Referat Epidemiologie

Tuberculoza factori de risc, caracteristici epidemiologice,

msuri de prevenie

Student: Andreea Chiriloiu (Porcra)

Managementul serviciilor de Sntate

1. DEFINIIE
Tuberculoza (TB) este boal infecto-contagioas, cu caracter endemic produs de
Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch), caracterizat prin formarea de granuloame, cu inflama ie
i distrucie tisular importante, localizare obinuit pulmonar i evoluie natural (adic n absena
unui tratament corect) cronic, consumptiv i deseori fatal.
n acelai timp tuberculoza este o problem de sntate public ntruct intereseaz
comunitatea n ansamblu.
2. SCURT ISTORIC

Cele mai vechi dovezi ale prezenei tuberculozei la om sunt cele legate de mumiile egiptene,
avnd deci o vechime de cel puin 3000 de ani.
Boala a fost bine caracterizat n secolul al XIX-lea cu trei momente importante:
individualizarea clinic a bolii de ctre Laennec, demonstrarea naturii transmisibile de ctre Villemin
i n fine identificarea Mycobacterium tuberculosis de ctre Robert Koch, care pune bazele
diagnosticului bacteriologic al tuberculozei.
Secolul al XX-lea aduce o revoluie terapeutic n tuberculoz cu apariia vaccinrii BCG,
urmat de descoperirea secvenial a antituberculoaselor de prim linie: streptomicina, izoniazida,
etambutolul, rifampicina i pirazinamida; ulterior au fost descoperite i alte medicamente
antituberculoase, ultima grup fiind cea a fluorochinolonelor. Sfritul secolului XX a fost marcat de
ideea integrrii chimioterapiei antituberculoase ntr-un context de msuri socio-economice, ceea ce a
condus la constituirea unor strategii cuprinse n Programe Naionale de Control al Tuberculozei.
3. ETIOLOGIE
Micobacteriile (ce constituie genul Mycobacterium) sunt bacili mici, aerobi, imobili i
nesporulai. Mycobacterium tuberculosis (MTB) sau bacilul Koch (bK) constituie agentul etiologic al
tuberculozei la om. Complexul Mycobacterium tuberculosis cuprinde Mycobacterium tuberculosis i
alte specii strns nrudite bacteriologic: M. bovis, M. africanum i M. microti. M. tuberculosis, M.
bovis i M. africanum determin o boal clinic similar, dar au importan epidemiologic inegal.
Raritatea M. bovis (prin controlul TB bovinelor i pasteurizarea laptelui) i a M. africanum (restrns la
arealul Africii Centrale i Occidentale) contrasteaz cu rspndirea mondial a M. tuberculosis.
Peretele celular micobacterian este gros i bogat n lipide i, ca urmare, relativ impermeabil
pentru moleculele polare (colorani hidrosolubili, acizi, alcooli). Drept consecin micobacteriile sunt
rezistente la colorarea obinuit (colorarea cu fuxin poate fi realizat prin nclzire) i la decolorarea
cu acid-alcool (i.e. sunt bacili acid-alcoolo-rezisteni = BAAR). Aceste dou propriet i stau la baza
2

metodelor de colorare specific prin care sunt puse n eviden micobacteriile n microscopie.
M. tuberculosis (ca i majoritatea micobacteriilor) crete lent, avnd un timp de genera ie n jur
de 24 ore; astfel sunt necesare minim 3 sptmni pentru apariia coloniilor vizibile pe mediile solide
de cultur cum este mediul Lwenstein-Jensen.
M. tuberculosis este un germen obligatoriu aerob, esuturile bogate n oxigen fiind cele mai
susceptibile de a fi invadate. Este un parazit intracelular facultativ, virulena lui fiind n mare msur
legat de capacitatea de a supravieui i de a se multiplica n mediul intracelular al fagocitelor
mononucleare. Bacilii sunt rapid distrui n mediul ambiant de radiaiile ultraviolete (lumina soarelui).
4. TRANSMITEREA INFECIEI TUBERCULOASE
A. SURSE DE INFECIE
Spre deosebire de alte micobacterii care sunt ubicuitare n natur, bK nu se multiplic n afara
organismelor, iar infeciile naturale la animale sunt foarte rare. Astfel bK este extrem de adaptat la
organismul uman i, drept consecin, rezervorul de germeni este aproape exclusiv uman (persoane
infectate sau bolnavi), iar transmiterea infeciei este practic exclusiv interuman, pe cale aerian.
Sursa de infecie o reprezint bolnavul cu TB pulmonar (TBP). Gradul de contagiozitate al
unei surse de infecie este dependent de densitatea MTB n sput i de frecven a tusei. TBP cavitar
este prototipul de surs nalt contagioas datorit densitii enorme de MTB din sput (10 6-109/ml de
sput) i tusei n general frecvente. Examenul microscopic al sputei este pozitiv n cazul unei densiti
a MTB n sput de minim 5000-10000/ml; astfel microscopia sputei separ cazurile pozitive (M+),
con-siderate contagioase, de cele negative (M-) considerate puin sau deloc contagioase.
B. TRANSMITEREA INFECIEI
Transmiterea este realizat prin intermediul nucleilor de pictur mic, ce au un diametru
cuprins ntre 1-5 mm, ideal pentru a rmne suspendate n aer timp ndelungat (ore) i, odat inhalate,
pentru a ajunge i a se depune n alveole. Generarea acestor particule de ctre surse (bolnavii cu TBP)
cuprinde dou etape: aerosolizarea secreiilor respiratorii contaminate ale sursei prin manevre
expiratorii forate (tuse, strnut i chiar vorbire), urmat rapid de deshidratare cu reducerea
dimensiunilor particulelor rezultate. Ventilaia reduce numrul de particule infectante iar expunerea la
radiaii ultraviolete (lumina soarelui) distruge MTB. Asocierea acestor metode reduce considerabil
riscul de transmitere a tuberculozei.
Inhalarea particulelor infectante de ctre o gazd susceptibil este urmat de depunerea
acestora n alveole i fagocitarea MTB de ctre macrofagele alveolare. Supravieuirea i multiplicarea
intracelular a MTB constituie primum movens al infeciei tuberculoase. Riscul unei persoane
sntoase de a se infecta cu MTB depinde n primul rnd de numrul i gradul de contagiozitate al
surselor cu care vine n contact i de durata i proximitatea contactului cu acestea.
La nivelul unei populaii riscul mediu de infecie este dependent n special de densitatea
3

