I.1.

RASPUNSUL IMUN

In incercarea de a intelege cum reuseste organismul sa faca fata agresiunilor din mediul
extern (agenti infectiosi) au fost evidentiate doua posibilitati de manifestare a raspunsului imun:
eliminarea agentilor patogeni cu ajutorul unor componente preformate (mijloacele nespecifice de
raspuns ale sistemului imun) sau producerea unor componente celulare si moleculare care sa se
adapteze agentului patogen (mijloace specifice).

Imunitatea nespecifica mai este numita si rezistenta naturala. Ea este primul mijloc
imediat de aparare in raspunsul imun. Mecanismele prin care opereaza sunt mecanisme externe si
mecanisme interne.

Mecanismele externe sunt reprezentate de tegument, mucoase si fluidele organismului.

Acestea constituie bariere naturale care impiedica patrunderea agentilor patogeni in tesuturi.
Odata invinse aceste mecanisme, se va incerca indepartarea agentilor patogeni prin mecanismele
interne ale imunitatii nespecifice: factori fiziologici aditionali, fagocitoza si inflamatia. Conditiile
fiziologice ale organismului care impiedica dezvoltarea agentilor patogeni sunt multiple:
temperatura normala a corpului, la care majoritatea microorganismelor nu se pot dezvolta,
presiunea partiala a oxigenului in alveolele pulmonare (inhiba dezvoltarea bacteriilor anaerobe),
antagonismul bacterian din intestinul subtire.

Fagocitoza este un mecanism defensiv eficient fata de diversi agenti patogeni care
actioneaza prin inghitirea lor (fagein =a manca). Acest proces se desfasoara prin intermediul
fagocitelor, celule capabile sa fagociteze. Exista doua tipuri de fagocite: macrofagele si leucocite
polimorfonucleare neutrofile (PMN). Acestea sunt capabile sa distruga tinta (agentul patogen)
dupa ce mai intai au depistat-o si au ingerat-o. Distrugerea tintei se realizeaza intracelular prin
eliberarea de enzime hidrolitice care dezorganizeaza materialul ingerat (bacterii, fungi, diverse
particule). Mai exista o posibilitate de distrugere a tintei care tine tot de imunitatea nespecifica:
este vorba de limfocitele NK (Natural Killer) care distrug tinta fara sa o fagociteze, eliberand in
spatiul extracelular proteinaze (perforine).

Inflamatia este un mecanism deosebit de complex prin care organismul incearca sa

indeparteze agentii infectiosi. Acest proces este initiat de mediatori chimici eliberati de celulele
tesuturilor lezate. In timpul acestui proces se desfasoara mai multe etape, care se succed si se
intrepatrund:

- activarea sistemului de coagulare;

- modificarea fluxului sanguin local;

- modificarea permeabilitatii vasculare locale;

- cresterea influxului de fagocite.

 In faza acuta a inflamatiei, in focarul inflamator se constata modificarea calibrului
vascular, cresterea fluxului sanguin, modificari care permit extravazarea proteinelor plasmatice si
a neutrofilelor, migrarea limfocitelor din circulatia sangvina si acumularea lor in focar. Clinic,
aceste procese microscopice se traduc prin caldura locala, tumefiere, eritem si sensibilitate
crescuta a tesutului afectat insotite de perturbarea activitatii normale a tesutului.

In primele 30-60 de minute de la patrunderea agentului patogen in tesut, neutrofilele sunt

primele care invadeaza focarul inflamator. Daca nu reusesc sa inlature agentul infectios, in 5-6
ore sosesc in focarul inflamator macrofagele si limfocitele. Ajunse aici, acestea elibereaza
substante vasodilatatorii care cresc fluxul sanguin local, antrenand mai multe fagocite in procesul
inflamator. Alte functii exercitate de fagocite in focarul inflamator sunt: medierea proceselor de
reparatie tisulara si eliberarea de molecule care vor controla interactiunile celulare dupa
indepartarea agentului patogen.

In ciuda tuturor mecanismelor imunitatii nespecifice, unele microorganisme reusesc sa

reziste prin dezvoltarea unor mecanisme defensive, care le asigura supravietuirea. Insa
posibilitatile de aparare ale organismului uman nu se limiteaza numai la o aparare nespecifica;
sistemul imun uman este un sistem competent prin excelenta, tocmai datorita mijloacelor sale
specifice de indepartare a agresorilor. Imunitatea specifica sau dobandita a organismului este
reprezentata de capacitatea de a recunoaste specific antigenele si de a le elimina
selectiv.("Imunologie,curs pentru studentii anului 2 medicina", Eugen Carasevici si
colaboratorii).

Pentru a intelege mai bine activitatea sistemului imun, rolul si modalitatile de operare, se
impune lamurirea unor termeni specifici limbajului imunologiei: imunogen, antigen,
imunogenicitate, antigenicitate, haptena, determinant antigenic (epitop), adjuvant, markeri.

Imunogenul se defineste ca fiind o structura apta sa induca raspuns imun si sa reactioneze

cu produsii acestuia. Aceasta capacitate a imunogenelor este numita in limbajul de specialitate
imunogenicitate. Notiunea de imunogen o include pe cea de antigen, cu care uneori este
confundata.

Antigenul este o structura, ce se poate prezenta ca molecula, celula sau tesut, capabila sa
reactioneze cu produsii raspunsului imun. Antigenele sunt de provenienta externa sau interna; ele
pot patrunde in organism pe caile fiziologice sau patologice de acces ale mediului extern la
mediul intern al organismului sau pot exista in organism (autoantigene, structuri normale
modificate).

Autoantigenele devin imunogene in anumite conditii patologice, ducand la aparitia

bolilor autoimune. De exemplu, acizii nucleici pot deveni imunogene cand formeaza complexe
cu unele polizaharide sau proteine, inducand aparitia anticorpilor antinucleari ce caracterizeaza
bolile de colagen.

Antigenele de membrana si tisulare indeplinesc rolul de markeri specifici unei populatii

celulare sau unor tesuturi. Markerul reprezinta un semn distinctiv care poate fi dat de molecule
specifice (antigene de membrana), de modalitatea de reactie a unei populatii celulare (aceasta
fiind o deosebire functionala a lor), sau de aspectul morfologic al celulelor. Toate acestea sunt
criterii de recunoastere a unei populatii celulare urmarind semnele distinctive (markerii) ale
celulelor.

