1.

CANCERUL BRONHOPULMONAR

Neoplasmul bronhopulmonar reprezint cea mai comun i letal neoplazie, fiind una din principalele cauze de deces n cele mai multe ri ale lumii. Cancerul pulmonar a fost semnalat pentru prima oar, fr a fi bine individualizat n secolul al XVI-lea de Paracelsius i Agricola ca mall metallorum la minerii din Schneberg (1531 n Saxonia). Denumirea de cancer pulmonar a fost introdus n anul 1843 de ctre Walsche, iar diagnosticul a fost pus mult mai trziu de Hesse i Harting n anul 1879. Prima lobectomie a fost realizat de Harold Brunn n anul 1929, iar prima pneumonectomie a fost efectuat n anul 1933 de ctre Graham i Singer, ntr-un caz de carcinom bronhopulmonar. Aceast intervenie a fost considerat mult timp ca un triumf al chirurgiei dar i al tratamentului adjuvant. Dup pneumonectomie s-a efectuat un implant de Radon la nivelul bontului operator. Cu toate c la nivelul piesei de rezecie au existat doi ganglioni pozitivi, pacientul a supravieuit timp de 23 ani. n perioada 1930 1950 intervenia chirurgical a fost considerat singura modalitate terapeutic cu scop curativ. n anul 1949 Albert Daniels a efectuat prima biopsie prescalenic, iar Eric Carlens a descris prima mediastinoscopie anterioar. Prima stadializare TNM a fost adoptat de ctre American Joint Commission on Cancer n anul 1986. Radioterapia a devenit o metod terapeutic util dup anul 1950 cnd acceleratoarele liniare au devenit disponibile pentru lumea medical. Prima asociere terapeutic ntre radioterapie i chirurgie a fost prezentat n anul 1950. Chimioterapia a fost utilizat pentru prima dat n perioada 1940 1950, primul preparat fiind nitrogen mustardul. Primul trial de chimioterapie adjuvant a fost realizat n anul 1957. Epidemiologie : Cancerul pulmonar reprezint principala cauz de deces prin boli neoplazice la brbai i probabil n curnd va ocupa primul loc i la femei. n ultimele decenii morbiditatea prin cancer pulmonar a crescut constant i independent de perfecionarea mijloacelor de diagnostic sau creterea duratei de via a populaiei. 4

n perioada 1960 1980 morbiditatea prin cancer n general a crescut la brbai cu 55%, din care cancerul pulmonar are o cretere de 73%, iar la femei morbiditatea general prin cancer a crescut cu 40% din care cea prin cancer pulmonar a nregistrat o cretere de 135%. n SUA cancerul pulmonar reprezint n prezent principala cauz de deces att la brbai ct i la femei. Incidena i mortalitatea prin cancer pulmonar a nregistrat o scdere n rndul brbailor ncepnd cu anul 1990, dar a nregistrat o continu cretere n rndul femeilor. n Romnia, n anul 1980, incidena cancerului bronhopulmonar a ntrecut-o pe cea a cancerului gastric, care s-a aflat mult timp pe primul loc. n anul 1988 cancerul pulmonar a ocupat locul I la brbai cu 5116 decese ( mortalitate 45,2o) i locul al IV-lea la femei cu 988 decese ( mortalitate 8,5o ). n anul 1991 ara noastr era situat pe locul 31 n ceea ce privete decesele la brbai prin cancer pulmonar i pe locul 35 la femei, statistic efectuat de Institutul Naional de Cancer din SUA pe un numr de 46 ri. Cel mai nalt nivel al mortalitii la brbai a fost nregistrat n anul 1996, cnd au murit 5.397 de persoane, majoritatea avnd cancer bronhopulmonar, 29% din totalul deceselor prin cancer la sexul masculin, ceea ce sugereaz c epidemia de decese cauzate de tutun este n plin expansiune. n anul 2000 au fost estimate aproximativ 2.000.000 de cazuri noi/an/glob, ceea cea a reprezintat populaia unui ora de mrimea Bucuretului. n anul 2005 incidena cancerului bronhopulmonar n judeul Sibiu a fost de 46,8oo de locuitori. n anul 2025 O.M.S. a estimat c numrul de decese determinate de fumat va fi peste 10.000.000, din care decesele determinate de cancerul bronhopulmonar vor reprezenta cel puin 30%. Etiologie : Incidena cancerului bronhopulmonar este n mod semnificativ asociat cu fumatul i unii factori de risc din mediu sau profesionali. Fumatul : Fumatul este principalul factor etiologic acceptat n cancerul bronhopulmonar. Studii efetuate de Institutul Naional de Cancer din SUA au evideniat faptul c fumatul este incriminat, n etiologia cancerului pulmonar, la brbai n 91% din cazuri, iar la femei n 77% din cazuri. n secolul XX consumul deigri a devenit un obicei mai nti la brbai, iar apoi s-a extins i la femei, iar generaiile succesive au nceput s fumeze la vrste tot mai tinere. n SUA consumul de igri pe persoan a crescut de la 54 n anul 1900, la 4345 de igri n anul 1963. ncepnd cu 5

anul 1965, prevalena fumatului n SUA a sczut cu aproximnativ 50%. n anul 2000 aproximativ 23% din populaia SUA era fumtoare. Prevalena fumtorilor n rndul brbailor a sczut de la 52% la 23% n aceast perioad. Prevalena fumtoarelor a sczut de la 28% la 23% n aceeai perioad. n ultimii ani prevalena fumtorilor, n r-ndul polulaiei adulte, a rmas constant la valoarea de 23%. Din pcate a crescut incidena fumtorilor n rndul persoanelor adolescente i n special n rndul tinerelor fete. Riscul de a dezvolta un cancer pulmonar crete cu numrul de igri fumate pe zi, durata fumatului, vrsta debutului obiceiului de a fuma, tipul de igri fumate, amplitudinea inhalrii, tipul de tutun i gudronul din igri. n general un fumtor de 40 igri pe zi are anse s triasc cu opt ani mai puin dect un nefumtor. Un studiu efectuat pe un lot de 40.000 medici britanici, urmrii timp de 20 ani, a constatat c abandonarea fumatului a dus dup 25 ani la scderea riscului de cancer la jumtate sau chiar la valori egale cu ale nefumtorilor, dac abandonarea s-a fcut precoce, dup maximum apte ani de fumat. Cei care fumeaz intens mai mult de 20 ani i abandoneaz fumatul rmn cu acelai risc cu al celor care continu s fumeze. Inhalarea pasiv a fumului de tutun este la fel de nociv ca i fumatul activ. Un studiu efectuat la Atena a evideniat riscul pe care l au femeile al cror brbai sunt mari fumtori . Consumul de tutun are implicaii economice, sociale i medicale. Dac incidena cancerului bronhopulmonar la brbai( n SUA sau UE) are tendina de a se menine n platou sau chiar s scad, la femei se observ o cretere continu a incidenei. Azbestul : Azbestul este larg utilizat n industria materialelor izolante i n confecionarea de mbrcminte ignifug. Fibrele de azbest sunt responsabile de producerea mezotelioamelor pleurale ( adevrat boal profesional ) i sunt de asemenea implicate n producerea cancerului bronhopulmonar, crescnd riscul carcinoamelor de 3 4 ori. Radiaiile : Cancerul pulmonar este cea mai veche form de neoplazie indus de radiaiile ionizante. Observaii clinice i epidemiologice arat c frecvena cancerului pulmonar la minerii din minele de uraniu este direct proporional cu doza de expunere. Radonul : Radonul este un gaz inert ce reprezint produsul de dezintegrare al uraniului 238. Doi dintre produii de dezintegrare al radonului emit particule ionizante alfa, care produc leziuni ale mucoasei respiratorii. Radonul este prezent n sol i n unele roci de construcie. Concentraia radonului n locuine variaz foarte mult ntr-o cldire. n unele cazuri poate s 6

ating valori asemntoare cu cele obinute n expunerea profesional. Ali carcinogeni chimici : Beriliu, nichelul, cromul, compuii anorganici ai arsenului, poluanii atmosferici sunt de asemenea incriminai n etiologia cancerului pulmonar. Susceptibilitatea genetic : Exist date care indic o agregare familiar n cancerul pulmonar. Fumtorii care au un metabolism crescut al medicamentelor antihipertensive de tip debrisoquin, au un risc de 2,5 8 ori mai mare de cancer pulmonar, comparativ cu cei cu metabolism lent. Acest fapt se explic prin fenomenul de cooperare genetic ntre gena care codific debrisoquin hidroxilaza i oncogenele implicate n carcinogeneza pulmonar. Alte afeciuni pulmonare : Sclerodermia i cicatricile granulomatoase. Existena unui alt cancer : Prezena unui cancer n sfera ORL n antecedentele personale ale unei persoane poate atrage atenia asupra riscului apariiei unei a doua localizri neoplazice la nivel pulmonar. Simptomatologie : n stadiul incipient boala este de regul asimptomatic sau oligosimptomatic, confundndu-se cu cele de bronit tabagic. Aceast faz poate s dureze de la mai multe luni pn la mai muli ani. Ulterior apar simptomele majore ale bolii determinate de tumor ca atare, de metastazele ei sau de anumite complicaii. Debutul clinic al bolii se poate prezenta sub tablouri variate acute ( pneumonie ), subacute ( pseudogripal, pleuretic ) sau discrete ( spute hemoptoice, astenie ). Starea general a bolnavului se menine mult vreme bun, chiar mai muli ani, nainte de apariia simptomelor manifeste. Astenia : Iniial este discret, dar n fazele mai avansate devine constant i profund. Scderea n greutate : Greutatea corporal se menine staionar n fazele iniiale iar apoi scade continuu. Tusea : Reprezint simptomul cel mai constant i mai precoce ( 73 90% din cazuri ). Tusea poate fi seac sau productiv i interpretat adesea ca tuse tabagic. Este un simptom care impune ntotdeauna un control oncologic. Expectoraia : Expectoraia este muco purulent n cazurile n care coexist cu o bronit cronic sau 7

survine pe un proces supurativ secundar. Antibioterapia poate s amelioreze tusea i expectoraia dat de o bronit cronic dar nu i cele date de procesele neoplazice. Hemoptizia : Survine n aproximativ 30% din cazuri sub form de spute hemoptoice dar persistente. Prezena sputelor hemoptoice impune obligatoriu investigaii radiologice i bronhoscopice. Dispneea : Survine n 58% din cazuri ca un simptom de debut. Poate s fie dat i de un BPOC preexistent sau de o cardiopatie asociat. Dispneea este mai rar n tumorile periferice i mai frecvent n cele centrale sau cu compresiune pe broniile mari i trahee. Instalarea sau accentuarea brusc a dispneei traduce obstrucia unei bronii primitive cu atelectazia plmnului respectiv. Wheezingul : Respiraia uiertoare unilateral denot fenomene de obstrucie parial a unei bronii principale sau a traheei. Durerea toracic : Durerea toracic este mai rar prezent n stadiile iniiale, fiind determinat de afectarea pleurei parietale i a peretelui toracic. Durerea persistent n umr survine n tumorile de vrf pulmonar n cadrul sindromului Pancoast Tobias datorit relaiilor dintre modificrilor neoplazice i ganglionii satelii cervicali. Este reprezentat de edem i dureri n umr , liza de arcuri costale, sindrom Claude Bernar Horner ( mioz, enoftalmie, ptoz palpebral ). Febra : Survine relativ frecvent ( 15 20% ) n caz de complicaii inflamatorii, supurative. Se poate asocia cu apariia metastazelor hepatice, sau poate fi determinat de un proces pneumonic intercurent. Tulburri psihice : Tulburrile de memorie, de comportament, tulburrile motorii, atrag atenia asupra unor metastaze cerebrale. Sindromul de compresiune de ven cav superioar : Edemul cervical i periorbitar, turgecena venelor jugulare, dispneea, disfagia, cefaleea, cianoza feei i circulaia colateral survin frecvent n cancerele pulmonare de tip non small . Aritmii, insuficien cardiac, tamponad : Prezena aritmiilor cardiace, a insuficienei cardiace i tamponadei atrag atenia asupra unei 8

posibile invazii a procesului neoplazic n pericard sau cord. Sindroame paraneoplazice : Simptome sistemice : anorexie caexie, febr, imunodeficien. Endocrine : hipercalcemie ( secreie ectopic de PTH ); hiponatremie ( secreie inadecvat de ADH ); sindrom Cushing ( secreie ectopic de ACTH ). Aparat locomotor : osteoartropatie hipertrofic ( periostit ). Neurologice miopatice : miastenie ( sindrom Eaton Lambert ), neuropatie periferic, degenerescen cerebeloas subacut, degenerescen cortical, polimiozit. Coagulare : CID, tromboflebit migratorie, endocardit trombozant subacut. Cutanate : dermatomiozit, acantozis nigricans. Hematologice : anemie, granulocitoz, leucoeritroblastoz.

Examenul clinic : n fazele incipiente ale bolii semnele obiective sunt necaracteristice i nu sunt relevante pentru diagnostic. n fazele mai avansae se pot pune n eviden : - examenul sistemului ganglionar limfatic : la palpare se pot pune n eviden adenopatii izolate sau multiple supraclavicular, axilar, cervical. - examenul aparatului locomotor : puncte sensibile osoase, tumefieri de pri moi, impoten funcional. - examenul obiectiv al aparatului respirator : procese de condensare pulmonar, colecie pleural, atelectazie, tumor. - examenul abdomenului : hepatomegalie - examenul neurologic : semne de hipertensiune intracranian, semne de focar. - examenul ORL : precizeaz existena unei pareze recureniale. Examinri paraclinice : Investigaia radiologic are un rol primordial n depistarea i diagnosticul cancerului bronhopulmonar i aceasta datorit lipsei de specificitate a simptomatologiei clinice, mai mult chiar a unei lipse de simptomatologie clinic n fazele incipiente sau chiar mai avansate. O serie de neoplasme bronhopulmonare sunt descoperite cu ocazia unor afeciuni respiratorii acute cnd efectundu-se un examen radiografic pulmonar sunt depistate imagini ce duc la recunoaterea unui neoplasm bronhopulmonar. De multe ori, tumora astfel descoperit este mult avansat, fiind de dimensiuni destul de mari. 9

n multe cazuri neoplasmele bronhopulmonare se manifest clinic printr-o serie de simptome determinate de complicaii. Un procent nsemnat de cancere pulmonare diagnosticate prezint simptomele clinice i chiar radiologice cu totul diferite de a unei tumori pulmonare. nvestigaia radiologic reprezint metoda de elecie n depistarea neoplasmului bronhopulmonar. Din pcate ns, n absena bronhoscopiei pozitive ( real sau datorit imposibilitii de abordare a formaiunilor tumorale bronice ) o serie de tratamente radio chimioterapice sau explorri chirurgicale se fac numai pe baza examenului clinic i radiografic. Lipsa unei certitudini bioptice i histologice, poate fi urmat de incertitudini diagnostice i complicaii. De temeinicia i corectitudinea tehnicii radiografice, urmat de o interpretare competent, depinde valoarea i ponderea diagnostic a investigaiei radiologice n neoplasmele pulmonare. Experiena clinicianului ( ca aciune de depistare i diagnostic ), a radiodiagnosticianului ( ca aciune de depistare imagistic ) i a endoscopistului rmne piatra de ncercare a diagnosticului precoce. Principalele metode radiologice i imagistice utilizate n diagnosticul neoplasmului bronhopulmonar sunt urmtoarele : 1. Radioscopia toracic 2. Radiografia toracic standard n dou incidene 3. Tomografia pulmonar convenional 4. Computer tomografia 5. Imagistica prin rezonan magnetic nuclear 6. Scintigrafia pulmonar 7. Bronhografia 8. Bronhoscopia 9. Explorarea angiografic 10. Ecografia 11. Mediastinoscopia 1. Radioscopia toracic : Radioscopia toracic reprezint un examen primar ce poate fi efectuat n investigaia neoplaziilor aparatului respirator. Radioscopia permite investigarea elemtului funcional i anume excursiile respiratorii, mobilitatea diafragmului, deplasarea n grade variate a mediastinului ( atracii sau deplasri contralaterale ) mai bine evideniabile cu fazele respiratorii, depistarea unui emfizem cu caracter obstructiv i ventil. 10

Radioscopia d posibilitatea de a stabili la ecranul radioscopic poziii i incidene optime pentru efectuarea radiografiilor intite. Dup prerea multor autori radioscopia toracic este inutil, redus ca surs de informaie diagnostic i periculoas ca iradiere att pentru bolnav ct i pentru examinator. Radioscopia toracic trebuie s rmn o examinare pur orientativ att morfologic ct i funcional, s fie de foarte scurt durat i nic un caz nu trebuie s reprezinte sau s fie privit ca element de baz n diagnostic. 2. Radiografia toracic standard : Radiografia toracic standard este o examinare indispensabil ce trebuie efectuat sistematic n inciden postero anterioar i de profil.

