Bolile monogenice

continuare

MUCOVISCIDOZA (FIBROZA CHISTICA, traducerea din engl)

Mucoviscidoza
Una din cele mai frecvente boli

genetice
Afectati sunt cu precadere:
Plamanii
Pancreasul exocrin

Gena ABCC7 determina sinteza unei forme

anormale de proteina CFTR ( = cystic

fibrosis transmembrane conductance

regulator), care actioneaza ca un canal de
clor la nivelul polului apical al celulelor
epiteliale
Proteina CFTR a fost identificata in celulele din :
- plamani,

- glandele sudoripare ,

- ficat,

- si tractul genitourinar

-pancreas.

Proteina CFTR (wikipedia)

Mucoviscidoza

Cand proteina CFTR este anormal sintetizata

datorita unei mutatii, celulele epiteliale nu mai pot regla
modul in care clorul strabate membranele celulare

Heterogenitate alelica
Gena normala ABCC7 de peste 2 105 pb are 27 exoni

Mucoviscidoza

Exonii sunt supusi unei matisari alternative in cazul prezentei

unei mutatii (3 izoforme sunt mai frecvente); astfel pot lipsi: exonul
3 sau exonii 2 si 3

(http://hmg.oxfordjournals.org/content/3/7/1141)

Pentru gena normala ARNm = 6129 pb, din care 4443 pb codifica

1480 aminoacizi ai proteinei transmembranare ce regleaza

activitatea canalelor de clor
Izoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a
vaselor deferente.

(http://www.uniprot.org/uniprot/P13569)

Peste 66% dintre bolnavi au mutatia F508, adica o

deletie de 3pb, ce are drept urmare disparitia a.a.
fenilalanina din pozitia 508 a CFTR

MUCOVISCIDOZA
Cauzele sunt:
mutatii nonsens si
mutatii cu sens gresit (engl. missense),
deletii si
mutatii ce modifica matisarea (splicingul) ARN-ului

Gena
este
numita
tot
CFTR

vs

http://nature.ca/genome/03/d/10/03d_11_e.cfm

Activarea canalului de clor este un proces

complex!

Manifestarile
clinice sunt
rezultatul obstructiei
canalelor glandelor
exocrine cu secretii
vascoase, respectiv
-infectii pulmonare,
-malnutritie,
- dureri abdominale,
- sinuzite,
- constipatie,
-infertilitate
Speranta medie
de viata este de
aprox. 30 de ani

HETEROGENITATE ALELICA
( POLIALELISM)

Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele

moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii

Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea

modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate

ingrosarii / cresterii vascozitatii secretiilor.
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare

recurente,
Tulburarile digestive apar datorita:

acumularii enzimelor digestive in pancreas,

malabsorbtiei,
obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta), etc

DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV copilul

nu creste!
TESTUL SUDORII confirma dg.
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)

Conc. Cl(

Pilocarpina
stimuleaza secretia
sudorala

Rezultate

mmol/L)

< 40

Normal

40-60

La limita

> 60

Anormal

Testul sudorii - interpretare

In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este defect si

nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in

celulele din ductul glandelor sudoripare, pentru a fi
refolosit.
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in
sudoare.
Desi canalele de sodiu sunt normale, anionii de clor
captureaza cationii de sodiu.
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa
ramana neutra electric.

ANALIZE
MOLECULARE
A. Relatia dintre gena si un
RFLP-lincat , KM.19, de pe
cz. 7. + alela KM.19
prezenta , iar alela absenta
la nivelul situsului de
restrictie
B. B. Diagnosticul bolii
utilizand RFLP-ul KM.19 in
ADN amplificat prin PCR .
Dupa PCR, ADN a fost supus
digestiei enzimatice cu Pst I
si s-a efectuat electroforeza.
http://www.glowm.com/?p=glowm.cml/section_view&articleid=344

Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei

alele (ASO)
Sonde monocatenare
specifice:
-ADN normal , fara
Mutatia F508
- ADN cu mutatia
F508

-htz: 1,7,9
-hz: 2,3,4,5,8

9 pacienti cu mucoviscidoza;
ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de
nitroceluloza va hibrida cu sonda;
heteroduplexul tinta sonda este evidentiat in cele 9 cazuri
prin autoradiografie

Ce se intampla? Nu uitati: b. autoz.rec <== se manifesta doar la homozigotii recesivi

Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi!

Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de F508 (
http://www.glowm.com/?p=glowm.cml/section_view&articleid=344 )

Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in

cadrul populatiei generale (1: 25) a condus la

emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj
selectiv
Exista mai multe teorii; astfel, de ex. se presupune
a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)
ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc

Concluzia: heterozigotii sunt mai rezistenti la

aceste infectii determinand o frecventa

crescuta a genei in populatia generala

Boala este destul de frecventa in Europa

(1: 2.500 nn)

Mostenirea bolilor ereditare este

complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere
ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a
cladi proteine/polipeptide.
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama
larga de efecte.
In cazul mucoviscidozei, gena care controleaza
productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii
diferite; unele produc simptome severe (chiar decesul,
fiind vorba de o gena letala); unele produc simptome
usoare; si altele nu produc nici un fel de simptome

Tratamentul mucoviscidozei

dg. prenatal depistarea mutatiei

screening neonatal
fertilizare in vitro si dg. genetic preimplantatoriu
tratamentul simptomelor, infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice)
stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie,
gimnastica, aerosoli pot fi si cu alfa dornaza, o
dezoxiribonucleaza umana recombinanta, care
scindeaza ADN-ul din sputa, scazandu-i
vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine)
transplant pulmonar bilateral
terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii /vectorii virali nu
sunt preluati de celule, alteori gena normala nu se
exprima)

Tratament genic.? inca se testeaza..

http://www.cfgenetherapy.org.uk/research/aerosol.html

Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza

Conform bazei de date canadiene (

Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1.800 mutatii ale genei

CFTR au fost descrise din 1989, cand a fost descoperita.
Traditional, mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului
probabil:
Clasa I produc o proteina nefunctionala
Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex. Deletia
F508)
Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului
Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului
Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal.
Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute.

Model toretic al structurii CFTR

(impachetarea).

2008 by National Academy of Sciences

Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei

CFTR, respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice

precum transcriptia, procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se

clasifica in:
- produse, care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali)* ,
- corectori, care permit impachetarea corecta a CFTR si
- potentiatori, care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al. 2009; O'Sullivan and Freedman, 2009]

Poate, ca exista deja un tratament, dar nu l-am gasit!?

Modalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza:

-PTC124 (Ataluren) permite citirea peste codonul
stop anormal precum in mutatiile din clasa I
-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II
-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II, III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru

Tratamentul mucoviscidozei

In mutatiile din clasa II, CFTR fiind impachetata gresit este degradata

inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei.

Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana
celulara, ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic.
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a
celulei.
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si
implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii.
Aceste mutatii, precum G551D, sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati
pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este
corect localizata la nivelul membranei celulare.

Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se

administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2

tablete/zi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea
functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care
aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul
aspartic (D).
G551D produce 4-5% din imbolnavirile cu mucoviscidoza
Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale , dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic.
Ivacaftor imbunatateste acest transport. Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR

Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate.

FENILCETONURIA (PKU)
Boala se incadreaza in dismetabolii
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul
fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina.

FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb, locusul ei fiind pe cromozomul

12q22q24.1
Gena PAH cuprinde 13 exoni.
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb), ce pot

determina aparitia bolii.

Datorita acestei heterogenitati alelice, cei mai multi

bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii

diferite)

Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei

hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza aminoacidul fenilalanina si deci de a-l transforma in aminoacidul tirozina.
Cand activitatea PAH este redusa, fenilalanina se acumuleaza si

este convertita in acidul fenilpiruvic, acidul fenillactic

si feniletilamina (fenilcetone), ce pot fi detectate in urina (test
dg.) (PHE este metabolizata pe calea minora, a transaminazelor pana la fenilcetone)

Absenta tirozinei este urmata de o sinteza

deficitara de neurotransmitatori

PKU
Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat

acumularii de fenilalanina, care devine donorul major de grupari amino in activitatea

aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de -ketoglutarat
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza

. Absenta -

ciclul acizilor tricarboxilici

(ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie, care este
esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala. Alt mecanism
explica competitia pentru transportor in vederea traversarii
barierei hematoencefalice. Fenilalanina in exces in sange, va
satura transportorul, impiedicand astfel trecerea altor aa. necesari
pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor. Cresterea
concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala,
cauzind retard mental.
Retard al cresterii staturo-ponderale

 Pigmentatie cutanata redusa, blonzi cu ochii

albastri.
Melanina, pigment responsabil pentru culoarea
pielii si parului este deficitara.