surselor de infecie (n special TBP/M+) i de condiiile de convieuire (de ex. supraaglomerare), i n

mai mic msur de virulena tulpinilor de MTB i de rezistena indivizilor la infecie.
Transmiterea nosocomial a tuberculozei (inclusiv a TB polichimiorezistente = MDR-TB, multi-drug
resistance tuberculosis) a fost descris n spitale i azile, att la personal ct i la pacieni, constituind o
problem epidemiologic i medico-legal.
Alte ci de transmitere sunt foarte rare, inclusiv transmiterea M. bovis pe cale digestiv de la
laptele contaminat provenit de la vaci cu mastit TB
TUBERCULOZA - BOAL
Tuberculoza ca boal se dezvolt n cursul vieii la 5-10% din indivizii imunocompeteni
infectai. Constituirea bolii se poate produce prin unul din urmtoarele mecanisme:

progresia afectului primar n cursul primoinfeciei (rareori)

reactivare endogen a bacililor dormani dup infecia primar; n absena tratamentului
infeciei latente riscul este de 5-10%, majoritatea cazurilor survenind n primii 2 ani; acest
mechanism este dominant n rile cu endemie tuberculoas joas.
reinfecie exogen la o persoan anterior infectat; este dominant n rile cu endemie tuberculoas nalt (i.e. cu densitate mare a surselor de infecie).
Indiferent de mecanismul implicat, imunitatea dobndit n cursul primoinfeciei este
insuficient pentru a preveni multiplicarea bacilar ce conduce la constituirea leziunilor caracteristice
tuberculozei.
ISTORIA NATURAL A TUBERCULOZEI N POPULAIE
Istoria natural a tuberculozei la nivelul comunitii (vezi fig.1) este spre men inerea bolii n
populaie (caracterul endemic) prin nchiderea ciclului de transmitere a bolii. Tuberculoza pulmonar
pozitiv n microscopie constituie veriga esenial n transmiterea tuberculozei i nchiderea acestui
ciclu.
Istoria natural a tuberculozei pulmonare n absena tratamentului presupune vindecarea
spontan a unei minoriti i pentru majoritate o evoluie ndelungat (ani) cu deces uneori dup muli
ani, i eliminarea constant de bacili n sput, constituind surse de infecie. Tuberculoza
extrapulmonar evolueaz n mod natural spre deces sau vindecare spontan, uneori cu sechele
invalidante, dar nu constituie o verig important n ciclul de transmitere a tuberculozei.

Creterea riscului de infecie la indivizi neinfectai este determinat de aglomerarea asociat cu

ventilaia insuficient: spaiu de locuit insuficient, nchisori, muncitori emigrani n dormitoare
collective sau azile de emigrani, refugiai; n aceste situaii diagnosticul este de obicei tardiv, ceea ce
prelungete contactul cu sursele de infecie i crete i mai mult riscul de infecie.
Factori ce scad riscul de infecie (care desfac ciclul de transmitere a bolii):
Reducerea numrului de surse de infecie din comunitate. Tratamentul precoce (i.e.
diagnosticul precoce), corect i complet al surselor de infecie (TBP/M+) constituie cea mai
eficient metod de scdere a riscului de infecie n comunitate
Reducerea riscului de infecie prin ameliorarea condiiilor de locuit i a nutriiei
Accelerarea progresiei infeciei spre boal se produce n situaiile de reducere a mecanismelor
de aprare ale organismului: vrste extreme (< 4 ani sau vrstnici), malnutriie, infecie HIV,
tratamente imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi), transplant de organe, etc. Infec ia HIV joac un
rol important ntruct riscul de apariie a bolii tuberculoase a fost estimat la 5-8% pe an i la 50% (unul
din doi) pe perioada ntregii viei (prin comparaie cu 5-10% pe perioada ntregii vie i la indivizi
imunocompeteni).
Riscul indus de anumii factori n producerea bolii tuberculoase poate fi estimat prin inciden a
bolii n prezena acestora.

Incidena tuberculozei active la persoanele cu reacie pozitiv la testarea cutanat tuberculinic n

funcie de anumii factorii de risc
METODE N DIAGNOSTICUL TUBERCULOZEI
Suspiciunea diagnosticului de tuberculoz se bazeaz pe:
elemente epidemiologice prezena contactului cu bolnavi confirmai cu TB pulmonar
elemente clinice simptome generale i simptome specifice n funcie de localizare
elemente paraclinice, deseori imagistice; radiografia toracic ocup un rol central n
suspiciunea de tuberculoz pulmonar
Indiferent ct de sugestive pot fi aceste elemente, ele singure nu pot stabili diagnosticul de
tuberculoz.
Confirmarea diagnosticului de tuberculoz se face prin izolarea MTB n culturi din probe
clinice specifice localizrii tuberculozei. Evidenierea BAAR la examenul microscopic pe frotiuri de
sput sau mai rar din alte probe clinice crete foarte mult probabilitatea diagnosticului de tuberculoz
fr a fi absolut. Examenul microscopic al sputei are un rol important epidemiologic, ntruct
identific pacienii cei mai contagioi (TB pulmonar BAAR+).
Evidenierea leziunilor histopatologice caracteristice tuberculozei n esuturile afectate poate
6

