Sunteți pe pagina 1din 70

RECEPTORII DIN

MEMBRANA
CURSUL 9

INTRODUCERE
In toate organismele multicelulare, creterea, diferenierea i

metabolismul sunt coordonate de o reea foarte elaborat de


comunicare intercelular.
Celulele pot comunica ntre ele pe distane foarte mari. In acest
caz, produii extracelulari acioneaz ca semnale.
Aceste substane specifice sunt sintetizate i eliberate de ctre
celule semnalizatoare i apoi intr n contact cu alte celule,
inducnd rspunsuri specifice doar la acelea care sunt celule
int pentru c posed receptori pentru moleculele semnal.
Moleculele care au rol de semnale extracelulare controleaz
creterea tuturor esuturilor, guverneaz sinteza i secreia
proteinelor i regleaz compoziia fluidelor extra- i
intracelulare.
Aceste semnale extracelulare pot fi clasificate n semnale
endocrine, paracrine i autocrine, dup distana la care trebuie
s acioneze.

TIPURI DE SEMNALIZARE

n semnalizarea endocrin, celulele organelor endocrine

elibereaz hormoni, substane semnal care acioneaz


asupra celulelor int aflate la distan. La animale,
hormonii sunt transportai de la locul eliberrii lor la
celulele int, de obicei prin snge.

TIPURI DE SEMNALIZARE

n semnalizarea paracrin, celula int se afl n vecintatea

celulei semnalizatoare, iar moleculele semnal afecteaz doar


celulele int adiacente ei. Neurotrasmitorii i neurohormonii
sunt exemple de semnale paracrine.

TIPURI DE SEMNALIZARE

n semnalizarea autocrin, celulele rspund la substanele pe care

ele nsele le elibereaz. Astfel, celulele din culturi rspund la factorii


de cretere pe care i secret. Unele celule tumorale produc i
eliberaz factori de cretere care stimuleaz creterea necontrolat
a celulelor tumorale nsi, precum i a celulelor netumorale
adiacente, ceea ce cauzeaz formarea unei tumori.

ETAPELE COMUNICARII
INTERCELULARE
Acelai compus poate aciona prin dou sau mai multe

tipuri de semnalizare intercelular. Unele peptide mici


funcioneaz att ca neurotransmitori (semnalizare
paracrin), ct i ca hormoni sistemici (semnalizare
endocrin).
Comunicarea prin semnale extracelulare, n mod obinuit,
implic ase etape: (1) sinteza moleculei semnal; (2)
eliberarea (secreia) moleculei semnal de ctre celula
semnalizatoare; (3) transportul ctre celula int; (4)
detecia semnalului de ctre un receptor specific; (5)
modificarea metabolismului celular declanat de
complexul receptor-molecul semnal; (6) ndeprtarea,
inactivarea semnalului, urmat de ncetarea rspunsului
celular.

ROLUL HORMONILOR N SEMNALIZAREA


CELULAR
n general, semnalele moleculare acioneaz asupra celulelor int

inducnd n acestea modificri care difer n funcie de tipul celulei


int, respectiv de tipul de receptori pe care i posed aceste celule.
Unele semnale induc modificri n activitatea uneia sau mai multor
enzime prezente n celula int. Astfel, celula rspunde rapid, ntr-un
interval de minute sau secunde. Majoritatea semnalelor care induc
asemenea rspunsuri rapide sunt molecule hidrosolubile care se
leag specific la receptori membranari.
Alte molecule semnal sunt capabile s i exercite aciunea prin
modificarea expresiei genelor. In general, aceste molecule sunt puin
solubile n soluii apoase, fiind ns liposolubile. Ele produc n celulele
int un rspuns lent i de durat. Cea mai cunoscut clas din
aceast categorie de molecule semnal este reprezentat de hormonii
sterolici. Ei interacioneaz cu receptori intracelulari producnd
inducia genelor specifice prin legarea la ADN n diferite regiuni de
control.

MOLECULE HIDROFOBE

LEGAREA HORMONILOR DE RECEPTORII INTRACELULARI

RECEPTORII I MOLECULELE
SEMNAL

Proteinele receptor de pe suprafaa celulelor int din citosolul sau din

nucleul acestora, posed un situs de legare cu mare afinitate pentru


o substan semnal particular (hormon, neurotrasmitor etc.).
Substana semnal este denumit ligand. Cnd ligandul se leag de
receptor, complexul ligand-receptor format iniiaz o secven de
reacii care schimb o funcie a celulei.
Rspunsul unei celule la un ligand specific este determinat de doi
factori: (a) de tipul de receptor pentru un ligand particular, pe care l
posed celula int, i (b) de reaciile intracelulare care sunt iniiate
prin legarea unui singur ligand la receptorul su.
Aceeai celul poate avea dou sau mai multe tipuri de receptori, la
fel cum, diferite tipuri celulare pot avea diferite seturi de receptori
pentru acelai ligand, fiecare inducnd un rspuns diferit.
De asemenea, acelai receptor poate exista la tipuri celulare diferite
i legarea aceluiai ligand poate declana variate rspunsuri n
fiecare tip de celul. Este evident c diferite celule rspund n
modaliti diferite la acelai ligand.

RECEPTORII I MOLECULELE
SEMNAL

n unele tipuri de celule, complexele receptor-ligand diferite,

induc acelai rspuns celular.


