Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune la

nivel celular
I. Hormoni glandulari
(secretai de glande
endocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferite
esuturi)
H esutului adipos
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
H esutului adipos
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H esutului adipos
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat din
aminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali
III. H cu structur steroidic
H corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)
IV. H cu structur lipidic
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formarea
mesagerilor secunzi prin
intermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare
EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,
ptrund n celul, au
receptori citoplasmatici i
nucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic
1
Hormoni polipeptidici
Hormonii pancreatici
- Insulina
- Glucagonul
2
Pancreasul
Aezare:
Retroperitoneal, n cavitatea abdominal
De la concavitatea duodenului pn la splin
La nivelul vertebrelor lombare L1 i L2 (n partea anterioar)
Forma:
Alungit, cntrete cca 100g la adult
Convenional este mprit n mai multe regiuni cap, istm, corp, coad
Funcional gland mixt
Funcia exocrin - acini i ducturi care secret sucul pancreatic cu rol
fundamental n digestie (tripsina, chimotripsina, lipaza, etc)
Funcia endocrin insulele Langerhans diseminate printre structurile
exocrine
3
4
Celulele
pancreatice sunt
localizate adiacent
fa de vasele
sangvine, astfel
nct pot percepe
rapid modificrile
concentraiei de
glucoz => secreie
de insulin
Pancreasul localizare i structur
5
Sistemul endocrin al pancreasului tipuri de celule pancreatice
Insulele Langerhans
reprezint 1-2% din
greutatea pancreasului
1-2 milioane de celule
(predomin la nivelul cozii,
unde irigaia sangvin este
bogat)
Celulele A () 15-20% - secret
glucagon
Celulele B () 70% - secret
insulin
Celulele D () - secret
somatostatina
Celulele F secret polipeptid
pancreatic (PP) i probabil
neuropeptid Y
6
Insulina
7
Istoric
Virsung (1642) i Santorini (1775) descoperirea ducturilor pancreatice
Regner de Graaf (16411679) induce la cine fistule biliare i
pancreatice demonstrnd astfel modul de colectare a sucului
pancreatic
Claude Bernard (18131878) identific rolul pancresului n digestia
lipidelor
Paul Langerhans (1869) identific celulele secretoare de insulin
W.M. Bayliss i E.H. Starling (1902) descoper secretina stimuleaz
secreia pancreatic
Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931)- medic i fiziolog romn, profesor la Facultatea de Medicin
din Bucureti, a contribuit la descoperirea hormonului antidiabetic eliberat de pancreas, numit mai
trziu INSULIN.
Pancreina brevetat de Paulescu n aprilie 1922 era un extract apos al omogenatului tisular de
pancreas bovin, purificat parial prin adugare de HCl i sod caustic.
Aceste descoperiri au precedat cu 8-10 luni anunarea de ctre Fr. Grant Banting i Ch. Herbert Best din
Toronto (Canada) a descoperirii insulinei. Bazndu-se pe o traducere incorect a textului articolelor
publicate, Banting i Best neag influena rezultatelor la care ajunsese profesorul Paulescu i afirm c
dei Paulescu a demostrat eficacitatea extrasului pancreatic n a reduce cantitatea zahrului din snge
la animale diabetice, el ar fi declarat c injeciile nu ar avea effect.
Emil Palade a studiat corpusculii ribozomali din celulele de pancreas.
8
Structura insulinei
Insulina este un hormon polipeptidic,
format din 2 catene polipeptidice:
catena A 21 aminoacizi
catena B 30 aminoacizi.
Lanurile A i B sunt legate prin dou
puni disulfurice formate ntre
resturile de cistein (A7 B7 i
A20 B19).
A treia punte disulfuric este
intracatenar format de resturile
de cistein din lanul A poziiile
6 i 11 formndu-se o bucl
constituit din 6 resturi de
aminoacizi
Insulina formeaz cu ionii de zinc
agregate mai stabile (dimeri,
tetrameri, hexameri)
n pancreas insulina se afl sub form
stabil de hexameri (inactiv)
Forma circulant a insulinei este de
monomer (activ)
Insulina hexamer
9
Insulina - structur primar
Biosinteza i secreia insulinei
Insulina, este secretat de celulele beta-bazofile ale pancreasului
endocrin, ca rspuns la creterea post-prandial a nivelului glicemiei i
respectiv al concentraiei plasmatice de aminoacizi.