11

Fig.1 - 1 : Poziionarea pacientului n inciden PA i LL

Radiografia pulmonar de profil este o complectare necesar a radiografiei de fa. Cu ajutorul imaginilor de profil se poate aprecia cu exactitate sediul unei leziuni, fapt ce nu poate fi stabilit dect cu aproximaie pe radiografia n inciden postero anterioar. Radiografia este un document obiectiv care poate fi examinat de mai muli specialiti deodat sau la distan n timp. Radiografia toracic ofer posibilitatea s se constate dinamica procesului neoplazic n cursul tratamentului complex al neoplasmului pulmonar. Radiografiile de control vor fi efectuate la acelai aparat, n aceleai condiii, altfel compararea dimensiunilor nu are nici o valoare sau poate duce la concluzii false. n ciuda avansului impresionant pe care computer tomografia l-a obinut n imagistic, radiografia toracic standard pstreaz nc un rol important n evaluarea neoplasmului bronhopulmonar. Cnd tumora devine vizibil radiografic ( diametrul aproximativ 6 mm pentru tumorile periferice i de 2 cm pentru tumorile centrale) din viaa acesteia s-a epuizat deja. Deocamdat noi surprindem stadiul final i nu debutul sau perioada de stare a neoplasmului bronhopulmonar.

12

3. Tomografia pulmonar convenional : Tomografia pulmonar convenional are scopul de a disocia imagini pulmonare tumorale suprapuse, complexe sau asociate cu alte imagini pulmonare nespecifice.

Fig. 1 - 2 : Tomografia convenional evideniaz adenopatii hilare Tomografia pulmonar convenional se poate efectua n plan frontal, sagital, oblic sau n plan bronic, n ortostatism sau decubit ventral. Tomografia urmeaz n mod obligatoriu dup radiografia standard toracic n inciden fa i profil. Aceste radiografii sunt absolut necesare pentru localizarea regiunii care urmeaz a fi supus tomografiei, pe de o parte, iar, pe de alt parte, pentru a fixa profunzimile necesare i intervalele la care se execut tomografia. Tomografia pulmonar convenional ( indiferent de variantele folosite ) pune n eviden urmtoarele elemente mai pregnante : caracterele radiografice ale formaiunilor tumorale pulmonare: reaciile perifocale, excavaiile centrale sau periferice. caracterele radiologice ale arborelui bronic : devieri ale direciei, amputri , strmtri neregulate sau anfractuoase ale lumenului bronic, excrecene intraluminale sau compresiuni extrinseci. mase ganglionare paratraheale i hilare : tomografia oblic efectuat n unghi de 55 s-a dovedit a fi o metod de investigaie important pentru hilul pulmonar. Aceast tehnic prezint o acuratee de 95% n evidenierea adenopatiilor hilare. 13 conturul, extinderea,

Fig. 1 - 3 : Tomografia efectuat n oblic stng sub un unghi de 55 evideniaz prezena adenopatiilor hilare i atelectazia LSD prin obstrucia complet a bronhiei lobare superioare drepte

4. Computer tomografia : Computer tomografia este metoda imagistic neinvaziv de elecie n diagnosticul i stadializarea neoplasmului bronhopulmonar.

14

Fig. 1 4 : Aspect schematic al nivelelor de seciune CT

a)

b) Fig. 1 5 : a) seciune anatomic la nivelul toracelui b) aspectul computer tomografic

Examenul computer tomografic depisteaz cu randamentul diagnostic superior oricrei metode atraumatice tumorile pulmonare i mediastinale, extinderea n esuturile vecine, metastazele i asigur controlul biopsiei transtoracice.

15

a)

b) tumorii, ce se situeaz anterior i lateral fa de artera pulmonar i bronhia principal dreapt

Fig. 1 6 :a) Radiografie standar n inciden PA ; b) CT a permis o localizare mai exact a

Computer tomografia deceleaz cu acuratee leziunile pulmonare difuze sau localizate, inclusiv nodulii subpleurali mai mari de 2 3 mm. Computer tomografia evideniaz cu 50% mai muli noduli pulmonari dect tomografia convenional, descoper tumorile pulmonare la 65% cazuri. n ceea ce privesc adenopatiile hilare, computer tomografia deine maximum de acuratee diagnostic dintre metodele imagistice, 94% fa de 64% pentru radiografia standard i 80% pentru tomografia convenional. Computer tomografia se realizeaz efectund seciuni cu o grosime de 8 10 mm pornind de la vrful pulmonului i cobornd n abdomen pn la nivelul glandelor suprarenale. Administrarea de substan de contrast se face pentru o mai bun vizualizare a elementelor vasculare ale hilului pulmonar i ale mediastinului. din cazurile cu examen radiografic standard normal iar n medie suplimenteaz semnificativ informaia radiologic la 50% din

16

Principalul merit al computer tomografiei este c depisteaz adenopatiile paratraheale, subaortice, postero inferioare ale carinei, invizibile chiar i pentru mediastinoscopie. Computer tomografia i mediastinoscopia sunt complementare i se practic n succesiunea computer tomografie mediastinoscopie, dac computer tomografia este normal i exist suspiciunea de afectare mediastinal. n general, fa de explorrile radiologice clasice, computer tomografia a restadializat 32% din stadiile N i a crescut n medie toate tipurile de carcinoame cu celule de tip non small cu 20%. Computer tomografia are randamentul diagnostic bun n evaluarea extinderii tumorale la peretele toracic, inclusiv n sindromul Pancoast Tobias. De asemenea prezint un randament bun n depistarea metastazelor suprarenaliene. n general computer tomografia are un rol important n stadializarea neoplasmului bronhopulmonar, n stabilirea planului terapeutic i n urmrirea evoluiei postterapeutice. Pacienii supui unei pneumonectomii pot fi mai bine urmrii n postoperator. Investigaia computer tomografic poate pune n eviden eventuale complicaii postoperatorii precoce . 5) Imagistica prin rezonan magnetic nuclear : Rezonana magnetic nuclear reprezint o investigaie imagistic cu un cost mult mai ridicat fa de computer tomografie i mai puin accesibil. Avantajul rezonanei magnetice nucleare fa de computer tomografie este reprezentat de faptul c poate efectua i alte seciuni dect cea axial. Regiunile anatomice ce au o orientare mai mult vertical, cum ar fi vrful pulmonului, fereastra aorto toracic, sunt adesea mai bine vizualizate prin rezonana magnetic nuclear. Rezonana magnetic nuclear este util n evaluarea sindromului Pancoast Tobias.

17

Fig. 1 - 7 : Aspect RMN al unui neoplasm bronhopulmonar sindrom Pancoast Tobias Rezonana magnetic nuclear permite o mai bun vizualizare a invaziei peretelui toracic, a elementelor osoase i a invaziei directe a mediastinului.Rezonana magnetic nuclear permite vizualizarea mai bun a invaziei tumorale n pericard sau cord. Aportul rezonanei magnetice nucleare n evidenierea metastazelor cerebrale este bine stabilit. Rolul rezonanei magnetice nucleare n diagnosticul metastazelor din glandele suprarenale nu este nc n totalitate stabilit. n prezent este mai puin costisitor i mai eficient efectuarea unei puncii bioptice ghidate computer tomografic dect studierea suprarenalelor prin rezonan magnetic nuclear. 6. Scintigrafia pulmonar : Scintigrafia pulmonar este o metod specializat, analitic care permite studiul perfuziei pulmonare i raportul dintre ventilaie i perfuzie. Scintigrafia prin posibilitile sale de investigare a perfuziei pulmonare depete posibilitile examenului radiologic standard. Studiul scintigrafic este de multe ori dificil de interpretat, iar discordanele cu radiografia pulmonar standard sau tomografia convenional pot fi derutante. Scintigrafia cu galiu poate fi util n diagnosticul diferenial a neoplasmului bronhopulmonar. Astfel galiu-67 se fixeaz n tumora primar ntr-un procent de 64 100% din cazuri. Trasorul se fixeaz preponderent n carcinoamele nedifereniate, mai puin n carcinoamele epidermoide i mai puin n adenocarcinoame. Prezena necrozelor tumorale, a patologiei pulmonare asociate i a tratamentului citostatic pot s reprezinte cauzele rezultatelor fals negative. Datorit specificitii sczute a scintigrafiei cu galiu un rezultat pozitiv nu aduce informai diagnostice eseniale, iar un rezultat negativ al unei leziuni pulmonare periferice sugereaz prezena unei tumori benigne sau a unei determinri secundare Scintigrafia i aduce un aport mai important n urmrirea evoluiei unui neoplasm pulmonar. Efectele secundare ale radioterapiei pot fi puse n eviden cu ajutorul scintigrafiei de perfuzie. Urmrirea cazurilor ce au beneficiat de pneumonectomie, radioterapie i chimioterapie, se face cu ajutorul scintigrafiei cu galiu, radiografia convenional fiind n acest caz n imposibilitatea de a diferenia o fibroz de o recidiv tumoral. Scintigrafia pulmonar cu galiu este considerat ca o metod complementar ce poate fi utilizat n stadializarea neoplasmului pulmonar, alturi de radiografia standard, computer tomografie i mediastinoscopie. 18

Scintigrafia pulmonar permite vizualizarea limfangitei carcinomatoase ce determin alterri ale perfuziei pulmonare. Modificrile incipiente determinate de limfangit pot fi astfel vizualizate. Totui ele nu trebuie interpretate ca embolii pulmonare. 7. Bronhografia : Bronhografia efectuat cu lipiodol realizeaz un mulaj al arborelui bronic i conductului traheal. Ea se execut, de regul, dup efectuarea n prealabil a unei bronhoscopii. Introducerea substanei de contrast se face sub control radioscopic. Bronhografia poate evidenia aspectul stopului bronic care poate fi total, sau paria, precum i starea pereilor bronici sau a broniilor afectate, fapt mai bine vizibil n momentul injectrii substanei de contrast. n broniile cu pereii infiltrai substana de contrast progreseaz continuu ca ntr-un tub de sticl i nu sacadat cum se petrece n broniile normale. n prezent indicaiile brohografiei s-au restrns foarte mult, fiind nlocuit de metodele imagistice noi i anume de computer tomografie i rezonana magnetic nuclear. 8. Bronhoscopia : Bronhoscopia este metoda de vizualizare direct a modificrilor macroscopice a arborelui traheobronic :

Fig. 1 8 : Anatomia arborelui traheobronic Bronhoscopia a fost utilizat pentru prima oar de G.Killian n anul 1897. Aceast metod de investigaie a intrat n practica medical n anul 1915, o dat cu proiectarea primului bronhoscop rigid de ctre Jackson :

19

Fig. 1- 9 : Bronhoscopie cu bronhoscopul rigid n anul 1964 Ikeda a introdus bronhoscopul flexibil cu fibr optic, astfel nct bronhoscopia a devenit o metod diagnostic indispensabil n diagnosticul cancerului pulmonar.

Fig. 1 10 : Fiberbronhoscop Avantajele i dezavantajele bronhoscopului flezibil : necesit doar o anestezie local permite vizualizarea broniilor segmentare pn la ordinul 4 8, iar broniile lobare superioare se vizualizeaz excelent permite recoltarea de material bioptic, fragmente mici i din leziuni periferice. aspiraia secreiilor este ns modest riscul de morbiditate este foarte rar riscul de mortalitate este excepional de rar durabilitatea instrumentului este limitat

Indicaiile, contraindicaiile i complicaiile : Indicaii : diagnosticul i urmrirea cancerului pulmonar hemoptizia evaluarea tusei i a dispneei pneumonia i bolile pulmonare interstiiale difuze la pacienii imunodeprimai terapia endobronic a atelectaziei lobare sau segmentare infarctul miocardic aritmiile cardiace severe hipercapneea 20

Contraindicaii absolute :

Contraindicaii relative : - pulmonare - astmul bronic n criz - hipoxemia - obstrucia traheal parial - abcesul pulmonar - cardiace - angina pectoral - hipertensiunea sever refractar la tratament - neurologice - hipertensiunea intracranian - alte cauze - sindrom de compresiune a venei cave superioare - pacient necooperant - debilitate general sever Contraindicaiile biopsiei bronice : - risc de hemoptizie masiv - trombocitopenii - diatez hemoragic necorectat - uremia - ciroza hepatic - hipertensiunea pulmonar sever - sindrom de decompresiune a venei cave superioare - risc de pneumotorax - ventilaie mecanic - abces pulmonar i chist hidatic neevacuat Tehnici de recoltare : 1) Biopsia bronic : Permite obinerea materialului pentru examenul histologic cu ajutorul unei pense introduse pe canalul de lucru al bronhoscopului. Procentul de confirmare histologic n tumorile evideniabile bronhoscopic este de 55 85% din cazuri. Cele mai frecvente erori sunt reprezentate de diagnosticul incorect al carcinomului pavimentos sau adenocarcinomului cu cel al carcinomului nedifereniat cu celule mari. 2) Aspiratul bronic : Aportul aspiratului bronic este redus. Cauza major a rezultatelor fals pozitive o constituie metaplazia pavimentoas, interpretat ca un carcinom pavimentos sau hiperplazia celular columnar, ce sugereaz un adenocarcinom. 21 - risc de inundaie bronic - biopsia tumorilor traheale obstruante

3) Brosajul bronic : mpreun cu bipopsia bronic are un aport important n diagnostic ridicnd procesul confirmrilor citohistologice la 93%.Cea mai mare contribuie diagnostic o aduce n tumorile infiltrative unde biopsia este adesea inoperabil. 4) Puncia biopsie transtoracic : A fost introdus n 1958 de Schiepatii i adaptat de Wang pentru utilizarea pe fibrobronhoscop. Indicaiile sunt urmtoarele : puncia adenopatiilor hilare i mediastinale tumori dezvoltate n submucoas tumori compresive i necrotice n definirea marginilor proximale de rezecie chirurgical

5) Lavajul bronhoalveolar : Prin splarea cilor respiratorii distale se antreneaz odat cu secreiile i celule exfoliate de la acest nivel. Indicat n diagnosticul tumorilor periferice. Diagnosticul cancerului pulmonar prin bronhoscopie : Diagnosticul leziunilor centrale : Semnele directe sunt reprezentate de proliferrile endobronice i infiltrative ale pereilor bronici.