constitui un surogat de confirmare diagnostic n absena izolrii MTB n culturi, dar cu o precizie mai
mic.
Testarea cutanat tuberculinic permite diagnosticul infeciei tuberculoase latente cu o precizie
relativ; n schimb nu permite inferene asupra diagnosticului de tuberculoz boal.
1. EXAMENUL BACTERIOLOGIC
Examenul bacteriologic este metoda de referin pentru diagnosticul tuberculozei.
A. PROBE CLINICE
1. Tuberculoza pulmonar
Sputa spontan sau indus (cu aerosoli de soluie salin izo- sau hiperton) este produsul de
elecie. Colectarea se realizeaz n flacoane de sput curate (nu obligatoriu sterile) ntruct secre iile
respiratorii sunt deja contaminate cu bacterii din orofaringe. Recoltarea sputei trebuie efectuat n
spaii special amenajate, depozitarea la frigider (4oC) i transportul trebuie s fie ct mai rapid.
2. Tuberculoza extrapulmonar
Se preleveaz lichid din seroase, lichid cefalorahidian, urin, punctat ganglionar sau articular,
fragmente bioptice. Recoltarea se face n condiii sterile stricte pentru a evita contaminarea produselor
i a permite efectuarea culturilor fr decontaminare prealabil. Fragmentele bioptice nu trebuie puse
n formol (care omoar bacilii) dect dup nsmnarea culturilor pentru bK.
B. EXAMENUL MICROSCOPIC
Examenul microscopic se practic pe frotiu din proba clinic respectiv i identific
micobacteriile punnd n eviden proprietatea de acid-alcoolo-rezisten. Frotiul se prepar steril (ans
bacteriologic), se usuc la aer i se fixeaz prin nclzire.
Coloraia Ziehl-Nielsen este standardul de referin i const din mai multe etape:
Colorarea cu fuxin la cald pentru a permite ptrunderea colorantului prin peretele micobacterian; astfel micobacteriile se coloreaz n rou
Decolorarea cu acid-alcool (alcool 70o i acid sulfuric) pn la dispariia macroscopic a
coloraiei roii; se decoloreaz toate structurile cu excepia micobacteriilor care rmn colorate
n rou
Recolorare cu albastru de metilen (pentru contrast)
Examenul se face la microscopul optic cu obiectiv cu imersie 100x, micobacteriile aprnd ca
nite bastonae subiri, roii, uor incurbate, mai mult sau mai puin granulare, izolate sau grupate n
7

perechi sau grupuri, pe fond albastru (vezi figura 2). Se numr bacilii acid-alcoolo-rezisten i (BAAR)
de pe 100 de cmpuri microscopice. Rezultatele se exprim semicantitativ n func ie de densitatea
bacililor de pe lam (tabelul 2). Metoda este ieftin, rapid (1-2 ore), relativ specific (n special pentru
rezultatele net pozitive), dar relativ puin sensibil. Sensibilitatea examenului microscopic este relativ
mic, fiind necesar prezena n proba clinic respectiv (de ex. sput) a minim 10.000 bacili / mL
pentru ca rezultatul s fie pozitiv. Probele clinice recoltate n tuberculoza extrapulmonar sunt de
obicei paucibacilare, fiind deci negative la examenul microscopic. Prelevarea mai multor probe clinice
i concentrarea probelor clinice prin centrifugare sunt dou metode ce cresc semnificativ sensibilitatea
examenului microscopic.

C. CULTURA MICOBACTERIILOR
Este metoda de referin pentru diagnosticul tuberculozei, avnd sensibilitatea i specificitatea
cea mai mare. In plus permite identificarea tulpinii de micobacterie i ulterior testarea sensibilit ii
acesteia la medicamentele antituberculoase.
Probele clinice contaminate (n special sputa) trebuie decontaminate cu antiseptice obinuite i
omogenizate. Ulterior se centrifugheaz i respectiv neutralizeaz cu un acid slab. Produsul astfel
8

preparat, sau direct n cazul probelor clinice sterile, se inoculeaz pe mediile de cultur.
Cultura pe medii solide (de ex Lwenstein-Jensen) constituie standardul de referin pentru
izolarea MTB. Perioada necesar pentru identificarea creterii micobacteriilor pe aceste medii este de
4-6 sptmni. Cultura pe medii lichide cu detecie radioactiv / fluorescent a creterii micobacteriilor
permite detectarea creterii micobacteriilor dup 1-2 sptmni, dar este mai scump i mai puin
disponibil.
Coloniile de MTB pe medii solide sunt rotunde, galben palid, conopidiforme, cu suprafa
rugoas, izolate sau confluente n funcie de densitatea bacililor din inoculul ini ial. Exprimarea
rezultatelor se face semicantitativ n funcie de densitatea coloniilor. Identificarea speciei se realizeaz
prin teste biochimice.
D. TESTAREA SENSIBILITII LA MEDICAMENTE ANTITUBERCULOASE
Ofer informaii asupra sensibilitii/rezistenei tulpinii izolate de la pacientul respectiv la
medicamente antituberculoase. Este dificil, poate fi grevat de erori i relativ scump.
Rezistena unei tulpini de MTB la un antituberculos este definit cantitativ, atunci cnd exist o
proporie semnificativ de mutani rezisteni n populaia micobacterian respectiv. Testarea
sensibilitii este obligatorie la pacienii aflai la retratament la care este posibil instalarea unei
rezistene dobndite, precum i la pacienii contaci cu cazuri de tuberculoz chimiorezistent la care
este posibil o rezisten iniial. Se face cel puin pentru HIN i RMP. n plus este util n
supravegherea la nivel naional a rezistenei tulpinilor de MTB la antituberculoase.
Efectuarea culturilor i a testelor de sensibilitate la medicamente antituberculoase trebuie
efectuat numai de ctre laboratoare cu expertiza n acest domeniu i care fac parte dintr-un sistem de
control de calitate al diagnosticului bacteriologic.
E. METODE MOLECULARE DE DETECIE A MTB
Exist o serie de metode moleculare ce permit identificarea unor secven e specifice de acizi
nucleici ntr-o prob clinic, cea mai folosit fiind PCR (reacia n lan a polimerazei). Ele pot
identifica cu precizie specia de micobacterie sau anumite caracteristici ale acesteia, inclusiv rezistena
la antituberculoase. Aceste metode sunt scumpe i, de aceea, destul de puin folosite in practica
curent.

2. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC
Leziunile histologice ntlnite n tuberculoz pot constitui un mijloc adjuvant n diagnosticul
pozitiv, atunci cnd examenul bacteriologic este neconcludent (i.e. n produse paucibacilare). Izolarea
MTB dintr-o prob clinic este metoda ideal de diagnostic; de aceea orice prob clinic, inclusiv
fragmente tisulare, trebuie cultivate pentru izolarea MTB. Aceast cerin are prioritate n fa a
9