Secreia pornete de la un precursor: pre-pro-insulina, care sufer
proteoliz enzimatic (procesare proteolitic), elibernd n etape
succesive pro-insulina i respectiv insulina
Se elibereaz concomitent PEPTIDUL C
10
11
107 aa
26 aa
81 aa
30 aa
Se formeaz
punile disulfurice
Acioneaz
enzime
proteolitice
Biosinteza insulinei
51 aa
2 lanuri
polipeptidice
Sinteza are loc la nivelul aparatului Golgi
12
Secreia de insulin la nivelul celulelor
beta-pancreatice
Creterea glucozei sangvine este
perceput la nivelul celulei beta-
pancreatice prin intermediul unui
transportor membranar notat
GLUT2; ajuns la nivel
intracelular, glucoza intr n lanul
de procese metabolice i
genereaz ATP, creterea
concentraiei sale determinnd
blocarea canalelor de potasiu
dependente de ATP.
Se produce o depolarizare
membranar care duce la
creterea concentraiei
intracelulare de calciu (prin
eliberare de la nivelul reticulului
endoplasmic i prin ptrundere
din mediul extracelular).
Sub aciunea ionilor de calciu,
granulele intracelulare de insulin
migreaz la nivelul membranei
celulare i se secret insulina.
13
14
n celula beta pancreatic glucoza urmeaz calea oxidrii aerobe, cu generare de ATP.
Creterea concentraiei de ATP determin blocarea canalelor de potasiu i creterea
intracelular de Ca
2+
=> eliberarea insulinei din vezicule secretorii
Reglarea secreiei de insulin
1. Factori nervoi:
Stimularea receptorilor beta-adrenergici mresc secreia
Stimularea receptorilor alfa-adrenergici inhib secreia (stresul)
2. Factori metabolici (stimulatori)
Glucoza seric (chiar n cantiti fiziologice)
Alte monozaharide (fructoza, manoza)
Aminoacizi (arginina, lizina, leucina)
Cetoacizii, teofilina, etc
3. Factori endocrini:
Hormoni activatori
Glucagonul
Polipeptidul inhibitor gastric (GIP)
Hormoni intestinali gastrina, secretina, colecistokinina
Hormoni inhibitori ai secreiei de insulin
Adrenalina (prin receptorii alfa)
Somatostatina
4. Factori ionici
Secreia de insulin necesit calciu i este inhibat de excesul de ioni de
magneziu
Potasiul stimuleaz secreia
Zincul este necesar pentru a stabiliza hexamerii
15
Celula -pancreatic
Aminoacizii
Stimularea vagal
GH, TRH,
ACTH
Glicemia
Acizii grai
INSULINA
+
+
+
-
Reduce glicemia
+
Glucagon, GIP,
CCK, VIP, GLP1
+
Opioide
+
Adrenalina
Noradrenalina
Somatostatina
Stimularea receptorilor
2
adrenergici
Factorii metabolici i endocrini care influeneaz sinteza de
insulin
Favorizeaz meninerea
nivelului constant,
fiziologic al glucozei
sangvine la animalele cu
hrnire intermitent
16
VIP- vasoactive intestinal peptide
GLP glucagon-like peptide
GIP - gastric inhibitory peptide
CCK - colecistokinine
Mecanismul biochimic de aciune al insulinei.