Antigenele MHC (Major Histocompatibility Complex sau complexul major de

histocompatibilitate) sunt o categorie distincta a antigenelor de membrana. Ele se gasesc pe
plasmalemele tuturor celulelor unui organism conferindu-i acestuia unicitatea. Ele identifica
organismul caruia apartin fata de structurile self denaturate sau fata de structurile non-self.

Caracteristicile antigenelor de histocompatiblitate:

Antigenele de histocompatibilitate (sinonime antigenelor de transplantare) sunt antigene

prezente pe suprafata celulelor, care determina compatibilitatea sau incompatibilitatea tesuturilor
transplantate. In caz de transplant, aceste antigene induc raspunsul imun al gazdei care poate
cauza rejetul tesutului transplantat.

Cele mai importante antigene de histocompatibilitate sunt produsii genelor complexului

major de histocompatibilitate (MHC). Termenii major si histocompatibilitate se refera la
rolul important pe care il au produsii acestor loci in rejetul allogrefelor, iar termenul complex
se refera la faptul ca MHC consta in numerosi loci strans linkati (inlantuiti), situati pe bratul
scurt al cromosomului 6 uman.

Genele MHC regleaza multe aspecte ale raspunsului imun. O parte din MHC codifica
antigene de histocompatibilitate (HLA sau Human Leukocytes Antigenes).

Moleculele MHC sunt distribuite astfel: antigenele MHC de clasa intai se gasesc pe
suprafata tuturor celulelor nucleate din organismul uman si pe plachetele sangvine, iar antigenele
de clasa a doua se gasesc exprimate pe suprafata celulelor prezentatoare de antigen: macrofage,
monocite, celule T activate, celule dendritice, celule endoteliale, limfocite B.

Recunoasterea unei structuri se realizeaza datorita epitopilor. Ce sunt epitopii? Epitopii

sunt secvente de molecule sau molecule mici din structura antigenului pentru care produsii
sistemului imun au specificitate. Epitopii nu sunt intotdeauna aflati la suprafata antigenului si,
deci, usor accesibili efectorilor sistemului imun. Prin procesarea (dezorganizarea) antigenelor la
nivelul celulelor prezentatoare de antigen (macrofage, limfocite B, celule dentritice), epitopii
sunt evidentiati la suprafata APC-ului si prezentati celulelor T, astfel incat raspunsul imun va fi
mult mai prompt decat daca epitopii ar fi ramas ascunsi. Epitopii mai sunt numiti si determinanti
antigenici: ei exprima particularitatile antigenului. Dintre toti epitopii unui antigen, unii sunt mai
reactivi decat altii, astfel incat exista o competitie antigenica.

Haptena este o structura care prin ea insasi nu poate induce un raspuns imun, fiind
insuficient de mare pentru a fi recunoscuta de efectori. Atasata unui complex molecular sau
celular care poate sa fie sau nu implicat in raspunsul imun, ea devine imunogen. In acest caz, ea
se comporta ca un epitop, iar complexul de care s-a legat se comporta ca o molecula caraus.

I.2. COMPONENTELE SISTEMULUI IMUN

I.2.1. Organele limfoide

Organele sistemului imun sunt clasificate in organe limfoide primare si organe limfoide
secundare.

Organele limfoide primare (maduva hematogena si timusul) sunt de o insemnatate majora

in imunitate deoarece ele reprezinta sediul limfopoiezei. La nivelul lor, componentele celulare
ale sistemului, limfocitele B si limfocitele T, se diferentiaza din precursori derivati din celula
stem, prolifereaza si se matureaza in celule functionale. O parte semnificativa din aceste celule,
limfocitele, dobandesc aici receptori specifici pentru antigen si sunt selectate pentru capacitatea
lor de a nu recunoaste antigene self.

Maduva hematogena este localizata in trabeculele tesutului osos spongios din epifizele
oaselor lungi, din grosimea oaselor late si din interiorul oaselor scurte. Din punct de vedere
histologic, ea este formata din stroma, vase sangvine, limfatice si nervi. Stroma este formata din
celule conjunctive reticulare, formand o retea in ochiurile careia se afla celule stem. Aici se
diferentiaza limfocitele B.

Timusul este situat retrosternal. Glanda cu secretie interna, timusul reprezinta un organ
vital. Timectomia neonatala la soareci duce la tulburari in dezvoltare, oprirea cresterii si, in cele
din urma, moarte. La om, dezvoltarea timusului este in progresie continua de la nastere pana la
pubertate, cand atinge apogeul dezvoltarii sale. Dupa pubertate, involueaza lent, dar nu isi
inceteaza activitatea pana la moarte. In patologia timusului este cunoscut sindromul Di George.
Copiii care prezinta acest sindrom au anomalii cardiace; ei sfarsesc la varste fragede prin aparitia
unor suprainfectii si a unor tulburari de circulatie.

Din punct de vedere anatomic, timusul este format din doi lobi uniti printr-un istm.
Fiecare lob este format din lobuli delimitati de septuri conjunctive care provin din capsula ce
inveleste intregul organ. Lobulului timic i se descriu doua zone: zona corticala si zona medulara.
Celulele din timus sunt limfocite, celule epiteliale si celule non-epiteliale. Acestea sunt de o mare
imprortanta in imunitate. Procesul de diferentiere se desfasoara sub influenta hormonilor locali
(timozina, timopoietina, timulina) secretati in principal de epiteliul subcapsular si subtrabecular.
In urma procesului de selectie, numai o mica parte din precursorii ajunsi in timus vor migra spre
ariile timo-dependente din organele limfoide secundare, ca limfocite self-tolerante si MHC-
restrictate.

Organele limfoide secundare sunt reprezentate de splina, ganglionii limfatici si tesutul

limfoid asociat mucoaselor.