In celulele hepatice att legarea glucagonului la receptorii si,
ct i legarea adrenalinei (epinefrinei) la receptorii ei, poate
induce degradarea glicogenului i eliberarea glucozei n snge.
Pentru majoritatea sistemelor ligand-receptor, ligandul nu are
nici o alt funcie dect aceea de a se lega de receptor. Astfel,
ligandul nu este metabolizat ntr-un produs util, nu constituie un
intermediar n nici o activitate celular i nu are proprieti
enzimatice. Singura funcie a ligandului este aceea de a
modifica proprietile receptorului, fapt ce semnalizeaz celulei
c n mediu este prezent un produs specific.
Celulele int pot modifica sau degrada ligandul i astfel, dac
acest lucru se produce, celulele pot modifica sau finaliza
rspunsul lor sau al celulelor vecine la molecula semnal.

CLASIFICARE HORMONILOR
Dup criteriul compoziiei chimice i al mecanismului de aciune,

hormonii se pot clasifica n dou categorii.


Hormonii liposolubili, sunt reprezentai de molecule mici, liposolubile,
care difuzeaz prin membrana plasmatic i interacioneaz cu
receptori nucleari sau citosolici. Astfel, hormonii sterolici, tiroxina i
acidul retinoic, fiind foarte hidrofobi, sunt transportai prin snge de
ctre proteine "carrier". Disociindu-se de pe aceste proteine, hormonii
intr n celule i, legndu-se de receptori specifici din citosol sau
chiar din nucleu, acioneaz asupra ADN nuclear modificnd
transcripia unor gene specifice.
Hormonii hidrosolubili, sunt molecule hidrofile care se leag de
receptori aflai la suprafaa celular. Astfel, peptidele, hormonii
proteici, prostaglandinele, unii aminoacizi, adrenalina (epinefrina) i
ali compui, se leag la receptorii membranari de suprafa,
declannd creterea sau descreterea concentraiei intracelulare a
AMPc, Ca2+, 1,2-diacilglicerolului sau a altor mesageri secunzi.

CLASIFICAREA RECEPTORILOR MEMBRANARI


Receptorii membranari sunt proteine sau complexe proteice

transmembranare care prezint un situs de legare a


ligandului orientat spre faa extern a celulei.
Liganzii specifici pentru aceti receptori sunt reprezentai de
o mare varietate de hormoni a cror molecul este hidrofil i
deci nu poate traversa membrana celular pentru a avea
acces la receptorii citoplasmatici.
In general, aceti hormoni au fost clasificai n mai multe
categorii, mai ales pe criterii chimice. Spre deosebire de
receptorii intracelulari, receptorii membranari nu pot interveni
direct n reglarea expresiei genelor.

CLASIFICAREA RECEPTORILOR MEMBRANARI


Conform mecanismului de transmitere transmembranar a

semnalului extracelular spre interiorul celulei, receptorii


membranari pot fi clasificai n 3 categorii: receptori-canal,
receptori catalitici i receptori dependeni de proteina G.
Receptorii-canal ("channel-linked receptors"), sunt n general
localizai la nivelul jonciunilor sinaptice i funcioneaz dup
principiul canalelor ionice cu poart comandate de ligand.
Legarea ligandului de aceti receptori, induce modificri
conformaionale n molecula lor, ceea ce determin deschiderea
canalului. Fluxul de ioni prin acest canal determin modificarea
potenialului electric al membranei. Deschiderea canalului este
doar tranzitorie, suficient ns pentru a produce excitarea celulei
postsinaptice.
Receptorii catalitici, funcioneaz direct ca enzime, dac sunt
activai de ligand. Aceti receptori sunt proteine transmembranare
al cror domeniu molecular citoplasmatic conine un situs
enzimatic activ n condiiile n care are loc interaciunea cu ligandul
prezent pe faa extern a membranei.

RECEPTORII CATALITICI
Fosforilazele dependente de ligand. Activarea acestor kinaze

membranare de ctre ligand, determin fosforilarea pe faa


citoplasmatic a unei proteine substrat, ceea ce duce la
modificarea acivitii acestei proteine. Liganzii pentru care sunt
cunoscui asemenea receptori sunt insulina i factorul de
cretere epidermal.
Fosfatazele tirozin-specifice. Legarea ligandului la aceti
receptori activeaz capacitatea fosfatazic, ceea ce duce la
ndeprtarea unui fosfat de pe tirozina unei proteine substrat,
modificndu-i astfel activitatea. Dup acest principiu
funcioneaz receptorul numit proteina leucocitar CD45.
Guanilat-ciclaza este o protein membranar receptor care, fiind
activat direct de ligand, declaneaz sinteza pe faa
citoplasmatic a GMPc, molecul cu rol de mesager secund.
Creterea concentraiei de GMPc n citosol activeaz anumite
mecanisme celulare. Cel mai cunoscut receptor din aceast
clas este receptorul pentru factorul natriuretic atrial.
Un caracter comun al celor trei categorii de receptori de mai sus
este acela c ei sunt activai direct de ctre ligand, nefiind
necesar existena pentru activare a unui intermediar.

CLASIFICAREA RECEPTORILOR
MEMBRANARI

Receptorii dependeni de proteina G, dup ce se combin cu

ligandul, activeaz o molecul proteic membranar, numit


proteina G i, prin acest intermediar, activeaz o a treia protein
membranar care are o activitate catalitic.
Aceasta din urm, sintetizeaz mesageri intracelulari secunzi.
Din aceast categorie, foarte cunoscui sunt receptorii
adrenalinei i serotoninei.
Sistemele de semnalizare care utilizeaz proteina G sunt extrem
de diverse. In general, exist mai multe tipuri de proteine G, care
pot fi cuprinse n mai multe sisteme de clasificare.
Dintre acestea cele mai cunoscute sunt:
proteine G care cupleaz receptorii cu adenilat-ciclaza;
proteine G care cupleaz receptorii cu fosfolipaza C;
proteine G care cupleaz receptorii cu canale ionice.