Receptorul insulinic
Receptorul insulinic (IR) este o protein hetero-tetrameric, exprimat la
nivelul esutului hepatic, muscular i adipos
IR face parte din familia receptorilor cu activitatea tirozin-kinazic,
Subunitile sunt legate ntre ele prin puni disulfurice
IR este constituit din dou subuniti
extracelulare care leag insulina i dou
subuniti ataate la nivel membranar.
subunitatea are:
un domeniu intracelular, cu activitate
tirozin-kinazic intrinsec
situsuri de autofosforilare la nivelul
reziduurilor de tirozin
Legarea insulinei la nivelul subunitii
determin activarea tirozin-kinazei de la nivelul
subunitilor (catalizeaz autofosforilarea)
17
Efectele metabolice ale activrii receptorului insulinic cu
funcie tirozin-kinazic
18
Legare insulinei determin
dimerizarea receptorului (IR) la
nivelul membranei plasmatice,
activarea poriunii cu funcie tirozin-
kinazic a receptorului,
autofosforilarea resturilor de tirozin
din structura receptorului.
Ulterior receptorul fosforileaz alte
proteine citoplasmatice (IRS) i
determin astfel efectele metabolice
n celulele int:
-Celulele musculare
-Celulele adipoase
-Hepatocite
Efectele biochimice ale insulinei
Efect hipoglicemiant
Stimularea captrii
intracelulare a glucozei
(prin intermediul transportorilor
GLUT4)
Efect de favorizare a
depozitrii
i utilizrii nutrienilor
Stimularea sintezei hepatice de glicogen
la nivelul esutului muscular i
hepatic
Efect anabolizant
Stimularea captrii-utilizrii
celulare a aminoacizilor
Stimularea sintezei proteice
Stimularea sintezei i depozitrii
acizilor grai n esutul adipos
Efect de factor de cretere
19
Insulina controleaz numeroase procese energetice, de cretere i difereniere celular
Insulina controleaz procesele fundamentale de stocare i de mobilizare a rezervelor
calorice ale organismului
Insulina controleaz procesele ce permit trecerea organismului de la starea post-
prandial la starea de inaniie
n perioada post-prandial, insulina favorizeaz depozitarea excesului caloric sub form
de lipide, glicogen, proteine
20
Insulina stimuleaz (+):
- Transportul activ de glucoz i
de aminoacizi
-Sinteza hepatic de glicogen
-Transformarea hepatic a
glucozei n acizi grai
-Sinteza de proteine n esutul
muscular
-Stocarea glucozei sub form de
glicogen n muchi
-Sinteza i depozitarea lipidelor
(triacilglicerolilor) n esutul
adipos
Insulina inhib (-):
- Utilizarea lipidelor ca surs de
energie, prin inhibarea eliberrii
de glucagon
-Gluconeogeneza i
glicogenoliza hepatic
Cile majore de aciune ale insulinei asupra
metabolismului energetic
Insulina stimuleaz sinteza de glicogen n esutul muscular
Creterea aportului
(fluxului) de glucoz la nivel
muscular
Stimularea activitii
hexokinazei musculare =>
activarea glucozei
Activarea glicogen sintetazei
21
Activarea glicogen sintetazei de ctre insulin
Proteina IRS-1 este fosforilat de
receptorul insulinic i activeaz
fosfoinozitol 3-kinaza (PI-3K), care
transform PIP2 + ATP n PIP3.
PIP3 se leag de
protein kinaza B (PKB)
i o activeaz. PKB
fosforileaz glicogen
sintaza kinaza (GSK3)
i o INACTIVEAZ.
GSK3 inactivat prin
fosforilare, nu poate
transforma glicogen
sintaza (GS) n forma sa
inactiv prin fosforilare,
deci ea rmne
ACTIV.
Sinteza de
glicogen din
glucoz este
accelerat.
PKB stimuleaz translocarea
transportorului de glucoz GLUT4
la membrana plasmatic; crete
captarea glucozei.
Fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat
Fosfatidil inozitol 3,4,5-trisfosfat
22
Reglarea biosintezei triacilglicerolilor de ctre insulin
Insulina stimuleaz conversia glucidelor
i proteinelor alimentare n lipide.
Deficitul de insulin (n diabetul
zaharat) determin o sintez diminuat
de acizi grai, iar acetil-CoA este
transformat n corpi cetonici.
