Curs1

CERCETAREA PRECLINIC I CLINIC

A MEDICAMENTULUI
I. CERCETAREA PRECLINIC
Cercetarea preclinic urmrete decelarea aciunilor farmacologice de interes
(prin teste calitative) i determinarea potenei i toxicitii (prin teste cantitative). n
acest tip de cercetare sunt cuprinse urmtoarele etape:
1. Screening farmacologic (cu rolul de a decela aciuni farmacologice):
Simplu (orb) se execut pentru substane noi i prezint baterii de
teste simple;
Programat se execut la un compus al crui profil farmacologic este
cunoscut.
2. Etapa testelor cantitative cuprinde:
Relaia doz-efect care se realizeaz comparativ cu medicamentele
de referin;
Determinarea toxicitii acute

Determinarea toxicitii cronice

n acest sens, un grup tiinific al OMS recomand urmtoarele indicaii
generale asupra duratei de administrare n cursul studiilor toxicologice:
Durata de administrare la om

Doz unic sau cteva doze

Pn la 4 sptmni
Peste 4 sptmni

Durata preconizat la mai multe specii de

animale de experien
Cel puin dou sptmni
13 pn la 26 de sptmni
Cel puin 26 de sptmni (aici nu se includ
testele de carcinogenez)

Stabilirea indicelui terapeutic

Curs1 - Farmacologie clinic

Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

Cercetri privind farmacocinetica substanei cercetate

Studiile farmacocinetice (absorbie, distribuie, biotransformare i excreie)
permit evaluarea eficacitii i toxicitii medicamentelor.
Cercetarea farmacocinetic implic dozarea substanei n lichidele i esuturile
organismului dup administrarea la animale a unor doze unice pe diverse ci.
Datele obinute la cercetarea preclinic vor constitui un dosar care va sta la
ndemna celor care vor face primele investigaii clinice. n acest dosar se va preciza
metodologia folosit, rezultatele i un comentariu al constatrilor relevante pentru
investigarea terapeutic i pentru posibilele efecte nefavorabile pentru om.
Conform art. 201 din hotrrea nr 10/2004 a Consiliului tiinific a Ageniei
Naionale a Medicamentului informaiile oferite trebuie s includ urmtoarele date:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)

specii testate
numrul i sexul animalelor n fiecare grup
doz pe unitate (ex. miligram/kg)
intervalul ntre doze
calea de administrare
durata administrrii produsului
informaii privind distribuia sistemic
durata de supraveghere dup tratament
rezultate, incluznd urmtoarele aspecte:

natura i frecvena efectelor toxice sau farmacologice

severitatea sau intensitatea efectelor toxice sau farmacologice
momentele debutului efectelor
reversibilitatea efectelor
durata efectelor
rspunsul la doz

Investigarea toxicologic a produsului studiat se va concentra pe urmtoarele

obiective care trebuie cuprinse n dosarul pus la dispoziia investigatorilor clinicieni:

doza unic
doza repetat
carcinogenitate
studii speciale (cu aciune iritant)
toxicitate asupra reproducerii (teratogenitate)
genogenicitate (mutagenicitate)