Fig. 1 11 : Tumor ulcero vegetant aspect bronhoscopic Semnele indirecte sunt reprezentate de : compresiunea extrinsec fr infiltrarea pereilor 22

hipervascularizaie granulaie, ngroarea, pierderea luciului i paloarea mucoasei sngerarea spontan rigiditatea pereilor bronici

Carcinoamele pavimentoase i cele cu celule mici sunt localizate mai frecvent central i dau cel mai adesea semne directe la examenul bronhoscopic, iar procentul confirmrilor histopatologice la biopsia bronic este cel mai crescut ( 88% i respectiv 85% ). Adenocarcinomul i carcinomul cu celule mici, cu prezentare mai frecvent periferic, dau la inspecia bronhoscopic mai ales semne indirecte i cu un procent mai sczut de confirmri histopatologic (55% i respectiv 57%). Diagnosticul leziunilor periferice : Aportul bronhoscopului a crescut prin introducerea unor tehnici noi de recoltare, ca de exemplu : biopsia transbronic ghidat fluoroscopic, lavajul bronhoalveolar, endoscopia ultrafin.

Fig.1 12 : Biopsie transbronic

Cea mai utilizat metod non bronhoscopic n diagnosticul tumorilor periferice este puncia biopsie transtoracic ghidat fluoroscopic, ecografic, computer tomografic, n tumorile periferice cu contact pleural.

23

Fig. 1 13 : Tumor bromhopulmonar periferic situat n lobul inferior stng Puncia biopsie transtoracic ghidat computer tomografic a confirmat prezena unui adenocarcinom bronhopulmonar. Procentul de confirmri diagnosticat este pn la 95% din cazuri chiar i la tumori cu diametru sub 2 cm.

9. Explorarea angiografic : n general, investigaia angiografic este folosit n chirurgia toracic pentru stabilirea rezecabilitii tumorilor pulmonare invadante. Angiografia permite evaluarea invaziei mediastinale a neoplasmului pulmonar. Neoplasmele centrohilare sunt mai propice pentru studiul angiografic evideniind invazia sau ocluzia vaselor. O ocluzie a venei azigos este n strns corelaie cu invazia mediastinal a neoplasmului pulmonar. Neoplasmele pulmonare ce dezvolt n evoluie procese atelectatice, prezint o diminuare reflex a debutului arterial pulmonar n urma obstruciei broniei i defectelor de oxigenare. Angiografia pulmonar necesit o aparatur i personal calificat i nu reprezint o investigaie de rutin. 10. Ecografia : Ecografia aparatului respirator este relativ limitat datorit condiiilor neprielnice de transmisie a sunetului prin coninutul aerian al toracelui. Ecografia poate fi utilizat doar n studio maselor solide pulmonare sau a peretelui thoracic. Ecografia cordului poate pune n evi den cu uurin prezena lichidului n sacul pericardic, element important n stabilirea stadiului 24

i a conduitei terapeutice.

Fig. 1 14 : Ecocardiografia a pus n eviden lichid pericardic n cantitate mare i o formaiune tumoral intrapericardic n unele cazuri ecografia poate s pun n eviden prezena metastazelor intracardiace. Ecografia permite evaluarea metastazelor la distan, la nivelul ficatului, suprarenalelor. 11. Mediastinoscopia : Mediastinoscopia a fost utilizat pentru prima oar de Carlens n 1959. Utiliznd un abord cervical, mediastinoscopul permitea vizualizarea structurilor adiacente traheei, carinei, a venei cave superioare i a regiunii proximale hililor pulmonari. Medistinoscopia nu permite evidenierea ganglionilor retrotraheali, carinari, mediastinali posteriori i subaortici.

Fig. 1 15 : Reprezentarea schematic a mediastinoscopiei 25

Mediastinoscopia urmeaz i nu precede examenul computer tomografic. Mediastinoscopia este rezervat cazurilor cu un examen computer tomografic al mediastinului echivoc sau normal, la care se suspecteaz prezena adenopatiilor mediastinale. Mediastinoscopia este util n diferenierea preoperatorie a cazurilor cu adenopatii N2, n marea lor majoritate greu abordabile chirurgical i cu un prognostic rezervat de supravieuire. Aceast investigaie relativ invaziv face posibil limitarea interveniilor chirurgicale cu scop curativ i care se dovedesc inoperabile sau a rezeciilor incomplete. Clasificarea histopatologic : Principalele forme histopatologice ntlnite n neoplasmele bronhopulmonare sunt urmtoarele : - carcinom epidermoid ( pavimentos, spinocelular ) - adenocarcinom - acinar - papilar - bronhioloalveolar - mucosecretant - carcinom nedifereniat cu celule mari - cu celule gigante - cu celule clare - carcinom nedifereniat cu celule mici : - celule n boabe de ovz - tip intermediar ( mixt : celule mici i mari ) - combinat : celule mici + epidermoid celule mici + adenocarcinom

Clasificarea histopatologic i formele anatomoclinice : 1) Carcinomul epidermoid : Carcinomul epidermoid este cel mai frecvent tip histopatologic, ocupnd primul loc la brbai ( 45 55% ) i locul al II-lea la femei ( 20 30% ) dup adenocarcinom. Localizarea cea mai frecvent este n broniile principale.

26

Fig. 1 - 16 : Aspect macroscopic al unui carcinom epidermoid centrohilar drept Aspectul radiografic cel mai frecvent este de tumor hilar i perihilar, corespunznd localizrii n bronia principal.

Fig. 1 17 : Aspect radiografic convenional n inciden PA al unui carcinom epidermoid bronhopulmonar centrohilar drept ntr-un procent de 20% din cazuri tumora este localizat periferic, se necrozeaz frecvent i excaveaz.

27

Fig. 1 17 : Aspect macroscopic al unui carcinom epidermoid necrozat i excavat Fiind localizat predominant pe broniile principale este mai uor abordabil bronhoscopic. Furnizeaz procentul cel mai ridicat de neoplasme bronhopulmonare rezecabile. Evoluia este lent cu tendin de cretere local. Carcinomul epidermoid se asociaz frecvent cu atelectazii.

28

a)

b) Fig. 1 18 : Carcinom epidermoid lob superior drept a) aspect radiografic convenional inciden PA b) aspect computer tomografic

Recidiveaz local dup chirurgie sau radioterapie. Metastazeaz mai frecvent n ganglionii supraclaviculari i tardiv n ficat, suprarenale sau oase. 2) Adenocarcinomul : Adenocarcinomul este cea mai frecvent tumor pulmonar la femei. n 70% din cazuri se prezint ca o leziune periferic.

29

Fig. 1 19 : Aspect macroscopic al unui adenocarcinom bronhopulmonar

Fig. 1 20 : Aspect radiografic convenional i computer tomografic al unui adenocarcinom bronhopulmonar Prezena unei formaiuni periferice la femei trebuie s atrag ns atenia n primul rnd asupra unei posibile metastaze cu punct de plecare de la nivelul snului sau ovarului. Evoluia este local cu interesarea pleurei i se asociaz frecvent cu o colecie pleural.

30

a)

b) a) aspect radiografic convenional- inciden PA

Fig. 1 21 : Adenocarcinom bronhopulmonar stng asociat cu pleurezie b) computer tomografia evideniaz pleurezia i tumora pulmonar stng Adenocarcinomul pulmonar metastazeaz pe cale hematogen, iar prognosticul este rezervat. 3) Carcinomul nedifereniat cu celule mari : Reprezint 6 14% din totalul tumorilor pulmonare. Localizarea cea mai frecvent este la nivel periferic, subpleural.

Fig. 1 22 : Aspect radiografic convenional i computer tomografic al unui carcinom nedifereniat cu celule mari Evoluia este lent, de multe ori asimptomatic. Metastazeaz pe cale limfatic i hematogen. 4) Carcinomul nedifereniat cu celule mici : Carcinomul nedifereniat cu celule mici reprezint aproximativ 20% bronhopulmonare. 31 din neoplasmele

Aspectul radiografic este n 60 70% de tumor hilar sau perihilar i mediastino hilar.

Fig. 1 23 : Aspect macroscopic al unui carcinom nedifereniat cu celule mici Formele periferice sunt mai rare. Evoluia este extrem de rapid i agresiv. Metastazeaz frecvent n ficat, SNC, suprarenale, mduva osoas. ntr-un procent de 15% din cazuri metastazele cerebrale sunt prezente deja n momentul diagnosticului tumorii primare. n 10% din cazuri debutul poate fi acut sub forma unui sindrom de compresiune a venei cave superioare. Carcinomul cu celule mici este singurul tip de cancer bronhopulmonar ce determin metastaze osteoblastice. Bilanul preterapeutic: Dup stabilirea diagnosticului de malignitate sunt necesare investigaii specifice pentru stabilirea extinderii reale a leziunilor, aprecierea agresivitii bolii i reacivitatea bolnavului. Bilanul preterapeutic const din : Examen clinic general : - anamneza care s evideneize factorii de risc, indicele tabagic, simptomatologia. - examenul sistemului limfatic care s pun n eviden prezena adenopatiilor supraclaviculare, axilare sau cervicale. - examenul aparatului locomotor care s pun n eviden dureri osoase, tumefierea de pri moi sau impotene funcionale. 32

- examenul abdomenului poate pune n eviden prezena unei hepatomegalii. - examenul neurologic poate evidenia semne de focar sau de hipertensiune intracranian. - precizarea indicelui de performan i a scderii ponderale. Precizarea extensiei bolii : - radiografie toracic standard efectuat n dou incidene. - computer tomografie cu seciuni pn la nivelul abdomenului superior pentru a surprinde eventualele metastaze hepatice sau suprarenaliene. - ecografie pentru abdomenul superior - computer tomografie cerebral n prezena semnelor neurologice - radiografii osoase intite n caz de dureri, tumefieri de pri moi sau impoten funcional. - scintigrafie osoas n caz de suspiciuni de metastaze osoase - examinri uzuale de laborator :hemoleucograma, probe hepatice, explorarea funciei renale. - markeri ( opional ) : CYFRA 21 1 : carcinomul epidermoid; ACE : adenocarcinom; NSE : small cell; LDH : volumul tumoral Stadializarea T.N.M. : T tumora primar : Tx tumora primar nu poate fi apreciat, sau tumora evideniat prin prezena celulelor maligne n sput sau n lavajul bronic, dar nu poate fi vizualizat prin metodele imagistice sau bronhoscopice To fr tumora primar Tis carcinom in situ T1 tumor de 3 cm diametru sau mai mic n dimensiunea cea mai mare, nconjurat de esut pulmonar sau pleura visceral fr semne fiberbronhoscopice de invazie procesului tumoral mai proximal dect bronhia lobar ( fr afectarea broniei principale ).

33

T2 tumora primar peste 3 cm diametru cel mai mare, afecteaz bronhia principal la mai mult de 2 cm de carin, invazia pleurei viscerale, asociat cu atelectazie sau pneumopatie obstructiv ce se extinde n regiunea hilar dar nu afecteaz ntreg plmnul .

T3 tumor de orice dimensiune ce invadeaz direct : peretele toracic( inclusiv tumorile vrfului), diafragmul, pleura mediastinal, pericardul parietal ;sau tumora se situeaz n bronhia principal la mai puin de 2 cm de carin ; sau pneumopatie obstructiv a ntregului plmn .

T4 tumora de orice dimensiune ce invadeaz : mediastinul, vasele mari, traheea, esofagul, corpii vertebrali, noduli tumorali n acelai lob, pleurezie cu citologie malign-

34

N ganglionii limfatici regionali : Nx ganglionii limfatici nu pot fi apreciai No fr adenopatii metastatice N1 metastaze n ganglionii homolaterali peribronici i/sau homolaterali hilari i ganglionii intrapulmonari.

35

N2 metastaze n ganglionii mediastinali homolaterali i/sau subcarinari

N3 metastaze n ganglionii mediastinali contralaterali, ganglionii hilari contralaterali, homosau contralaterali scalenici, supraclaviculari.