CLASELE MAJORE DE RECEPTORI MEMBRANARI

Receptorii care activeaz Adenilatciclaza

Transmiterea semnalului de la complexul ligand-receptor

se face n multe cazuri printr-o cascad de reacii ntre


proteinele membranare care, n cele din urm, duce la
producia n citosol a unei molecule cu rol de mesager
secund.
Receptorii care, activai de ligand, genereaz n mediul
intracelular mesageri secunzi de tipul AMPc, diacilglicerol
sau inozitolfosfat, utilizeaz ca transductor, proteinele G.
Rolul esenial al proteinelor G este de a asigura
comunicarea dintre receptorii de pe suprafaa celular i
enzimele membranare care genereaz n citoplasm
mesageri secunzi.

MESAGERII SECUNZI (AMPc, GMPc,


DAG, IP3)

AMP ciclic ca mesager secund


Un acelai ligand are receptori pe diferite tipuri de celule.

Legarea sa la aceti receptori poate declana diferite


rspunsuri celulare. Dei aceste rspunsuri difer foarte mult
de la un tip de celul la altul, rspunsul iniial este ntotdeauna
acelai: creterea concentraiei de AMPc cauzat de activarea
adenilat-ciclazei.
Adenilat-ciclaza este o enzim membranar care are un situs
de legare a ATP pe faa citoplasmatic a membranei. Activat
de receptor, enzima sintetizeaz din ATP molecule de AMPc.
Activarea nu se face direct de ctre complexul ligand-receptor,
ci prin intermediul unei a treia proteine membranare, numit
proteina reglatoare ce leag GTP sau proteina G.
Pentru c proteina G este implicat n activarea enzimatic,
este denumit proteina G stimulatoare (Gs).

SCHEMA FORMARII SI INACTIVARII AMPc

ACTIVAREA PROTEINEI Gs SUB


ACIUNEA COMPLEXULUI LIGANDRECEPTOR
Funcia proteinei Gs este determinat n principal de

modificrile sale conformaionale. Molecula sa este format din


trei lanuri polipeptidice: lanul , care leag i hidrolizeaz
GTP i lanurile i care formeaz un complex distinct.
n forma sa inactiv, proteina Gs exist ca heterotrimer , cu
o molecul de GDP legat la lanul .
Proteina este activat prin legarea la complexul receptorligand. n aceast stare lanul pierde GDP, legnd n locul
su o molecul de GTP.
Legarea GTP face ca lanul s se disocieze de pe lanurile
i , ceea ce i permite interaciunea cu adenilat-ciclaza, care
astfel este activat pentru a produce AMPc.
La mai puin de un minut, lanul hidrolizeaz GTP, elibernd
Pi, iar GDP rmne legat la acesta, ceea ce ns, determin
disocierea sa de pe adenilat-ciclaz, care la rndul ei trece
iari n stare inactiv.

RECEPTORII PENTRU ADRENALIN


Adrenalina i noradrenalina, cunoscute i sub denumirea

de epinefrin i respectiv norepinefrin, sunt hormoni


produi de glandele medulosuprarenale. Ambii hormoni
sunt compui care intr n clasa catecolaminelor,
deoarece conin o grupare numit catechol.
n condiii de stress (frig, efort fizic etc.), esuturile au
nevoi crescute de glucoz i acizi grai. Aceti
"combustibili" metabolici sunt eliberai rapid n snge prin
degradarea glicogenului din ficat (glicogenoliza) i a
trigliceridelor din celulele adipoase (lipoliza).
Eliberarea glucozei i a acizilor grai poate fi declanat
de legarea adrenalinei i noradrenalinei la receptorii adrenergici de pe celulele hepatice i adipoase.

ACTIVAREA RECEPTORILOR PENTRU


ADRENALINA

RECEPTORII PENTRU ADRENALIN


Adrenalina se leag i la receptorii -adrenergici de pe

celulele muchiului cardiac, crescnd frecvena


contraciilor inimii, ceea ce duce la creterea fluxului
sanguin spre esuturi.
Receptori -adrenergici exist i pe celulele musculare
netede ale intestinului, iar activarea lor de ctre
adrenalin determin relaxarea acestor muchi.
O alt categorie de receptori pentru adrenalin sunt
receptorii -adrenergici, prezeni pe celulele musculare
netede din pereii vaselor sanguine situate n tractul
intestinal, n piele i n rinichi. Legarea adrenalinei la
aceti receptori cauzeaz constricia arteriolelor din
aceste organe.

RECEPTORII PENTRU ADRENALIN


Toate aceste rspunsuri specifice tisulare, induse de

legarea adrenalinei la receptorii adrenergici, implic:


intervenia proteinei Gs
activarea adenilat-ciclazei i
creterea concentraiei intracelulare a AMPc, care acioneaz ca

un transductor de semnal sau de mesager secund.

AMPc modific, la rndul su, rata diferitelor reacii

catalizate enzimatic, din diferitele esuturi.

ANALOGII HORMONALI
Analogii hormonilor au fost clasificate n dou categorii:
agoniti, care mimeaz funcia hormonului deoarece, prin legare la
receptori, produc un rspuns celular normal;
antagoniti, care se leag la receptorii hormonului, dar nu
activeaz funciile induse de acest hormon. Antagonistul legat la
receptor intr n competiie cu hormonul natural i blocheaz
aciunea sa fiziologic.
n cazul adrenalinei, gruparea catechol este componenta

esenial a agonitilor ei. Aceast grupare are deci rolul


de a activa adenilat-ciclaza. Lanul hidrocarbonat ce
conine gruparea -NH- determin legarea agonitilor i a
antagonitilor adrenalinei la receptorii -adrenergici.

ANALOGII HORMONALI
Agonitii i antagonitii difer n ceea ce privete

afinitatea lor pentru receptorii -adrenergici.


