Antihipertensive II

Diuretice
Asist. Univ. Dr. Ana Segrceanu

Diuretice

Medicamente care determin creterea

eliminrii urinare de ap i electrolii =>
volemiei



180 Litri urin primar / zi => 1,5 litri de urin final

Reabsorbie tubular (mecanisme pasive i active) 99%
Secreie tubular

Funciile homeostatice ale rinichiului

1.

Regleaz volumul sanguin i tensiunea

arterial:
1.
2.
3.

2.

Regleaz concentraiile plasmatice ale ionilor:

1.
2.

3.

Sodiu, potasiu, clor prin controlul eliminrilor ionice

Calciu (prin sintez de calcitriol forma activ a vitaminei
D; reabsorbtia Ca2+ - controlata de PTH)

Stabilizeaz pH-ul sanguin:

1.

4.

prin ajustarea eliminrii urinar a apei si sare

prin eliberarea de renin SRAA -> AT II -> aldosteron
prin prostaglandine / kinine/ bradikinina molecule
vasoactive care moduleaza fluxul sanguin renal impreuna
cu AT II

Prin controlul eliminrilor urinare de ioni de hidrogen i

bicarbonat

Stimuleaza productia de eritrocite - eritropoietina

Mecanismele de aciune ale diureticelor

Cresterea procesului de formare a urinii poate fi

determinata prin 2 mecanisme:


1. fie prin cresterea filtrarii glomerulare (FG)

2. fie prin scaderea reabsorbtiei tubulare (RT).

Cresterea FG

Scaderea
reabsorbtiei
tubulare

Reabsorbtia
tubulara ~99%

Crestere moderata
/ marcata a diurezei

Crestere usoara a
diurezei

Cresterea filtrarii glomerulare



A. prin ingestia unor cantitati crescute de apa

care determina o crestere medie a diurezei
cu eliminarea de urina apoasa.

B. prin administrarea de vasodilatatoare care

cresc fluxul sanguin renal.

Cresterea FG este utila in tratamentul:

unor infectii urinare
 litiazei renale
 prevenirea precipitarii la nivelul tubilor renali a unor
medicamente mai putin hidrosolubile.
De obicei se administreaza apa sau ceaiuri diuretice
(care au efect diuretic mai ales prin apa pe care o
contin ).


Vasodilatatoarele nu se utilizeaza ca diuretice.

Efectul diuretic este asociat efectului
vasodilatator.

Scaderea reabsorbtiei tubulare

Efectul diuretic va fi cu atat mai intens cu cat

medicamentul actioneaza mai precoce pe
traiectul tubului renal.

Tubul contort proximal (TCP)

65-70% Na+

65% K+
65% Cl 65% ap
~ 100% glucoza filtrat
~ 100% aminoacizi
filtrai
Reabsorbie izoosmotic a
srii i apei
Urina ce prsete TCP
are aceeai osmolaritate cu
urina din capsula Bowman

Ansa Henle poriunea ascendent

25% Na+ (in principal

prin Na+/K+/2Cl- dar si

Na+/Cl-)
segmentul de dilutie
intervine in reabsorbia
Ca2+ si Mg2+

Ansa Henle ascendenta portiune terminala si tubul

contort distal (TCD)

5 10% Na+ prin

Na+/Cl segment impermeabil

pentru apa
Ca2+ este reabsorbit prin
canale de Ca pe suprafaa
luminal i schimbtorul
Na+/Ca2+ pe suprafaa
bazolateral (aflat sub
controlul PTH)

TCD poriune terminal i Tubul colector (TC)

2-5% Na+

Celule principale canale de

Na+ (ENaC) i K+
ENaC controlate de
aldosteron
Celule intercalate - secreie
de H+
TC locul de aciune al ADH
care controleaz densitatea
aquaporinelor de la acest nivel.
ADH-ul crete densitatea
aquaporinelor prin aciune pe
receptorii vasopresinei V2.

Scderea reabsorbiei tubulare

Diureticele si echilibrul hidric

1. creterea osmolaritii sngelui iar creterea

presiunii osmotice va determina migrarea apei din
esuturi cu scderea edemelor fiind indicate n
tratamentul edemelor de orice cauz: cardiac,
hepatic i renal (nu inflamator!!!).