Curs1 - Cercetarea preclinic i clinic a medicamentului

II. CERCETAREA CLINIC

Cercetarea clinic urmeaz cercetrii preclinice care a definit la animal
profilul toxicologic, farmacodinamic i farmacocinetic al substanei cercetate. Cu toate
studiile efectuate pe animale, trecerea substanei n practica clinic nu este totui
lipsit de anumite riscuri. Datorit discrepanei existente ntre datele furnizate de
studiile pe animal i efectele obinute la om, studiile clinice iniiale trebuie pregtite cu
atenie pentru a se obine date semnificative, reprezentative i repetabile.
Cercetarea de farmacologie clinic implic respectarea unor reguli etice i
juridice. Sub aspect etic, cercetarea clinic se execut spre beneficiul
bolnavilor cuprini n cercetare sau a mai multor bolnavi ce vor beneficia
de tratamentul cu substana cercetat. Recomandri privind aceste aspecte
etice sunt cuprinse n Codul de la Nrenberg (n care condiiile
principale pentru o cercetare clinic sunt consimmntul bolnavului i
lipsa de nocivitate a tratamentului) i n Declaraia de la Helsinki
aprobat de Asociaia Medical Mondial din iunie 1964.
n documentul citat urmeaz apoi un capitol ce trece n revist principiile ce
trebuie respectate cnd se efectueaz o cercetare clinic asociat direct cu ngrijirea
(sau n caz de incapacitate legal de la aparintor), precum i libertatea medicului de a
ncerca un nou mijloc terapeutic dac, dup judecata sa, acesta ofer sperana de
salvare a vieii, restabilirea sau uurarea suferinei.
Cel de al treilea capitol al declaraiei se refer la cercetarea clinic efectuat n
scop pur tiinific, subliniindu-se i aici datoria medicului de a proteja viaa i
sntatea persoanelor care se supun experimentrii, de a avea consimmntul scris al
subiecilor i de a permite acestora de a se retrage din experiment pe parcurs dac ei
doresc.
Conform recomandrii OMS, obiectivul principal de studiu al unui
medicament nou asupra omului este de a determina potenialul terapeutic al
produsului. Pentru acesta sunt necesare cadre cu pregtire special (farmacolog
clinician) i cu deosebit experien, n aa fel nct s se poat obine maximum de
informaii cu minimum de risc. Orice studiu trebuie s aib autorizarea Comisiei
Naionale de Etic autorizare care se obine n urma depunerii unei documentaii
ntocmite n conformitate cu Directiva 2001/20/EC a Parlamentului European privind
armonizarea legislaiei, reglementrilor i msurilor administrative ale statelor
membre referitoare la implementarea regulilor de bun practic n desfurarea
studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
Cercetarea la om trebuie s se efectueze dup ce clinicienii i cercettorii
responsabili de evaluarea preclinic a substanei au avut un schimb reciproc de vederi
pentru a se putea prognostica modul n care substana ar putea influena maladia n

Curs1 - Farmacologie clinic

Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

care va fi ncercat, dar i modul n care maladia ar putea influena aciunea

produsului.
Studiul iniial la om se ntreprinde dup ce s-au stabilit civa parametrii
necesari de urmrit, cum ar fi:
doza iniial
doza maxim
probele de laborator ce se vor efectua pentru a controla
toxicitatea medicamentului
Acest studiu iniial constituie, dup aprecierea unor foruri internaionale, faza
nti a cercetrii clinice, faz care ofer informaii privind:
tolerabilitatea
aciunile farmacologice la om
domeniul dozelor avantajoase
uneori, profilul farmacocinetic.
Tot n aceast faz se elimin posibilitatea unei experiene periculoase.
Faza a doua cuprinde testri clinice din care s rezulte efectele terapeutice. Se
execut prin studiu clinic controlat pe un numr relativ mic de bolnavi, pe durat
limitat, care sunt supravegheai atent pentru a se putea demonstra eficacitatea (sau
lipsa de eficacitate) a produsului fa de boala n care se presupune a fi indicat, precum
i evaluarea toxicitii la om.
Aceast faz ofer rezultate deosebit de valoroase, totui nu poate evidenia:
efecte adverse care sunt mai rare i care apar numai dup utilizarea
prelungit (ex. leziuni renale datorit analgeticelor);
efecte ce apar n grupe speciale de populaie (gravide, renali, hepatici)
care nu se includ n loturi din faza a doua;
efecte terapeutice neateptate n unele boli pentru care nu s-a prevzut o
aciune terapeutic (ex. clorochin n artrita reumatoid);
Studiile clinice controlate ce se execut n aceast faz implic o comparaie
simultan cu un lot martor i cer colaborarea strns dintre clinician, farmacolog i
statistician.
Alegerea bolnavilor se va face prin randomizare (distribuia n loturi ct mai
omogene cu repartiie egal a variabilelor). Repartiia se face aleatoriu, iar codul
randomizrii rmne secret.
Este important i tipul de studiu care se poate face:
a) fa de un medicament de referin
b) fa de placebo