Splina este un organ situat in partea stanga superioara a abdomenului. Ca si timusul, la

exterior prezinta o capsula de natura conjunctiva ce trimite in interiorul organului, in parenchim,
prelungiri care alcatuiesc trabecule. Acestea impreuna cu reteua de celule reticulare formeaza
suportul pentru o larga varietate de celule. In structura splinei intra doua tipuri de tesut: tesutul
responsabil de distrugerea hematiilor imbatranite si de generarea in urgenta de noi hematii,
plachete si granulocite (pulpa rosie) si tesutul populat de celule implicate in imunitate (pulpa
alba).

Pulpa alba a splinei este un tesut limfoid dispus in doua zone: zona T-dependenta, situata
in jurul unei arteriole centrale si zona B-dependenta, care inconjoara zona T, ca un manson. In
zona B, celulele sunt organizate in foliculi primari (nestimulati) si in foliculi secundari
(stimulati). La periferia zonei B, spre exterior se afla macrofagele splenice.

Al doilea tip de organe limfoide secundare incapsulate sunt ganglionii limfatici. Acestia
au un diametru de 1-15 milimetri, sunt rotunzi sau reniformi, acoperiti de o capsula care trimite
prelungiri in parenchim. Ca si celelalte organe limfoide secundare, ganglionii prezinta acele zone
B- si T-dependente. Zona B formeaza cortexul ganglionului, zona T, paracortexul, iar medulara
se constituie ca o retea in care se gasesc celule B, celule T, plasmocite si macrofage.

Ganglionii limfatici sunt dispusi pe traiectul vaselor limfatice din organism. In unele
zone, ei formeaza grupuri ganglionare. Celulele unui ganglion sunt irigate complet de limfa, ceea
ce faciliteaza contactul lor cu antigenele. Circuitul limfei prin ganglioni este unidirectional: limfa
ajunge in ganglion prin mai multe arteriole aferente, dar paraseste ganglionul printr-un singur vas
eferent care iese prin hil.

In categoria organelor limfoide secundare intra si tesuturile limfoide asociate mucoaselor.

Acestea pot fi structuri bine individualizate anatomic sau structuri limfoepiteliale difuze.

Tesuturile individualizate anatomic sunt:

- amigdalele linguale;

- amigdalele palatine;

- amigdalele tubare;

- amigdalele faringiene;

- placile Payer;

- apendicele vermiform

Primele patru tipuri de amigdale amintite intra in alcatuirea cercului limfatic al lui
Valdayer, al carui rol esntial aste de a asigura imunitatea oro-faringelui.

Tesuturile limfo-epiteliale difuze sunt localizate la nivelul tracturilor digestiv, respirator

si genito-urinar, tracturi cu un rol fundamental in metabolismul organismului. Dupa localizarea
lor, aceste tesuturi au fost numite MALT (tesut limfoid asociat mucoasei), GALT (tesut limfoid
asociat intestinului), BALT (tesut limfoid asociat bronhiilor) si SALT (tesut limfoid asociat
pielii).

I.2.2. Sistemul imun componente umorale

Componentele umorale ale apararii nespecifice.

In afara componentelor celulare, sistemul imun nespecific detine si componente umorale,

reprezentate de sistemul complement, proteinele de faza acuta si interferonii.

Sistemul complement este un complex de aproximativ 20 de proteine plasmatice si

celulare care functioneaza in cascada enzimatica in procesul de distrugere a agentului patogen.
Exista doua posibilitati de activare a sistemului complement, numite cai de activare: calea
clasica, mediata de anticorpi si calea alterna. Activarea sistemului complement pe cale alterna
necesita prezenta patogenului. Fractia C3 a complementului este clivata permanent in plasma,
spontan, intr-un fragment mic C3a si intr-un fragment mare, C3b. Prin legarea rapida de tip
covalent a lui C3b de membrana patogenului, acesta scapa degradarii la care este supus in
conditii fiziologice. La C3b legat covalent de suprafata celulara se leaga factorul B care ulterior
va fi clivat de factorul D intr-un fragment mic, Ba, care se si desprinde de complexul C3bB
initial si un fragment mare Bb care ramane atasat necovalent de C3b. Complexul nou-format,
C3bBb, reprezinta convertaza caii alterne, compus cu activitate enzimatica ridicata, extrem de
stabil. Urmeaza o serie de activari si combinari ale celorlalte componente ale complementului
care se leaga intr-o succesiune exacta si in cascada (produsul unei reactii este catalizatorul
urmatoarei reactii). Finalul il reprezinta complexul de atac membranar, creat pe membrana
patogenului, care va conduce la liza osmotica a acestuia.

In cazul in care C3b se ataseaza de suprafata unei celule self, activarea cascadei este
impiedicata de proteinele de control de pe membrana. (Figura 1)

Dintre moleculele ce apartin sistemului imun nespecific amintim, de asemenea:

- citokinele, molecule solubile, sintetizate de o mare varietate de celule, inclusiv de

limfocite, cu rol de mesageri umorali, care realizeaza comunicarea intre diferite celule,
controlandu-le cresterea, diferentierea, maturarea, diviziunea,

Figura 1. Activarea pe cale alterna a sistemului complement necesita prezenta

patogenului. (Immunobiology 1999 C. Janeway)

metabolismul, functiile.

- hormoni reglatori secretati de organele limfoide primare

- factori de crestere.
 Componentele umorale ale sistemului imun specific.

O importanta aparte, intre moleculele sistemului imun, o au imunoglobulinele.

Imunoglobulinele fac parte dintr-o superfamilie, ce cuprinde totalitatea moleculelor care isi
organizeaza structura spatiala in domenii globulare, imunoglobulin-like.

Imunoglobulinele au ca prototip molecula de IgG1. Aceasta este formata din doua lanturi
polipeptidice mari, mai lungi si doua lanturi polipeptidice mici, mai scurte. Ele sunt dispuse
astfel incat dau moleculei aspectul literei Y. Lanturile grele sunt formate din trei domenii
constante si un domeniu variabil, iar lanturile usoare sunt formate dintr-un domeniu constant si
un domeniu variabil. Domeniile variabile ale celor doua tipuri de lanturi se gasesc spre capetele
amino-terminale ale lanturilor polipeptidice. Prin scindare enzimatica cu papaina, molecula de Ig
este impartita in trei componente: doua sunt identice si sunt formate din lanturile usoare in
intregime si o parte din lanturile grele si cea de-a treia componenta reprezentata de fragmentele
carboxi-terminale ale lanturilor grele, legate prin legaturi disulfidice. Fragmentele identice au
fost numite Fab (antigen binding fragment) care este capabil sa lege antigenul, si celalalt
fragment a fost numit Fc (fragment cristalizabil) datorita capacitatii sale de a cristaliza usor.