M metastaze la distan Mx metastazele nu pot fi apreciate Mo fr metastaze la distan M1 metastaze la distan, inclusiv nodulii tumorali n ali lobi ( homolaterali sau contralaterali )

36

pTNM stadializarea post chirurgical : pNo se vor examina obligatoriu 6 sau mai muli ganglioni hilari i mediastinali G gradingul histopatologic : Gx gradingul nu poate fi apreciat G1 bine difereniat G2 moderat difereniat G3 slab difereniat G4 nediferneiat Stadializarea : Carcinom ocult Stadiul I Stadiul IA Stadiul IB Stadiul IIA Stadiul IIB Stadiul IIIA Tx Tis T1 T2 T1 T2 T3 T1 T2 T3 Stadiul IIIB oriceT T4 No No No No N1 N1 No N2 N2 N1;N2 N3 oriceN Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo 37

Stadiul IV folisit i o clasificare mai simpl :

oriceT

oriceN

M1

n cazul carcinoamelor bronhopulmonare cu celule mici din punct de vedere practic este Boal limitat : la un hemitorace, inclusiv ganglionii supraclaviculari, care pot fi cuprini n cmpul de iradiere Boal extins : toate celelalte cazuri Factorii de prognostic : Factorii cei mai importani sunt stadiul bolii, indicele de performan i curba ponderal. Pentru stadiile I i II are importan volumul tumoral. n stadiul IIIA, grupul de bolnavi fr adenopatii sau cu adenopatii hilare ( No N1 ) are un prognostic mai bun dect a celor cu adenopatii mediastinale ( N2 ). Majoritatea studiilor relev o diferen de prognostic ntre stadiul IIIA i IIIB. n stadiul IV prognosticul este influenat de sediul metastazelor, fiind mai rezervat pentru cele hepatice i cerebrale i mai bun pentru metastazele pulmonare. Exist controverse asupra semnificaiei prognostice a tipului histologic, ca i a sexului, prognosticul fiind mai bun pentru femei n unele studii. Categoriile terapeutice : Din punct de vedere al tratamentului este important distincia a dou prupe terapeutice : I . Carcinoame bronhopulmonare cu celule de tip non small II. Carcinoame bronhopulmonare cu celule de tip small cell I. Carcinoamele bronhopulmonare non small cell (CBPNSC) Bolnavii sunt submprii n trei categorii terapeutice : 1. Forme localizate 2. Forme avansate loco regional 3. Forme metastatice 1.Formele localizate : Chirurgia : Tratamentul de elecie este cel chirurgical reprezentat de lobectomie sau pneumonectomie asociat cu limfadenectomie mediastinal. Dac inem cont c dup toracotomie din cazuri sunt declarate nerezecabile i c dintre cei operai recidiveaz local sau dezvolt metastaze la distan, rezult c majoritatea cazurilor sunt substadializate preoperator i c numai 7% dintre bonavi sunt curabili chirurgical. 38

Bolnavii operabili sunt considerai cei din stadiile I i II, dar i din stadiul IIIA T3No i N2 inaparente clinic pe radiografia standard i numai intraoperator. Tipurile de intervenie chirurgical sunt reprezentate de lobectomie ( cea mai utilizat n No sau N1 ), bilobectomie sau pneumonectomie. Contraindicaiile interveniei chirurgicale sunt legate de tumora primar i de riscul pentru anestezia general. Contraindicaiile legate de tumora primar : interesarea traheeii tumora la mai puin de 2 cm de carin colecie pleural sindrom de compresiune a venei cave superioare adenopatii supraclaviculare, hilare contralaterale metastaze hematogene cardiopatie ischemic dureroas infarct miocardic acut n antecedente ( < 6 luni ) aritmii necontrolate hipertensiune pulmonar probe respiratorii alterate (VEMS < 40% ) indice de performan 3 4 scdere ponderal > 10% n ultimele 3 luni vrsta peste 75 ani Complicaiile chirurgicale sunt mai frecvente dup pneumonectomie i sunt reprezentate de fistula bronic, bronhopneumonii, insuficien respiratorie i aritmii. Riscul de deces postoperator este de 1 7% n cazul pneumonectomiilor i la bolnavii peste 70 ani. Chimioterapia : a) Chimioterapia neoadjuvant ( preoperatorie ) : Chimioterapia neoadjuvant asigur reconvertirea pentru rezecia radical n 25 50% din cazuri bolnavii cu N2 clinic. Protocol de chimioterapie : EP ( etoposide + cisplatin ) : VP16 - 100mg/m - iv. perfuzie de 2 ore ziua I III Cisplatin - 100mg/m -iv.perfuzie de 2- 4 ore + hidratare ziua I 39

Contraindicaiile determinate de riscul anestezic :

b) Chimioterapia adjuvant ( postoperatorie ) : Chimioterapia adjuvant se efectueaz 3 4 cicluri de polichimioterapie. Protocoale de chimioterapie : EP ( etoposide + cisplatin ) : VP16 - 100mg/m - iv.perfuzie de 2 ore - ziua I III Cisplatin 100mg/m - iv.perfuzie de 2- 4 ore + hidratare ziua I PV ( vinblatin + cisplatin ): Vinblatin - 6mg/m - iv. n bolus - ziua I ; VIII, XV Cisplatin - 100mg/m - iv. n perfuzie 2-4 ore + hidratare- ziua I Cisplatin + Navelbin : Cisplatin 100mg/m - iv n perfuzie 2- 4 ore + hidratare -lunar Navelbin - 25mg/m iv. sptmnal Radioterapia : a) Radioterapia adjuvant postoperatorie : Radioterapia postoperatorie este indicat la bolnavii care au prezentat intraoperator adenopatii N1 sau N2 i au fost extirpate adenopatii mediastinale, ori au avut marginile de rezecie a piesei operatorii pozitive. Iradierea se efectueaz la DT 40Gy cu supraimpresiune 15Gy. b) Radioterapia exclusiv : Radioterapia exclusiv este indicat la pacienii inoperabili din cauze medicale. Iradierea se efectueaz la DT - 60Gy. Rezultate : Chirurgia : Carcinoamele epidermoide T1No operate au o supravieuire de 70% la 5 ani, iar adenocarcinoamele T3N2 au o supravieuire de numai 10% la 5 ani. Recderile apar n 50% din cazuri i sunt corelate cu categoria pN i T. Prima recidiv apare n 10% din cazuri la nivelul sistemului nervos central; n 2/3 din cazuri vor avea metastaze la distan fr semne de recidiv local, iar n 1/3 din cazuri apare recidiva local. Chimioterapia adjuvant : Amelioreaz supravieuirea cu 5% la 5 ani fa de intervenia chirurgical exclusiv. Radioterapia postoperatorie : Amelioreaz controlul local fr a influena supravieuirea. Radioterapia exclusiv : 40

Asigur o supravieuire la 5 ani de numai 20% , fiind jumtate din cea obinut prin chirurgie i este dependent de volumul tumoral. 2) Formele avansate loco regional : Bolnavii inclui n aceast categorie sunt din stadiile clinice IIIA i IIIB. Tratamentul acestor bolnavi, considerai, cu rare excepii, inoperabili, l-a constituit n mod clasic radioterapia exclusiv. Standardul actual de tratament este controversat i este nuanat n funcie de categoriile terapeutice diverse ale stadiului III. Stadiul IIIA formeaz o categorie heterogen, n care sunt identificabile mai multe subseturi de pacieni cu prognostic diferit. Aa cum am artat mai sus, categoria T3 No-N1 reprezint un subset de pacieni pentru care intervenia chirurgical radical este nc realizabil la marea majoritate a bolnavilor. Ei sunt considerai potenial operabili demblee, sau marginali operabili n cazul invaziei peretelui toracic,a pericardului sau a diafragmului. n aceste cazuri chimioterapia neoadjuvant s-a dovedit c amelioreaz rezultatele. n stadiul III, interesarea ganglionilor mediastinali homolaterali (N2) este considerat n general o contraindicaie pentru intervenia chirurgical. Aa cum am artat , exist ns o categorie pentru care intervenia chirurgical s-a dovedit realizabil i util i anume N2 inaparent clinic , pe radiografia toracic convenional sau la bronhoscopie i diagnosticat doar prin mediastinoscopie sau intraoperator. Chimioterapia neoadjuvant asigur posibilitatea reconversiei pentru rezecie radical a unui procent de 25 50% din cazuri. Beneficiul unei astfel de conduite n termenii supravieuirii nu este nc definitiv precizat. Pentru stadiul IIIB exist consens, fiind considerat inoperabil de cvasitotalitatea autorilor. Bolnavii cu boal locoregional avansat , stadiul IIIB i stadiul IIIA cu N2 clinic aparent , cu adenopatii mediastinale multiple, dar cu factori de prognostic favorabili ( indice de performan 0 2 , scderea ponderal < 10% n ultimile 3 luni ) sunt candidai pentru tratamentul complex chimio- radioterapic, care amelioreaz prognosticul acestei categorii de bolnavi fa de radioterapia exclusiv. n stadiul IIIA tratamentul standard const n : a) Chimioterapie neoadjuvant : Protocoalele de chimioterapie sunt urmtoarele : EP ( Etoposide + Cisplatin ) VP16 100mg/m iv. n perfuzie de 2 ore ziua I III 41

Cisplatin- 100mg/m iv.n perfuzie de 2-4ore+hiperhidratare-ziuaI cicluri la 21 zile Carboplatin +VP16 : VP16 100mg/m iv.n perfuzie de 2 ore ziua I III Carboplatin AUC =5 iv. n perfuzie de 1 or - ziua II Aceast schem este indicat n cazul n care exist contraindicaii pentru Cisplatin i anume la pacienii care nu tolereaz hiperhidratarea, sau prezint patologie renal preexistent. PV ( Vinblatin + Cisplatin ) : Vinblastin 6 mg/m iv. n bolus ziua I; VIII; XV Cisplatin 100mg/m iv.n perfuzie de 2-4 ore+hiperhidratare ziuaI cicluri la 21 zile Se efectueaz 2 3 cicluri de polichimioterapie dup care se face o reevaluare a bolnavului clinic, radiografic , computer tomografic i bronhoscopic. n cazul n care se consider convertit la operabilitate se efectueaz intervenia chirurgical radical, urmat de radioterapie postoperatorie pentru pN1 pN2. n cazul n care rspunsul la chimioterapie este parial se efectueaz radioterapia cu scop curativ, urmat apoi de nc 3 cicluri de polichimioterapie. b) Radioterapie exclusiv cu scop curativ : Radioterapia exclusiv era considerat tratamentul standard pentru stadiile III nainte de publicarea datelor privind asocierile chimio- radioterapice. n stadiul IIIA radioterapia exclusiv cu scop curativ este indicat n caz de refuz al bolnavului sau contrindicaie pentru chimioterapie. Tehnica de iradiere standard : Delimitarea cmpurilor de iradiere se realizeaz cu ajutorul imagisticii i a simulatorului :

Fig. 1 24 : Poziionarea pacientului pe simulator 42

Volumul iradiat cuprinde : - tumora primar, hilul homolateral, mediastinul i ganglionii supraclaviculari

Fig. 1 25 : Geometria cmpurilor utilizate pentru iradierea neoplasmului bronhopulmonar n funcie de localizarea tumorii primare Limitele volumului int sunt : superoir : marginea superioar a manibriului sternal, cnd exist numai adenopatii hilare. n prezena adenopatiei mediastinale, la un bolnav cu stare general bun, cu anse de supravieuire de lung durat, este recomandabil s se iradieze i ganglionii supraclaviculari i limita superioar se ridic la marginea superioar a cartilajului tiroid. inferior : pentru lobii superiori i mijlociu cu prezentare hilar limita inferioar este la 5 6 cm sub caren, iar n tumorile lobului inferior, limita inferioar este nivelul diafragmului. lateral : 2 cm n afara volumului tumoral i limita mediastinului de partea opus.

Fig. 1 26 : Delimitarea cmpurilor de iradiere la simulator 43

Bolnavul este iradiat n decubit dorsal, prin dou fascicole antero-posterioare opuse. la doza de 40Gy / 4 sptmni / 20fraciuni, iradierea se continu cu un fascicol oblic posterior, a crui orientare se stabilete pe conturul bolnavului i care evit mduva spinrii i pe ct posibil cordul, cu nc 20Gy n 2 sptmni .

Fig. 1 27 : Exemplu de combinaie cu un fascicol oblic posterior i curbele de izodoze rezultate cu un sistem de planing bidimensional

Fig. 1- 28 : Aspectul n 3 D a geometriei iradierii n stadiul III B cu IP : 0 2 tratamentul standard : a) Radioterapia concomitent cu Cisplatin cu scop de radiosensibilizare : Cisplatinul se administreaz n doz de 30mg/m n perfuzie de 1 or cu hidratare, n administrare sptmnal. b) Radioterapie / polichimioterapie concomitent : Chimio-radioterapia concomitent rmne deocamdat recomandat doar n cadrul unor trialuri clinice, sau n cazuri selecionate. c) Radioterapie exclusiv cu scop curativ :

44

Se administreaz 40Gy la nivelul formaiunii tumorale i a mediastinului adiacent, apoi se continu cu un fascicol oblic, a crui orientare se stabilete pe conturul bolnavului i care evit mduva spinrii i pe ct posibil cordul, cu nc 20Gy n 2 sptmni . d) Polichimioterapie exclusiv : Se efectueaz n caz de contraindicaii pentru radioterapie i anume prezena unei colecii pleurale asociate sau a unei formaiuni tumorale abcedate. Protocoalele de chimioterapie sunt urmtoarele: EP ( Etoposide + Cisplatin ) VP16 100mg/m iv.n perfuzie de 2 ore ziua I III Cisplatin 100mg/m iv.n perfuzie de 2- 4 ore+hiperhidratare ziua I Vinorelbine + Cisplatin : Vinorelbine - 25mg/m sptmnal Cisplatin 100mg/m iv perfuzie 2- 4 ore + hiperhidratare lunar Taxol + Cisplatin : Taxol 175mg/m iv. n perfuzie de 3 ore- la intertval de 3 Taxotere : Taxotere 75 100mg/miv.n perfuzie de o or - la interval de 3 sptmni Taxotere 50mg/m iv.n perfuzie de o or -ziua I ; VIII cicluri la 21 zile Taxotere 30 35mg/m iv.n perfuzie de o or - sptmnal Gemcitabine + Cisplatin : Gemzar 1gram/m - ziua I ; VIII +/- XV Cisplatin 100mg/m iv.n perfuzie 2-4 ore+hiperhidratare- ziua I sau ziua II i XV Tratamentul standard n stadiul IIIA sau IIIB cu IP : 3- 4 : a) Radioterapie cu fracionare modificat : Se efectueaz iradierea la DT =30Gy/10fraciuni/12zile la nivelul formaiunii tumorale. b) Tratament simptomatic : n cazul n care starea general a bolnavului este alterat i nu permite efectuarea unui tratament iradiant paliativ ( cu fracionare modificat ), se efectueaz doar un tratament simptomatic pentru ameliorarea calitii vieii. spt. Cisplatin- 80mg/m iv.perfuzie 2-4 ore+hiperhidratare la 3 spt.

45

Rezultate : Studii randomizate recente de chimio + radioterapie secvenial versus radioterapie exclusiv au demonstrat o ameliorarea semnficativ a supravieuirii n favoarea tratamentului combinat. Beneficiul este de 4% la 2 ani. Chimioterapia a prelungit supravieuirea median cu 20 sptmni fa de radioterapia exclusiv n cancerul bronhopulmonar avansat locoregional. Rezultatele radioterapiei exclusive n stadiul III sunt mediocre i anume supravieuirea la 1 an este de 39% n stadiul IIIA i de numai 17% n stadiul IIIB. Supravieuirea global la 5 ani este sub 5%. Cauzele de eec sunt reprezentate att de apariia metastazelor la distan, ct i datorit unui control local insuficient. 4) Formele metastatice : Tratamentul standard n stadiul IV cu IP: 0 2 : a) Chimioterapie : Se efectueaz maximul 6 cicluri, dac exist un rspuns obiectiv. b) Radioterapia paliativ : n cazul metastazelor osoase se efectueaz iradierea paliativ cu scop antialgic la DT 20Gy/4fraciuni/4zile, asigurnd analgezia n aproximativ 80% din cazuri. n cazul metastazelor cerebrale se efectueaz iradierea paliativ a encefalului la DT30Gy/10fraciuini/12zile, cu ameliorarea calitii vieii. c) Tratament simptomatic : Const n tratament antialgic i suportiv. Tratamentul standard n stadiul IV cu IP: 3 4 : a) Tratament simptomatic Rezultate : Protocoalele de chimioterapie existente amelioreaz semnificativ statistic supravieuirea bolnavilor, ns magnitutinea efectului este mic, obinndu-se prelungirea supravieuirii n medie cu 11 sptmni ,iar beneficiul absolut este de 10% la un an. Datele privind ameliorarea calitii vieii prin chimioterapie sunt pozitive, dar insuficiente. Exist puine studii cost- beneficiu care s aduc date convingtoare pentru utilizarea chimioterapiei la bolnavii din stadiul IV cu indice de performan bun, n raport cu tratamentul simptomatic.