examenului histopatologic, fiind necesar evitarea plasrii fragmentului n formol (care omoar bacilii)
naintea nsmnrii pentru cultura MTB.
Probele clinice recoltate depind de localizarea bolii; cel mai frecvent utilizate i modalitatea de
recoltare sunt:
pleur (puncie-biopsie oarb pe ac, mai rar toracoscopie)
ganglion (biopsie chirurgical)
pericard sau peritoneu (biopsie chirurgical)
os / membran sinovial (tratament chirurgical)
rar perete bronic, laringian (biopsie endoscopic) sau plmn (biopsie chirurgical)
foarte rar alte localizri
Prezena granulomului necrozant este relativ specific pentru tuberculoz, fiind ns mai pu in
specific dect cultura MTB. Prezena granuloamelor giganto-epitelioide fr necroz este ns mai
puin specific, ntruct acestea pot aprea i n alte boli granulomatoase: sarcoidoz, berilioz, lepr
tuberculoas, sifilis, micoze endemice, boli de colagen, unele vasculite etc.
EPIDEMIOLOGIA TUBERCULOZEI
Tuberculoza este cea mai rspndit i mai persistent boal infecioas la om. Aproximativ o
treime din populaia globului este infectat cu MTB. OMS estimeaz anual circa 8 milioane de cazuri
noi de tuberculoz activ i aproximativ 3 milioane de decese prin tuberculoz.
1. DEFINIII
Infecia tuberculoas = infecia latent cu MTB, fr manifestri clinice, radiologice sau
bacteriologice.
Tuberculoza activ (boala) = prezena de manifestri clinice i/sau radiologice determinate de
multiplicarea MTB n organismul uman i de rspunsul acestuia.
Cazul de tuberculoz = pacientul cu tuberculoz activ confirmat bacteriologic sau diagnosticat de
un medic pneumolog, la care se decide iniierea tratamentului antituberculos.
2. EVOLUIA NATURAL A TUBERCULOZEI N POPULAIE
Tuberculoza este o boal contagioas, ce se transmite pe cale aerian, de la un bolnav de tuberculoz
pulmonar la o persoan neinfectat, susceptibil. Boala are infeciozitate redus (numai o parte din
persoanele ce vin n contact cu un bolnav de tuberculoz fac infec ia). Tuberculoza se manifest ca o
boal endemic, numrul de mbolnviri fiind relativ constant pe parcursul unui an i variind pu in de
la un an la altul.
10

Infecia tuberculoas nu confer imunitate absolut.

Persoanele infectate au 5-10% risc de a face tuberculoz activ n decursul ntregii lor viei. Riscul este
mai mare n primii doi ani dup infecie. Dintre cei care fac tuberculoz activ, doar 50% fac forme
contagioase. Se estimeaz c un bolnav contagios infecteaz circa 10-15 de persoane pentru a produce
un nou caz de tuberculoz contagioas i a menine aceeai inciden ntr-o populaie.
Perioada de laten a bolii este lung i poate varia de la ani la zeci de ani, astfel nct persoanele
infectate la un moment dat asigur rezervorul de infecie pe o perioad foarte lung de timp.
La persoanele imunodeprimate, riscul de evoluie a unei infecii tuberculoase latente spre tuberculoz
activ este mai mare. Infecia HIV este cel mai important factor de risc pentru progresia spre
tuberculoz activ.
3. INDICATORI EPIDEMIOMETRICI N TUBERCULOZ
Studiul epidemiologiei tuberculozei permite msurarea amplorii bolii i evoluia ei n timp, spontan
sau ca urmare a aplicrii Programelor Naionale de Control a Tuberculozei.
A. MORTALITATEA
Este definit ca numrul de decese datorate tuberculozei n decurs de un an raportat la 100.000 de
locuitori. nainte de apariia medicamentelor antituberculoase circa 50% din bolnavii de tuberculoz
mureau. OMS estimeaz circa 1,7 milioane de decese prin tuberculoz n anul 2004 tuberculoza fiind
principala cauz de deces datorat unui singur agent infecios.
n Romnia mortalitatea a sczut rapid dup introducerea tratamentului antituberculos (vezi figura 6).

B. MORBIDITATEA
Amploarea mbolnvirilor prin tuberculoz este exprimat prin doi indicatori majori: prevalena i
incidena.
11

 Incidena
Este definit ca numrul de cazuri de tuberculoz nou diagnosticat n decurs de un an raportat
la 100.000 de locuitori.
Astfel:
Incidena = numrul de cazuri de TB nou diagnosticat n decurs de un an raportat la 100.000
locuitori

O treime din populatia mondiala infectata

Aproape 9 milioane de cazuri anual
Aproape 4 milioane de cazuri pozitive microscopic
Sub diagnosticare 50 % !!!!!!
Peste doua millioane de decese anual ( 3 mil !!!)
Rate de crestere a incidentei in scadere DAR 1% de cauze in plus fiecare an
450.000 cazuri in zona europeana
70.000 decese
Statele din Est +++
Romania 110 cazuri /100.000

Prevalena = numrul de cazuri de TB existente n comunitate la un moment dat raportat la

100.000 locuitori
Mortalitatea = numrul de decese datorate TB n decurs de un an raportat la 100.000 locuitori
OMS estimeaz c n anul 2003 erau 8,8 milioane de cazuri noi de tuberculoz n lume, ceea ce
reprezinta o rata de notificare de 140/100 000 locuitori. Dintre acestia, 4 milioane au fost cazuri de
tuberculoz pulmonar pozitiv la examenul microscopic.
Incidena tuberculozei n lume n anul 2003 este evideniat n figura 7. Incidena tuberculozei
variaz de la o ar la alta, n funcie de densitatea populaiei, distribu ia geografic, calitatea i
extensia Programului Naional de Tuberculoz.
Marea majoritate a cazurilor de tuberculoz activ (95%) i a deceselor prin tuberculoz (98%)
se nregistreaz n rile n curs de dezvoltare. Incidena tuberculozei n rile industrializate este, n
medie, 30/100 000 locuitori. Majoritatea acestora au o inciden mai mic de 20/100 000 locuitori.
Incidena tuberculozei a sczut treptat n aceste ri ncepnd din a doua jumtate a secolului XX, mai
accentuat dup introducerea chimioterapiei antituberculoase, cu un minim n jurul anului 1980. Astzi
se nregistreaz creteri n special la nivelul minoritilor, imigranilor i persoanelor infectate HIV.

12

n Romnia incidena tuberculozei a sczut progresiv ncepnd cu 1950, odat cu introducerea

tratamentului tuberculostatic, atingnd un minim n 1987 (53,2%000) (figura 8). Ulterior inciden a a
13

crescut progresiv atingnd nivelul de 142,2/100 000 n 2002. 2003 a fost primul an n care s-a
observant o stagnare n creterea numrului de cazuri cu tuberculoz, stagnare care s-a men inut i n
anul 2004.

n rile cu cretere populaional mare tuberculoza afecteaz n special adulii tineri, economic activi n timp ce n cele cu cretere populaional mic grupele de vrst cele mai afectate sunt
adulii de peste 55 ani, deoarece tuberculoza era o boal frecvent n aceste ri atunci cnd aceste
persoane erau tinere. Sexul feminin predomin la vrsta sub 20 de ani n timp ce brba ii predomin la
restul categoriilor de vrst i n general. n Romnia, incidena este mai mare la brba i i la grupele
de vrst 25-29 ani pn la 60-64 ani.