Imunoglobulinele, efectori umorali, sunt secretate de plasmocitele ce se diferentiaza din

limfocitele B cantonate in tesuturi dupa ce, acestea, au luat contact cu antigenul. Secretia
limfocitelor B este stimulata de limfocitele T CD4+, helper. Dupa unele particularitati structurale
date de regiunea constanta a lantului greu, dar si de alte caracteristici, imunoglobulinele au fost
impartite in cinci clase majore:

Imunoglobulinele G, majoritare in ser (75%, 1200/dl), se gasesc sub forma de monomer.

La randul lor, pot fi impartite in patru subclase deosebite intre ele prin diferentele de la nivelul
lantului greu: IgG1, IgG2, IgG3 si IgG4. Au o greutate moleculara de 150 kDa (Ig3 are 170kDa)
si o mare afinitate pentru antigen. Sunt singurele imunoglobuline care pot traversa placenta,
asigurand protectia fatului in uter. Activeaza complementul pe calea clasica (cu exceptia Ig4). In
raspunsul imun secundar, ele sunt bine reprezentate, fiind majoritare. Au o mare capacitate de
difuziune prin spatiile extravasculare si o afinitate ridicata pentru antigenul specific. Din acest
motiv, imunitatea antitoxinica e realizata exclusiv de IgG. Timpul de injumatatire este de
aproximativ 21 de zile (doar 7 zile pentru Ig3). Ele sunt principalele imunoglobuline
opsonizante, implicate in fagocitoza; celulele sistemului imun nespecific (neutrofilele, celulele
NK, macrofagele) prezinta receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor G, receptori cu
afinitati diferite.

Imunoglobulinele M reprezinta 8-10 % din totalul anticorpilor serici (120 mg/dl). Forma
monomerica constituie receptorii pentru antigen ai limfocitelor B. In circulatie, imunoglobuliele
M se gasesc in special sub forma de pentameri, formati prin unirea a cinci monomeri cu un lant
peptidic special numit J (joining=a uni) si prin formarea de legaturi disulfidice la capetele
carboxi-terminale ale lanturilor grele. Pentamerul are aspectul unei stele cu cinci colturi; nu este
prea stabil, putand fi disociat usor de agentii reducatori. IgM preced IgG in raspunsul imun, fiind
predominante in raspunsul imun primar. Sunt primii anticorpi produsi de limfocitul B activat.
Media de viata este de aproximativ 10 zile. Sunt produse si de fat, fiind chiar majoritare in viata
uterina, avand o concentratie de 10 mg/dl in cordonul ombilical la nastere; o cantitate mai mare
indica o infectare a fatului inainte de nastere. Datorita structurii lor, sunt cele mai eficiente in
activarea lizei mediate de complement pe calea clasica si in generarea opsoninei C3b. Sunt
sintetizate local la nivelul tesuturilor secretorii.

Imunoglobulinele A se gasesc in ser, dar sunt principalele imunoglobuline din diverse

secretii ale organismului. Reprezinta cam 20% din totalul imunoglobulinelor serice. IgA serica
exista sub forma de monomer in proportie de 80% si sub forma de dimer, restul. Dimerul de IgA
este constiuit de unitatile de monomer de IgA unite prin legaturi disulfidice si lantul J.
Imunoglobulinele serice leaga complementul pe cale alterna (cand se afla in stare de agregare).
Traiesc in medie 6 zile. IgA serice pot fi inactivate de proteaze produse de gonococi,
meningococi, pneumococi si de Hemophilus influenzae. Imunoglobulinele secretorii (IgAs)
predomina in diverse secretii: saliva, lacrimi, colostru, transpiratii, secretii bronhice, genito-
urinare, nazale. IgAs este formata din doi monomeri uniti prin lantul J la care este atasata si
componenta secretorie. IgAs este sintetizata local de plasmocitele din tesuturile limfoide asociate
mucoaselor (figura 2, a, b)

Figura 2. Mecanismul secretiei IgA la suprafata mucoasei (dupa Roitt, 1991)

Componenta secretorie are o greutate de 50 kDa si se leaga de IgA prin legaturi

disulfidice. Exista doua clase de IgAs: IgAs1 si IgAs2. Clasa IgAs2 este dominanta, unicitatea ei
constand in faptul ca legaturi disulfidice lipsesc dintre lanturile grele, dar exista intre lanturile
usoare. Proprietatile principale ale IgAs sunt protejarea suprafetelor mucoase de interactiunea cu
moleculele de adeziune ale potentialilor microbi patrunsi in cavitati, prin impiedicarea aderarii
lor la aceste suprafete. IgAs poate opsoniza particule straine facilitand fagocitoza mediata de
PMN care prezinta pe membrana receptori Fca. Agregata si legata de neutrofile, pot activa calea
alterna a complementului.

Imunoglobulinele D sunt o clasa slab reprezentata in ser, unde se gasesc intr-o

concentratie de 3-5 mg/dl, reprezentand cam 1% din totalul anticorpilor. Particularitatea
structurala a IgD este legatura disulfidica unica dintre lanturile grele. Media de viata este de 2-3
zile. La temperaturi ridicate si in mediu acid sunt labile. Sunt prezente in cantitati mari pe
membrana limfocitului B naiv si pot fi implicat ca receptori pentru antigen in activarea
limfocitului B numai in asociere cu IgM cu care interactioneaza in controlul activarii si supresiei
limfocitului B. Se presupune ca actioneaza ca receptor pentru penicilina, insulina si toxoidul
difteric.