-Hiperactivitate si deficit de atentie

-Abilitati sociale deficitare
-Miscari necoordonate al membrelor
-Brahicefalie si microcefalie
-Convulsii, termuraturi

http://www.ranker.com/list/phenylketonuria-symptoms/reference

Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei

Datorita acumularii PHE, scade sinteza de tirozina si
implicit de melanina in piele.

http://www.zuniv.net
/physiology/book/ch
apter30.html

Dg-TESTUL GUTHRIE

Recoltare
din calcii

N: absenta cresterii coloniilor

de Bacillus subtilis in prezenta
unui inhibitor (beta2tienilalanina)
aN: coloniile cresc in caz de
PKU, datorita prezentei
fenilalaninei in exces din
sangele recoltat

SCREENING NEONATAL
(alaturi de hipotiroidie)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0002150/

Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei

Prezenta genei PHA

se poate determina
molecular.

http://users.rcn.com/jkimball.ma.u
ltranet/BiologyPages/P/Phenylket
onuria.html

Impedimente in folosirea tehnicilor de

genetica moleculara
1. Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH, care

determina PKU. Majoritatea cazurilor sunt

heterozigoti compusi, deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2. Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in

laboratoarele clinicilor.
3. Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie

Regim alimentar

Prognosticul
este bun, daca
regimul este
inceput foarte
devreme si
mentinut toata
viata.

https://www.counsyl.com/learn/early-childhood-treatment/

TRATAMENT
Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU,

inlocuind laptele. Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine

fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali, dar are gust de medicament (spun pacientii)

Periflex este bogat in fier;

Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie

fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi,

caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice,
inclusiv coordonarea motorie fina. Alte suplimente specifice, care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina.

TRATAMENT DIETETIC Diet for life

Dieta trebuie
strict urmata

CARACTERISTICILE BOLILOR
AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote, dar si heterozigote

pentru mutatia cauzatoare a patologiei

Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav; acesta

are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota

Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se

transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat

este de 50% daca este heterozigota si respectiv 100% daca este
homozigota.
Transmisia este pe verticala, din generatie in generatie

Seneb, un pitic al dinastiei a 4a sau

a5a, sef al garderobei regale si preot
al cultului funerar Khufu impreuna
cu familia sa: sotia si copii de
statura normala

Acondroplazia este una din cauzele

aparitiei
(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ:

Statura mica cu membre proportional de scurte

Un cap mare (macrocefalie),
O frunte prominenta (bose frontal )
Radacina nasului aplatizata.

nanismului

Acondroplazia

Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii

specifice.

Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os, avand

drept rezultat piticismul/nanismul.

Desi nu se cunoaste un tratament genetic/genic,

totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu
boala precum problemele respiratorii.

Desi literal numele bolii inseamna fara formarea

cartilajului," totusi problema nu o reprezinta formarea

acestuia, ci transformarea cartilajului in os, in mod
special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor.

Inaltimea
medie a
adultilor este
de
131 cm pentru
barbati
si 123 cm
pentru femei

Gena responsabila
FGFR3 este acronimul pentru fibroblast
growth factor receptor 3, care este proteina
pe care o codifica, adica receptorul 3 pentru
factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 :

4p16.3
Localizarea moleculara pe cromozomul 4: de
la perechea de baze 1,762,853 la perechea
1,777,828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea
tesutului osos si cerebral.

Functia Genei
FGFR3

Cercetatorii cred ca receptorul pe care il

codifica regleaza osificarea si aceasta
in mod particular la nivelul oaselor
lungi.
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea
exagerata a receptorului, ceea ce interfera cu
osificarea si conduce la tulburari ale cresterii
oaselor, fenomen caracteristic acondroplaziei.
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul
soarecilor knockout, care nu au receptorul,
reglarea negativa a formarii oaselor fiind
deci pierduta. Rezultatul consta intr-un
soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre
elongate, respectiv o coada lunga.

Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi

rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3;

In majoritatea cazurilor (80%), boala se datoreaza
unei noi mutatii, deoarece parintii celor avand
acondroplazie au talie medie (normala), dar inca nu se
stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive, de
vorbire si de respiratie, toate putand fi tratate.
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor,
simptomelor, sau altor manifestari asociate care apar
ca rezultat al bolii.
Totodata sprijinul social si familial este o parte
importanta a tratmentului.

Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere

prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei

progresive dintre lungimea femurului si diametrul

biparietal in functie de varsta. Mana cu aspect de
trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele
sunt in intregime extinse.
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate

detecta homozigozitatea, atunci cand sunt mostenite

doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce
conduce la avort.

Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu

acondroplazie. Forma caracteristica de "trident
apare datorita separarii policelui de degetul al doilea,
cat si a degetelor trei si patru. Se pot observa oasele
tubulare scurtate ale mainii, in mod particular
falangele proximale.

Imaginea din dreapta:

mana unui adult, cu
oase scurte tubulare,
cu ulna subtiata,
specific
acondroplaziei.