46

II. Carcinoamele bronhopulmonare de tip small cell Boal limitat : Tratamentul standard n boala limitat : Chimio- radioterapie : Protocoalele de polichimioterapie : EP ( Etoposide + Cisplatin ): VP16 100mg/m iv.n perfuzie de 2 ore ziua I III Cisplatin 100mg/m iv.n perfuzie 2-4 ore+hiperhidratare ziua I cicluri la 21 zile CAV ( Ciclofosfamid +Farmorubicin + Vincristin ) : Ciclofosfamida 1000mg/miv.n perfuzie de 30min.- ziua I Farmorubicin 100mg/m iv. n perfuzie de 30 min ziua I Vincristin 1,4mg/m iv. n bolus ziua I cicluri la 21 zile Se efectueaz 4 cicluri de polichimioterapie i radioterapie concomitent precoce ( de la ciclul I sau II de chimioterapie ) la doza total de 40 50Gy. Opional se discut n literatura de specialitate efectuarea radioterapiei profilactice la nivelul cutiei craniene la doza de 24Gy, la cei n remisiune complet. De asemenea obional se poate continua tratamentul polichimioterapic pn la 6 cicluri. Tratamentul standard n boala extins : Chimioterapie : Protocoalele de chimioterapie : EP ( Etoposide + Cisplatin ) CAV ( Ciclofosfamida + Farmorubicin + Vincristin ) VP16 oral : VP16 100mg/m per os ziua I V ciclul la 21 zile Radioterapie paleativ : pentru metastazele cerebrale, epidurale sau osoase. Rezultate : n boala limitat asocierea chimio-radioterapiei asigur o supravieuire de 10 30% la 4 ani i sub 17% la 5 ani. n boala extins cu IP : 0 2 chimioterapia obine rspunsuri complete n 15 30% din cazuri, supravieuirea la 5 ani fiind ns sub 1% . 47

Radioterapia paliativ asigur analgezia n 80% din cazuri, iar radioterapia metastazelor cerebrale asigur o supravieuire median de aproximativ 6 luni.

Criterii de apreciere a rspunsului terapeutic n cancerul bronhopulmonar : 1) Supravieuirea la 1 ; 2 sau 5 ani 2) Supravieuirea median : momentul n care supravieuirea respectivului grup de bolnavi atinge 50% 3) Ameliorarea strii generale, exprimat n IP 4) Regresiunea tumoral obiectiv : -remisiune complet : dispariia tuturor leziunilor -remisiunea parial : regresiunea peste 50% a uneia sau mai multor leziuni, sau regresiunea peste 75% a unor leziuni evaluabile, dar nemsurabile, n absena unor leziuni evolutive sau apariia unor noi. -boal staionar : regresiunea mai puin de 50%, fr apariia unor leziuni noi. -boala n evoluie : apariia unor leziuni noi, creterea leziunilor existente mai mult de 50%, prezena semnelor generale: scderea n greutate peste 10% n curs de o lun sau scderea indicelui de performan cu 1 2 nivele, chiar dac leziunea evaluabil regreseaz sau este staionar.

Bibliografie selectiv : Armstrong P. Torax n Armstrong P. , Wastie L.M. ( Editors ) Diagnostic and Interventional Radiology in Surgical Practice , Chapmann & Hall Medical 1977 , p: 475 520 Barcan F. Investigaia radiologic n depistarea i diagnosticul cancerului pulmonar n Anastasatu C , Eskenasy Alex. ( Editori ) Cancerul bronhopulmonar , Cluj Napoca 1986, p: 130 - 158 Ciuleanu T. E. Dobbs J. , Barrett Ann Carcinoamele bronhopulmonare principii i practic , Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj Napoca 2003 Bronchus n Practical Radiotherapy Planning Third Edition 1999 48

p: 174 - 186 Erridge Sara C., Toy Elizabeth Lung mesotheloma and thymoma , n Hoskin P. ( Editor ) External Beam Therapy , Oxford University Press 2006 , p: 95 116 Ghilezan N. Ginsberg J.R. Tumorile toracelui n Cobaltoterapia , Editura Medical 1983, p : 253 272 Lung cancer n Amererican Cancer Society Atlas of Clinical Oncology BC Decker Inc Hamilton London 2002 Horvat T., Dediu M., rlea Cancerul bronhopulmonar , Universul S.A. 2000 Ordeanu A. Radiodiagnosticul localizrilor tumorale pleuropulmonare i ale Mediastinului n Cancerul radiodiagnostic Colecia de Enciclopedie Oncologic , Cluj- Napoca 1982, p: 81 128

49

2. CANCERUL MAMAR

Tumorile maligne mamare, reprezint n prezent cea mai frecvent localizare pentru sexul feminin i una dintre principalele cauze de deces. Epidemilogie : Cancerul de sn, cea mai comun afeciune oncologic n rndul femeilor europene, a ajuns s fac un numr record de victime, n fiecare an nregistrndu-se 250.000 de cazuri noi, ceea ce reprezint aproape 24% din totalul cazurilor de cancer i 18% din totalul deceselor provocate de aceast afeciune. Altfel spus, o femeie european din zece s-ar putea mbolnvi de cancer, ntrun anumit moment din via. Analiznd evoluia cazurilor de cancer de sn n mai multe ri europene, statisticile rmn sumbre. n Romnia, peste 6.000 de femei sunt diagnosticate anual cu cancer de sn, majoritatea n faza avansat a bolii. Sptmnal, n Frana anului 1996, au murit de cancer de sn aproape 200 de femei, iar numrul de mbolnviri noi diagnosticate n acelai an a fost de 26.201. n Italia, n aceeai perioad, au fost diagnosticate 24.762 de cazuri noi, aproape jumtate dintre femeile bolnave decednd, ceea ce presupune o dinamic de aproximativ 220 de decese sptmnal. n comparaie cu Italia, incidena cazurilor de cancer de sn a fost aproape dubl n Germania, raportat la populaia rii, ajungnd la 45.882 de cazuri noi, frecvena sptmnal a deceselor fiind de 360. Numrul mbolnvirilor este mai mare la femeile de peste 30 de ani, nregistrnd o cretere rapid odat cu instalarea menopauzei. n SUA cancerul mamar ocup primul loc ca inciden i al doilea ca mortalitate. n anul 1996 s-au luat in eviden un numr de 184.300 de cazuri noi de cancer mamar, ocupnd locul al II lea dup cancerul de prostat i naintea cancerului colo rectal. Tendina actual este de cretere continu, dar cu meninerea constant a mortalitii, de 60 70% fa de inciden. n Romnia mortalitatea prin cancer de sn a crescut de aproape de trei ori n perioada 1959 1996, ajungnd de la 5,4 la suta de mii de locuitori, la 15, 7 la suta de mii de locuitori, devenind, la nceputul anilor 1980, prima cauz de deces. n anul 2001 s-au nregistrat 6660 cazuri noi i 3000 decese, reprezentnd o inciden de 58%ooo i o mortalitate de 26%ooo. La noi n ar, unde screeningul mamografic este doar un vis care ncepe s capete contur, iar

50

aciunile de informare a populaiei sunt n cel mai bun caz modeste, frecvena cancerului mamar avansat loco regional domin net celelalte categorii ale bolii. Aproximativ 2/3 din bolnave aparin acestei categorii. n rile Europei de Vest n care exist programe eficiente de depistare a cancerelor mamare proporia stadiilor avansate variaz ntre 9 11% , n timp ce n Romnia procentul de depistare a stadiilor avansate este de 60 70%. Factori de risc : n SUA riscul unei femei de a face cancer mamar n cursul vieii este de 11% , iar 3 4% din acestea vor deceda prin aceast neoplazie. Cu toate c se cunosc numeroi factori de risc pentru cancerul mamar, 70% din femeile ce dezvolt aceast neoplazie nu prezint un factor de risc cunoscut. Pentru cancerul de sn, este dovedit ca factor de risc important agregarea familial. Riscul unei femei de a dezvolta un cancer mamar este de 1,5 3 ori mai mare dac mama sau sora au prezentat un cancer mamar. Riscul este i mai mare dac o sor geamn a prezentat un neoplasm mamar. Din antecedentele personale fiziologice reinem: vrsta primei menstruaii : un studiu indic o scdere cu 20% a riscului pentru fiecare an cu care se ntrzie prima menstruie vrsta menopauzei : riscul de cancer mamar crete cu naintarea n vrst - femeia care intr n menopauz nainte de 45 ani are un risc mai sczut fa de cele care intr la menopauz la 45 55 ani. numrul sarcinilor i vrsta primei sarcini : riscul este cu att mai mic cu ct vrsta primei sarcini este mai mic. femeile nemritate i cele nulipare au un risc de 1,4 ori mai mare de a face cancer mamar, n raport cu femeile mritate i cu mai muli copii. avorturile nu au un efect protector, chiar favoriznd neoplasmul mamar utilizarea anticoncepionalelor : nu cresc riscul de cancer mamar, cu excepia la nulipare i n caz de utilizare ndelungat utilizarea estrogenilor n postmenopauz fr progestative dup unele studii crete riscul de cancer mamar cu 3,1% cu fiecare an de administrare Din antecedentele personale patologice reinem : bolile benigne ale snului nonproliferative ( macro i micro- chiste, ectazii ductale, fibroadenoame, mastita ) nu reprezint un risc crescut 51

bolile benigne ale snului proliferative ( hiperplazii atipice, papilomatoza, carcinomul lobular in situ) prezint un risc crescut pentru neoplazie. hiperplazia atipic asociat cu antecedente heredocolaterale ridic riscul de 11 ori fa de femeile cu leziuni nonproliferative. neoplasmul mamar n antecedente

Din condiiile de via reinem : - dieta bogat n grsimi - consumul de alcool - radiaiile ionizante :-radioscopiile toracice efectuate pentru TBC ( expunere mare ) -expunerile radiografice cu scop diagnostic rare ori cumulate ajung s reprezinte un factor de risc. Forme histopatologice : 1)Carcinomul ductal invaziv : Este forma tipic de adenocarcinom al snului, cu punct de plecare epiteliul ductal, cu diferite grade de malignitate.Este cel mai frecvent tip histologic de adenocarcinom mamar, reprezentnd aproximativ 70% din totalul tumorilor. Se caracterizeaz prin posibilitatea apariiei sincrone sau metacrone de multiple leziuni n acelai sn. 2) Carcinomul lobular invaziv : Este mai rar ntlnit ( 5 10% ) i are tendin de a se bilateraliza. 3) Carcinomul medular : Poate atinge dimensiuni mari i este de obicei incapsulat i are un prognostic mai favorabil dect formele de carcinom ductal invaziv. 4) Carcinomul coloid sau mucinos : Este n general de dimensiuni mici dar cu axila frecvent pozitiv 5) Boala Paget : Reprezint extinderea unui carcinom pornit din ductele galactofore principale. Se manifest iniial ca o leziune eczematiform a mamelonului i a areolei care n timp devine ulcerativ i hemoragic. n 50% din cazuri leziunea mamelonar este asociat cu o tumor glandular palpabil. 6) Tumora filod : Este o tumor rar, ce se dezvolt dintr-un fibroadenom pericanalicular sau intracanalicular i poate ajunge la dimensiuni enorme, pn la 17 cm, aproape ntotdeauna localizat. 7) Carcinomul adenoid chistic : Este un tip histologic mai frecvent la brbai dect la femei, care se extinde rapid n ganglionii 52

regionali. Diagnosticul : Autoexaminarea snilor : Pentru familiarizarea cu aspectul normal i consistenta snilor, autoexaminarea trebuie efectuat lunar. E important ca examenul s se fac aproximativ n aceeasi zi a fiecrei luni. Dac femeia se afl n perioada menstruatiei, examinarea se face n ultima zi a menstrei, cnd snii sunt mai putin sensibili la palpare i mai putin tumefiati. n caz de sarcin sau menopauz, se alege o zi la ntmplare, de exemplu prima zi din lun, n care se va face examinarea. Primii trei pasi se concentreaz asupra : Pasul 1:

Fig. 2 1 : Autoexaminarea inspecia snilor n faa obglinzii Se face inspectia snilor n faa oglinzii, cu braele de-a lungul corpului. Se insist asupra unor aspecte neobisnuite, cum ar fi o zon proeminent, retracia pielii, escoriaiile, mrirea n volum a snilor, orice modificare n aspectul unui nerv. Se verific existena unei scurgeri mamelonare, a unor modificri n poziia i aspectul mamelonului. Pasul 2:

Fig. 2 2 : Autoexaminarea inspecia snilor n faa obglinzii 53

Cu minile ridicate deasupra capului, se examineaz snii n oglind, urmrindu-se aceleai obiective ca la pasul 1. Pasul 3:

Fig. 2 3 : Autoexaminarea inspecia snilor n faa obglinzii Cu minile pe olduri, se apas i se inspecteaz snii. Se nclin uor corpul spre oglind i se observ existena oricrei proeminente sau depresiuni cutanate. Urmtorii pai urmresc modificrile de consistent ale snului Pasul 4:

Fig. 2 4 :Tehnica de autopalpare a snului Cu braul drept ridicat se examineaz snul drept folosind mna stng. Cu degetele ntinse, ncepnd de la marginea extern, se preseaz ferm n cercuri mici, micndu-se mna n jurul 54

snului n cercuri din ce n ce mai mici pn cnd se atinge mamelonul. Se stoarce uor mamelonul pentru a vedea dac apare vreo scurgere. Trebuie acordat atenie zonei dintre sn i axil, precum i zonei axilare. E important s se examineze fiecare parte a snului. Se repet procedura pentru snul stng. Pasul 5:

Fig. 2 5 : Tehnica de autopalpare a snului n poziia culcat, cu braul drept sub cap i cu o pern sau un prosop sub umrul drept, se examineaz snul drept cu mna stng, folosindu-se aceeai micare circular descris mai sus. Se inverseaz procedura, folosind mna dreapt pentru snul stng. Examenul clinic al snului : Examenul clinic al snului trebuie efectuat de un medic avizat. Examenul obiectiv local : Cuprinde examenul clinic al glandelor mamare i al ariilor ganglionare axilare, sub i supraclaviculare bilateral. Ambii sni sunt examinai prin inspecie i palpare. La inspecia snilor se pot constata modificri de volum a unui sn, modificri ale tegumentului ( prezena unui eritem, a edemului n coaj de portocal sau a unei ulceraii ) sau modificri la nivelul mamelonului ( prezena retraciei , eroziuni sau scurgeri patologice ).