Imunoglobulinele E sunt slab reprezentate in ser in conditii fiziologice (0,05 mg/dl)

reprezentand 0,004% din totalul anticorpilor serici. Doar o proportie redusa de plasmocite produc
IgE. Se gasesc sub forma de monomeri, au o greutate moleculara de 190kDa si sunt labile la 56
grade Celsius. Sunt produse de plasmocitele din splina, tesut limfatic amigdalian si adenoidian,
tesutul limfoid al tractului respirator si gastro-intestinal. Media de viata este de 2-3 zile. Sunt
asociate cu reactiile de hipersensibilitate imediata (atopia si anafilaxia). Sunt molecule
homocitotropice, avand afinitate pentru celulele gazdei in care a fost produsa, afinitate puternica
pentru mastocitele tisulare si bazofilele circulante de care se leaga prin receptori specifici. In
urma contactului cu antigenul, se declanseaza activarea si degranularea mastocitelor, care consta
in eliberarea aminelor vaso-active preformate, sinteza de noi mediatori ai inflamatiei si de
citokine. Acest proces sta la baza fenomenelor alergice (atopii).

I.2.3. Sistemul imun componente celulare

Componentele celulare ale apararii nespecifice.

In afara de organe si molecule, din sistemul imun al organismului uman mai fac parte o
serie de celule implicate exclusiv sau in principal in imunitate. Ele au si alte functii in organism:
reglarea metabolismului celular, cresterea si dezvoltarea organismului, diviziunea celulara,
apoptoza. Celulele sistemului imun, fiind purtate de sange sau limfa prin toata reteaua vasculara
a organismului, au acces la tot felul de antigene self sau non-self.

Originea celulelor sistemului imun nespecific si specific este reprezentata de celula stem,
care prin diviziuni succesive, da nastere la o serie de precursori, din care se vor diferentia
numeroase tipuri de celule. Diferentierea are loc sub influenta factorilor umorali locali si a
micromediului, nu dupa stimularea indusa de factori externi. Celula stem poate circula si in
sangele periferic, in care nu poate fi deosebita de limfocitele imunocompetente. Ea poate fi
identificata numai in vitro, unde prolifereaza formand colonii in care se pot distinge precursori
celulari multipli. Toate celulele nediferentiate aparute dupa diviziunea celulei stem, detinatoarea
informatiei genetice, descind din diversi progenitori care trec mai intai prin stadiul de
hemocitoblasti. Celulele descendente din matca pot fi celule neimplicate direct in imunitate, pot
fi celule implicate in imunitatea nespecifica (granulocitele PMN, eozinofile, bazofile) sau pot fi
exclusiv efectori ai imunitatii specifice, prototipul acestora fiind limfocitul. Din celula stem se
desprind tipuri de celule apartinand seriilor eritroida, megacariocitara, mieloida si limfoida.

Eritrocitele sau hematiile sunt celule care rezulta in urma maturarii eritroblastilor derivati
din hemocitoblasti. Nu se cunoaste daca au vreo implicare directa in imunitate, dar se stie ca pe
membrana acestora se afla grupurile de antigene de compatibilitate ABO si sistemul Rh.
Totodata, eritrocitele par sa fie implicate in transportul antigenelor, pe care sunt capabile sa le
fixeze pe membrana.

Megacariocitele sunt precursoarele trombocitelor. Acestea au rol in imunitatea

nespecifica, fiind elemente majore in procesul de hemostaza. Ele adera de peretii lezati ai vaselor
sangvine si elibereaza factori care induc transformarea fibrinogenului solubil plasmatic in fibrina
insolubila. Stimulate cu ionoforul de Ca2+, A 23187, ele secreta PAF (factorul de agregare
plachetara) responsabil de generarea unor fenomene ca tromboza arteriala, soc endotoxic, boli
alergice acute si alte pertubari grave. Acest factor este eliberat si de alte celule ale sistemului
imun: PMN, monocite, macrofage, mastocite, eozinofile.

In categoria granulocitelor intra celule care prezinta in citoplasma granulatii (lizozomi)

care contin anumite substante acidofile, bazofile sau neutre.
 Eozinofilele sunt granulocite care contin granulatii mari al caror continut se coloreaza
intens cu eozina, fiind acidofile. In sangele circulant, sunt prezente intr-un procent de 1-3%,
procent care se modifica in stari patologice ale organismului cum ar fi infectii parazitare, stari
alergice, boli neoplazice. Eozinofilele fac parte din clasa celulelor ce ucid tintele printr-o
maniera extracelulara, dar pot fagocita, in anumite situatii, bacterii sau mici complexe imune.
Datorita faptului ca exprima receptori pentru C3b, ele pot distruge parazitii opsonizati cu
componente ale sistemului complement, actionand prin proteine specifice: proteina cationica
eozinofilica si prin proteine nespecifice, cum este proteina bazica majora.

Bazofilele sunt, dupa unii autori, descendente din aceeasi linie celulara cu eozinofilele.
Ele contin in citoplasma granulatii mari care reactioneaza intens cu coloranti bazici. Aceste
granulatii ascund nucleul bilobat al celulei. Functiile bazofilelor sunt reprezentative in apararea
imuna nespecifica de tip inflamator, in special in reactiile anafilactice din hipersensibilitatea de
tipI sau imediata. Ca si eozinofilele, prezinta pe membrana receptori pentru C3b si pentru
fragmentul Fc ale imunoglobulinelor.

Neutrofilele sunt granulocite ce predomina din punct de vedere numeric. In timpul

inflamatiei, ele sunt primele care sosesc in focarul inflamator, fiind atrase de factori chemotactici
eliberati de agentul patogen si de alti factori chemotactici eliberati de celulele distruse ale
tesutului lezat sau de alte celule din focar. Reprezinta 60-70% dintre granulocite, sunt distribuite
la periferie, dar si in tesuturi, asigurand in permanenta securitatea tesuturilor. Ele se
caracterizeaza printr-o mare capacitate de locomotie, de aderare la suprafetele endoteliale si un
bogat echipament enzimatic depozitat in lizozomi prin care ele ard materialul fagocitat.

Traversarea peretilor vasculari este un proces activ, dependent de factorii chemotactici

eliberati in focarul inflamator. Diapedeza este posibila datorita capacitatii neutrofilelor, dar si a
altor celule, de a emite pseudopode prin modificarea conformatiei scheletului celular. Odata
patrunse in tesuturi, ele revin la aspectul initial si nu mai pot reveni in torentul sanguin.