Prevalena
14

Este definit ca numrul de cazuri de tuberculoz existente n comunitate la un moment dat

raportate la 100.000 de locuitori. Prevalena poate fi determinat doar prin studii costisitoare i dificile,
efectuate pe eantioane reprezentative din populaia general. Prevalena surselor de infec ie (tuberculoz pulmonar M+) constituie un indicator important al gravitii endemiei tuberculoase ntr-un
teritoriu.
4. IMPACTUL INFECIEI HIV ASUPRA ENDEMIEI TUBERCULOASE
n 1997 UNAIDS estima la 15,3 milioane numrul de persoane co-infectate cu HIV i MTB,
din care 11,7 milioane n Africa Sub-Saharian (zon n care prevalena infeciei HIV la pacien ii cu
tuberculoz variaz ntre 20% i 67%).
Indivizii cu co-infecie HIV-tuberculoz au un risc mult mai mare de a dezvolta tuberculoz
activ dect populaia general. Riscul este de 8-10% pe an i 50% pe durata ntregii viei.
n rile cu prevalen crescut a tuberculozei, tuberculoza este o manifestare precoce a
infeciei HIV i apare n majoritatea cazurilor ca tuberculoz cu frotiu pozitiv. Tuberculoza
extrapulmonar este mai frecvent la pacienii HIV pozitivi (mai ales pleurezia tuberculoas,
tuberculoza ganglionar i cea pericardic).
n rile cu un numr mare de pacieni co-infectai, exist o cretere a numrului total de cazuri
de tuberculoz, deoarece infecia HIV apare la grupele de vrst la care majoritatea indivizilor sunt
deja infectai cu bacilul tuberculos.
n rile cu prevalen sczut a tuberculozei tuberculoza nu este principala infec ie oportunist
observat la pacienii HIV pozitivi, deoarece infecia HIV apare la grupele de vrst la care majoritatea
indivizilor nu au fost infectai n prealabil cu bacilul tuberculos.

TUBERCULOZA N LUME I N ROMNIA

Tuberculoza n lume
Infecia este repartizat inegal n lume, atrgnd dup sine diferene mari ale incidenei bolii
(de la 8-12 cazuri 0/0000 pn la 400-600 cazuri 0/0000 locuitori). Estimrile actuale sugereaz c o
treime din populaia globului este infectat cu M.tuberculosis, fiind n pericol s dezvolte tuberculoz
la un moment dat pe parcursul vieii, constituind astfel un rezervor de infecie care poate genera
milioane de cazuri noi de tuberculoz.
La nivel mondial s-au estimat aproximativ 9,27 milioane de cazuri noi de TB n 2007, o
cretere fa de 2006 ( 9,24 milioane), 8,3 milioane n 2000 i 6,6 milioane n 1990.
Distribuia tuberculozei pe regiuni OMS
Pe baza datelor existente n anul 2007, s-a artat c numrul cel mai mare de cazuri de
tuberculoz nregistrate pe an exist n Sud-Estul Asiei ( aproape jumtate din totalul cazurilor de
tuberculoz din lume : 9,27 milioane de cazuri n 2007) .La o prevalen a TB de 13,7 milioane de
15

cazuri ,la nivel mondial , cinci ri revendic cele mai multe cazuri: India 2 milioane, China 1,3
milioane, Indonezia 530.000, Nigeria 460,000 i Africa de Sud 460.000. n anul 2008, incidena cea
mai ridicat a tuberculozei au prezentat-o populaiile din urmtoarele regiuni OMS: Africa, 351
0%0000 i Asia de Sud-Est 183%000. Cele mai sczute rate de inciden s-au nregistrat n regiunea
Americilor i Europa (31-5480/0000) (Figura 10). La nivel global incidena a cunoscut o scdere de la
142%000 n anul 2004 la 139%000 n 2007.
n anul 2007 5,5 milioane de cazuri de tuberculoz au fost semnalate n cadrul programului
DOTS, dintre acestea 47% au prezentat frotiu pozitiv al sputei la depistare (un procent apreciabil al
surselor de contaminare). Rata de confirmare a cazurilor noi, prin examen microscopic a fost de 63%,
fiind variabil n diferitele regiuni supravegheate de OMS.

n anul 2007, 1,3 milioane de decese au survenit la cazurile noi HIV ( 20%000) i 456000
decese la cazurile HIV+, echivalent a 33% din cazurile noi HIV plus tuberculoz i 23% dintre cele
dou milioane de decese prin HIV/SIDA din 2007. Creterea incidenei tuberculozei din regiunea
Europa s-a datorat aproape n exclusivitate creterii riscului de mbolnvire al populaiilor din rile
fostului imperiu sovietic, adugndu-se la acestea i Romnia. n anul 2006 un nivel al incidenei
ridicat, de peste 1000/000, s-a nregistrat n Europa n cinci ri: Kazahstan (2820/0000 ), Moldova
(159.6%000) Kirkizstan (126 0/0000), Romnia (123 0/0000) i Federaia Rus (106.3 %000).
n ceea ce privete nivelul endemiei n zona balcanic, o situaie a anului 2006, se observ c
Romnia conduce detaat cu 123,60/000 (Figura 11).