23
Efectele insulinei asupra sistemelor enzimatice care intervin n
captarea glucozei de ctre esuturi i stocarea sa sub form de
glicogen i triacilgliceroli
PFK-1, fosfofructokinaza catalizeaz reacia:
fructozo 6-fosfat + ATP fructozo 1,6-bisfosfat + ADP
24
Lipogeneza hepatic post-prandial starea de saietate:
rolul insulinei
Excesul de glucoz este
stocat sub form de
glicogen
Excesul de glucoz este
transformat n acizi grai
25
Metabolismul substratelor energetice n FICAT n cursul inaniiei
prelungite sau a diabetului necontrolat (necompensat)
26
Ci metabolice cu flux redus
Dup depleia glucidelor de
rezerv, proteinele devin cea
mai important surs de
glucoz, rezultat din
aminoacizii glucoformatori,
prin gluconeogenez (1 4).
Acizii grai importai de la
esutul adipos sunt convertii
n corpi cetonici i
exportai la creier (5 8).
Homeostazia glucidic
Nivelul de glucoz sangvin (glicemia)
Glicemia se determin la cteva
ore post-prandial sau jeun
Niveluri crescute ( 126 mg/dL -
hiperglicemie) indic prezena
diabetului zaharat
Niveluri sczute ( 50 mg/dL -
hipoglicemie) simptome de
afectare a funciilor neurologice
Post-prandial, nivelurile de
glucoz sunt n mod normal
145 mg/dL
27
DIABETUL ZAHARAT
Tip I insulinodependent
Tip II non-insulinodependent
Incidena diabetului zaharat
28
Incidena diabetului zaharat
29
30
300 million people with
diabetes mellitus
throughout the world in
2025
Diabetes a global epidemic (projected)
31
32
Diabetes has increased
dramatically over the past 20
years. That proves that diabetes
is caused by global warming!
Diabetes Mellitus, The Global Warning
33
Diabetul este un sindrom caracterizat prin tulburri metabolice complexe asociate
cu hiperglicemia.
Acest ansamblu de tulburri poate fi provocat:
de leziuni la nivelul celulelor beta-pancreatice care induc sinteza insuficient a
insulinei
de modificri structurale ale receptorilor insulinici care induc instalarea
rezistenei la aciunea insulinei
Diabet zaharat
de tip 2
Reducerea/absena sintezei/aciunii insulinei
DIABETES MELLITUS
Modificri profunde ale metabolismului glucidic
Diminuarea metabolizrii glucidelor n celule
Celulele nu produc
energie
Organism obosit
esuturile nu sunt
bine hrnite
Senzaie de foame (polifagie)
Senzaie de sete (polidipsie)
Apar modificri ale
metabolismului lipidic
Crete lipoliza
Scade lipogeneza
Scad rezervele de energie
Crete producia de
corpi cetonici
Ficatul nu-i poate metaboliza
ACIDOZA
HIPERGLICEMIA
Glicarea
proteinelor
Glicarea
hemoglobinei
Perturbarea
metabolismului
proteic
Perturbarea structural
a receptorilor i
enzimelor
Hemoglobina glicat
n snge
Scade procentul de
hemoglobin funcional
Perturbarea transportului de
oxigen i dioxid de carbon
Stare de oboseal
34
Efectele hiperglicemiei
cronice la nivelul
metabolismului celular
35
Patofiziologia hiperglicemiei i creterea acizilor grai circulani
n diabetul de tip 2
36
Rezistena la insulin a esutului adipos i
muscular n diabetul de tip 2
Rezistena la insulin =
o scdere a sensibilitii
celulei la insulin sau
o capacitate diminuat a
esuturilor de a rspunde la
insulin
=> o descretere a intrrii
glucozei n celul.
Rezistena la insulin reduce
captarea glucozei i a lipidelor
circulante i stocarea lor sub
form de glicogen i
triacilgliceroli.