Macrofagele sunt celule fagocitare. Ele sunt componente ale sistemului imun nespecific,
dar sunt implicate si in imunitatea specifica. Macrofagele sunt monocite care au parasit definitiv
fluxul sanguin prin diapedeza si s-au cantonat in diverse tesuturi (de unde si denumirile lor
variate: histiocite in tesutul conjunctiv, celule Kupffer in ficat, osteoclaste in tesutul osos,
microglii in tesutul nervos). Celulele se diferentiaza in macrofage rezidente cu o morfologie
caracteristica influentata de micromediul de dezvoltare. Patrunderea macrofagelor in tesuturi este
controlata exact de receptori de adeziune care interactioneaza cu liganzii caracteristici locului
respectiv. Desi sunt celule tisulare, macrofagele au capacitate de migrare, acumulandu-se in
sediile inflamatorii. Ucid tintele, nespecific, printr-un proces de inglobare.

Figura 3. Citokinele secretate de macrofage si efectele lor locale si sistemice

(Immunobiology, 1999-C. Janeway)

Dupa izolarea materialului internalizat intr-o vacuola numita fagozom, are loc fuzionarea
fagozomului cu lizozomii. Mecanismele de distrugere a particulelor endocitate pot fi dependente
de oxigen (metaboliti intermediari, toxici, ai oxigenului, sisteme halogenate) sau independente de
oxigen (enzimele continute in lizozomi).
 Macrofagele sunt implicate in imunitatea specifica prin capacitatea lor de a prezenta
antigenul limfocitelor T si prin potentialul lor de sinteza a unor citokine, cu diverse efecte locale
si sistemice (Figura 3).

Mastocitele participa la o varietate de procese patologice. Ele sunt implicate in reactiile de

hipersensibilitate de tip I, in inflamatiile cronice ale gingiei, viscerelor, in leziunile cu proliferare
fibroasa (filarioza, somiaza, sifilis, tuberculoza, miocardite reumatoide, arterite). Mastocitele
tesutului conjunctiv se deosebesc de cele din mucoase nu numai datorita localizarii lor, ci si prin
caractere morfologice si afinitate tinctoriala. Mastocitele tesutului conjunctiv predomina in piele,
muschi, contin multe granule cu histamina si heparina, dar nu contin leucotriene, ceea ce
sugereaza rolul lor major in reactiile de hipersensibilitate, dar minor in procesele inflamatorii.
Mastocitele mucoaselor contin condroitin sulfat E, histamina in cantitati mici si cantitati mari de
leucotriene. Heparina nu contin deloc.

Mastocitele exprima pe membrana receptori specifici pentru fragmentul Fc al

imunoglobulinelor E. Ele actioneaza in stransa legatura cu celelalte celule ale imunitatii, in
special cu limfocitele. Antigenul, recunoscut specific de limfocitele B, determina activarea lor,
diferentierea lor in plasmocite si sinteza de Ig specifice. Moleculele de imunoglobulina E se
fixeaza pe membrana mastocitelor ce exprima FceR de mare afinitate. La un nou contact al
organismului cu acelasi antigen, complexele antigen-anticorp formate pe membrana mastocitelor
determina rapid degranularea acestora. Degranularea masiva a mastocitelor poarta numele de
clasmatoza; ea caracterizeaza reactiile alergice insotite de edem, durere, febra, soc. Degranularea
mastocitului se produce in reactii de tip imediat in care s-a observat o scadere a mastocitelor
tisulare.

Mastocitele joaca un rol fundamental in procesele inflamatorii intre faza moleculara si

faza celulara a inflamatiei. In mucoasa digestiva, numarul mastocitelor creste in fibrozele reduse
si scade in fibrozele intinse. Tot aici s-a constatat ca exista o corelatie stransa intre numarul
mastocitelor si densitatea fibrelor nervoase. S-a dovedit farmacologic ca neuropeptidele si
catecolaminele afecteaza secretia mastocitelor ceea ce a dus la aparitia ipotezei ca mastocitele si
nervii interactioneaza in procesele de homeostazie normala si de reparatie tisulara. La nivelul
pielii comunicarea dintre mastocite si nervi in prezenta stimulilor a fost numita reflex-axon.

Celulele NK sunt descendente ale seriei limfoide avand, se pare, precursori comuni cu
limfocitele. Denumirea lor (Natural Killer=ucigase native) subliniaza functia principala pe care o
indeplinesc in imunitatea nespecifica: distrugerea antigenului pe cale enzimatica. Antigenul
poate fi celula autologa infectata viral, celula tumorala. Celulele NK se gasesc in circulatie, in
organele limfoide secundare, dar nu si in ganglioni. Ele nu exprima receptori specifici pentru
antigen, nu au specificitate de reactie si nu prezinta memorie imunologica.

Etapele prin care trece celula NK pentru a-si indeplini aceasta functie sunt:

- recunoasterea nespecifica si nerestrictata MHC a tintei si formarea conjugatului efector-

tinta;
 - declansarea mecanismelor litice prin eliberarea extracelulara a enzimelor continute in
lizozomi (in principal perforine si granzime);

- desprinderea de tinta;

Celulele NK sunt implicate, de asemenea, in conferirea rezistentei la unele infectii

bacteriene, fungice si parazitare, in reglarea raspunsului imun prin secretia de citokine (IL-2), in
supravegherea hematopoiezei prin distrugerea celulelor cu defect, in citotoxicitatea mediata
celular, dependenta de anticorpi, mecanism numit ADCC (Antibody Dependent Cell
Citotoxicity).

Componentele celulare ale sistemului imun specific

Limfocitele rezulta prin maturarea unei parti din celulele seriei limfoide. Celelalte celule
ale acestei serii se diferentiazaa, probabil, in celule NK.

Limfocitele, efectori principali cu multiple roluri in raspunsul imun, se impart in doua

mari categorii: limfocite T, raspunzatoare de imunitatea celulara si limfocite B, raspunzatoare de
imunitatea umorala.