2. diureticele scad volemia i respectiv TA fiind

indicate n tratamentul HTA. Diureticele cu efect rapid i
intens se folosesc n tratamentul urgenelor HTA iar pe
de alt parte scderea volemiei poate determina hipoTA
la pacienii cu TA normala, fiind perceput ca reacie
advers.

Diureticele si echilibrul hidric

3. Scderea brusc a volemiei i presiunii hidrostatice

asociat cu creterea osmolaritii sngelui, explic
eficacitatea diureticelor cu efect rapid i intens n EPA.

4. Scderea volemiei determin scaderea presarcinii cu

uurarea muncii inimii ceea ce justifica utilizarea diureticelor
in tratamentul IC.

5. Prin scaderea volemiei apare hemoconcentratie mai

ales dupa administrarea de diuretice in doze mari si pe
perioade lungi de timp. Hemonconcentratia favorizeaza
trombozele vasculare.

Diureticele si echilibrul electrolitic

SODIUL

Toate diureticele cresc eliminarea urinar de Na+

(fenomen util la pacientii cu IC i HTA)

pierderi acute sau cronice de Na+ mai ales la pacienii care primesc
diuretice cu aciune intens i diet hiposodat.

Pierderea acuta de Na+ se caracterizeaza prin:

somnolen, letargie, hipoTA, creterea creatininei i ureei

serice, natremie normal

Natremia este normala in caz de pierdere acuta de Na+

(hemoconcentratia mascheaza hiponatremia) dar este scazuta in
pierderea cronica de Na+.

Pierderea cronic de sodiu apare prin tratament diuretic prelungit la

bolnavii cu diet restrictiv: somnolen, hipoTA , natremia sczut.

TRATAMENTUL: suplimentarea alimentar a NaCl

Diureticele si echilibrul electrolitic

POTASIUL

Unele diuretice (de ansa si tiazidice) cresc eliminarea de

potasiu => HIPOPOTASEMIE


slabiciune musculara

Parestezii

Hiporeflexie

Somnolen,

Greata

foarte important aritmii cardiace si modificari EKG (modificari de

segment ST si unda T).

Este mai sever la nceputul tratamentului cu diuretice (n special

diuretice de ans) i este agravat de patologii asociate: diaree.
TRATAMENT: suplimente orale de KCl / alimente bogate n K

Diureticele si echilibrul electrolitic

POTASIUL

Alte diuretice (antialdosteronice) scad eliminarea de

potasiu => HIPERPOTASEMIE


Simptome ~ celor de hipopotasemie

foarte important aritmii cardiace severe pn la FV

TRATAMENT: mult mai dificil de tratat comparativ cu hipopotasemia



administrarea de NaHCO3, glucoza, insulina si gluconat de calciu care

stimuleaza patrunderea K+ in celule,

Administrarea de kayexalate (rasini de Ca+2 care leaga K+ din intestin

si il elimina)

hemodializa.

Diureticele si echilibrul electrolitic

CLORUL

Urmeaz Na+ i K+ - astfel toate diureticele cresc

eliminarea de clor putnd determina hipocloremie

CALCIUL

Diureticele de ans cresc eliminarea de Ca2+ => HIPOCALCEMIE

Diureticele tiazidice scad eliminarea de Ca2+ => HIPERCALCEMIE

Diureticele si echilibrul acido-bazic



Modificrile echilibrului acido-bazic depind de tipul de diuretic

administrat.

Diureticele de ans si diureticele tiazidice cresc semnificativ

cantitatea de Na+ ce ajunge la nivelul TCD i TC ceea ce activeaz
schimburile Na+/H+ (aflate sub controlul aldosteronului) => se
reabsoarbe Na+ i crete eliminarea de H+ =>

Acidifierea urinii

Alcaloz sistemic (hipocloremic hipopotasemic)

Inhibitoarele anhidrazei carbonice determin eliminarea de HCO3cu:



Alcalinizarea urinii

Acidoz sistemic

Hiperaldosteronismul secundar


Utilizarea cronic a diureticelor de ans i mai puin cele tiazidice determin o

autolimitare a efectului diuretic prin fenomenul de hiperaldosteronism secundar
(creterea compensatorie a aldosteronului pentru limitarea pierderilor de Na+)

Reducerea reabsorbiei de Na+ i Cl- la nivelul celulelor din TAL

(thick ascendent limb) determin o stimulare a COX-2 de la acest
nivel cu creterea produciei de prostaglandine.