Exist 2 tipuri de receptori -adrenergici:
receptorii 1 de pe celulele musculare cardiace, care
mresc rata contractilitii cardiace prin legarea
catecolaminelor, n ordine, cu urmatoarele afiniti:
Isoproterenol - Noradrenalina Adrenalina
receptorii 2, de pe muchii netezi care mrginesc
pasajele bronhiale. Ei mediaz relaxarea acestor muchi
n urmtoarea ordine de afinitate: Isoproterenol Adrenalina - Noradrenalina.

ANALOGII HORMONALI
Descoperirea acestor dou tipuri de receptori a permis

producerea i aplicarea n clinic a antagonitilor 1


selectivi, cum este Proctololul care ncetinete contraciile
cardiace, fiind folosit n tratamentul aritmiilor cardiace i al
anginei.
Aceti "-blocani" au un efect slab asupra receptorilor adrenergici de pe alte celule.
In mod similar, 2 agonitii selectivi, cum este terbutalina,
sunt utilizai n tratamentul astmului deoarece cauzeaz n
mod specific deschiderea bronhiolelor.

PROTEINELE G INHIBITOARE
(Gi)
O aceeai molecul semnal poate determina att creterea, ct
i descreterea concentraiei intracelulare a AMPc, n funcie
de tipul de receptor la care se leag.
De exemplu, dac receptorii -adrenergici activeaz adenilatciclaza, receptorii 2 adrenergici o inhib.
Diferena const n proteinele G care cupleaz aceti receptori

la adenilat-ciclaz.
Receptorii 2 sunt cuplai la enzim printr-o protein G
inhibitoare (proteina Gi). Aceasta conine un lan inhibitor.
Receptorii 2 adrenergici activai, se leag de Proteina Gi,
determinnd legarea GTP la lanul , n locul GDP. Aceasta
cauzeaz disocierea lanurilor de lanurile i i ambele
poriuni moleculare contribuie la inhibarea adenilat-ciclazei.

ACIUNEA UNOR TOXINE BACTERIENE


ASUPRA PROTEINELOR G
Aciunea toxinei holerice, un peptid produs de bacteria Vibrio

cholerae, se exercit asupra proteinei Gs.


Simptomul clasic al holerei const dintr-o diaree masiv, cauzat de
fluxul de ap dinspre snge, prin celulele epiteliului intestinal, n
lumenul intestinului subire; moartea survine ca urmare a
deshidratrii.
Cercetrile au demonstrat c toxina holeric activeaz ireversibil
adenilat-ciclaza din celulele epiteliale intestinale, ceea ce cauzeaz
producia continu de AMPc n aceste celule.
Efectul se datoreaz incapacitii subunitilor de a se lega la lanul ,
iar acesta rmnnd blocat n starea activat, stimuleaz n mod
continuu adenilat-ciclaza. Ca rezultat, cantitatea de AMPc din citosol
crete de cel puin 100 de ori. AMPc determin ca anumite proteine
membranare s permit un flux continuu de ap din snge n lumenul
intestinului.
O alt toxin bacterian, toxina pertussis, acioneaz asupra
Proteinei Gi n aa fel nct aceasta nu va mai putea inactiva
adenilat-ciclaza.

ACIUNEA UNOR TOXINE BACTERIENE


ASUPRA PROTEINELOR G

ROLUL AMPc N REGLAREA


METABOLISMULUI CELULAR

Urmtoarea etap n ceea ce privete efectul hormonilor

care determin creterea nivelului celular al AMPc, o


constituie influena mesagerului secund asupra activitii
unor enzime celulare.
AMPc este mesager secund pentru mai muli hormoni,
dar efectele sale difer semnificativ, n funcie de tipul
celulei.
Totui, toate efectele AMPc se exercit prin declanarea
unor mecanisme celulare similare: AMPc modific
activitatea unei clase specifice de enzime ca urmare a
activrii unei enzime numit protein-kinaza dependent
de AMPc (A-kinaza).

PROTEIN-KINAZELE ACTIVATE DE
AMPC
Protein kinazele transfer un radical fosfat de pe ATP, pe

serina, treonina sau tironina unor proteine. Forma fosforilat a


unor enzime este mult mai activ dect forma nefosforilat; n
alte cazuri, forma fosforilat este mai puin activ.
Dac la o protein-kinaz inactiv se leag AMPc, ea este
activat n sensul c devine capabil s fosforileze anumite
enzime. O asemenea protein-kinaz este format din patru
subuniti, dou subuniti sunt reglatoare (R), iar celelalte
dou sunt catalitice (C).
In momentul n care AMPc se leag la subunitatea R de pe
molecul, se disociaz subunitile C care astfel devin active.
Activarea protein-kinazei A induce n celule diferite efecte; cel
mai studiat este efectul de stimulare a eliberrii glucozei din
glicogenul celulelor hepatice i musculare.

SUBUNITATILE PROTEINKINAZEI

ROLUL PROTEIN-KINAZELOR A N
METABOLISMUL GLICOGENULUI

Glicogenul, un polimer de glucoz, se gsete ndeosebi

n celulele musculare i hepatice; el este forma major de


depozitare a glucozei n organism.
Glucoza eliberat din glicogenul hepatic este eliberat n
snge i este folosit ca surs de energie de ctre
esuturile care nu pot depozita rezerve energetice, cum
este esutul nervos. Glucoza produs din glicogenul
celulelor musculare este folosit direct n contracia
muscular.
La fel ca i ali polimeri, glicogenul este sintetizat de un
anumit set de enzime i este degradat de un alt set de
enzime. Sinteza i degradarea sa este reglat de ctre
hormonul adrenalina.