Limfocitele B au originea, initial, in ficatul fetal si, ulterior, in maduva hematogena. In

sangele periferic, aproximativ 10% din limfocite apartin liniei B. Stadiile prin care trec
limfocitele B pana la a deveni efectori competenti ai imuntatii umorale de care sunt responsabile
sunt:

- celule stem;

- celule pro-B precoce;

- celule pro-B tardive;

- celule pre-B, din a caror diviziune si maturare rezulta limfocitele B imature si apoi cele
mature, dar naive, care exprima receptori pentru antigen si sunt mature din punct de vedere
functional.

- limfocite B naive, care nu au luat contact cu antigenul, parasesc maduva intrand in

circulatie spre ariile B-dependente din ganglioni, splina, MALT.

- limfocite B activate de intalnirea si recunoasterea specifica a antigenului; daca nu iau

contact cu nici un antigen in 6-8 saptamani, mor si sunt inlocuite de altele.
 - plasmocitele sunt limfocite B diferentiate in celule producatoare de efectori umorali
(anticorpi) cu specificitate pentru antigenul sau epitopul care le-a indus aparitia;

- celule B cu memorie.

Limfocitele T circula in sange, limfa, dar cea mai importanta fractie se gaseste cantonata
in organele limfoide. Din punct de vedere functional, se pot afla in urmatoarele stadii de
maturare: progenitori sau precursori celulari. Acestia nu exprima pe suprafata nici un fel de
receptori cu exceptia (probabil) a receptorilor pentru ecotaxie. Se gasesc in circulatie, in drum
spre organele limfoide primare sau in interiorul acestora, aflati in diferite stadii de maturare.

Celulele virgine (naive) care sunt imunocompetente, dar nu au intrat inca in contact cu un
antigen, sunt rezultatul proceselor de maturare, diferentiere si selectie a repertoriului, ce se
produc in timus. In periferie, contactul cu antigenul specific, determina activarea acestor
limfocite si diferentierea lor in, pe de o parte, celule efectoare si, pe de alta parte, in limfocite de
memorie, care au capacitatea ca la un nou contact cu acelasi antigen sa reactioneze mult mai
prompt si mai eficient.

Limfocitele T se impart in mai multe populatii celulare dupa functii specifice. Ele nu se
deosebesc morfologic. Cele mai distincte subpopulatii sunt limfocitele CD8+ sau citotoxice si
limfocitele CD4+ sau ajutatoare (helper).

Limfocitele CD8+ recunosc celule self denaturate sau celule non-self. Ele se activeaza,
prolifereaza si se diferentiaza in efectori citotoxici, capabili sa-si ucida tinta. Recunoasterea tintei
este mediata de moleculele MHC de clasa I, iar mecanismele de ucidere utilizate sunt fie liza
osmotica, fie apoptoza indusa la nivelul tintei.

Importanta acestei subpopulatii de limfocite este majora, deoarece ele recunosc celulele
infectate viral, care se tradeaza prin exprimarea pe membrana a complexelor moleculare
formate din peptide virale asociate cu antigenele self MHC I. Celulele se activeaza in conditiile
stimularii antigenice insotite de semnale trimise de limfocitele T helper, prin mediatori solubili.
Ca si limfocitele B, ele necesita interventia reglatoare a limfocitelor T helper si a altor
componente ale sistemului imun.

De asemenea, ele sunt efectorii principali in procesele neoplazice, datorita capacitatii lor
de a distruge celulele self modificate.

Limfocitele CD4+ (helper) au fost numite astfel datorita rolului lor de a ajuta limfocitele
B sau LyCD8+ sa-si exprime si sa-si exercite potentialul lor functional. Se cunosc doua subclase
de limfocite helper Th1 si Th2. Deosebirile dintre cele doua subclase sunt date de capacitatea lor
de a produce anumite citokine si de caracterul unor functii de aparare pe care le efectueaza.

Functiile populatiei Th1 sunt:

 - secreta IL-2, IL-12, IFN gamma, TNF beta;

- activeaza macrofagele, amplificandu-le capacitatea de secretie a citokinelor si

potentialul de prezentare a antigenelor;

- activeaza sinteza anticorpilor IgG, dar nu a IgE;

- sunt implicate in reactiile de hipersensibilitate intarziata;

- sunt activate de semnalele date de virusuri si bacterii intracelulare;

Functiile populatiei Th2:

- secreta IL-4, IL-5, IL-6, IL-10;

- activeaza sinteza de IgE;

- stimuleaza proliferarea si activarea eozinofilelor;

- sunt stimulate de alergene sau componente parazitare.

Diferentierea limfocitului CD4+ naiv, activat, in limfocit efector de tip Th1 sau Th2 este
influentata de o serie de factori(fig.4), dintre care cei mai importanti par sa fie citokinele
prezente in fazele precoce de activare si de expansiune clonala,

figura 4. Diferentierea limfocitului T CD4+ naiv este influentata de citokinele prezente in

fazele precoce de activare si expansiune clonala (Immunobiology, 1999-C. Janeway)

cantitatea de antigen prezentat, tipul de celula prezentatoare si tipul de efector care se

diferentiaza cel mai rapid si care va inhiba diferentierea celuilalt tip. Astfel, in prezenta IL-12 si
a IFN-gamma, CD4+ naive se vor diferentia in limfocite Th1. Spre deosebire de acesta,
limfocitul Th2 se diferentiaza in prezenta IL-4. Secretia acestor citokine este influentata de
germeni diferiti care actioneaza selectiv asupra celulelor producatoare de citokine.

II. CAVITATEA BUCALA

Una din caile fiziologice de patrundere in organism a antigenelor de origine exogena este
cavitatea bucala, segmentul initial al tubului digestiv. Cavitatea bucala este o cavitate virtuala. Ea
reprezinta o componenta a sistemului stomatognat, devenind reala in momentul exercitarii
functiilor multiple ale sistemului. Desi, din punct de vedere anatomic, cavitatea bucala reprezinta
doar segmentul initial al tubului digestiv, sistemul stomatognat indeplineste functia majora
caracteristica fiintelor dotate cu cel de-al doilea sistem de semnalizare, si anume fonatia.
Sistemul stomatognat este constituit dintr-o serie de organe cu functii variate care intervin fiecare
atat in exercitarea functiilor (masticatie, deglutitie, fonatie), cat si in mecanisme generale care
folosesc mijloace cu localizare orala (absorbtia unor medicamente prin mucoasa bucala,
implicarea organelor limfatice orale in raspunsul imun). Cavitatea bucala este delimitata de
suprafete musculare si osoase acoperite de mucoasa bucala.