PG activeaz celulele aparatului juxtaglomerular cu creterea

produciei de renin => activarea SRAA => creterea
aldosteronului => hiperaldosteronism secundar

Din acest motiv se recomand utilizarea diureticelor de ans n asociere cu

diuretice antialdosteronice (furosemid + spironolacton = DIUREX) mai ales la
pacienii care prezint hiperaldosteronism secundar altor afeciuni (IC, ciroz
hepatic)

Dac se folosesc doar diuretice de ans administrare discontinu

Clase de diuretice
Clasa

Exemplu

Loc de aciune

Poriunea ascendent a ansei

Henle (TAL thick ascending
limb)

Diuretice de
ans

Furosemid

Diuretice
tiazidice

Hidroclorotiazida Poriunea terminal a ansei

ascendente Henle i TCD

Diuretice
antialdosteronice

Spironolactona

Poriunea terminal a TCD i

TC

Inhibitoare ale
anhidrazei
carbonice

Acetazolamida

TCD i TCP

Diuretice
osmotice

Manitolul

TCP, poriunea descendent a

ansei Henle i TC

Diuretice de ans (DA)

furosemid, torsemid, bumetanid, acid etacrinic

Diuretice de ans (DA)

FARMACODINAMIE

Inhiba simportul de 4 ioni Na+/K+/Cl- la nivelului portiunii terminale

a ansei Henle ascendente (TAL thick ascending limb) determinnd
scderea reabsorbiei de Na+, Cl-, K+ si potenialul luminal
responsabil de reabsorbia calciului i magneziului cu scderea
reabsorbtiei Mg2+ si Ca2+

DA induc sinteza de prostaglandine la nivel renal =>

vasodilatatie => crestere suplimentara a FG; administrarea de AINS
reduc intensitatea efectului diuretic al furosemidului.

Se pare ca DA au efect direct asupra fluxului sanguin n anumite

teritorii: furosemidul crete fluxul sanguin renal; furosemidul i
acidul etacrinic scad congestia pulmonar nainte de creterea
debitului urinar.

Diuretice de ans

FARMACOCINETICA

 absorb bine dupa administrare orala

 efect in 20-60 min dupa admin orala sau 15-30 min dupa admin i.v.
 Durata efectului: 4-6 ore
 creste de 5 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de Na+ si Cleliminati prin urina in decurs de 4 ore

 T1/2 depinde de functia renala fiind cuprins intre 0.3 1.5 ore
 DA actioneaza la nivelul suprafetei luminale a celulelor tubulare deci
eficacitatea DA se coreleaza cu secretia lor la nivelul TCP

 Procesul de secretie tubulara al DA poate fi interferat de AINS care

folosesc acelasi sistem de secretie pentru acizi organici.

Diuretice de ans
Urina
Crete eliminarea urinara de Na+,
Cl-, K+, Ca2+, Mg2+ i H2O

SANGE
Hipopotasemie
Hipocalcemie
Hipomagneziemie
Hipovolemia (deshidratare)
pH-ul sanguin creste => alcaloza
metabolica hipocloremica

pH-ul urinar scade (Na+ stimuleaza hiperuricemie apare prin

schimburile Na+/H+ la nivel TCD si cresterea reabsorbtiei acidului uric in
TC sub actiunea aldosteronului)
TCP datorita hipovolemiei care
stimuleaza mecanismele de
Urina este hipoton, bogat n
transport din TCP / DA intra in
sodiu, potasiu, clor i calciu, iar competitie cu acidul uric pentru
pH-ul urinar este acid
mecanismul de secretie).