37
38
39
40
41
42
Terapia clasic a DZ2
43
Suplimente nutritionale cu antioxidanti vitamina E, vitamina A, vitamina C, acidul
lipoic, produsele cu crom
(Selective sodium-glucose
transporter-2, SGLT-2)
(Incretine)
44
Modul n care alimentele bogate n amidon sau sucroz influeneaz
glicemia i insulinemia
Alimente cu indice glicemic mare = alimente insulinogene
Hiperinsulinism
Tumori benigne sau maligne (insulinoame)
Creterea secreiei de insulin hipoglicemie
oc hipoglicemic
45
Glucagonul
46
Glucagonul este sintetizat de celulele -pancreatice i circul pe cale
portal, la nivelul esuturilor int, cel mai important fiind ficatul;
Este un polipeptid cu 29 aminoacizi, fr cistein sau puni disulfurice n
structur
Este sintetizat dintr-un precursor numit pre-pro-glucagon, la nivelul
aparatului Golgi
Se degradeaz rapid la nivel hepatic
47
Celula -pancreatic
Aminoacizii
Stimularea vagal
Gastrina
Colecistokinina
Secretina
Glicemia
Corpii
cetonici
Acizii
grai
Insulina
Somatostatina
GLP1
GLUCAGON
+
+
+
-
-
-
-
-
Factorii metabolici care influeneaz secreia de
glucagon
stimularea vagal;
unii factori metabolici:
concentraia sangvin a
aminoacizilor, a corpilor
cetonici sau a acizilor grai;
unii factori hormonali:
insulina, somatostatina,
cortizolul
48
Glucagonul mecanism de aciune
Sistemul de poteine G
Adenilat ciclaza
AMPc
Proteinkinazele A
Acioneaz la nivelul organelor int (ficat, esut adipos)
Aciunea fiziologic antagonic insulinei
Acioneaz asupra metabolismului glucidic (efect
hiperglicemiant):
Stimuleaz scindarea glicogenului hepatic (nu i pe
cel muscular)
Stimuleaz activitatea fosforilazei
Stimuleaz gluconeogeneza
Acioneaz asupra metabolismului lipidic (activeaz
lipaza din esutul adipos, cu creterea concentraiei de
acizi grai i de corpi cetonici n snge)
Acioneaz asupra metabolismului proteic (aciune
catabolizant, determin creterea excreiei de uree i
creatinin)
49
Dup cteva ore post-
prandial, glicogenul i
piruvatul sunt convertite n
glucoz
Glicogenul hepatic devine
principala surs de glucoz
pentru creier
Acizii grai, mobilizai din
esutul adipos, sunt
transformai la nivel hepatic
n corpi cetonici
Glucogeneza hepatic n inaniie: rolul glucagonului
50
Nivelurile sczute de glucoz n snge induc
eliberarea de glucagon,
1) hormonul se leag de receptorul specific, situat pe
membrana adipocitului i
2) stimuleaz adenilat ciclaza (prin intermediul unei
proteine G), cu formarea AMPc. Acesta va activa
PKA, care
3) va fosforila lipaza hormon sensibl (Hormone-
sensitive lipase) i
4) moleculele de perilipin (protein situat pe
suprafaa picturilor lipidice). Fosforilarea
perilipinei permite accesul lipazei hormon
sensibil (HSL) la suprafaa acestor picturi lipidice
unde
5) hidrolizeaz triacilglicerolii la acizi grai liberi.
6) Acizii grai liberi prsesc adipocitul, intr n
circulaia sangvin, fiind transortai de albumina
seric,
7) sunt eliberai la nivelul miocitului i ptrund prin
intermediul unui transportori specific;
8) n miocit acizii grai liberi sunt oxidai la CO
2
iar
energia este conservat n ATP, utilizat n
contracia muscular i n alte ci metabolice
miocitare.
Glucagonul stimuleaz mobilizarea
trigliceridelor n esutul adipos (lipoliza)
Glucagon
51
Glucagonul stimuleaz scindarea
glicogenului hepatic (glicogenoliza)
Mecanismul de aciune n cascad al
glucagonului (n celula hepatic) i adrenalinei
(n celula muscular):
1. Prin legarea de receptori membranari
specifici, att glucagonul ct i adrenalina,
activeaz o protein G
s
, care va determina
creterea de AMP ciclic i activarea protein
kinazei A (PKA).
