266

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC

chimic n conditii accelerate i compatibilitatea cu

diferitele substante asociate.
Pentru suspensii, se va selecta excipientul n care substanta
activ este puin solubil sau insolubil. Se asociaz diferite
alte substane auxiliare pentru a asigura capacitatea de
suspendare, viscozitatea i meninerea omogenitii.
Dup testarea potenialului de umplere a capsulelor moi,
se cerceteaz parametrii de procesare ca :
ordinea de amestecare ;
temperatura ;
condiiile de amestecare ;
selecionarea echipamentului de producie.
Se prepar o serie de formulri pentru studiile de stabilitate i evaluare clinic.
in final, se trece la revizuirea procesului de fabricare i
a formulrilor pentru a imbunti performana farmacocinetic..
Procesul de producie va fi evaluat i validat. De exemplu,
v fi monitorizat umiditatea 1a umplere i rezistena capsulelor n timpul procesului de uscare, pentru a optimiza
procesul de uscare, rezultnd astfel un produs stabil.
Alte cercetri privesc selectarea modului de condiionare
primar i ambalarea capsulelor moi umplute.

5.3. Strategii de formulare a capsulelor

gelatinoase moi
Aceste strategii iau n considerare :
interaciunile dintre pereii capsulei i materialul de
umplere, care pot aprea n timpul : fabricrii, uscrii
i depozitrii ;
controlul vitezei lor i ntinderea, pentru a obine un
produs stabil.
Se pot produce dou tipuri de interaciuni

interaciuni chimice, ale componentelor de umplere cu

gelatin i plasticizani ;
interaciuni fizice : de exemplu : migrarea componentelor
de umplere n sau prin pereii capsulei i invers.
Reticularea gelatinei conduce la probleme de solubilitate
a pereilor capsulelor i aceasta apare la ncapsularea
substantelor active cu grupe reactive ca grupa aldehidic.
Aceasta se poate reduce prin utilizarea gelatinei succinilate, tehnic utilizat pentru produsele de nutriie i, n
unele ri, chiar i pentru produsele farmaceutice.
Esterificarea transesterificarea substanei active cu
polioli prezint unele reacii chimice neateptate, care pot
aprea. Deoarece glicerolul este mult mai reactiv dect
ali polioli, formulrile de capsule gelatinoase moi, cu
perei fr gelatin i/sau adaos de polividon (PVP), la
umplere sunt preferate.
Pentru a evita interaciunile fizice, coninutul de ap din
formulrile de umplere a capsulelor gelatinoase moi nu
trebuie s depeasc 5 % .
in cazul formulrilor lipofile, aceste interaciuni fizice
nu apar i alegerea compoziiei pereilor capsulelor moi
depinde de stabilitatea substanei active, de mrimea
capsulei, forma ei i de condiiile de depozitare.
Pentru cele mai multe capsule moi, depozitate n condiiile ambiente, glicerolul este plasticizantul de alegere,
dar pentru acelea destinate a fi utilizate n rile cu climat
cald i umiditate mare, se prefer amestecul de glicerol/