Tuberculoza este a 5-a cauz de deces n lume printr-o maladie contagioas i a doua cauza de
deces dat de un singur agent infecios.
Multidrog rezistena n lume
16

Tratamentul inadecvat sau utilizarea incorect a antibioticelor anti-tuberculoase reprezint

principalele cauze ale MDR-TB. Creterea MDR, n special a formelor de boal frecvent incurabile, se
ntlnete n cteva zone ale lumii ntre care: Rusia i rile Baltice pe continentul
european, Republica Dominican i Argentina pe cel sud-american, Coasta de Filde n Africa i
unele ri din Asia, precum : India i Coreea. n anul 2007 au fost estimate 500.000 de cazuri de
TB-MDR, 85% provenind din 27 ri, dintre care 15 sunt n Regiunea Europa. Pe primele locuri: India,
China, Federaia Rus, Africa de Sud i Bangladesh. De asemenea la sfritul anului 2008, 55 de ri
au raportat cel puin un caz de tuberculoz cu rezisten extins ( TB-XDR).
n Europa de Est se nregistreaz peste 400.000 de cazuri/ an dintre acestea 60.000 fiind
MDR-TB, realizndu-se o rat de zece ori mai mare dect n Europa Occidental.
Cteva din concluziile raportului OMS -2009) sunt semnificative
Nivelul incidenei mondiale a TB a cunoscut o scdere din 2004;
Nivelul de depistare a cazurilor a fost de 63% n 2007;
Succesul terapeutic s-a nregistrat n procent de 85% n 2006
Tuberculoza n Romnia
Evoluia endemiei de tuberculoz. Caracteristici
Deteriorarea nivelului de trai al populaiei, survenit dup anul 1980 i care continu ntr-o
msur i n prezent, a contribuit la instalarea unei tendine de cretere continu a incidenei
tuberculozei dup anul 1985, cnd incidena a fost de 55,8 cazuri noi la %000 de locuitori, atingnd
valoarea de 142,2 0/0000 n 2002, reprezentnd cea mai ridicat valoare din Europa (Figura 12).

Comparativ cu rile Uniunii Europene (UE), n ara noastr nc se nregistreaz cea mai
crescut inciden (99.7 %000 n anul 2009), dei n perioada 2002-2009 incidena global a sczut n
Romnia cu 29.8%, cu o rat anual de scdere de 4.2%. Datorit acestei evoluii ara noastr a pierdut
locul trei, pe care l deinea n perioada 2001-2003, ca nivel al incidenei printre rile Regiunii Europa
a OMS, situndu-se n 2007 pe locul al VII-lea dup Kazakhstan, Republica Moldova, Federaia Rus,
Georgia, Kirghistan i Tajikistan.
n privin incidenei tuberculozei pe medii de provenien, studiile au artat c n 1960
incidena tuberculozei a fost de 429,6 0/000 la orae i 296,4 0/000 la sate, dup un interval de 10 ani
raportul a suferit o schimbare i, de atunci, incidena bolii este ceva mai mare n zona rural. Astfel, n
17

2008 incidena tuberculozei a fost mai mare n mediul rural (124,8%000) fa de mediul urban
(74,6%000). Dup cum este cunoscut, riscul de mbolnvire este mai mare la brbai dect la femei. n
anul 1980, incidena la brbai era de 74,30/000 i la femei de 35,10/000, deci un raport de :1, acesta
crescnd progresiv ajungnd n 2002 la un raport de 2,24:1). n perioada 1985-2008 incidena
tuberculozei a crescut de 2,1 ori la brbai i de 2,3 ori la femei.
Dup 1985 (7,9%000), pe fondul creterii cazurilor surs s-a produs o cretere constant a
numrului de mbolnviri n rndul populaiei infantile, atingnd un maxim n anul 2002 de 48,60/000
ca apoi, scderea general a incidenei, s duc la reducerea ratei TB la copii, n 2008 la 28%000.
(Figura 13)

n structura pe localizri, n ultimii 25 de ani, localizrile pulmonare au crescut de la 80% n

1985 la 87,1 % n 2001 fiind 86 % n 2008, iar cele pleurale s-au meninut ntre 9-13% din total. O
scdere marcat o reprezint localizrile extrarespiratorii, a cror pondere s-a redus de la 6,1% n 1985
la 4,2%.n 2008. 53] . O component special a incidenei i prevalenei o constituie numrul de
bolnavi eliminatori de bacili care asigur transmiterea infeciei n rndul populaiei neinfectate.
Incidena baciliferilor a crescut de la 35,70/0000 n 1972 la 73,10/0000 n anul 2002 fiind de
76%000 n 2007. n anul 2003 au fost nregistrate 21.140 cazuri de tuberculoz pulmonar, dintre care
au fost confirmate 13.410, reprezentnd 63,5% din totalul mbolnvirilor i neconfirmate 7730 cazuri,
reprezentnd 36,5%. Procentul cazurilor noi pulmonare confirmate microscopic a fost de 50,4%, iar
cele confirmate numai prin cultur de 13,1%. n anul 2006 s-a nregistrat, la cazurile noi pulmonare, un
procent de 58.9 % de confirmri prin microscopie ( sub recomandarea OMS de 65%), iar prin cultur
68.4 %. (Figura 14).

n anul 2008 din totalul pacienilor luai n eviden, au fost confirmai bacteriologic 73%
dintre bolnavii noi i 89% dintre cei cu recidiv.
18

n Ancheta Naional privind Chimiorezistena M. Tuberculosis desfurat n 2003-2004

chimiorezistena iniial pentru TB-MDR a fost de 2.9% n rndul cazurilor noi i de 11% la cazurile
tratate anterior. Analiza bazei de date de la Unitatea Central de Coordonare a PNCT a scos n eviden
faptul c, n comparaie cu rezultatele anchetei 2003-2004, s-a nregistrat n anul 2008 un procent mai
crescut de MDR printre cazurile noi (4%) i printre cele cu recidiv (12,5%).
Ca i n alte ri, exist deosebiri, uneori apreciabile, privind riscul de mbolnvire de
tuberculoz n diferite teritorii administrative. n Romnia, valorile incidenei pe judee prezint o
mare amplitudine (diferena dintre valoarea maxim i cea minim) cuprins n 2008 ntre
160,20/0000n judeul Dolj i 31,70/0000 n judeul Harghita. Raportat la cele 8 regiuni de dezvoltare
ale rii incidena medie a fost de 99,70/0000 n anul 2009, cu variaii cuprinse ntre 129,30/0000
(regiunea Sud-Vest) i 67%000 (regiunea Centru). Evaluarea rezultatelor tratamentului cazurilor noi
pulmonare notificate n 2003 a evideniat o rata de succes de 79,5% din cazurile confirmate
microscopic i 82% din cele confirmate prin cultur. Aplicarea msurilor PNCT, cu strategia DOTS
extins la nivel naional din 2005, au condus la d la mbuntirea rezultatelor tratamentului, cu rata de
succes la cazurile noi de 83,9% n 2006, pentru cazurile bK + i de 85,5% pentru cele confirmate prin
culturi.
Analiznd evoluia indicatorului mortalitate prin tuberculoz dup al doilea rzboi mondial, se
constat c prin introducerea isoniazidei n tratament (1950) s-a produs o scdere apreciabil a riscului
de deces prin tuberculoz, de la 180,20/0000 n 1950 la 44,90/0000 n 1955. Introducerea dup anul
1970 a Rifampicinei i Etambutolului a imprimat o nou reducere a ratei de deces, care a cobort pn
la 3,70/0000 n anul 1980, dup care valorile acesteia au cunoscut o cretere in perioada 2002- 2003 ,la
10,7%000 decese, pentru ca n ultimii ani valoarea ratei s fie n jurul a 7%000 (Figura 15).