2. PKA va iniia o cascad de fosforilri: se
activeaz mai nti fosforilaza b kinaza, ce
acioneaz apoi asupra glicogen fosforilazei.
Aceste evenimente care se desfoar n cascad
amplific semnalul iniial i au ca rezultat
scindarea glicogenului cu formarea de glucoz.
3. n muchi, glucoza, sub form de glucozo-1-
fosfat, va intra pe calea glicolitic i va furniza
ATP-ul necesar contraciei musculare, iar n
hepatocit va fi eliberat n snge pentru a
contracara nivelul sczut al glicemiei.
52
53
Aciunile opuse ale glucagonului i insulinei n reglarea glicemiei
Factorii endocrini hiperglicemiani sunt permanent n echilibru cu aciunea
hipoglicemiant al insulinei
54
Aciune
hiperglicemiant:
-Glucagon
-Adrenalin
-ACTH
-Cortizol
-GH
Aciune
hipoglicemiant:
-Insulina
Rspunsul fiziologic determinat de consumul de glucide, la un pacient normal (normal glucose tolerance-
NGT) i la un pacient cu diabet de tip 2. n condiii fiziologice, hiperglicemia postprandial este
prevenit nu numai prin stimularea eliberrii de insulin dar i prin inhibarea eliberrii de glucagon.
La pacienii cu DZ2, caracterizai de hiperglicemie postprandial, se suprapun dou tipuri de
evenimente: insuficienta secreie de insulin i incapacitatea de a se inhiba eliberarea de glucagon.
Studiile recente au evideniat importana deosebit a acestul de al doilea mecanism, care poate deveni
int terapeutic pentru tratarea DZ2.
55
Hormonii esutului adipos
56
57
esutul adipos
- Identificat de naturalistul elveian Conrad Gessner, n anul 1551
- esut conjunctiv ale crui celule sunt separate de o matrice extra-celular
- Celulele esutului adipos adipocite- reprezint partea funcional specific a
esutului (parenchim)
- Un adult normal (brbat de 40 de ani i 70 kg) cuprinde 15 kg esut adipos
- Cel mai mare rezervor de triacilgliceroli - compui cu rol energetic
- 2 tipuri de adipocite, specifice pentru esutul adipos alb i esutul adipos brun
- n organismul uman predomin esutul adipos alb (mai mult de 95%)
- Formarea esutului adipos este controlat n mare msur de gena WDTC1
situa pe cromozomul 1
- Adipocitele se formeaz din preadipocite - celule stem adulte, care se
transform n funcie de balana energetic celular, de condiiile hormonale,
i de nutriie
esutul adipos brun este abundent la nou-nscui i la mamiferele care hiberneaz. Rolul su
este acela de a genera cldura corporal. Spre deosebire de adipocitele esutului adipos alb
care conin o singur pictur (mare) de grsime i foarte puine mitocondrii, adipocitele
esutului brun conin numeroase picturi lipidice mici i un numr mare de mitocondrii.
58
Funciile esutului adipos
depozit al rezervelor energetice
rol protector, atenueaz ocurile
pe care le-ar putea suferi organele
interne
rol de suport structural
funcie termoreglatoare; previne
pierderile de cldura, favorizeaz
adaptarea la temperaturi extreme
rol secretor la nivelul adipocitelor
se secret adipokinele, hormoni ai
esutului adipos cu numeroase
funcii n reglarea metabolic
Ciclul triacilglicerolilor
La mamifere, n cursul inaniiei, triacilglicerolii (TG) sufer un proces ciclic de
scindare i resintez (lipoliz i lipogenez), cu meninerea unui echilibru ntre aceste
2 procese. Aproximativ 75% din totalul de acizi grai (AG) eliberai prin lipoliz sunt
reesterificai cu formarea de TG, deci nu sunt utilizai pentru obinerea de energie.
- Nivelul sangvin de AG reflect echilibrul ntre biosinteza i degradarea TG la
nivelul esutuui adipos i hepatic.
59
- Nivelurile mari de AG liberi n snge interfer cu utilizarea glucozei la
nivel muscular, induc rezistena la insulin i diabetul de tip 2.