Diuretice de ans

INDICAII TERAPEUTICE

EPA edem pulmonar acut

Edeme de orice cauz cardiace, renale, hepatice
Hiperpotasemie / Hipercalcemie
HTA tratamentul urgenelor hipertensive
HTA tratamentul cronic al HTAE moderat / sever
IRA
IRC Cl creatinin > 10 ml/min
Insuficiena cardiac (n asociere cu spironolacton)
Ciroza hepatic cu ascit (n asociere cu spironolacton)
Intoxicaii medicamentoase

Diuretice de ans

Furosemidul efect in 3-5 min admin i.v., 15-30 min

admin oral; durata efectului 4-6 ore

Acidul etacrinic ~ furosemidul

Bumetanidul ~ furosemidul

Torsemidul - T1/2=6 ore => efect de durata mai

lunga 6-10 ore

Diuretice de ans










REACII ADVERSE

Hipopotasemia
Poate agrava intoxicaia digitalic
Hipocalcemie / hipomagneziemie
Hiperuricemie
Ototoxicitate (atenie la asocierea cu aminoglicozide)
Reacii alergice
Deshidratare cu hipoTA i hiponatremie
Hiperaldosteronism secundar

CONTRAINDICAII
 reactii alergice la alte sulfonamide (antibiotice)
IC, IR sau IH severa

Diuretice tiazidice (indapamida, hidroclorotiazida)

Lumen

Peritubular

(urin)

(Snge)
Diuretic
tiazidic

Na+
Na+

K+

Cl-

H 2O

Cl-

33

Diuretice tiazidice

FARMACODINAMIE

inhib reabsorbia srii fr ap la nivelul TCD prin inhibarea

simportului Na+/ Cl- crescnd eliminarea de Na+, Cl-, K+, HCO3- si
H2O.

Cresc reabsorbtia de Ca2+ prin creterea activitatii sistemului de

schimb Na+/Ca2+ de pe suprafaa bazolateral a celulelor tubulare
determinat de scderea concentraiei intracelulare de Na+

Tiazidele prezint un efect vasodilatator musculotrop care crete

eficacitatea acestor medicamente n tratamentul HTA

Diuretice tiazidice (DT)

FARMACOCINETICA

se administreaza oral;
diferente mari de liposolubilitate intre diferitele DT
Indapamida se elimina in principal pe cale biliara
ajung in lumenul tubular prin secretie cu ajutorul sistemului secretor
al acizilor organici din TCP, intrand in competitie cu acidul uric si
determinand hiperuricemie.
Cresc de aproximativ 3 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de
Na+ si Cl- eliminati prin urina.
Efectul DT scade foarte mult n condiii de insuficien renal,
disprnd cnd clearance-ul la creatinina atinge 30 ml/min si putnd
chiar agrava insuficiena renal.
Efect moderat i instalat lent => nu se utilizeaz n urgene

Diuretice tiazidice
Urina

SANGE

DT cresc eliminarea urinara de Na+, Cl-,

K+, H2O;
Cresc eliminarea de HCO3- prin actiune
pe anhidraza carbonica
Scade eliminarea urinara de Ca2+ si
acid uric.

Hipopotasemie
Hipercalcemie
Hipovolemia (deshidratare)

pH-ul urinar scade (Na+ stimuleaza

schimburile Na+/H+ la nivel TCD si TC
sub actiunea aldosteronului)
la doze mari creste prin inhibare
anhidrazei carbonice

hiperuricemie intra in competitie cu

acidul uric pentru mecanismul de
secretie).
Hiperglicemie - prin scaderea eliberarii
pancreatice de insulina si prin scaderea
utilizarii de glucoza in periferie fiind
contraindicate la pacientii cu DZ

Urina este hiperosmolar sau cu

osmolaritate normal, acid sau
alcalin n funcie de doz de DT
administrat

pH-ul sanguin creste => alcaloza

metabolica hipocloremica

Diuretice tiazidice

INDICAII TERAPEUTICE

 HTA tratamentul de fond (+ efect vasodilatator)

efectul se instaleaz lent n 2-4 sptmni produc
mult mai rar hipoTA
 Insuficien cardiac
 Nefrolitiaz (calculoza calcica recurenta)
 Diabetul insipid

Diuretice tiazidice

Hidroclorotiazida, butizida durata medie a efectului

(8-12 ore)

Ciclotiazida, politiazida durata lunga a efectului ~

24 ore

Diuretice de tip tiazidic (False tiazide)

Clortalidona, clopamida, indapamida durata lunga
a efectului > 24 ore

Diuretice tiazidice










REACII ADVERSE

Hipopotasemie
Hiperuricemie
Hiperglicemie
Hiperlipidemie
Hipercalcemie
Reacii alergice
Oboseal, parestezii
Hiperaldosteronim secundar mai rar

Diuretice antialdosteronice

Diuretice antialdosteronice
 FARMACODINAMIE
 Au un efect diuretic slab care se instaleaza lent si persist o
perioada lung de timp
 Scad secretia de K+ si H+ si cresc eliminarea de Na+ si apa.
 Cresc pH-ul urinar (urin alcalin) i produc acidoza metabolic.
 Intensitatea efectului este mult mbuntit n prezena unor
nivele crescute de aldosteron.