Fig. 2 6 : Carcinom inflamator snul stng 55

Se va nota , dac este cazul, prezena unui edem al braului. La palparea snilor se poate pune n eviden prezena unei formaiuni tumorale, la care trebuie stabilite dimensiunile, localizarea ( cadran, distana de areola mamar ), consistena i prezena sau nu a adereei de tegumentele supraiacente sau de planurile profunde. La palparea ariilor ganglionare axilare, sub i supraclaviculare pot fi puse n eviden adenopatii la care se va nota numrul lor, dimensiunile, consistena, aderena ntre ei, de tegument i de planurile profunde.

Examenul mamografic : Examenul mamografic reprezint investigaia de referin n depistarea precoce a neoplasmului mamar. Screeningul mamografic este efectuat pentru a evidenia o imagine anormal ( suspect ). Mamografia efectuat cu scop diagnostic are rolul de a evalua n continuare imaginile suspecte ( evideniate n aciunile de screening) sau simptome sau semne de boal mamar manifeste. persoanele cu

Fig. 2 7 : Mamograf Mamografia se efectueaz n dou incidene standard : a) cranio caudal b) latero lateral.

56

Fig. 2 8 : mamografie n a) incidena cranio caudal Criteriile directe de diagnostic sunt reprezentate de : a) prezena unei opaciti stelate cu urmtoarele caractere : - o zon central dens neomogen de obicei de mici dimensiuni, depind rare ori 3 cm n diametru. Se recunoate uor n snii cu structur predominant grsoas i greu sesizabile n structurile fibroase. - la periferia opacitii exist prelungiri spiculiforme n parenchim. Cnd spiculii se fixeaz pe faa profund a dermului pielea supraiacent i pierde supleea i se retract - ntregul ansamblu este coninut ntr-o zon de radiotransparen deedem peritumoral. - discordana clinico radiografic ntre volumul tumoral i imaginea radiografic. b) prezena unei opaciti circumscrise cu urmtoarele caractere: - opacitate cu contururi bine delimitate, omogen dens, cu o imagine de incizur i presrat de calcifieri fine. n unele pri ale conturului apar, totui, semen de malignitate. - microcalcifieri Criterii indirecte de diagnostic sunt reprezentate de : - prezena unei ngrori cutanate cu urmtoarele caractere : - orice ngroare cutanat difuz sau segmentar chiar minim, cnd este asociat cu o opacitate tumoral aparent benign, trebuie suspicionat de o infiltrare cu caracter malign, dac nu este justificat de alte antecedente. 57 b) incidena latero - lateral

- aspectul de coaj de portocal . - prezena unei retracii cutanate : - retracia este cu att mai precoce cu ct leziunea este situat mai superficial. - retracia mamelonului - microcalcifierile din neoplasmul mamar sunt dezordonate ca form, dimensiune, topografie Rata rezultatelor mamografice fals negative este aprecit ca fiind de 8% - 10% din cazuri. Studii retrospective au evideniat ns c rata rezultatelor fals negative este mai mare, fiind de aproximativ 35% din cazuri. Prezena unei imagini de neoplasm mamar poate fi omis n cazul n care opacitatea determinat de glanda mamar nglobeaz opacitatea tumoral; cnd exist deficeine de tehnic, de poziionare a snului i n cazurile n care imaginile suspecte sunt interpretate eronat. Examenul ecografic : Este indicat la femeile tinere cu sn deni la care interpretarea mamografic este dificil. Ecografia permite diagnosticul diferenial al imaginilor transsonice de cele solide, fiind de asemenea util n efectuarea punciilor ghidate.

Fig.2 9 : Ecografia mamar

a)

b) Fig.2 10 : Aspecte ecografice de : a) chist mamar ; b) neoplasm mamar 58

Trebuie remarcat faptul c n ciuda rspndirii i perfecionrii ecografiei mamare, aceast investigaie nu nlocuiete mamografia n scop diagnostic i mai ales de screening. Examenul citologic : Indicaiile tehnice ale punciei cu ac fin : 1) Femei n premenopauz : esutul glandular situat predominant n cadranul supero extern al snului prezint modificri ciclice. Aceste nodulaii fiziologice nu trebuie s fie o indicaie pentru examen citologic. Mastodinia n absena unei mase tumorale palpabile nu trebuie s fie o indicaie pentru examen citologic. Dac se palpeaz o mas tumoral ea trebuie puncionat pentru a se vedea dac nu este un chist, care trebuie evacuat. Chistul trebuie biopsiat doar dac lichidul este hemoragic, dac recidiveaz frecvent. Carcinomul intrachistic este foarte rar, doar n 1% din cazuri. Celelalte formaiuni ce se palpleaz ntr-un sn la femeile n premenopauz trebuie puncionate sau biopsiate. 2) Femei n post menopauz : Examinarea snului este mai puin dificil deoarece glanda este atrofiat. n lipsa unui tratament substitutiv estrogenic n postmenopauz nodularitatea glandei se atrofiaz. Prezena unei formaiuni nodulare impune efectuarea unei puncii citologice sau a unei biopsii. Puncia aspirativ cu ac fin are avantajul de a fi uor de executat, rapid, relativ nedureroas i ieftin. Necesit pentru interpretare un citolog cu experien. Exist riscul rezultatelor fals negative. Rezultate fals pozitive sunt ntr-un procent de sub 1% din cazuri. Prezena unui rezultat citologic negativ, o mamografie ce indic o formaiune benign i un examen clinic ce evideniaz o formaiune benign, prezint un ris de sub 1% diagnostica un cancer mamar. Uneori puncia aspirativ cu ac fin este neconcludent, situaie n care se impune biopsia incizional ( deschis sau cu through cat ). Bilanul preterapeutic : Dup stabilirea diagnosticului de malignitate sunt necesare investigaii specifice pentru stabilirea extinderii reale a leziunilor, aprecierea agresivitii bolii i reactivitatea bolnavei. Extensia loco regional : Aprecierea extensiei loco regionale are ca scop precizarea localizrii i dimensiunii tumorii, 59 de a nu

relaia cu esuturile nvecinate, interesarea ganglionilor limfatici de drenaj. Extensia local : Examenul clinic indic dimensiunile tumorii, localizarea, raporturile cu tegumentul ( aderen, invazie, piele n coaj de portocal ), mobilitatea n raport cu muchiul pectoral sau grilajul costal. Mamografia permite evaluarea mai obiectiv a dimensiunilor tumorii. Extensia limfatic : Examenul clinic al axilei a fosei sub- i supraclaviculare permite aprecierea extensiei limfatice. Aprecierea clinic sau prin metode neinvazive a adenopatiilor regionale este destul de relativ, cu o rat de evaluare fals negativ ntre 15 30% . Datorit acestei lipse de acuratee, se recurge tot mai mult la explorarea chirurgical n scop diagnostic, de verificare histologic a ganglionilor. Extensia hematogen : Aprecierea extensiei hematogene la distan se realizeaz prin urmtoarele examinri obligatorii : radiografie pulmonar, ecografie abdominal, examinri de laborator (hemoleucogram, probe hepatice, fosfataza alcalin ). La bolnavele simptomatice se adaug dup caz scintigrafia, radiografii osoase intite, computer tomografie toracic sau cerebral. Aprecierea agresivitii bolii : Aprecierea agresivitii bolii poate fi stabilit : anamnestic ( date privind creterea n dimensiune a tumorii ), clinic ( prezena semnelor inflamatorii locale ) i obiectiv ( prin msurarea direct a tumorii ).

Stadializarea : Rolul stadializrii este includerea bolnavelor n grupe cu caracteristici prognostice i conduit terapeutic asemntoare. Clasificarea T.N.M. : T tumora primar Tx tumora primar nu poate fi pus n eviden To fr eviden a tumorii primare Tis carcinom in situ ; carcinom intraductal; carcinom lobular in situ sau boala Paget a mamelonului, fr tumor palpabil ( boala Paget cu tumor palpabil se stadializeaz 60

conform dimensiunilor tumorii) T1 tumor mai mic sau egal cu 2 cm n cel mai mare diametru. T1a mai mic sau egal cu 0,5 cm T1b mai mare de 0,5 cm dar cel mult egal cu 1 cm T1c mai mare de 1 cm dar cel mult egal cu 2 cm

T2 mai mare de 2 cm dar cel mult egal cu 5 cm T3 tumor mai mare de 5 cm

T4 tumor indiferent de dimensiuni, cu extindere direct la peretele toracic sau piele 61

T4a extensie la peretele toracic

T4b edem sau ulceraia pielii sau noduli de permeaie limitai la tegumentul snului

T4c = T4a + T4b

62

T4d carcinom inflamator

N adenopatia regional Nx - adenopatia regional nu poate fi demonstrat No fr metastaz ganglionar regional N1 ganglioni axilari homolaterali mobili 63

N2 ganglioni axilari homolaterali fixai ntre ei sau la alte structuri, sau metastaze n ganglionii mamari interni homolaterali n absena clinic a metastazelor n ganglionii axilari N2a - ganglioni axilari homolaterali fixai ntre ei ( bloc ganglionar ) sau la alte structuri N2b metastaze n ganglionii mamari interni clinic manifeste i absena clinic a metastazelor n ganglionii axilari N3 metastaze n ganglionii infraclaviculari cu sau fr afectarea ganglionilor axilari , sau metastaze clinic manifeste n ganglionii mamari interni homolaterali i n ganglionii axilari, sau metastaze n ganglionii supraclaviculari homolaterali cu sau fr metastaze n ganglionii axilari sau mamari interni N3a metastaze n ganglionii infraclaviculari homolaterali N3b metastaze n ganglionii mamari interni homolaterali i n ganglionii axilari N3c metastaze n ganglionii supraclaviculari homolaterali M metastaze la distan Mx prezena metastazelor nu poate fi demonstrat Mo fr metastaze la distan M1 prezena metastazelor la distan ( incluznd ganglionii supraclaviculari homolaterali )

Clasificarea patologic : n cazul n care chirurgia este prima secven terapeutic, informaia adus de examenul histopatologic al piesei de exerez completeaz stadializarea clinic ( cTNM ) i aceast stadializare histopatologic ( pTNM ) devine principala fundamentare a deciziei terapeutice n continuare. Clasificarea histopatologic pT corespunde categoriilor T Clasificarea patologic pN pNx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai ( neextirpai pentru evaluare morfopatologic sau ndeprtai anterior ) pNo fr metastaze ganglionare pN1 metastaze n 1 3 ganglioni axilari i / sau ganglionii mamari interni cu micrometastaze evideniate prin disecia ganglionul santinel, dar fr a fi clinic manifeste pN1mi micrometastaze, peste 0,2 mm dar nici una mai mare de 2mm pN1a metastaze in 1 3 ganglioni axilari pN1b micrometastaze n ganglionii mamari interni evideniate prin disecia ganglionului 64

santinel, fr a fi clinic manifeti pN1c metastaze n 1 - 3 ganglioni i n ganglionii mamari interni evideniate prin disecia ganglionului santinel, fr a fi clinic manifeti ( dac sunt mai mult de 3 ganglioni axilari, ganglionii mamari interni sunt clasificai ca fiind pN3b) pN2 metastaze n 4 9 ganglioni axilari, sau n ganglionii mamari interni clinic manifeti n absena metastazelor ganglionare axilare pN2a - metastaze n 4 9 ganglioni axilari, cel puin una mai mare de 2mm pN2b - metastaze n ganglionii mamari interni manifeti clinic, n absena metastazelor ganglionare axilare pN3 metastaze n 10 sau mai muli ganglioni axilari, sau n ganglionii infraclaviculari , sau n ganglionii mamari interni homolaterali clinic manifeti n prezena metastazelor n unul sau mai muli ganglioni axilari ; sau metastaze n mai mult de 3 ganglioni axilari cu micrometastaze n ganglionii mamari interni; sau metastaze n ganglionii supraclaviculari homolaterali Gruparea pe stadii clinice : 0 I IIA Tis T1 To T1 T2 IIB IIIA T2 T3 To T1 T2 T3 IIIB IIIC IV T4 orice T orice T No No N1 N1 N2 N1 No N2 N2 N2 N1 N2 orice N N3 orice N Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1

Factori de prognostic :

65

Dup stabilirea diagnosticului de malignitate i a extensiei bolii ( stadializarea ), un alt moment important, naintea deciziei terapeutice l reprezint identificarea factorilor de prognostic. Factorul de prognostic este definit ca orice parametru clinic sau biologic care asociat cu supravieuirea fr boal sau supravieuirea general la momentul diagnosticului sau chirurgiei n absena terapiei adjuvante. Exist mai multe clasificri ale factorilor de prognostic n cancerul mamar : I) II) Factori de prognostici clasici Factori de prognostici de generaia a II a

I )Factorii de prognostic clasici : Principalii factori de prognostic clasici n cancerul mamar sunt : 1) Clinic : vrsta sub 35 de ani dimensiunea tumorii primare peste 3 cm precum i semnele inflamatorii locale reprezint factori de prognostic negative. Mrimea tumorii prezint o corelaie strns cu afectarea ganglionar 2) Histologici : a) forma histologic - carcinomul ductal invaziv este cel mai frecvent tip histologic de adenocarcinom i este caracterizat prin posibiliatea apariiei sincrone sau metacrone de multiple leziuni n acelai sn - carcinomul lobular invaziv este mai rar ntlnit i are tendina de a se bilateraliza - carcinomul medular poate atinge dimensiuni mari i are un prognostic mai bun dect carcinomul ductal invaziv b) invazia ganglionar este cel mai semnificativ factor histologic, riscul recidivelor loco regionale i a metastazelor crescnd odat cu numrul acestora . - intervalul liber de boal la 5 ani este : 70% 35% c) gradul de difereniere histologic - grad 1 - un prognostic bun 66 pentru bolnavele pNo pentru mai mult de 4 ganglioni invadai 55 60% pentru 1 3 ganglioni invadai

- gradele 2 i 3 - prognostic mai rezervat : potenial crescut de metastazare Factorii de prognostic pentru recidiva local : - tumor mai mare sau egal cu 2 cm n diametru - tumori multicentrice - invazia n esutul mamar peritumoral - invazia microscopic n tegument, mamelon, limfatice perineurale, vase sanguine i limfatice - marginile de rezecie pozitive - component intraductal extensiv - invazia limfatic - G2/G3 de malignitate - invazie ganglionar axilar > 4 ganglioni - vrsta < 35 ani - incertitudini asupra corectitudinii bilanului iniial, a examenului histologic sau calitii interveniei. Factorii de prognostic pentru evoluia la distan : - tumora > 2 cm - invazia vascular - G2/G3 de malignitate - N+ - vrsta < 35 ani 3) Statusul receptorilor estrogenici i progesteronici : - prezena receptorilor estrogenici i n special cei progesteronici au o semnificaie prognostic bun : tendin de cretere a supravieuirii fr semne de boal i a suparvieuirii generale. - prezena receptorilor estrogenici indic un rspuns la hormonoterapie n 60% din cazuri. II ) Factori de prgnostici noi ( de generaia a II- a ) 1) Receptorul HER 2 neu ( c erbB2 ) - HER 2/neu este o protein sintetizat de gena c erb B2 localizat pe cromozomul 17 , tirozin kinaza transmembranar ce este receptorul pentru o familie de peptide ligand ce stimuleaz creterea. - HER 2/ neu este supraexprimat n 16 26% din carcinoamele ductale in situ i n 66% din formele comedo ale carcinoamelor ductale in situ. 67