ROLUL PROTEIN-KINAZELOR A N
METABOLISMUL GLICOGENULUI

n sinteza glicogenului, o etap important este catalizat

de enzima glicogen sintetaza, care transfer glucoza de pe


un compus intermediar (uridin-difosfoglucoza), pe lanul de
molecule de glucoz al glicogenului n cretere.
Degradarea glicogenului, se face prin reacii succesive de
ndeprtare a moleculelor de glucoz de pe lanul de
glicogen. Aceast reacie este catalizat de glicogen
fosforilaz i se numete fosforoliz (ruperea glucozei din
lan i adugarea unui fosfat), avnd ca rezultat final
glucozo-6-fosfatul.
n ficat i muchi, adrenalina stimuleaz reacia de
degradare a glicogenului, dar i inhib reacia de sintez a
glicogenului. AMPc mediaz ambele reacii.

AMPc SI METABOLISMUL GLICOGENULUI


Creterea concentraiei AMPc determin activarea

subunitilor C ale protein-kinazei A. Aceast activare


declaneaz o cascad de reacii care, n cele din urm,
duce la activarea glicogen-fosforilazei i deci la eliberarea
glucozei din glicogen.
AMPc determin nu numai stimularea degradrii
glicogenului, ci i inhibiia sintezei sale. Aceast inhibiie
se face ns mai direct, fiind eliminat o etap
intermediar. Astfel, subunitatea C a protein-kinazei A,
activat de AMPc, fosforileaz direct enzima glicogensintetaza, convertind-o ntr-o form mai puin activ, ceea
ce duce direct la inhibiia sintezei glicogenului.

Sinteza si degradarea glicogenului

AMPc SI METABOLISMUL GLICOGENULUI

ROLUL DE MEDIATOR SECUND AL AMPc


N ALTE CELULE
AMPc mediaz rspunsul celular la diferii hormoni nu numai

n cazul ficatului i muchiului.


In adipocite, regleaz sinteza i degradarea trigliceridelor.
Activarea receptorilor -adrenergici de pe celulele adipoase
determin creterea concentraiei AMPc n citoplasm i
activarea unei kinaze.
Lipaza, care hidrolizeaz trigliceridele la acizi grai i glicerol,
este activat prin fosforilare de ctre kinaz.
Acizii grai eliberai sunt transferai n snge unde se leag de
albumin, o protein seric major.
In aceast form, acizii grai sunt transportai la alte esuturi,
n particular, la cord, muchi i rinichi, unde sunt utilizai ca
surs de ATP.

ROLUL DE MEDIATOR SECUND AL AMPc


N ALTE CELULE
Celulele glandei corticosuprarenale au receptori pentru legarea

hormonului adenocorticotrop (ACTH) secretat de hipofiz.


Aceasta duce la activarea adenilat-ciclazei care determin
creterea concentraiei AMPc, activnd o protein-kinaz.
Kinaza activeaz enzime care sintetizeaz o serie de hormoni
steroizi (cortizol, aldosteron etc.).
Similar, celulele ovariene rspund la hormonul foliculostimulant
(FSH).
AMPc activeaz transcripia unor anumite gene. In celulele
neuroendocrine ale hipotalamusului, AMPc activeaz gena
care codific hormonul somatostatina. Promotorul acestei gene
este recunoscut de ctre o protein reglatoare a genei, care
activeaz transcripia dac este fosforilat de o kinaz.

Raspunsuri metabolice ale AMPc


Tesut

Hormon ce induce
cresterea AMPc

Raspuns metabolic

Adipos

Epinefrina; ACTH;
glucagon

Cresterea hidrolizei TG

Ficat

Epinefrina;
norepinefrina; glucagon

Cresterea glicogenolizei;
inhibarea sintezei de
glicogen; cresterea
gluconeogenezei
(sinteza de glucoza din
aminoacizi)

Folicul ovarian

FSH; LH

Cresterea sintezei de
estrogen, progesteron

Corticosuprarenala

ACTH

Cresterea sintezei de
aldosteron, cortisol

Celule musculare
cardiace

Epinefrina

Cresterea contractiei
miocardului

Raspunsuri metabolice ale AMPc


Tesut

Hormon ce induce
cresterea AMPc

Raspuns metabolic

Tiroida

TSH

Secretia de tiroxina

Celule osoase

Hormon paratiroidian

Cresterea resorptiei de
calciu

Celule musculare striate Epinefrina

Conversia glicogenului in
glucoza

Intestin

Epinefrina

Secretia de fluide

Rinichi

Vasopresina

Resorptia apei

Plachete sanguine

Prostaglandina I

Inhibitia agregarii si
secretiei

Ionii de calciu, inozitol-fosfaii i diacilglicerolul: mesageri secunzi n semnalizarea


celular
Alturi de AMPc, ionii de Ca2+ reprezint cel mai rspndit

mesager secund implicat n semnalizarea celular.


Concentraia ionilor de Ca2+ aflai liberi n citosol este
meninut la valori extrem de sczute (aproximativ 10-7
M), pe cnd concentraia n lichidele extracelulare este de
cel puin 10-3 M.
ATPazele pompeaz ionii de calciu, pentru a-i menine
concentraia sczut, din citosol la exteriorul celulei sau n
lumenul reticulului endoplasmic sau a altor vezicule
intracelulare care depoziteaz Ca2+
Creterea extrem de mic, cu doar 1 mM, induce o mare
varietate de rspunsuri celulare.

Ionii de calciu, inozitol-fosfaii i diacilglicerolul: mesageri secunzi n semnalizarea


celular
n celulele secretoare, cum sunt celulele ale insulelor

Langerhans care secret insulina, creterea concentraiei


intracelulare a Ca2+ declaneaz exocitoza veziculelor
secretorii i eliberarea insulinei;
In celulele musculare netede, creterea concentraiei Ca2+
declaneaz contracia;
In celulele musculare striate i n celulele hepatice, Ca2+
determin activarea degradrii glicogenului.