Boala se poate transmite din

generatie in generatie

Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala

descendentilor
Riscul este de 1/2

Cum se mosteneste acondroplazia?

Daca ambii parinti au acondroplazie, copii

au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la

ambii parinti, devenind homozigoti pentru
gena mutanta.

Noii nascuti care mostenesc ambele gene

sunt considerati ca avand o forma severa de

acondroplazie, supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni.

Boala Huntington (HD)

Este o tulburare neurodegenerativa

progresiva caracterizata prin:

Miscari choreiforme (necoordonate desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc. Cuvantul "chorea" provine din lb.
greaca insemnand dans;
Probleme psichiatrice, si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)

Boala Huntington
In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare:

neindemanare, uitare si modificarea perosnalitatii.

In urmatorii 10-20 de ani de la debut, o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic.
Astazi

nu

exista o
terapie
pentru HD
unele
medicament
e putand
insa
ameliora
simptomele.

HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea

functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale,

ce contine un numar mare de repetitii ale a.a glutamina.

Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos

conducand la aparitia semnelor si simptomelor

caracteristice bolii .
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a

conferi boala.

Gena Huntingtin (HTT), numita si gena HD

(Huntington disease) sau gena IT15 ("interesting
transcript 15") este localizata pe bratul scurt al
cromozomului 4 (4p16.3).

Localizarea genei HTT

Cytogenetic: 4p16.3
Molecular pe cz. 4:
Perechile de baze
de la 3,046,205 to 3,215,484

Boala Huntington (HD)

Este cauzata de repetitia unei expansiuni

anormale trinucleotidice (CAG)

In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie

intre 7 si 35 de repetitii

Gena HTT codifica proteina huntingtina si

daca este anormala ea contine o expansiune

poliglutaminica

Huntingtina este prezenta in numeroase

tesuturi; nivelurile cele mai ridicate se gasesc

intracerebral; desi nu i se cunosc cu siguranta
functiile, se considera ca proteina este
necesara pentru dezvoltarea intrauterina

Boala Huntington (HD)

HTT contine o secventa de baze azotate citozina -

adenina-guanina (CAG)repetata de multiple ori

( s.a. ...CAGCAGCAG...) la capatul 5, avand
denumirea de repetitii trinucleotidice.
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina, a.i. se

va sintetiza un lant de glutamine, ce este cunoscut

astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei, se numeste regiunea
PolyQ

Cum se mosteneste HD?

HD este monogenica si transmisa din generatie in

generatie.
Avand un parinte afectat, fiecare copil are un risc de

1:2 sa mosteneasca HD.

Copii care
nu au gena
cu
certitudine
nu vor face
boala si nici
nu o vor
transmite
mai departe
descendentil
or

Huntington disease (HD)

Boala afecteaza cu precadere

neuronii.

Majoritatea cazurilor debuteaza

clinic pe la mijlocul vietii, intre 35 si

42 de ani.

3% din cazuri sunt Huntington

juvenil si debuteaza inainte de 15

ani.

Debutul tardiv este peste 50 de ani.

Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii

trinucleotidice
Numar de
repetitii

Clasificare

Statusul bolii

<27

Normal

Neafectat

2735

Intermediar

Neafectat

3639

Penetranta
Redusa

+/- Afectat

>39

Penetranta
totala/completa

Afectat

Nu exista un algoritm precis.

Mutatiile dinamice (repetitii trinucleotidice instabile)

Deci Boala Huntington este una dintre

maladiile ce au drept cauza repetitiile

trinucleotidice (CAG/CTG) la fel ca:
sindromul X Fragil (repetitii CCG/CGG peste
52de ori la nivelul Xq27.3),
distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori
la nivelul 19q13.2),
atrofia musculara spinobulbara Kennedy
(repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul
Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de
mutatiile dinamice

Testare moleculara pentru HD

Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au
mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular.
Bineinteles ca, daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va
putea preciza momentul in care vor debuta simptomele. Desi nu
exista inca un tratament curativ, testarea genetica poate fi de ajutor
persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor.
Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test!

Analiza ADN a bolii

Huntington.
Fiecare coloana arata ADN -ul
altei persoane:
2 benzi in zona normala (N)
apartin celor neafectati.
O banda in zona H arata o
persoana care va deveni
bolnava de HD.

Department of Neurogenetics, Institute of

Neurology, London

Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea

posibil, a.i. persoanele bolnave sau cu risc

crescut vor putea fi sigure, ca nu au transmis
boala copiilor.
Este deci posibil ca mamele ce iau in
considerare avortul unui fat avand gena
mutanta HTT sa poata avea un test al
embrionului (diagnostic prenatal).
Alte tehnici, precum diagnosticul genetic
preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in
vitro, pot fi utile pentru a se asigura sanatatea
viitorului nou-nascut.

Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii

fac posibla detectarea bolii intrauterin sau

cand inca nu este manifesta.
Cu toate acestea si respectiv in ciuda

posibilitatii unui diagnostic molecular,

atat modalitatile de diagnostic cat si cele
de interventie actuale nu inlocuiesc
metodele mai vechi (precum calcularea
prognosticului genetic pe baza legii
probabilitatilor conditionate a lui Bayes)
ci sunt sinergice.

Neurofibromatoza tip I (NF-1), cunoscuta si

drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori

benigne localizate oriunde pe corp.

In copilarie apar mai intai niste pete cafau-lait la nivel tegumentar.

Cu inaintarea in varsta, apar mai multe

tumori, care deniveleaza pielea.

NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea

de a invata.
Simptomele NF1 variaza mult, chiar in

cadrul aceleasi familii (expresivitate

variabila a genei)

A girl with neurofibromatosis

(left).
The Neurofibromatosis Association
(www.nfa.zetnet.co.uk

Cum se mosteneste neurofibromatoza?

Aproximativ jumatate din persoanele cu

NF1 au parinti sanatosi noua mutatie

aparand in gametogeneza parentala.
Persoanele afectate transmit NF1: daca

un parinte are NF1, fiecare copil al sau are

o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav.
In timp ce persoanele bolnave transmit

boala, cele sanatoase din aceeasi familie

vor avea numai copii fara NF1.

TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA

NEUROFIBROAME CUTANTE

http://radiographics.rsna.org/content/25/2/455/F1.expansion

Zone hiperpigmentate la
nivelul irisului = nodulii Lisch

Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de

pe cromozomul 17p, care este responsabila de controlul

diviziunii celulare.
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina, ce

controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara.

Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras.
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale

organismului, dar in principal in neuroni, celule Schwann, celule

gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor.
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn

Neurofibromatoza tip 1
Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu

probleme oculare.
NF1 nu este letala si nici contagioasa, dar uneori evolueaza
malign.
Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman.
Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator):

Deletii
Insertii
Mutatii cu sens gresit (engl. missense)
Mutatii nonsens
Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor

Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominant.
Cel putin 25% din cazurile de sd. Marfan clasic

rezulta din noi mutatii in gena FBN1, care codifica

fibrilina, o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor. Aceste cazuri noi apar la persoane fara
antecedente heredocolaterale (familiale) de sd.
Marfan.
Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si

expresivitate variabila in familii.

Anomalii
osoase

Anomalii ale
valvelor cardiace

Luxatie de cristalin

Disectie de aorta
deces

Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina
incapacitatea de producere a unui tesut
conjunctiv normal.
Indivizii afectati sunt inalti, slabi, cu
picioare, brate si degete lungi; miopi; iar
peretele aortei lor este foarte slab.
Astfel, se crede astazi, ca Abraham

Lincoln ar fi putut avea sd.Marfan

Ce este sd. Marfan?

Sd. Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv.
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate
structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase,
ligamente, muschi, perete vascular si valve cardiace.

Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor,

in special scheletul, plamanii, ochii, inima si marile vase
sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta).

Semnele si simptomele sd. Marfan variaza larg dpdv al

severitatii, momentului de instalare si ratei de progresie.

Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete
lungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea/
lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea
trunchiului, raport ce este mai mare decat normal.

arahnodactilie

Sd. Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita

flexibilitate a articulatiilor, o fata lunga si

ingusta, un palat dur inalt arcuit, dinti
suprapusi/inghesuiti, o curbura anormala a
coloanei vertebrale (scolioza), apoi fie stern
infundat (pectus excavatum) fie proeminent
(pectus carinatum).
Jumatate dintre cei cu sd. Marfan au
probleme oculare: ectopia cristalinului unisau bilaterala, miopie. Cataracta cu debut
dupa 30 de ani, glaucom apar de asemenea
mai frecvent.

Sd. Marfan gravitatea este data de

anomaliile cardiace
Acestea sunt urmate de oboseala, respiratie

ingreunata si batai neregulate, absente sau

suplimentare ale inimii (palpitatii).
Aorta poate avea un perete subtire, poate fi
derulata (mai lunga), sau poate prezenta o
ingrosare la nivelul peretelui (anevrism).
Tractiunea/ intinderea aortei poate afecta valva
aortica, sau poate conduce la ruperea spontana a
peretelui aortic (disectie).
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei
la deces.

Va simtiti impachetati in date?

Sau doar.plutiti?