Diuretice antialdosteronice

FARMACOCINETIC
 FC SPIRONOLACTONA (cel mai utilizat diuretic din aceasta
clasa) este un steroid sintetic ce actioneaza ca antagonist
competitiv; este inactivata in ficat; efectul se instaleaza lent in 3-4
zile si dispare la fel de lent. Eplerenona are o mai mare
selectivitate pentru receptorii aldosteronului.
 INDICAII TERAPEUTICE
 hiperaldosteronismul primar boala Conn
 hiperaldosteronismul secundar IH, ciroza hepatic, IC,
sdr.nefrotic (deficit de metabolizare al aldosteronului / scaderea
irigarii renale)
 aceleasi indicaii ca i diureticele de ans i tiazidice n
asociere cu acestea.

Diuretice antialdosteronice
 REACII ADVERSE
 hiperpotasemia sunt contraindicate la pacientii cu IR cand
eliminarea K+ este deja scazuta.
 Sunt contraindicate n asociere cu IEC/sartani/beta-blocante
medicamente care inhib SRAA.
 acidoza metabolica
 ginecomastie, impoten, hiperplazia prostatei (feminizare
datorita proprietatilor antiandrogenice antagonist si al
receptorilor androgenici) doar la spironolactona.
 La pacientii cu insuficien hepatic se administreaz doze mai
mici.

Inhibitoare ale anhidrazei carbonice

(Acetazolamida)
 FARMACODINAMIE
 Acioneaz att la nivelul TCP ct i TCD inhibnd schimburile
Na+/H+ cu creterea eliminrii de Na+ si HCO3-. Efectul dispare
dup cteva zile deoarece crete reabsorbia Na+ n restul
nefronului.
 Determin creterea eliminrii de HCO3-, Na+, K+ cu
alcalinizarea urinii i acidoz metabolic.
 Datorit pierderilor semnificative de HCO3- apare o reducere a
HCO3- n filtratul glomerular ceea ce determin o stimulare a
reabsorbiei de Na+ i Cl- (mecanism nc nestabilit) ceea ce
reduce eficacitatea acestei clase dup cteva zile de tratament.

Inhibitoare ale anhidrazei carbonice

INDICATII TERAPEUTICE







1. glaucom acut
2. alcalinizarea urinii
3. alcaloza metabolica
4. raul de munte
5. epilepsie micul rau epileptic
6. antiulceros

REACTII ADVERSE:




1. acidoza metabolica
2. litiaza renala
3. reactii alergice

Diuretice osmotice
(Manitol)

Sunt substane care nu traverseaz pereii capilarelor sanguine dar

sunt filtrate glomerular i nu se reabsorb tubular. Se elimin cu
echivalentul osmotic de apa.

Manitolul se administreaz doar p.i.v. n:



glaucomul acut

edemul cerebral

IRA

Nu se administreaza in IRA severa deoarece nu poate fi eliminat =>

cresterea volemiei => HTA, EPA, decompensarea unei IC.

Uree, izosorbid

Secvenialitatea evoluiei tratamentului diuretic n

funcie de eficacitatea acestuia comport 3 etape
(aplicabil de obicei n tratamentul HTA)

se administreaz diuretic tiazidic

se nlocuiete diureticul tiazidic cu un diuretic de ans,

de obicei furosemid

se asociaz un diuretic antialdosteronic, de obicei

spironolacton, la furosemid.

asocierile diureticelor tiazidice cu diuretice

antialdosteronice sau cu diuretice de ans sunt puin
utilizate n practica terapeutic curent.

Diureticele i HTAE (cronic)

Diuretic tiazidic (efect diuretic i slab vasodilatator)

Diuretice de ansa rezervate pentru HTA+IR sau

HTA+IC sau HTAE sever care nu mai rspunde la
tiazidic

Asocierea diureticelor cu diet hiposodat poteneaz

efectul diuretic i reduce pierderea de potasiu

Aceeai eficacitate clinic (rspuns terapeutic benefic)

asemntoare IEC sau blocante de canale de Ca2+

Dac diureticele tiazidice nu sunt eficace n monoterapie

=> asociere cu IEC (ex. captopril + hidroclorotiazida)

Frecvent asociere cu vasodilatatoare directe pentru a

contracara retentia hidrosalina determinata de acestea.