Ionii de calciu, inozitol-fosfaii i diacilglicerolul: mesageri secunzi n semnalizarea


celular
Un alt mesager secund, inozitol-trisfosfatul, are rolul de a
cupla activarea unor receptori membranari cu eliberarea
calciului din veziculele intracelulare care depoziteaz
calciul.
Al treilea mesager secund, diacil-glicerolul, care rezult
din acelai precursor ca i inozitol-trifosfatul, este utilizat
n alte circuite de reglare a funciilor celulare.
Toi aceti mesageri secunzi, respectiv ionii de Ca2+,
inozitol-trifosfatul i diacil-glicerolul, interacioneaz n
circuite complexe pentru a regla procese cruciale
implicate n creterea i metabolismul celulelor.

Semnalizarea celular mediat de Ca2+


Pentru a fi mediator intracelular al semnalelor

extracelulare, calciul intr n citosol prin dou mecanisme.


Primul mecanism, situaie comun mai ales celulelor
nervoase, depolarizarea membranei plasmatice cauzeaz
un influx de Ca2+ n terminaiile nervoase, ceea ce iniiaz
secreia unui neurotransmitor. Intrarea calciului se face
prin canalele de Ca2+ cu poart, dependente de voltaj,
care se dechid cnd membrana este depolarizat.
A doua cale de intrare a calciului n citosol, comun
celorlalte tipuri de celule, este iniiat de legarea unui
ligand la receptorul su de suprafaa. Aceasta cauzeaz
n ultim instan eliberarea ionilor de calciu din
compartimentul de sechestrare a calciului.

Eliberarea Ca2+ din compartimentul de sechestrare


a Ca2+ sub aciunea inozitol- trisfosfatului (IP3)
Unii hormoni, dac se leag la receptorii de suprafa

celular, determin creterea concentraiei calciului din


citosol chiar i atunci cnd aceti ioni sunt abseni n
mediul extracelular.
In stadiul iniial al stimulrii hormonale a celulelor
hepatice, adipoase etc., Ca2+ este eliberat n citosol din
compartimentul de sechestrare a calciului i nu din mediul
extracelular.
Pe faa citoplasmatic a bistratului lipidic membranar
exist un fosfolipid mai puin obinuit, fosfatidil 4,5bisfosfatul (PIP-2).

Eliberarea Ca2+ din compartimentul de sechestrare


a Ca2+ sub aciunea inozitol- trisfosfatului (IP3)
Hidroliza acestui fosfolipid de ctre o enzim membranar,

fosfolipaza C, d natere la doi compui cu rol de


mesageri secunzi. In mod obinuit, fosfolipaza C este
inactiv. Activarea sa se face n momentul cuplrii
hormonului la receptor prin intermediul unei proteine G
(proteina Gp).
Produii de hidroliz sub aciunea fosfolipazei C ai PIP-2 ,
sunt inozitol-trisfosfatul (IP3) i respectiv diacil-glicerolul.
IP3 difuzeaz n citosol i, ajungnd la nivelul
membranelor compartimentului de sechestrare a calciului,
se leag la receptori specifici. Aceasta induce deschiderea
canalelor de Ca2+ de aici, determinnd ieirea ionilor n
citosol.

Eliberarea Ca2+ din compartimentul de sechestrare


a Ca2+ sub aciunea inozitol- trisfosfatului (IP3)
Secvena de reacii care se

desfoar n acest
mecanism este urmtoarea:
(1) legarea hormonului la

receptorul de pe suprafaa
celulei cauzeaz
(2) activarea proteinei Gp, care
la rndul ei
(3) activeaz fosfolipaza C, care
(4) genereaz inozitol-trifosfat,
care eliberndu-se n
citoplasm,
(5) deschide canalele de Ca2+
din membranele
compartimentului de sechestrare
a calciului.

RECEPTORII CATALITICI
O serie de receptori membranari nu funcioneaz pentru

conversia unui semnal extracelular ntr-unul intracelular,


conform modelelor descrise mai sus, prin intermediul
proteinelor G, ci mult mai direct, fr a fi necesar un
intermediar.
Aceti receptori sunt proteine membranare al cror
domeniu citoplasmatic conine un situs enzimatic care
este activat n momentul n care se asociaz cu ligandul
pe faa extracelular a plasmalemei.
Clasificare: fosforilazele dependente de ligand (protein
kinazele tirozin-specifice), fosfatazele tirozin-specifice i
guanilat ciclaza.

GUANILAT CICLAZA
AMPc nu este singurul nucleotid ciclic care particip la

semnalizarea celular.
GMPc activeaz protein kinaze specifice (kinaze G) care
fosforileaz anumite proteine celulare.
Enzima care catalizeaz producerea GMPc, guanilat ciclaza,
spre deosebire de adenilat ciclaz, este o enzim solubil n
citoplasm; ea produce creterea cantitii de GMPc sub
influena reaciilor n care sunt implicai inozitol fosfaii.
Guanilat ciclaza poate exista si n unele celule sub forma
legat la membrana plasmatic, unde funcioneaz ca
receptor.

GUANILAT CICLAZA
Rolul GMPc n semnalizarea celular este cel mai bine

descris n cazul implicrii sale n excitarea celulelor retiniene


cu bastonae, de ctre lumin.
GMP ciclic acioneaz direct asupra canalelor de Na + aflate n
membrana celulelor cu bastonae. In absena unui semnal
luminos, GMPc este legat la canalele de Na +, meninndu-le
deschise.
Lumina determin activarea rodopsinei care, la rndul ei,
activeaz o alt protein, transducina. La rndul ei,
transducina activeaz GMPc fosfodiesteraza, care
hidrolizeaz GMPc, ceea ce elibereaz canalele de Na + care
se nchid, producndu-se hiperpolarizarea membranei.
In acest fel, un semnal luminos poate fi transformat ntr-un
semnal electric.