- pacientele cu tumori mamare HER 2/neu positive obin rezultate mai bune n ceea ce privete intervalul liber de boal cu chimioterapia adjuvant cu antracicline ( protocol CA sau CAF) fa de CMF. - pacientele cu expresie crescut c erb B2 sunt mai susceptibile s rspund la taxani i antracicline n stadiile metastatice. - pacientele cu expresie crescut a c erb B2 prezint o rat de rspuns crescut la anticorpii anti erb 2 ( Herceptin ). - pacientele ale cror tumori exprim her 2 / neu nu ar trebui s primeasc Tamoxifen chiar dac sunt RE+. 2) Factorul de cretere epidermoid ( EGF ) - EGF- R este adesea supraexprimat n cancerul mamar, fapt corelat cu un prognostic nefavorabil. 3) Expresia p53 - se consider c supraexpresia sau anomaliile de p53 se coreleaz cu un prognostic nefavorabil. 4) Proteina CA 15 3 este utilizat ca factor predictive n cancerul mamar, n special pentru monitorizarea rspunsului la tratament. Categorii terapeutice : Conduita terapeutic este condiionat de stadiul bolii, vrsta bolnavei, statusul menopauzal i de prezena receptorilor hormonali. n funcie de prima secven terapeutic, chirurgical sau non-chirurgical, se disting urmtoarele categorii : Cancer mamar operabil : n aceast categorie sunt incluse leziunile din stadiile 0, I , IIA, IIB i o parte din IIIA ( T3N1) i IIIC ( T1 N3a-b ) Secvena terapeutic iniial este chirurgia , cu precizarea conduitei ulterioare n funcie de informaia histopatologic. Cancer mamar avansat loco regional : n aceast categorie sunt incluse leziunile din stadiile IIIA ( T0 N2 ) , IIIB ( T4No-2 ) i IIIC ( To N3c ) Secvena terapeutic iniial const ntr-un tratament sistemic ( citostatic sau hormonal ). n cazul unui rspuns favorabil se recurge la chirurgie ( de cele mai multe ori mastectomie radical modificat ), urmat de radioterapie la DT- 50Gy. Dac rspunsul este nefavorabil tratamentul 68

sistemic este urmat de radioterapie . Un rspuns bun la iradiere va permite, n continuare, o mastectomie radical modificat. Dac rspunsul nu este suficient de bun pentru a face chirurgie se va continua radioterapia pn la DT- 70Gy. Cancer mamar metastazat / recidivat : n aceast categorie sunt incluse stadiile IV ( M+ ) i cazurile recidivate loco regional i/ sau la distan dup tratamente anterioare. Secvena terapeutic iniial poate fi sistemic sau iradiant, aceasta din urm precedat sau nu de o excizie chirurgical. Strategii terapeutice : Cancer mamar operabil : Noiunea de cancer mamar operabil a avut o evoluie de peste 100 de ani, de la conotaiile pur tehnice chirurgicale, spre cele de istorie natural i biologie tumoral. Progresele majore nregistrate n ultimii 30 de ani n elucidarea istoriei naturale i a biologiei cancerului mamar, au permis elaborarea unor scheme de tratament complex pentru cancerul mamar operabil, rezultnd dou consecine majore. Prima const n abandonarea treptat a operaiilor mutilante ( mastectomia radical modificat ) n favoarea celor conservatoare ( sectorectomie cu limfadenectomie axilar ), cu ameliorarea evident a calitii vieii. A doua const n introducerea tratamentelor adjuvante ( iradiante i mai ales sitemice), rezultatul fiind ameliorarea ratelor de supravieuire. A) Chirurgie conservatoare : Poate fi aplicat n cazul tumorilor sub 3,5cm i cnd dimensiunea snului permite un bun efect cosmetic. Chirurgia conservatoare const din sectorectomie ( excizie local larg, cu verificarea marginilor de rezecie ) cu evidare ganglionar a nivelelor axilare I i II. Pentru stadializarea morfopatologic a axilei este nevoie de examinarea cel puin a nivelului I.

69

Fig. 2 11 : Chirurgie conservatoare : sectorectomie plus evidare axilar Disecia axilar : oricare ar fi opiunea chirurgical, o intervenie eficient trebuie s ndeprteze un numr de minimum 10 ganglioni axilari. disecia ganglionilor axilari furnizeaz informaii prognostice exacte. Status-ul ganglionilor axilari rmne cel mai important factor prognostic : supravieuirea la 10 ani este de 70% la No, de 40% la 1 + ganglioni pozitivi i sub 20% la pacientele cu 4 10 ganglioni pozitivi. disecia axilar permite obinerea unei baze raionale pentru decizia aplicrii terapiei adjuvante. n ultimul deceniu s-a conturat ipoteza biopsiei ganglionului santinel cu scopul de a reduce morbiditatea determinat de disecia axilar. Ganglionul santinel este primul ganglion n drenajul limfatic al snului. Dac ganglionul santinel este negativ, atunci i ali ganglioni axilari prezint probabilitatea ridicat de a fi negativi i se poate evita disecia ganglionilor axilari. Ganglionul santinel poate fi identificat prin injectarea peritumoral ( intradermic sau intraparenchimatos ) mamar a unui colorant vital sau particole coloidale de substan radioactiv, dup o incizie subdermic.

Fig. 2 12 : Tehnica ganglionului santinel A- injectarea peritumoral a unui colorant vital ; B- ganglionii axilari nivelul I ; C ganglionii axilari nivelul II ; D- ganglionii axilari nivelul III 70

Contraindicaiile absolute ale chirurgiei conservatoare : existena a dou sau mai multe tumori situate n cadrane diferite sau prezena de microcalcifieri difuze cu aspect malign. o iradiere a regiunii pectorale n antecedentele personale, la o doz care cumulat cu doza postoperatorie necesar de 50Gy ar duce la o doz total inacceptabil ( > 70Gy ) prezena unei sarcini, mai ales n primele 6 luni existena unor imagini pozitive ale piesei de sectorectomie, n situaia n care o nou excizie ar compromite rezultatul cosmetic al interveniei Contraindicaii relative ale chirurgiei conservatoare : existena unei colagenoze de tipul sclerodermiei sau a lupusului eritematos prezena mai multor tumori macroscopice n acelai cadran sau a unor micro calcifieri cu semnificaie incert existena unui sn mare, cu ptoz de gradul III la care reproductibilitatea poziiei pe masa de iradiere i omogenitatea dozei nu pot fi asigurate. Examenul histopatologic trebuie s precizeze interesarea microscopic sau nu a marginilor de rezecie, importana extensiei intraductale a leziunii tumorale i numrul ganglionilor invadai. Supravieuirea dup chirurgia conservatoare este echivalent cu cea dup mastectomia radical, cu toate c dup sectorectomie i evidare ganglionar axilar recidivele locoregionale sunt n medie cu 10% mai frecvente. n cazul recidivei aprute dup un tratament chirurgical conservator, se indic mastectomia de salvare. Intervenia conservativ reprezint o alternativ viabil a mastectomiei, cu rezultate cel puin la fel de bune n ce privete supravieuirea. n condiiile avantajelor pe care le confer, traduse n principal printr-un confort psihic superior i prin eliminarea sechelelor postoperatorii, chirurgia conservativ se dovedete superioar mastectomiei. B) Mastectomia radical : Mastectomia radical modificat cu pstrarea muchilor pectorali i cu evitarea evidrii ganglionilor situai n vrful axilei reduce riscul limfedemul braului . Se practic evidarea axilar de nivel I i II, iar nivelul III se rezec n cazurile n care intraoperator se evideniaz adenomegalii sugestive pentru metastaze.

71

Fig. 2 13 : Mastectomie radical modificat Tumorile localizate n interiorul distanei de 2 2,5 cm fa de complexului areolo mamelonar prezint o probabilitate de invazie a acestuia ntr-un procent de 40 50% . S-a demonstrat c tumorile localizate central care invadeaz areola i sunt operate conservativ prezint un risc crescut de recidiv. Invazia complexului areolo mamelonar face ca opiunea la aceste cazuri s fie mastectomia. Prezena focarelor macroscopice de esut tumoral la nivelul marginilor de rezecie reprezint un factor de prognostic corelat cu un risc crescut de recidiv n chirurgia conservativ. Pentru aceste cazuri mastectomia reprezint indicaia de elecie. Prezena componentei intraductale extensive se asociaz cu o rat crescut a recidivelor la cazurile operate conservator, motiv pentru care indicaia n aceste cazuri este mastectomia. Mastectomia radical este indicat i n cazul carcinoamelor lobulare in situ, riscul de recidiv local fiind de 15 20% din cazuri, iar cel al bilateralizrii fiind de 10 15% din cazuri. Mastectomia radical este indicat n recidivele loco regionale dup chirurgie conservatoare. Tratamente adjuvante : 1) Radioterapia : Chirurgia conservatoare este urmat de radioterapia adjuvant postoperatorie a glandei mamare la DT 50Gy/ 5 sptmni. Dac ganglionii axilari nu sunt invadai, iradierea regiunilor ganglionare nu este necesar cu excepia ganglionilor mamari interni cnd tumora primar, mai mare de 2 cm, a fost situat central, sau n cadranele interne. 72

Dac au fost > 4 ganglioni axilari invadai este necesar iradierea ganglionilor supraclaviculari, iar ganglionii mamari interni +/- dac sunt 1 3 ganglioni +. Iradierea postoperatorie cu energii nalte este capabil s distrug focarele microscopice de boal, reducnd riscul de recidivelor locale. Mastectomia radical este urmat de radioterapie postoperatorie. Radioterapia adjuvant a peretelui toracic dup mastectomie este indicat la pacientele cu risc crescut de recidiv local, cu tumori mari, fixate de peretele toracic. Doza necesar este de 40- 45Gy/4 sptmni pentru peretele toracic. Dac ganglionii axilari nu au fost invadai iar : tumora mamar a fost > 5 cm sau marginile de rezecie au fost positive, se iradiaz peretele toracic +/ - ganglionii supraclaviculari tumora mamar a fost < 5 cm cu marginile de rezecie < 1 mm, se iradiaz peretele toracic tumora mamar a fost < 5 cm cu marginile > 1mm, nu este necesar iradierea adjuvant postoperatorie Radioterapia postoperatorie trebuie nceput imediat cnd plaga operatorie este cicatrizat, dar n cazul unei chimioterapii adjuvante, se poate administra secvenial, dup terminarea acesteia, sau n cazul unor factori de risc multiplii pentru recidiv se poate administra concomitent, intercalat ntre administrrile de citostatice.

Fig. 2 14 : Poziia pacientei n timpul iradierii A- snul iradiat ; B- fascicolul de radiaii ; C- sursa de radiaii ; D- suportul de bra 3) Chimioterapia adjuvant : 73

Necesitatea tratamentului chimioterapic adjuvant este indicat de rezultatul examenului histologic. Scopul tratamentului sistemic adjuvant este eradicarea micrometastazelor oculte ( boala minim rezidual ) prezente la momentul diagnosticului la 25 30% din pacientele cu ganglionii axilari negative ( No) i la 75% din pacientele cu ganglioni axilari pozitivi ( N%+ ). n present se consider c toate categoriile de bolnave ( N-/N+; pre/ postmenopauzale; receptori +/ - ) beneficiaz de tratament adjuvant. Examenul histopatologic specific existena factorilor de risc pentru recidiva local sau evoluia la distan i prezena sau absena receptorilor hormonali. Factorii de prognostic pentru recidiva local : tumor mai mare sau egal cu 5 cm n diametru tumori multicentrice invazia n esutul mamar peritumoral invazia microscopic n tegument, mamelon, limfatice perineurale, vase sanguine i limfatice marginile de rezecie positive component intraductal extensiv invazia limfatic G2/G3 de malignitate invazie ganglionar axilar > 4 ganglioni vrsta < 35 ani incertitudini asupra corectitudinii bilanului iniial, a examenului histologic sau calitii interveniei. Factorii de prognostic pentru evoluia la distan : tumora > 2 cm invazia vascular G2/G3 de malignitate N+ vrsta < 35 ani receptori hormonali negativi

Cel mai puternic factor de prognostic este interesarea ganglionar.

74

Bolnavele cu ganglioni No, dei cu prognostic favorabil, vor avea totui aproximativ 20% recidive la distan ale bolii n funcie de urmtorii factori de risc : dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali, gradul de malignitate histologic i vrsta tnr. Cu ct numrul ganglionilor invadai este mai mare, cu att crete riscul de recidiv loco regional i evoluie la distan. ntre 1 3 ganglioni invadai riscul este sczut, ntre 4 9 ganglioni invadai riscul este intermediar, iar pentru 10 ganglioni invadai riscul este ridicat. Pentru aceast categorie standardul este reprezentat de CMF-ul clasic i de combinaiile antraciclinelor : AC/ EC, FAC/FEC . Schemele de chimioterapie adjuvant : CMF : Ciclofosfamida (CTX) 600mg/m iv. ziua I ; VIII Metotrexat (MTX) 40mg/m iv. ziua I ; VIII 5-Fluorouracil (5FU) 600mg/m iv. ziua I ; VIII ciclul la interval de 28 zile FEC : 5-Fluorouracil (5FU) 5Fluorouracil (5FU) 600mg/m 600mg/m iv. iv. ziua I ziua I ziua I Farmorubicin (FADR) 75 100mg/m iv. cicluri la interval de 21 zile EC : Farmorubicin (FADR) 60 100mg/m iv. ziua I Ciclofosfamida(CTX) 600mg/m iv. ziua I cicluri la interval de 21 zile AC : Adriamicin ( Doxorubicin ) 60mg/ m iv. ziua I Ciclofosfamida(CTX) 600mg/m iv. ziua I cicluri la interval de 21 zile n mod opional agresivitatea chimioterapiei poate fi adaptat n funcie de grupele de risc N+ - bolnavelor cu ganglioni No, cu risc intermediar i ridicat se indic 6 cicluri CMF 75