- Tiazolidindionele reduc nivelurile de AG n snge i mresc sensibilitatea
la insulin.
Aceste medicamente activeaz un
receptor nuclear receptorul activat
de proliferare a peroxizomilor
(peroxisome proliferator-activated
receptor, PPAR) care induce sinteza
enzimei fosfoenolpiruvat carboxikinaza
(PEPCK) n esutul adipos.
Activarea acestei ci metabolice determin o
cretere a gliceroneogenezei i implicit o cretere
a resintezei de TG n esutul adipos, reducnd
nivelurile de acizi grai n snge.
60
ADIPOCIT
Factorul tisular
Angiotensinogen
IL-6
TGF
Apo E
PAI-1
Hormoni implicai n metabolismul
acizilor grai i ai glucozei :
- LEPTIN
- ADIPONECTIN
- REZISTIN
- steroizi
Proteina de stimulare
a acilrii
TNF-alfa
Factori ai complementului C
1
(transforming growth factor)
Enzime
lipoprotein-lipaza
adipsina
(proteina inhibitoare a
factorului de activare
a plasminogenului)
Factori de cretere
vascular endothelial growth factor (VEGF)
FUNCIA SECRETORIE A ADIPOCITULUI
61
62
- A fost descoperit n anului 1990 de ctre 4 grupuri diferite de cercettori, aproximativ n
acelai timp
- Este un polipeptid compus din 244 aminoacizi, cu o greutate totala de 30 kD
- Adiponectina sintetizat n adipocite este eliberat n circulaia sangvin i ajunge la
toate esuturile
- Gena ce codific sinteza de adiponectin a fost localizat pe cromozomul 3q27, ntr-o
regiune considerat cu mari implicaii n dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 i a
obezitii
- Celulele adipocitare urmeaz dou stadii de maturare: difereniere i hipertrofie.
n cursul diferenierii, adipocitele nregistreaza nivele nalte ale metabolismului
energetic, prezint o sensibilitate mare la insulina i expresii crescute de adiponectin
Celulele mature prezint hipertrofie i o pierdere a majoritilor funciilor, inclusiv a
sintezei de adiponectin
Adiponectina
63
Structura cuaternar a adiponectinei
- concentraia plasmatic de adiponectin este diferit funcie de sex, femeile avnd o
concentraie mai mare de adiponectin, comparativ cu brbaii
- la aduli, nivelele hormonale sunt invers corelate cu Indicele de Mas Corporal (IMC)!
- adiponectina este secretat i de alte esuturi, unde are rol autocrin i paracrin
64
- Adiponectina i exercit multe dintre efectele celulare, n principal, prin legarea
de doi receptori cu apte domenii transmembranare asemntoare. Izoformele
acestor doi receptori ai adiponectiei, AdipoR1 i AdipoR2, au o distribuie
tisular diferit
- Concentraie scazut n obezitate, diabet zaharat tip 2 i boli cardiovasculare
- Dei este produs n celulele adipoase, are un nivel sczut n obezitate!
- Suplimentrile experimentale (la oareci) cu diferite forme de adiponectin a
avut ca rezultat o cretere a sensibilitii pentru insulin, un control mai bun
asupra glucozei sangvine i a trigliceridelor
- Adiponectina regleaz o protein-kinaz dependent de AMP (AMPK), cu rol n
modularea proceselor metabolice - n meninerea echilibrului dinamic ntre
catabolism i anabolism
Adiponectina efecte biologice
Rolul protein-kinazei activat de AMP (AMPK) n
reglarea metabolismului ATP
ADP rezultat n procesele
anabolice (de biosintez)
este convertit n AMP sub
aciunea adenilat kinazei.
AMP activeaz AMPK, care
fosforileaz enzime cheie
ale metabolismului celular.
De exemplu, inaniia prelungit determin o scdere a rezervelor de TG n esutul
adipos i induce producerea i eliberarea adiponectinei n circulaie.