MONOXIDUL DE AZOT (NO)

Protein kinazele tirozin-specifice


Funcional, sunt fosforilaze activate de ligand, deoarece

domeniul moleculei de pe suprafaa celulei funcioneaz ca


receptor, iar domeniul de pe faa citoplasmatic are funcie
catalitic, transfernd un radical fosfat de pe ATP, pe tirozina
unor proteine specifice din citoplasm.
In aceast clas de receptori intr receptorii pentru insulina i
receptorii pentru o serie de factori de cretere: factorul
plachetar de cretere PDGF ("platelet-derived growth factor") i
factorul de cretere epidermal EGF ("epidermal growth factor").
Protein kinazele tirozin-specifice se fosforileaz pe ele nsele n
momentul n care sunt activate. Aceast autofosforilare care
crete activitatea kinazei, cum este cazul receptorilor pentru
insulin, este un exemplu de reglare prin feed-back pozitiv.

Protein kinazele tirozin-specifice

Activarea protein kinazelor tirozinspecifice

Insulina i glucagonul
Adrenalina are diferite efecte ca rspuns la stress sau la efort,

printre care i creterea concentraiei de glucoz din snge.


In condiii normale ns, ali doi hormoni, insulina i glucagonul,
produi de celulele insulelor Langerhans din pancreas,
regleaz nivelul glucozei din snge.
Insulina este un hormon proteic sintetizat de celulele
insulare, avnd ca efect reducerea nivelului glucozei din snge.
Glucagonul, un alt polipeptid produs de celulele insulare i
are un efect opus, crescnd concentraia glucozei sanguine
prin stimularea glicogenolizei hepatice.
Fiecare insul Langerhans funcioneaz ca o unitate integrat,
elibernd cantitile corespunztoare de hormoni. Secreia de
hormoni este reglat att prin semnale nervoase, ct i
hormonale.

Efectele insulinei
Insulina acioneaz asupra majoritii celulelor din organism,

producnd att efecte rapide, imediate, ct i efecte de lung


durat.
Efectul su prompt este acela de a crete rata captrii de
glucoz din snge de ctre celulele musculare i adipoase,
prin creterea numrului transportorilor de glucoz din
membrana plasmatic a acestor celule.
Expunerea ndelungat la insulin, produce efecte de lung
durat, determinnd creterea activitii enzimelor hepatice
care sintetizeaz glicogen i a enzimelor din adipocite care
sintetizeaz trigliceride. In acest context, aciunile insulinei i
ale adrenalinei sunt opuse.
Insulina are i rol de factor de cretere pentru unele celule,
mai ales pentru fibroblaste.

Efectele insulinei
Insulina are i rol de factor de cretere pentru unele celule,

mai ales pentru fibroblaste.


O serie de efecte privind stimularea creterii celulare de ctre
insulin sunt mediate i de receptorii pentru factorul de
cretere asemntor insulinei IGF-1 ("insulin like growth
factor"), un hormon cu structur similar insulinei.
IGF-1 este reglatorul primar al creterii unui organism; el este
produs n special de ctre ficat ca rspuns la aciunea
hormonului de cretere hipofizar (STH).
Receptorii pentru insulin i IGF-1 au o serie de proprieti
comune, incluznd att greutatea molecular ct i activitatea
protein kinazic tirozin-specific.

Receptorii pentru insulin


Receptorul pentru insulin este o protein membranar

tetrameric ce are activitate protein kinazic tirozin-specific.


Subunitile expuse la suprafaa celulei, constituie receptorul
pentru insulin, iar poriunea dinspre citoplasm, are activitate
fosforilazic tirozin-specific.
Receptorul are i capacitate de autofosforilare, ceea ce i crete
mult activitatea.
Se presupune c receptorii pentru insulin fosforileaz n celul
mai multe proteine int la aminoacidul tirozin din structura lor.
Insulina determin scderea concentraiei de glucoz din snge
prin dou mecanisme diferite, n funcie de tipul de celule asupra
crora acioneaz.
Efectul asupra hepatocitelor se traduce prin stimularea
glicogenogenezei ca urmare a activrii glicogen-sintetazei.
Efectul asupra celulelor musculare i adipocitelor, se traduce prin
accelerarea importului de glucoz ca urmare a exprimrii la
suprafaa celular a transportorilor de glucoz.

Efectele glucagonului
Glucagonul este sintetizat de celulele ale insulelor

Langerhans; el este eliberat ca rspuns la nivelul sczut


al glucozei sanguine i la nivelul sczut al insulinei.
Glucagonul acioneaz n principal asupra celulelor
hepatice care conin receptori pentru glucagon,
asemntori cu receptorii pentru adrenalin, deoarece
stimuleaz adenilat-ciclaza i deci cascada de reacii
declanat de AMP ciclic care n final cauzeaz
degradarea glicogenului i inhibiia sintezei de glicogen.
Astfel, nivelul constant al glucozei sanguine este meninut
prin ajustarea corespunztoare a concentraiei insulinei i
glucagonului n snge. Adrenalina, la rndul ei, intervine
doar n condiii de stress.