CONTROLUL TUBERCULOZEI N COMUNITATE

Prioritile politicii globale de control al tuberculozei sunt reducerea mortalitii prin
tuberculoz, scderea incidenei bolii i, n final, reducerea transmiterii infeciei.
1. PRINCIPIILE PROGRAMULUI NAIONAL DE CONTROL AL TUBERCULOZEI
Bazndu-se pe experiena internaional i pe rezultatele de bun practic dobndite n
controlul tuberculozei n SUA, ri din Africa i Asia, n 1994 OMS si IUATLD au propus o strategie
de control al tuberculozei, recomandat la nivel internaional, denumit DOTS, care reprezint o
combinaie ntre componentele medicale, tehnice i manageriale i care s-a dovedit a fi cea mai
19

eficient strategie pentru controlul epidemiei de tuberculoz.

Aceast strategie include cinci componente cheie:
1. angajamentul guvernului de a sprijini activitile de control al tuberculozei;
2. detectarea cazurilor prin examenul microscopic al sputei la pacienii simptomatici care se prezint la
examenul medical;
3. tratamentul standardizat, direct observat, cu durata ntre 6 i 8 luni;
4. aprovizionarea regulat, nentrerupt, cu toate medicamentele antituberculoase eseniale;
5. un sistem standardizat de eviden i raportare care s permit evaluarea rezultatelor trata-mentului
pentru fiecare pacient n parte i pentru ntreg programul de control al tuberculozei.
Strategia s-a dovedit eficient n egal msur, n ri mari sau mici, mai bogate sau mai srace,
adresndu-se deja milioanelor de pacieni din intreaga lume.
Implementat corect, aceast strategie are urmtoarele rezultate:

rata de succes a tratamentului poate atinge 95% chiar i n cele mai srace ri;
previne apariia unor noi infecii prin vindecarea pacienilor contagioi;
previne dezvoltarea tuberculozei rezistente la medicamente prin urmarea unui tratament corect.
Strategia OMS/IUATLD de control al TB poate preveni decese i invalidit i la persoane din
grupele de vrst cele mai productive i, n acelai timp, poate utiliza n mod eficient resursele
financiare limitate prin reducerea duratei de spitalizare, a numrului de paturi ocupate i a altor
intervenii costisitoare.
Efectul final al aplicrii corecte a strategiei DOTS este reducerea constant a ratei de inciden
a tuberculozei.
n Romnia, aplicarea strategiei DOTS a fost nceput n 1998, printr-un Proiect pilot
implementat n judeul Iai. Extinderea aplicrii acestei strategii a fost fcut apoi treptat, acoperind
din ce n ce mai multe judee astfel nct, ncepnd cu luna aprilie 2005 ntreaga popula ie a rii este
inclus n aceast strategie de control al tuberculozei.
Trei dintre componentele importante ale unui PNCT sunt organizarea tratamentului
antituberculos, organizarea depistrii tuberculozei i prevenia tuberculozei i a infeciei tuberculoase.
2. ORGANIZAREA TRATAMENTULUI ANTITUBERCULOS
Trebuie s permit asigurarea administrrii regimurilor standardizate de scurt durat n func ie
de istoricul terapeutic al pacientului i de tipul de boal, prin folosirea de preferin a combina iilor
medicamentoase i sub directa observare. Protecia rifampicinei prin administrarea medicamentelor
combinate i sub direct observare constituie un element central al recomandrilor OMS.
Pentru realizarea acestor obiective este necesar iniierea mai multor msuri:

20

o Creterea accesibilitii pacienilor prin

Plasarea centrelor de tratament n mijlocul comuniti

21

o
o

Implicarea medicilor de familie n urmrirea pacienilor

Rezolvarea problemelor de transport
Necesitatea elaborrii de ghiduri pentru pacieni
mbuntirea organizrii centrelor de tratament
mbuntirea comunicrii cu pacientul:
Oferirea de informaii despre boal i tratament (cale de transmitere, necesitatea
administrrii corecte a tratamentului, reaciile advese ale tratamentului)
Antrenarea personalului n perfecionarea tehnicilor de comunicare cu pacientul

Tratamentul trebuie evaluat n cazul fiecrui pacient care trebuie s fie ncadrat n una din categoriile:
Vindecat:

pacienii confirmai bacteriologic cu tratament corect efectuat care au cel puin dou
controale bacteriologice de sput negative (unul la sfritul fazei intensive i altul n
timpul ultimei luni de tratament).

Tratament ncheiat: pacienii cu tratament corect efectuat, dar care nu au toate controalele
bacteriologice ale sputei.
Eec terapeutic: pacienii care sunt nc pozitivi la sfritul lunii a patra de tratament.
Deces:

pacienii decedai din orice cauz n timpul tratamentului antituberculos.

Abandon:

pacienii care au ntrerupt tratamentul cel puin 2 luni consecutive sau cumulate.

Pierdut:

pacienii care nu au toate datele pentru a fi evaluai.