Oasele care participa la formarea cavitatii bucale sunt:

- oasele maxilare care, prin lamele orizontale sudate intre ele, in conditii fiziologice,
formeaza planul osos al boltii palatine, iar prin apofizele alveolare formeaza suportul pentru
dintii arcadei dentare superioare;

- oasele palatine, prin lamele orizontale, participa la formarea boltii cavitatii orale

- mandibula, singurul os nepereche al viscerocraniului si totodata singurul os mobil al

acestuia, se articuleaza prin condili cu oasele temporale ale neurocraniului in cavitatile glenoide
ale acestora

Oasele sistemului stomatognat fac parte din categoria oaselor scurte si a oaselor late. In
structura lor intra tesut osos spongios in ale carui areole exista maduva rosie hematogena, care
participa la imunitatea locala si generala.

Muschii sistemului stomatognat sunt impartiti, din punct de vedere functional, in muschi
masticatori si muschi ai mimicii. Muschii masticatori au capetele de insertie pe suprafetele
osoase si rolul principal de a mobiliza mandibula. In timpul exercitarii acestei functii, muschii
masticatori prin contractii sustinute actioneaza asupra glandelor salivare mari stimuland efluxul
de saliva. In conditii patologice (sialodochite, sialadenite), datorita obstructiei canalelor
excretoare ale glandelor salivare, saliva stagnata aici face ca presiunea exercitata de muschi in
timpul contractiilor sa provoace durere prin cresterea presiunii asupra terminatiilor nervose ale
glandei. Durerea din sialadenite si sialodochite nu mai este conditionata de contractiile
musculare, cantitatea excesiva de saliva acumulata fiind suficienta sa produca durere, chiar daca
muschii sunt in repaus. Muschii mimicii sunt singurii muschi din organism cu insertie in piele. Ei
contribuie la aspectul estetic al sistemului stomatognat. Cel mai important este orbicularul
buzelor prin a carui contractie se inchide orificiul bucal.In cavitatea bucala se afla limba, dintii,
amigdalele.

Limba este un organ muscular acoperit de mucoasa specializata. Acest organ are o
importanta centrala in functiile sistemului stomatognat. Prin mucoasa care o tapeteaza, limba
reprezinta sediul segmentului periferic al analizatorului gustativ. Mugurii gustativi sunt localizati
preponderent pe fata dorsala a limbii si sunt concentrati in papilele linguale care dau aspectul
caracteristic acestei fete a limbii.

Dintii sunt organe osoase articulate de apofizele alveolare ale oaselor maxilare si ale
mandibulei. In interiorul dintilor se afla camera pulpara in care se afla pulpa dentara, un tesut
conjunctiv lax bogat vascularizat cu vase sangvine si limfatice, bine inervat. In tesutul pulpar
exista elemente ale sistemului imun care protejeaza organul dentar si intregul organism de
invaziile infectioase, in special in conditiile patologice de deschidere a camerei pulpare.
 Amigdalele sunt organe limfoide secundare localizate la limita dintre cavitatea bucala si
faringe. Ele participa la formarea cercului limfatic al lui Valdayer care are un rol fundamental in
imunitatea orofaringelui si care participa la raspunsul imun general al organismului. Cavitatea
bucala este tapetata pe toate suprafetele sale si pe toate suprafetele organelor descrise anterior (cu
exceptia dintilor) de mucoasa bucala. Mucoasa bucala este un epiteliu pavimentos stratificat, cu
o grosime variabila dupa zona pe care o acopera. Ca toate celelalte mucoase ale organismului,
mucoasa bucala este asezata pe o membrana bazala sub care se afla corionul, un tesut conjunctiv
lax bine vascularizat si inervat. Intre mucoasa si planurile mai profunde (muschi, periost) se afla
submucoasa, o patura de tesut conjunctiv lax in care se dezvolta, dupa regiune, tesut adipos.
Epiteliul cavitatii orale are caracteristicile generale ale epiteliilor de acoperire, dar si
particularitati de adaptare la functiile sistemului stomatognat. Toate epiteliile organismului sunt
tesuturi nevascularizate, dotate cu capacitate de regenerare datorita stratului de celule atasat de
membrana bazala care prolifereaza intens (in cazul epiteliilor pluristratificate) in unele zone sunt
cheratinizate. Cheratina este o proteina care confera duritate si rezistenta tesutului epitelial in
structura caruia intra. La nivelul tesutului epitelial bucal, se constata o cheratinizare abundenta in
zonele de mucoasa expuse mai mult actului masticato: mucoasa care acopera palatul dur,
mucoasa care acopera procesele alveolare in care sunt inradacinati dintii. Corionul este un tesut
conjunctiv lax situat sub membrana bazala a epiteliilor si care le asigura troficitatea. Principiile
alimentare difuzeaza prin membrana bazala, de unde sunt preluate de celulele stratului celular
profund. Acest strat este stratul cel mai activ al epiteliilor stratificate; prin diviziuni succesive
mitotice, el asigura dinamica intregului tesut epitelial stratificat. In corionul mucoasei bucale se
afla fascicule de colagen care variaza ca numar si dimensiune dupa tipul de mucoasa. Tot in
corion este situat si tesutul limfoid asociat mucoasei, constand din celule cu functii predominant
imune (macrofage, mastocite, limfocite, plasmocite); in corion se gasesc si glomerulii gladelor
salivare mici, vase sangvine care se ramifica intens la nivelul papilelor corionului, asigurand o
troficitate bogata testului epitelial. Mucoasa bucala poate fi clasificata din punct de vedere
topografic, funtional sau din alte puncte de vedere. Din punct de vedere topografic, mucoasa
bucala poate fi:

-mucoasa labiala

-mucoasa palatului dur

-mucoasa gingivala(jonctionala,sulculara,libera,atasata)

-mucoasa alveolara

-mucoasa linguala(dorsala,inferioara)

-mucoasa jugala

-mucoasa amigdaliana

-mucoasa bucala de tip jonctional

-mucoasa planseului bucal

Mucoasa bucala a suferit adaptari in functie de