirea n timpul sarcinii impune mult pruden sau
trebuie evitat, deoarece exist risc de anomalii fetale. Administrarea la sfritul sarcinii poate
fi cauz de hipoglicemie la nou-nscut.
Riscul reaciilor hipoglicemice este crescut prin asocierea de anticoagulante cumarinice,
fenilbutazon, sulfafenazol, cloramfenicol (deplaseaz de pe proteine, inhib metabolizarea),
acid acetilsalicilic i n general salicilai n doze mari, clofibrat (deplaseaz de pe proteine.
Alte medicamente scad eficacitatea sulfamidelor astfel acioneaz barbituricele, mai ales
fenobarbitalul (favorizeaz metabolizarea prin inducie enzimatic), diureticele tiazidice
(inhib funcia pancreasului beta-insular), simpatomimeticele, glucocorticoizii, estrogenii (au
aciuni metabolice contrarii). Ingestia de alcool sub tratamentul cu sulfamide antidiabetice
determin, n circa 30% din cazuri, congestia feei, anxietate, cefalee, tahicardie, grea,
vom, mai rar hipotensiune reacii de tip disulfiram; de aceea buturile alcoolice trebuie
evitate.
Tolbutamida o sulfoniluree din prima generaie, se absoarbe repede i complet din tubul
digestiv. Este inactivat prin metabolizare hepatic. Tolbutamida este avantajoas la vrstnici,
deoarece efectul este uor controlabil. Reaciile adverse obinuite pentru sulfamidele
antidiabetice sunt relativ rare. Asocierea cu anticoagulantele cumarinice sau fenilbutazona
poate favoriza dezvoltarea de reacii hipoglicemice prelungite datorit inhibrii metabolizrii
tolbutamidei (competiie pentru enzimele oxidative hepatice).
Clorpropamida se absoarbe bine i complet din intestin. Are efect de lung durat.
Folosirea la bolnavii cu insuficien hepatic sau insuficien renal prezint risc de toxicitate
cumulativ. Poate provoca hipoglicemie prelungit, mai ales la btrni.
Glibenclamida este o sulfoniluree de generaia a 2-a, cu poten mare i efect de lung
durat. Se absoarbe bine din tubul digestiv. Poate provoca hipoglicemie; ingestia de alcool
poate provoca reacii congestive la unele persoane.
Glipizida are efect de durat scurt. Se absoarbe bine i repede din intestin, dar absorbia
este ntrziat de alimente. Datorit duratei scurte a efectului, riscul de reacii hipoglicemice
severe este mic.
Gliclazida are proprieti asemntoare glibenclamidei, dar poten mai mic.
Amelioreaz evoluia retinopatiei diabetice. Insuficiena hepatic i insuficiena renal mresc
riscul toxicitii cumulative. Ca reacii adverse pot aprea tulburri digestive, reacii cutanate
minore i tulburri sanguine (reversibile la oprirea medicaiei).
Gliquidona este o sulfamid din generaia a 2-a cu efect de scurt durat se menine
circa 3 ore. Se absoarbe repede din intestin. Este metabolizat n ficat, rezultnd metabolii
fr efect hipoglicemiant semnificativ Ca reacii adverse, au fost semnalate hipoglicemie,
erupii cutanate i fenomene de iritaie gastric. Folosirea la bolnavii cu insuficien hepatic
sau renal impune pruden sau trebuie evitat.
Glibornurida este o sulfamid antidiabetic cu efect de durat relativ scurt 6-12 ore.
Este epurat prin metabolizare hepatic i se elimin urinar ca metabolii puin activi. Ca
reacii adverse au fost semnalate tulburri gastrointestinale i erupii cutanate.

30.2.2. Biguanidele antidiabetice.

Biguanidele antidiabetice scad glicemia crescut a diabeticilor, fr s modifice practic

glicemia normal se comport ca substane antihiperglicemiante (spre deosebire de insulin
i sulfamidele antidiabetice, care sunt hipoglicemiante). Odat cu micorarea hiperglicemiei

se produce i scderea nivelului plasmatic al insulinei. Pot reduce excesul ponderal la