Diureticele i HTAE (acut)

Puseul HTA se trateaz cu diuretic de ans administrat

i.v. furosemid i.v.

Diureticele i nefrolitiaza

2/3 din pacienii cu nefrolitiaz prezint un deficit de

reabsorbie a calciului care determin hipercalciurie i
eliminarea calciului sub form de fosfat de calciu sau
oxalat de calciu care agreg formnd calculi calcici.

Diureticele tiazidice scad eliminarea de calciu prin

favorizarea reabsorbtiei Ca2+

n paralel cu diureticele tiazidice trebuie redus aportul de

sare deoarece tinde s reduc efectul hipocalciuric al
tiazidelor.

Diureticele i hipercalcemia

Hipercalcemia hiperparatiroidism primar sau cancere

(slbiciune muscular, crampe abdominale, constipaie, depresie,
poliurie, polidipsie, etc)

Criza hipercalcemic Ca2+ seric > 14 mg/dl

Se rehidrateaz pacientul (soluii saline i.v.) + diuretic de

ans (furosemid)

Furosemidul va crete eliminarea urinar de calciu cu

prevenirea hipervolemiei indus prin soluiile saline i.v.

NU diuretice tiazidice

Diureticele i diabetul insipid (DI)

Diabetul insipid:


Neurogenic central (deficit de ADH)

Nefrogenic secreia de ADH este normal dar celulele TC nu

rspund la ADH

Administrarea de ADH este eficace doar in DI central

Diureticele tiazidice sunt eficace n ambele tipuri de diabet insipid

chiar dac pare paradoxal

Diureticele vor produce scderea volumului plasmatic => scade

RFG cu stimularea reabsorbiei de Na+ i H2O n TCP => scade
volumul urinei ce ajunge n TC => scade volumul de urin diluat
ce se formeaz prin lipsa ADH sau aciunii ADH la nivelul TC.

Eficacitatea lor crete n condiii de diet hiposodat

Frecvent utilizate n diabetul insipid nefrogen indus de litiu

(antimaniacal)

Diureticele i insuficiena cardiac

IC =>debitul cardiac este sczut => stimularea reteniei hidrosaline
(prin stimularea SRAA datorit reducerii presiunii de perfuzie
renal) => favorizarea edemelor inclusiv a EPA
Diureticele reduc retenia hidrosalin cu resorbia lichidului
interstiial i ameliorarea edemelor
EPA diuretice de ans i.v.
De obicei n IC se utilizeaz un diuretic de ans + diuretic
antialdosteronic (furosemid + spironolacton = DIUREX)
Utilizarea n exces a diureticelor => reducere excesiv a presarcinii
cu reducerea suplimentar a DC i agravarea IC

Diureticele i ciroza hepatic (CH)

CH => creterea presiunii portale (fibroza hepatic cu modificri de
arhitectur hepatic i mpiedicarea circulaiei normale a sngelui cu stagnare n
venele portale) i reducerea presiunii plasmatice oncotice (deficit de
sintez proteic)

=> ascit

Retenia hidrosalin ce apare n CH:

 hipovolemie (prin formarea ascitei)
 hipoalbuminemie
 exces de aldosteron prin deficit de metabolizare hepatic
 reducerea perfuziei renale prin modificri vasculare sistemice

Diuretic de ans + diuretic antialdosteronic

(administrate individual nu sunt eficace n CH)
Foarte frecvent terapia diuretic n CH => hipopotasemie
cu hipovolemie sever i alcaloz metabolic

Diureticele i insuficiena renal (IR)

Cele mai multe afeciuni renale => retenie de sare i ap
Diureticele tiazidice pot fi utilizate pn la Cl al creatininei
de 30 ml / min
Diureticele de ans Cl creatinin = 10 ml/min
Unele date recente arat c se pot asocia diuretice
tiazidice cu cele de ans n IRC sever pentru a reduce
doza de diuretic de ans care poate fi foarte mare (500 1000 mg furosemid / zi).