sorbitol, de asemenea i pentru substanele active sensibile

la oxigen.
in orice caz, raportul P/G (plasticizant/gelatin uscat)
este ajustat n funcie de mrimea capsulei.
Pentru a obinefotoprotecia, pereii capsulelor gelatinoase
moi pot fi formulai cu pigmeni ca dioxid de titan i/sau
oxizi de fier.
Formulrile de umplere a capsulelor gelatinoase moi cu
componente hidrofile, comparativ cu acelea lipofile, sunt
mult mai schimbtoare la ncapsulare, deoarece ele sunt
nclinate spre interaciunea cu pereii capsulelor.
Cea mai critic perioad pentru schimbul difuzional
ntre perei i coninut este procesul de fabricare, deoarece
coninutul n umiditate iniial al pereilor, nainte de
uscare, este de cca 40 % i la echilibru, nivelul de umiditate este reactiv numai dup mai multe zile.
Astfel, n timpul fabricrii i uscrii capsulelor, componentele hidrofile ale coninutului de umplere a capsulelor
pot migra rapid n interiorul pereilor i invers ; astfel se
schimb compoziia iniial a ambelor - perei i coninut.
n timpul depozitrii, aceste procese pot continua pn
se ajunge la echilibru.
Ca urmare, pereii capsulelor gelatinoase moi pot deveni
fragili sau lipicioi, fie la scurt timp dup preparare, fie n
timpul depozitrii.
Pentru a garanta stabilitatea produsului, formularea va
trebui s micoreze procesele de modificri.
Particulele de substane medicamentoase hidrofile i/
sau higroscopice suspendate ntr-un vehicul uleios pot
atrage i reine apa din pereii capsulelor gelatinoase moi
i/sau migreaz n interiorul pereilor. Aceasta poate cauza
probleme de stabilitate ca : hidroliza sau oxidarea substanelor active, ct i decolorarea pereilor capsulelor. Pentru
a evita aceste probleme, au fost propuseurmtoarele :
utilizarea unei gelatine cu grad Bloom mare, viscozitate
mic, din piele de porc sau gelatin de oase, pentru a
reduce coninutul inilial de ap n pereii capsulelor i
accelerarea procesului de uscare ;
Inlocuirea glicerinei prin amestecuri de glicerol/sorbitol
sau sorbitol/sorbitan, pentru a micora difuzia
componentelor active solubile n glicerol, n interiorul
pereilor capsulelor ;
acoperirea particulelor de substan activ, pentru a
Impiedica reacia de brunificare - intre substanele active
ca acidul ascorbic i gelatina.
Dificulti considerabile au fost Intlnite n cazul capsulelor care conin ca lichid de umplere PEG 300-600.
Acestea se datoreaz faptului c PEG-ul are afinitate pentru
ap, glicerol i chiar gelatin (acesta are tendina de a atrage
apa i glicerina din pereii capsulelor) i poate migra n
interiorul pereilor.
Capsulele devin fragile rapid dup fabricare i depozitare, mai ales la temperatur sczut.
n acest scop, pentru a evita aceste probleme, s-a utilizat
un amestec de glicerol i sorbitol/sorbitan numit Anhidrisol
85/70, ca plasticizant.
De asemenea, s-a propus adugarea unor cantiti mici
de glicerol i/sau propilenglicol n lichidul de umplere pe
baz de PEG.
Aceasta previne fragilitatea, deoarece se reduce procesul
de schimb perei/coninut, deoarece PEG-ul este mai puin
solubil n amestecul de sorbitol/sorbitan, ca n glicerol.

268 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC

O alt problem apare la uscarea capsulelor gelatinoase
moi, operaie care se efectueaz nainte de acoperire ; n
acest caz, stratul extern se usuc mai repede, ca acela
intern i se pot forma bule de aer n nveli. n general,
filmele polimerice sunt fragile i necesit adaosul
plasticizantilor ; acetia pot difuza ra interiorul peretelui
capsulelor, cauznd, n plus, nmuierea capsulelor. Mai
mult, plasticizantul sau umiditatea rezidual din peretele
capsulelor pot migra n interiorul filmului de acoperire ;
rezult o plasticizare a polimerului i se creeaz o suprafa
neregulat. n final i materialul din interiorul capsulei
poate trece prin peretele capsulei, n interiorul filmului de
acoperire. Migrarea acestor componente variate, mai ales
1n timpul depozitrii, poate influenta rezistena mecanic
sau performana enteric a nveliului capsulei. Prin
aplicarea unui film barier ca strat de subacoperire se poate
micora potenialul de interaciune ntre peretele capsulei i
filmul de acoperire. Acest subnveli poate Imbunti i
adeziunea polimerului de peretele capsulei.
6. Materii prime
Pentru fabricarea capsulelor gelatinoase moi, se pot
utiliza ca materii prime : - substane medicamentoase ; substane auxiliare ; - materiale i recipiente de
condiionare. Toate materiile prime sunt controlate pentru a
se deter-mina dac se ncadreaz la specificaiile din
farmacopee. Se testeaz n plus dac acestea conin unele
impuriti : aldehide, peroxizi, care pot fi prezeni n unii
excipieni ca polietilenglicolii ; acestea pot produce
reticularea gelatinei i scderea dizolvrii capsulei i, ca
urmare, eliberarea retardat a substanei active.
6.1. Substane medicamentoase Acestea sunt diferite ; n
general, substanele active se formuleaz ca preparate
lichide, semisolide i chiar solide (pulberi). in mod
obinuit, sunt ncapsulate n interiorul pereilor de gelatin
ai capsulelor moi, dar sunt i cazuri n care substana activ
intr n compoziia pereilor de gelatin, de exemplu, n
capsulele moi masticabile. Se utilizeaz : uleiuri volatile,
esteri, alcooli i acizi organici, vitamina D i analogi,
estradiol i aili hormoni, carbicol, vitamine hidrosolubile
asociate cu cele liposo-lubile (fiecare dizolvate
preferenial), substane sensibile la umiditate ca enzime,
antibiotice, nebulizate din plante medicinale ; ulei de ficat
de pete, gaiacol. Nu se vor ncapsula substanele
incompatibile cu gelatina, ca taninurile i srurile ferice sau