Efectele glucagonului
Dup alimentaie, cnd glicemia crete peste valoarea de 80-

90 mg/100 ml, celulele pancreatice elibereaz insulin n


snge.
Prin legarea la receptorii de pe celulele musculare i adipoase,
insulina determin scoaterea glucozei din snge i depozitarea
ei n celulele musculare sub form de glicogen i n celulele
adipoase, sub form de trigliceride.
Insulina acioneaz i asupra hepatocitelor, n primul rnd
inhibnd sinteza glucozei din molecule mici cum sunt lactatul i
acetatul, dar i prin stimularea sintezei de glicogen din glucoz.
In situaiile n care nivelul glucozei sanguine scade sub 80
mg/100 ml, celulele insulare a ncep s secrete glucagon.
Acesta se leag la receptorii si de pe celulele hepatice,
declannd degradarea glicogenului i eliberarea glucozei n
snge.

Funcionarea anormal a receptorilor pentru


insulin
Reglarea sau funcionarea anormal a receptorilor

insulinici este prezent la persoanele care sufer de


diabet, o boal cauzat primar de insuficiena efectelor
provocate de insulin i deci, de creterea glicemiei.
Unii indivizi cu diabet juvenil, care apare nc din copilrie
datorit sintezei deficitare a insulinei de ctre celulele
insulare, produc anticorpi mpotriva celulelor proprii, care
astfel sunt distruse prin reacii autoimune. n majoritatea
acestor cazuri, injectarea de insulin rezolv deficienele.
Diabetul juvenil mai poate fi determinat, mai rar, de sinteza
de insulin anormal, ca urmare a unui defect genetic.

Funcionarea anormal a receptorilor pentru


insulin
La aduli, diabetul este determinat la unele persoane, de

rspunsul defectuos al celulelor musculare i adipoase la


insulin.
Aceasta se datoreaz fie defectelor structurale ale receptorilor
insulinici, fie produciei de autoanticorpi la receptorii insulinici.
Tratamentul prin administrarea de insulin nu d rezultate
deoarece celulele, neavnd receptori normali, nu pot rspunde
la hormon.
Marea majoritate a indivizilor diabetici (aduli) au dou defecte:
celulele pancreatice nu secret insulin ca rspuns la
creterea glicemiei i, respectiv, celulele int nu pot rspunde
la creterea concentraiei de insulin prin accelerarea
transportului de glucoz.

Funcionarea anormal a receptorilor pentru


insulin
Cauza specific a deficienei este necunoscut.

Receptorii insulinici, precum i cea mai mare parte a


lanului de reacii implicate, apar normale la aceti indivizi
pentru c celelalte rspunsuri celulare la insulin, cum
sunt creterea captrii de aminoacizi i stimularea sintezei
de ADN, sunt neafectate.
La aceti diabetici s-a observat c transportorii de
glucoz, caracteristici celulelor musculare i adipoase,
sunt n numr mai redus.
Se presupune c una din cauzele principale care
determin diabetul la aduli, const din reglarea
defectuoas a expresiei transportorilor de glucoz.

Receptorii intracelulari pentru hormonii


liposolubili
Principalele tipuri de hormoni care interacioneaz direct cu

receptorii intracelulari sunt hormonii steroizi, tiroxina i acidul


retinoic. Toi hormonii steroizi sunt sintetizai din colesterol.
Dup ce traverseaz bistratul lipidic membranar (sunt liposolubili),
aceti hormoni interacioneaz cu proteine receptoare aflate n
citosol sau n nucleu; astfel ele se leag la secvene reglatoare
specifice ale ADN i stimuleaz sau inhib transcripia genelor
adiacente acestor regiuni. Asemenea complexe receptor-hormon
steroid, pot afecta i stabilitatea diferitelor molecule specifice de
ARNm.
Hormonii steroizi au n general un efect de lung durat asupra
esuturilor (ore sau zile), influennd procesele de cretere i
difereniere celular.
De exemplu, estrogenii i progesteronul (hormonii sexuali
feminini), stimuleaz dezvoltarea mucoasei uterine i implantarea
embrionului, precum i dezvoltarea caracterelor sexuale, procese
de lung durat.

Receptorii intracelulari pentru hormonii


liposolubili
Tiroxina, principalul compus iodat al organismului, este

produs de tiroid prin proteoliza intracelular a


tireoglobulinei, o protein iodat.
Hormonii tiroidieni stimuleaz catabolismul glucozei,
grsimilor i proteinelor, prin creterea produciei de enzime
care catalizeaz aceste reacii metabolice, cum este
hexokinaza hepatic i complexul de enzime mitocondriale ale
fosforilrii oxidative.
Pentru c hormonii steroizi i tiroxina sunt insolubili n soluii
apoase, ei sunt tranportai prin snge n stare legat cu
proteine transportoare.
Complexele se menin n plasma sanguin timp de ore
(hormonii steroizi) sau zile (tiroxina), iar efectele lor asupra
celulelor int dureaz de la cteva ore, la cteva zile.

Receptorii pentru hormonii


Receptorii
liposolubili
pentru hormonii steroizi sunt reprezentai de proteine

citoplasmatice sau nucleare care au o serie de caracteristici


comune. In general, aceti receptori se afl n stare inactiv. In
aceast stare, receptorul este asociat cu o protein inhibitoare care
blocheaz situsul specific de legare a sa la o secven specific de
ADN. Legarea hormonului la receptor determin disocierea
proteinei inhibitoare i activarea sa. Activarea se produce ca
urmare a expunerii situsului de legare la ADN.
Receptorii pentru hormonii steroizi sunt proteine clasificate ntr-o
clas unitar deoarece moleculele acestora au o caracteristic
comun, conin n molecula lor 3 situsuri specifice:
situsul de legare al hormonului,
situsul de legare a ADN i
situsul de activare a genei.

n stare activ, complexul receptor-hormon se leag la anumite

secvene de ADN, situate n vecintatea unor gene specifice,


activnd (sau inhiband) transcripia acestor gene.