Curs1 - Cercetarea preclinic i clinic a medicamentului

i care se poate executa n sistemul nchis (open) n care att bolnavii ct i medicul
terapeut cunosc medicamentul, n sistemul simplu orb (single-blind) n care numai
medicul cunoate medicamentul ce se va administra, sau n sistemul dublu-orb
(double-blind) n care nici pacientul , nici medicul nu cunosc cine primete substana
activ i cine primete placebo, acest lucru fiind cunoscut numai de ctre farmacologul
clinician. n cadrul evalurii din aceast faz cercetarea se poate face pe perechi
asemntoare, pe grupuri comparative sau, n cazul acestor boli n care simptomele
revin la valoarea lor iniial dup ncetarea unei terapii, prin metoda terapiei
ncruciate (cross-over).
O alt modalitate de evaluare este investigarea secvenial n care cercetarea
se execut n timp, fr o stabilire iniial a numrului de bolnavi, i se continu pn
cnd se ajunge la rezultate concludente semnificative din punct de vedere statistic.
Dac n faza a doua s-a stabilit eficacitatea produsului n situaii terapeutice
specifice i s-au observat efectele adverse aprute n cadrul unui numr redus de
pacieni care au format loturile, scopul fazei a treia este de a urmri pe un numr
mare de pacieni, n condiii asemntoare cu cele observate dup lansarea pe pia a
produsului, att eficacitatea ct i efectele adverse, n vederea stabilirii securitii,
eficacitii i schemelor optime de dozare.
Faza a patra, numit i faza de monitorizare a medicamentului, are loc dup
avizarea oficial a utilizrii i lansrii pe pia a medicamentului. n aceast faz, prin
metode de farmacovigilen, se supravegheaz posibilitatea apariiei de reacii toxice
care au o foarte mic inciden sau care mimeaz unele simptome i boli din patologia
curent. Tot n aceast faz se pot depista unele enzimopatii farmacogenetice
declanate de ctre noul medicament sau se pot formula indicaii noi, pentru care este
ns necesar o nou viz.
Pentru ca studiul unui medicament nou s fie complet i pentru a se permite
utilizarea larg cu risc minim a produsului, este necesar ca s se execute cercetri
suplimentare care s cuprind:
influena asupra eficacitii i toxicitii produsului de ctre factori
nutriionali, genetici i de mediu;
aciunea medicamentului n diferitele stadii ale ciclului biologic: animale
nou-nscut, tinere, adulte i btrne, datele servind la posibilitatea
evalurii administrative n aceleai stadii la om;
metodologia reevalurii medicamentelor cnd sunt utilizate n grupe de
populaie ce difer fa de cele la care s-a fcut experimentarea iniial
prin caracterul etnic, stare nutriional sau existena unor maladii
endemice;
Tot ca studiu de faz patru pot fi considerate studiile de bioechivalen prin
care se urmrete a se demonstra c un medicament generic realizeaz concentraii
similare n snge ca i medicamentul original.

Curs1 - Farmacologie clinic

Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

Bibliografie selectiv
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]

ANM Buletin informativ An 8, nr. 3 (31), trim III, 2006

ANM Buletin informativ An 8, nr. 2 (30), trim II, 2006
ANM Buletin informativ An 8, nr. 1 (29), trim I, 2006
ANM Buletin informativ An 7, nr. 2 (26), trim II, 2005
ANM Buletin informativ An 2, nr. 3 (7), trim III, 2000
ANM Buletin informativ An 2, nr. 2 (6), trim II, 2000
Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Eleven edition,
McGraw-Hill, New York, 2006.
[8] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Nineth edition, Lange Medical
Book/McGraw-Hill, New York, 2004.
[9] Oniga O., Ionescu C., Reacii adverse i interaciuni medicamentoase, Editura
Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj Napoca, 2004.
[10] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth
edition. Oxford University Press Inc., New York,1999.
[11] Stroiescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale, vol I, Editura medical,
Bucureti, 1988.