alte substane care produc reticularea gelatinei, cum ar fi

aldehidele. Unele substane, ca aspirina, instabil n
prezena umidi-tii, poate prezenta o stabilitate chimic
neacceptabil, n capsule moi.
6.2. Substane auxiliare Aceste se divid n dou grupe : substane auxiliare care intr n formularea peretelui
capsulelor ; - substane auxiliare care intr n formularea
produselor de ncapsulare.
6.2.1. Compoziia peretelui capsulelor Pereii capsulelor
gelatinoase moi conin n mod obinuit : - gelatin ; - ap ;
- plasticizani ; - n plus, se pot aduga diferite materiale
care confer aspect (colorani i opacifiani) i uneori
aromatizani i/sau conservani, edulcorani (zahr) pentru
a obine caracteristici de masticare a pereilor, substane
gastro-rezistente i, n cazuri speciale, chiar substane
active. Gelatina Ca i n cazul capsulelor operculate,
gelatina reprezint suportul pentru pereii capsulelor moi,
n proporie de 40-50%, fie tipul A (procesat acid), fie
tipul B (procesat alcalin). Gelatina este nscris n FR X i
Ph. Eur. 4th. i n acest caz, selecia tipului de gelatin are
la baz compatibilitatea cu toate componentele asociate, fie
substane active, fie auxiliare, care intr n interiorul
capsulelor moi. Sunt controlate proprietile fizico-chimice
ale gelatinei privind : sursa de colagen, metodele de
extracie, pH-ul, comportarea termic, coninutul n
electrolii, viscozitatea (grade BLOOM). Gelatina trebuie
s prezinte urmtoarele caracteristici : - s formeze rapid o
coard de grosime definit i cu o microstructur
reproductibil ; - s produc un film cu rezisten mecanic
i elasticitate suficient, pentru a rezista la procesarea ei n
maina de Incapsulat ; de exemplu, de a permite filmului
umed s fie uor eliminat din matri, s se ntind n
timpul umplerii matrielor ; - capsulele formate s poat fi
sigilate la temperatura sub p.t. a filmului, s poat fi uscate
rapid n condiiile ambiante, pentru a conduce la capsule cu
rezisten mecanic bun ; - mai mult, caracteristicile de
dizolvare a capsulelor moi rezultate s corespund
normelor de calitate nscrise n farmacopei. Parametrii
tehnologici relevani ai gelatinei sunt : - rezistena filmului
de gelatin ; - viscozitatea la 60 C ;
2 - o concentraie n ap de 6 -3% (g/g) ; - viscozitate de
rupere sczut. (impactul ntre temperatura i timpul de
degradare a gelatinei) ; - p.t. C ; - p. de solidificare C ; timpul de solidificare C ; - mrimea particulelor i
distribuia masei moleculare.