3. ORGANIZAREA DEPISTRII
Organizarea depistrii trebuie s permit identificarea surselor de infecie din comunitate,
adic a formelor de tuberculoz pulmonar. Cea mai eficient metod este cea pasiv i anume
identificarea formelor de tuberculoz pulmonar printre simptomaticii ce se pezint n unit ile
sanitare din proprie iniiativ. n grupele populaionale cu risc crescut (penitenciare, persoane
instituionalizate, toxicomani) este recomandat i depistarea activ.
Obiectivul principal l reprezint identificarea cazurilor de tuberculoz pulmonar M+ cele
mai importante surse de infecie printre adulii peste 15 ani (copiii au de regul forme negative n
microsco-pie).
Suspiciunea de tuberculoz pulmonar trebuie ntotdeauna avut n vedere atunci cnd un
pacient prezint simptome mai mult de 3 sptmni, dup ce a fost exclus o boal respiratorie
cronic. n cazul suspecilor, trebuie realizat un examen bacteriologic al sputei (minim 3 produse),
aceasta fiind singura metod care identific sursele de infecie.
Examenul radiologic nu constituie un examen esenial n stabilirea surselor de infecie. El este

utilizat n cazurile cu simptome sugestive pentru tuberculoz pulmonar i examen microscopic

negativ, pentru luarea deciziei de instituire a tratamentului.
4. PREVENIA TUBERCULOZEI I INFECIEI TUBERCULOASE
Depinde de contextul epidemiologic i de resursele disponibile. Metodele de prevenie constau n:
tratamentul corect i complet al surselor de infecie (bolnavi cu tuberculoz pulmonar);
prescrierea chimioprofilaxiei pentru infecia latent (HIN 5 mg/kg zilnic, timp de 6 luni)
pentru:
contacii cu pacieni cu tuberculoz pulmonar pozitiv n microscopie:
cu primoinfecie dovedit, identificai prin IDR: la subiecii nevaccinai
la toi copiii sub 5 ani indiferent de situaia vaccinrii.
selectiv la contacii de vrst 5-35 ani (la aceast categorie beneficiul fiind inferior)
la indivizii HIV pozitivi
vaccinarea BCG (care asigur prevenia formelor severe de tuberculoz extrapulmonar)
trebuie efectuat imediat dup natere, inclusiv a copiilor provenii din mame HIV+ (cu
excepia celor cu semne de SIDA) i inclus n programul naional de vaccinare; practica
revaccinrii trebuie eliminate
evaluarea contacilor este costisitoare i puin eficient n depistarea i prevenia
tuberculozei; vor fi investigai n primul rnd indivizii n contact strns cu un caz index de
tuberculoz pul-monar M+ (care locuiesc mpreun). Suspecii vor fi examinai i
radiologic i bacteriologic i cazurile identificate vor fi tratate.
CONCLUZII
1. Tuberculoza pulmonar continu s reprezinte o problem major de sntate public n
Romnia, nivelul incidenei actuale de 99,7%000 n anul 2009, sitund ara noastr pe primul loc
ntre rile Uniunii Europene.
2. Concepia actual de control a tuberculozei bazat pe strategia recomandat de OMS (DOTS),
aplicat la nivel naional prin intermediul Programul Naional de Control al Tuberculozei (PNCT)
a reuit s reduc dimensiunile endemiei prin tuberculoz n Romnia, fapt confirmat de valorile
notificate ntre anii 2005-2009 cnd incidena global a continuat s scad de la 126%000 la
99,7%000.
3. Diagnosticat, tratat corect i complet tuberculoza este una dintre cele mai vindecabile boli
infecioase pulmonare, terapia reprezentnd metoda cea mai eficient, prin asanarea surselor, de
profilaxie i rspndire a bolii.
4. Susinerea diagnosticului de tuberculoz pulmonar, pe criteriul etiologic) reprezint Gold
Standardul investigaiei de laborator, verig important n algoritmul de diagnostic, tratament i
evaluarea bolii.
5. Rata de confirmare bacteriologic a cazurilor noi de tuberculoz pulmonar, cu valori de
aproximativ de 60% pentrul examenul microscopic (sub recomandrile OMS) n ultimii ani (2006-

2008), att la nivel naional ct i teritorial (judeul Vlcea), impune msuri de optimizare a
diagnosticului de tuberculoz pe criteriul etiologic i respectarea cu strictee a recomandrilor
PNCT.
6. Tuberculoza neconfirmat bacteriologic sau eliminatoare de puini bacili reprezint aproximativ
20% - 25% dintre cazurile de tuberculoz pulmonar nregistrate n ara noastr, fiind forma de
nbolnvire la care, opiunea instituirii sau nu a unui tratament antibacilar ridic destule dileme.
7. Impactul tuberculozei paucibacilare asupra contacilor n focar a fost evaluat prin efectuarea
examenului radiologic pulmonar (la adult) i estimarea statusului de infectat (la copii) prin
intradermoreacia la tuberculin.
8. Dei nespecifici, markerii biologici ai inflamaiei (VSH, fibrinogen, proteina C reactiv) pot
aduce un aport la elaborarea diagnosticului de tuberculoz i implicit la luarea deciziei de iniiere a
tratamentului la pacienii cu suspiciune de boal active
9. S-au constatat diferene semnificative ntre numrul tratamentelor cu antibiotic nespecifice
aplicate bolanvilor din cele dou loturi, tratamentele administrate cu scopul diferenierii
pacienilor cu tuberculoz de cei cu alte boli infecioase.
10. Monitorizarea evoluiei sub tratament, pe criteriul clinic-radiologic, prezint o importan
deosebit la pacienii cu tuberculoz paucibacilar.
11. Asistena cazurilor cu tuberculoz pulmonar, dovedit paucibacilar, necesit un plus de
perseveren profesional n investigaia bacteriologic, cu costuri minime, de dotri necesare, n
spital i ambulator.

Bibliografie
1. Tuberculoza Curs Pentru Studeni, Implementarea Strategiei Dots De
Control Al Tuberculozei n Romnia, Romnia, 2005
2. Tuberculoza Ganglionar La Adult Dificulti De Diagnostic i Tratament,
Milena Adina Man, Lcrmioara Dobie, Dana Alexandrescu, Daciana Coroiu,
Monica Pop, Ruxandra Rjnoveanu,Umf Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, Spitalul
Clinic De Pneumologie Leon Daniello Cluj-Napoca, Universitatea Transilvania
Braov Facultatea De Medicin, Spitalul Clinic De Boli Infecioase
3. Consideraii Clinice, Bacteriologice i Epidemiologice n Tuberculoza
Pulmonar Paucibacilar
4. Planul Strategic Nat ional de Control al Tuberculozei n Roma nia, 20152020
5. Tuberculoza Pulmonara, Ghid de diagnostic si tratament, Dr. Cristian
Didilescu, Dr. Olimpia Nicolaescu , Bucuresti
6. Ministerul
Sanatatii,
Comisia
de
Pneumoftiziologie,
Controlul
Tuberculozei la nivelul circumscriptiei medicale. Curs de intruire pentru
medicii generalist