- bolnavelor cu 1 3 ganglioni axilari invadai - se indic 4 cicluri AC sau 6 cicluri CMF - bolnavelor cu peste 4 ganglioni axilari invadai se indic : 4 cicluri CAF sau 6 cicluri FEC 4 cicluri AC urmat de 3 cicluri CMF AC urmat de 4 cicluri Paclitaxel Hormonoterapia : Hormonoterapia este indicat tuturor categoriilor de bolnave care prezint receptori estrogenici i/ sau progesteronici pozitivi. Unele bolnave n premenopauz pot beneficia de ablaie ovarian : radiologic, chimic ( analogi LH-RH) sau chirurgical , urmat de tamoxifen. Bolnavele n postmenopauz, prima linie de tratament hormonal este tamoxifenul n doz de 20mg/zi, care se administreaz timp de 5 ani. Cancer mamar avansat loco regional : Cancerul mamar avansat loco regional reprezint o categorie terapeutic larg care cuprinde tumorile de dimensini mari, din punct de vedere tehnic operabile, dar datorit gravitii bolii, tratamentele loco regionale vor avea un efect mai redus asupra ratei de supravieuire. Tot din aceast categorie fac parte i tumorile iniial inoperabile datorit extensiei locale sau limfatice i mastita carcinomatoas. Toate cazurile au n comun prezena unuia sau mai multor factori de gravitate care anun iminena manifestrilor clinice a metastazelor. Majoritatea bolnavelor prezint o evoluie natural lung i chiar indolent. Oscilnd ntre teama de a cunoate diagnosticul cu prognosticul su sumbru i riscul tratamentelor cunoscute ca mutilante, femeile i neglijeaz boala, care evolueaz pe fondul unui psihic aparte. n momentul prezentrii unei bolnave cu un cancer mamar avansat loco regional s-a consumat deja mai mult de 4/5 din evoluia natural a bolii. Tratamentul multimodal permite ameliorarea controlului loco regional i sistemic. Supravieuirea la 5 ani dup intervenia chirurgical i radioterapie exclusiv sau asociat este de aproximativ 29 36% . Asocierea i a chimioterapiei neoadjuvante crete rata de supravieuire la 5 ani la aproximativ 60%. Asocierea chimioterapie neoadjuvante cu tratamentele loco regionale ( chirurgie i radioterapie ) reprezint standardul terapeutic actual. Secvena terapeutic iniial este chimioterapia neoadjuvant ( schemele AC; EC ; FEC ) cu sau fr hormonoterapie, n funcie de statusul menopauzal i receptorii hormonali. Se efectueaz 4 cicluri de chimioterapie neoadjuvant, iar dup dou sptmni de la ncheierea ultimului ciclu

76

se face o reevaluare a cazului. Chimioterapia neoadjuvant a demonstrat o cretere a rspunsului clinic i a interveniilor conservative. A) Dac se constat o regresiune a tumorii primare < 4 cm, sunt posibile urmtoarele alternative : - sectorectomie cu evidare axilar, urmat de iradierea snului la DT 50Gy/ 5 sptmni i a regiunilor ganglionare la DT 40Gy. - mastectomie radical, urmat de iradierea peretelui toracic la DT 46Gy/4 sptmni i a regiunilor ganglionare la DT 40Gy. Examenul histopatologic al axilei stabilete indicaiile pentru continuarea chimioterapiei : n cazul No nu se continu chimioterapia. n cazul N+ ( 1 3 ganglioni ) i modificri post chimioterapie la nivelul tumorii primare, se continu chimioterapia cu nc dou cicluri. chimioterapie de linia a II- a n cazurile fr rspuns B) Dac se constat un rspuns parial, boal staionar sau n evoluie, alternativele, n funcie de situaia clinic, sunt : - mastectomie radical cu scopul de a asigura controlul local n cazurile cu risc de exulcerare i hemoragii, deoarece nu ofer nici un alt beneficiu. - radioterapie exclusiv la DT 60 - 70Gy la nivelul snului i 40Gy la nivelul regiunilor ganglionare. - schimbarea schemei de chimioterapie, pentru o combinaie mai agresiv ( taxani, antimetabolii, molecule noi ) ; hormonoterapia de linia a II-a Hormonoterapia adjuvant : Hormonoterapia se recomand tuturor pacientelor ale cror tumori exprim RE i/ sau RP +. Aproximativ 75% din cancerele mamare sunt hormonoresponsive. Tamoxifenul a fost cel mai important preparat care s-a apreciat c a salvat vieile a aproximativ 50.000 de femei anual. Obiectivul hormonoterapiei este prevenirea stimulrii hormonale a celulelor maligne de ctre estrogeni.

Fig. 2 15 :Celul cu receptori estrogenici : A- receptorii estrogenici; B- estrogenul ; 77

C- proteina helper ; D- nucelul celular ; E- ADN ul Scopul este reprezentat de scderea produciei de estrogeni de ctre ovare ( prin metode chirurgicale sau chimice ), prin interferarea legrii hormonului de receptorul su ( cu tamoxifen i noua generaie de modulatori de receptori) sau prin blocarea produciei de estrogeni din ali produi steroidieni, precum androgenii prin inhibiia enzimei de conversie. Inhibiia ovarian : Se poate obine fie pe cale chirurgical ( ooforectomie laparoscopic ), fie prin iradierea pelvin, fie prin utilizarea agonitilor precursorilor hormonali luteinici Gn RH ( castrare chimic ). Ablaia ovarian se asociaz cu o scdere semnificativ a recidivelor ( 6% ) i a deceselor la femeile n post menopauz ( sub 50 ani ). Castrarea chimic utilizeaz analogii de hormoni gonadotrofin releasing ( Gn RH ) precum Leuprolid ( Lucrin depot 3,75mg s.c. o dat pe lun ) sau Goserelin ( Zoladex 3,6mg s.c. o dat pe lun ) reprezint o metod atractiv de supresie ovarian, doarece poate fi administrat pe o perioad limitat de timp de minimum 2 ani. Hormonoterapia adjuvant : Tamoxifenul : Tamoxifenul reprezint tratamentul adjuvant standard actual la femeile cu tumori mamare cu receptori estrogenici pozitivi, n postmenopauz i premenopauz.

Fig. 2 16 : Celul cu receptori estrogenici blocai de tamoxifen

78

A- receptorul estrogenic; B tamoxifenul; C - proteina helper a estrogenului; D- proteina helper pentru tamoxifen; E- nucleul celular; F- ADN-ul celular Toate pacientele cu tumori RE i RP pozitivi trebuie s primeasc tratament adjuvant cu Tamoxifen 20mg/ zi timp de 5 ani. Pacientele fr RE i RP pozitivi nu trebuie s primeasc Tamoxifen. Nu se pot face nici un fel de recomandri cu privire la utilizarea concomitent sau secvenial a Tamoxifenului cu chimioterapia sau radioterapia adjuvant. Tamoxifenul administrat adjuvant timp de 5 ani determin reducerea procentului de recidive cu 47% i rata anual de decese cu 26%. Tamoxifenul poate induce proliferarea endometrului la aproximativ 30% din pacientele cu tratament de lung durat. Cancerul de endometru survine de dou ori mai frecvent la pacientele n tratament cu Tamoxifen. Se impune controlul periodic prin ecografie intravaginal. Orice hemoragie dup Tamoxifen trebuie investigat. frecvente la femeile vrstnice. Inhibitorii de aromataz : Aromataza este o enzim responsabil de conversia androgenilor ( precum androstendionei i testosteronului ) la estrogeni, n ovare ( la femeile n premenopauz ) i n sediile extragonadale precum esutul adipos, muchi, piele, stroma mamar i tumorile mamare. Inhibitorii de aromataz de generaia a III- a : Anastrazol ( Arimidex ) , Letrozol ( Femara ), Exemestan ( Aromasin ) pot fi utilizai n prim linie numai la femeile n postmenopauz cu RE +, cu contraindicaii la Tamoxifen ( antecedente de tromboembolism pulmonar ). Dac se opteaz pentru inhibitorii de aromataz, tratamentul nu trebuie s depeasc 2 3 ani. Cancer mamar metastazat sau recidivat : Aceast categorie cuprinde bolnavele care se prezint iniial n stadiul IV i bolnavele care aparin iniial altor stadii i care de-a lungul evoluiei dezvolt boala metastatic. Scopul tratamentului este paleativ i urmrete creterea calitii vieii i dac este posibil i prelungirea ei. Tratamentele sunt att locale la nivelul bolii metastatice ct i sistemice chimio hormonale, n asociaii terapeutice sau monoterapie. Hormonoterapia este tratamentul de elecie, asociat sau nu cu chimioterapie n funcie de durata probabil a supravieuirii i starea general. Tratamentele hormonale care au ctigat teren n ultima vreme prezint o palet larg de mecanisme de aciune, unele mediate prin receptorii hormonali, sau mecanismele non receptor 79 Complicaiile tromboembolice sunt mai

mediate prin scderea nivelurilor de factori de cretere cum ar fi tamoxifenul, prin inhibarea enzimelor periferice, cum ar fi inhibitorii de aromataz, sau inhibiiile ovariene medicale cu ajutorul LHRH. Hormonoterapia n general bine tolerat, cu efecte secundare minime i administrate convenabil o indic ca prim linie de tratament n boala metastatic la vrsta a III a. Pentru cazurile care se prezint iniial cu metastaze, fr nici un tratament anterior, decizia terapeutic este condiionat de starea general a bolnavei exprimat prin indicele de performan, numrul i tipul localizrilor metastatice Cele mai frecvente localizri metastatice sunt la nivelul osului, plmnului, ficatului sau sistemului nervos central. Mai puin frecvente sunt la nivelul ovarului, tiroidei, pericardului, glandei suprarenale sau mduvei . Marea majoritate a acestor metastaze aproximativ 75% apar n primii 5 ani, restul de 25% se distribuie n timp pn la 20 30 ani de la tratamentul primar. Se descriu o serie de factori care ar putea determina locul reutei, cum ar fi : intervalul liber de boal, tipul histologic al leziunii primare, statusul receptorilor estrogenici din tumora primar i posibil tipul de tratament adjuvant. Bolnavele cu intervalul liber de boal mai scurt i cu receptori estrogenici negativi sunt mai probabile de a prezenta metastaze viscerale, iar bolnavele cu interval liber de boal mai lung i receptori estrogenici pozitivi sunt mai probabile de a prezenta metastaze osoase. Carcinomul ducatal invaziv va disemina mai probabil n os, ficat, plmn, iar carcinomul lobular invaziv va disemina mai probabil n peritoneu, pleur, uter sau ovar. Din momentul diagnosticului bolii metastatice, supravieuirea median este de 2 3 ani. Persoanele cu o vrst mai naintat n momentul diagnosticului, cu un lung interval liber de boal, cu receptori estrogeni pozitivi i cu metastaze osoase au o supravieuire median de 48 de luni, cu 1/3 din bolnave cu o supravieuire de peste 5 ani. Spre deoasebire de acestea, bolnavele tinere, ciclice, cu metastaze viscerale, cu localizri metastatice multiple, receptori estrogenici negativi, au o evoluie rapid progresiv, cu o supravieuire median de numai 6 luni. Din punct de vedere practic, pacientele cu stadiu metastatic sunt mprite n dou grupe : 1) paciente cu stadiu metastatic cu risc sczut 2) paciente cu stadiu metastatic cu risc crescut. 1) Pacientele cu stadiu metastatic cu risc sczut sunt : pacientele ce dezvolt metastaze dup un interval liber de boal lung pacientele cu RE i RP pozitivi paciente numai cu metastaze osoase paciente fr prezena metatsazelor viscerale 80

Hormonoterapia reprezint tratamentul iniial de elecie cu Tamoxifen 20mg/zi. Dac tumora rspunde iniial la hormonoterapie i apoi progreseaz, a doua manipulare hormonal este recomandat. Cei mai folosii ageni hotmonali de linia a II a sunt : inhibitorii de aromataz ( Aminoglutetimid, Arimidex , Femara , Aromasin ), progestativele ( Megestrol acetate ) sunt rezervate pentru linia a III-a . Terapia hormonal continu pn la apariia bolii progresive sau a toxicitii. 2) Pacientele cu stadiu metastatic cu risc crescut sunt : paciente cu boal rapid progresiv paciente cu metastaze viscerale paciente cu homonoreziste paciente cu RE i RPg

Tratamentul va consta n chimioterapie iniial. Cele mai active citostatice sunt antraciclinele i taxanii. Antraciclinele au fost cele mai active citostatice pn la apariia taxanilor. Introducerea Paclitaxel ( Taxol ) i Docetaxel ( Taxotere ) a condus la o ameliorare a prognosticului cancerului mamar metastatic. n cazurile ce nregistreaz un eec dup tratamentul cu antracicline , Taxoter- ul n monoterapie a demonstrate ameliorarea ratei de rspuns obiectiv, a timpului pn la progresia bolii i a supravieuirii generale. La pacientele cu cancer mamar metastatic cu eec dup chimioterapia cu antracicline i taxani, sau la care antraciclinele sunt contraindicate, se recomand tratament cu Capecitabin ( Xeloda ) Tratamentul cancerelor mamare metastatice hormonorezistente, HER-2 pozitive : Receptorul factorului de cretere epidermal Her- 2 ( numit i erb- B2 sau Her-2/neu ) este supraexprimat n 20 30% din cancerele mamare i este asociatcu o supravieuire mai scurt. Trastuzumab ( Herceptin ) este un anticorp monoclonal umanizat care se leag selective de domeniul extracelular al Her 2 i care s-a dovedit o molecul activ att n monoterapie ct i n asociaia cu chimioterapia. Urmrirea postterapeutic : Urmrirea postterapeutic a bolnavelor se face la 3 luni n primii 2 ani de la diagnostic i tratamentul primar, la 6 luni n anii 3 5 i pn la 10 ani. Examinarea va cuprinde examenul clinic, hemoleucograma, fosfataza seric alcalin. Anual se efectueaz radiografia pulmonar, ecografia abdominal i un consult ginecologic. Prima mamografie se efectueaz la 6 luni de la ncheierea tratamentului iradiant i apoi din 2 n 2 ani.

81

Bibliografie selectiv: 1. Bdulescu Adriana, Bdulescu F., Comnescu V. Schenker M.: Tumorile maligne ale glandei mamare n Bdulescu Adriana, Bdulescu F (editori ), Curs de clinic i chirurgie oncologic, Editura Medical Universitar Craiova 2004, p: 33 73 2. Donovan Ellen, Coles Charlotte Breast n Hoskin P. ( editor ) External Beam Therapy, Oxford University Press 2006 p: 41 94 2. Ghilezan N.,Rancea A.C.,Vitoc Cristina,Peltecu Gh.,Anghel Rodica,Dediu M. ,Minea Laurenia Cancerul mamar : ghid de diagnostic i tratament Radioterapie & Oncologie Medical nr. 1 , 2006 p: 16 26 3. Miron L. : Cancerul mamar n Miron. L., Ingrith Miron ( editori ) , Oncologie Clinic Editura Egal 2001 , p. : 310 391 4. Miron L. Cancerul mamar n Miron. L., Ingrith Miron ( editori ), Chimioterapia cancerului Principii i practic , Editura Kolos 2005, p.: 323 - 374 5. Tnsescu R. . : Cancerul mamar n Nagy Viorica, Ghilezan N. ( editori ), Curs de Oncologie pentru studeni , Editura Mediamira Cluj Napoca, p: 103 109

82