diabetici i scad concentraia plasmatic a trigliceridelor i VLDL.
Efectul biguanidelor este condiionat de pstrarea unei funcionaliti limit a
pancreasului. Biguanidele micoreaz capacitatea ficatului de a produce glucoz, prin
inhibarea gluconeogenezei de ctre insulin i inhibarea stimulrii gluconeogenezei de ctre
glucagon. La nivelul muchilor este favorizat captarea glucozei sub influena insulinei. De
asemenea, esutul adipos capteaz i oxideaz mai mult glucoza. Crete capacitatea insulinei
de a se fixa de receptori i de a-i aciona. n plus, biguanidele ntrzie absorbia glucozei din
intestin, crescnd tolerana la glucoza administrat oral. Metabolismul lipidic este influenat n
sensul scderii oxidrii acizilor grai. Tratamentul prelungit provoac scderea trigliceridelor
plasmatice, datorit scderii sintezei hepatice a lipoproteinelor cu densitate foarte mic. O alt
aciune metabolic const n creterea modest a lactacidemiei.
Indicaia principal a biguanidelor este diabetul la adultul obez. Diabetul grav i diabetul
juvenil nu pot fi controlate, biguanidele fiind contraindicate n aceste situaii.
Biguanidele provoac relativ frecvent tulburri digestive, mai ales la nceputul
tratamentului: anorexie marcat, gust metalic, grea, vom, mai rar diaree. Tratamentul
ndelungat poate determina o absorbie deficitar a vitaminei B12 i acidului folic. Un
accident rar, dar foarte periculos, este acidoza lactic favorizat de dozele mari de biguanide,
diabetul neechilibrat, cetoza diabetic, insuficiena renal organic sau funcional,
insuficiena hepatic. Evitarea dozelor mari de biguanide, contraindicarea acestor
medicamente n insuficiena renal, n insuficiena hepatic sever, micoreaz mult riscul
dezvoltrii acidozei lactice.
Metformina, dimetilbiguanida, se absoarbe repede dup administrarea oral. La bolnavii
insulino-dependeni tratamentul cu metformin nu este recomandabil. Poate produce diaree,
anorexie, grea, vom.
Buformina, o alt biguanid antidiabetic, reprezint o alternativ a metforminei.

30.2.3. Inhibitorii de aldoreductaz i de alfa-glicozidaz

Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acioneaz prin mpiedicarea transformrii

glucozei n sorbitol. Inhibitorii alfa-glicozidazei acioneaz prin limitarea absorbiei
glucidelor din intestin.
Tolrestatul este un derivat de glicin care inhib aldoreductaza i micoreaz formarea de
sorbitol la diabetici. Efectul se instaleaz lent dar este durabil. Poate produce ameeli i
creterea tranzitorie a transaminazelor hepatice
Epalrestatul este alt inhibitor de aldoreductaz recomandat pentru tratamentul neuropatiei
diabetice.
Acarboza scade absorbia glucidelor din intestinul subire, atenund efectul
hiperglicemiant al excesului glucidic alimentar prin inhibarea alfa-glicozidazei din peretele
intestinal. Poate provoca tulburri digestive, dureri abdominale, diaree, creteri ale
transaminazelor.

30.3. Glucagonul

Glucagonul este un hormon cu structur polipeptidic secretat de celulele alfa2 ale

insulelor pancreatice. Hipoglicemia, stressul, absorbia alimentelor favorizeaz secreia de
glucagon. Hiperglicemia inhib secreia. ntre insulin i glucagon exist interrelaii, n sensul
stimulrii secreiei de insulin prin glucagon i al inhibrii secreiei de glucagon prin insulin.
Glucagonul crete glicemia prin intensificarea proceselor de glicogenoliz i
gliconeogenez hepatic. Crete disponibilul de acizi grai i corpi cetonici, ca urmare a
stimulrii lipolizei i a cetogenezei. Stimuleaz miocardul, crete fora contractil i frecvena
sinusal. Micoreaz motilitatea gastro-intestinal.
Glucagonul se fixeaz pe receptorii specifici determinnd activarea adenilat ciclazei, cu
creterea AMPc intracelular, responsabil de efectele metabolice i miocardice ale hormonului.
Principala indicaie terapeutic a glucagonului este hipoglicemia. Glucagonul poate fi
eficace pentru combaterea deprimrii cardiace produs prin doze excesive de blocante betaadrenergice. Este folosit de asemenea n scop diagnostic, n cadrul examenului radiologic al
tractului gastro-intestinal.
Dozele mari, injectate intravenos, pot produce grea, vom, hipokaliemie moderat.