Adiponectina plasmatic va aciona la nivelul esuturilor prin intermediul receptorilor
specifici i va stimula sau va inhiba diferite procese consumatoare sau generatoare de
energie, indirect prin intermediul activrii AMPK.
65
Aciunile adiponectinei prin intermediul protein-kinazei activat de AMP (AMPK)
Tiazolidindionele activeaz transcrierea
PPAR, care va determina rndul su sinteza
adiponectinei i activarea AMPK
66
67
Leptina
Leptina este unul din hormonii obezitii, principalul produs de secreie al
adipocitelor, intervenind n principal n reglarea apetitului i a metabolismului
energetic; leptos slab n limba greac;
Descoperit la roztoare de Friedman i colab. (1994)
Hormon polipeptidic monocatenar, cu 167 de aminoacizi (16kDa), care prezint
analogie structural cu membrii ai familiei citokinelor. Leptina se sintetizeaz pe baza
informaiei din gena ob (numit i gena obezitii), situat pe cromozomul uman 7.
Fragmentul constituit din primii 21 de aminoacizi reprezint un polipeptid semnal, iar
la captul su carboxiterminal exist dou resturi de cistein care particip la stabilirea
unei puni disulfurice intracatenare;
Receptorul leptinei a fost identificat la om, la oarece i respectiv la obolan, i face
parte din familia receptorilor citokinelor, fiind notat OB-R.
Receptorii leptinei sunt exprimai n principal n nucleul arcuat hipotalamic, regiune
responsabil de controlul apetitului, existnd ns i la nivelul limfocitelor, la nivelul
endoteliului vascular sau la nivelul celulelor -pancreatice;
Mecanismele de control ale sintezei leptinei nu sunt pe deplin cunoscute n prezent;
se tie c leptina, odat sintetizat de adipocite, este secretat n circulaie (nu este
depozitat).
68
Cercetrile moderne au evideniat faptul c leptina intervine n reglarea
comportamentului alimentar i a echilibrului energetic (constituind principalul
factor de saietate), a termogenezei i a capacitii de reproducere a
organismului, a metabolismul osos sau a funciei imune. Efectele acestui hormon
se manifest att la nivel central (hipotalamus) ct i la nivelul esuturilor
periferice, la nivel muscular i chiar direct la nivel adipocitar.
esut adipos
Pierdere
ponderal
Cretere
ponderal
Leptina
Leptina
Creterea aportului alimentar
Reducerea consumului energetic
Reducerea consumului alimentar
Creterea consumului energetic
Leptina i controlul masei corporale
Leptina semnaleaz creierului faptul c
organismul nu mai are nevoie de hran !
Obezitatea indus experimental prin
mutaia genei OB care codific leptina.
69
Leptina acioneaz n dou moduri:
- Promoveaz reducerea aportului
energetic
- Stimuleaz eliberarea de energie
Receptorul pentru leptin este exprimat
n nucleul arcuat hipotalamic, ce regleaz
comportamentul alimentar.
Leptina stimuleaz sistemul nervos
simpatic, deci eliberarea de noradrenalin
care activeaz receptorul
3
adrenergic
implicat n lipoliz i termogenez.
Reglarea hipotalamic
a aportului alimentar.
Interaciile hipotalamus - adipocite
Termogenina (uncoupling protein, UCP) -
protein mitocondrial care decupleaz transferul
de electroni de fosforilarea oxidativ. Permite
oxidarea continu a acizilor grai fr sintez de
ATP, cu eliberare de cldur.
70
71
Biologic Mechanisms Protecting Adipose Tissue Mass
Eckel RH. N Engl J Med 2008;358:1941-1950.
Plasma Lipids in the Metabolic Syndrome
Quehenberger O, Dennis EA. N Engl J Med 2011;365:1812-1823.
73
Interrelaia obezitate-inflamaie n ateroscleroz i rezisten la insulin
74
Carey N. Lumeng, Alan R.
Saltiel
Published in Volume 121,
Issue 6
J Clin Invest. 2011;
121(6):21112117
doi:10.1172/JCI57132
Cellular mediators of
inflammation and immunity
in obesity.
75
Evoluia omului modern