EDUCAIE MEDICAL CONTINU

3
GENOMICA STRESULUI: DETERMINAREA
BINOMULUI STRES/VULNERABILITATE
Stress genomics: determination of stress/vulnerability binomial
Drd. Dr. Alexandra Mihilescu1,2, Dr. Sorin Riga1, Dr. Dan Riga1,
Prof. Dr. Ioan-Bradu Iamandescu2
1
Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Al. Obregia, Bucureti
2
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

REZUMAT
Stresul acut i cronic determin un impact negativ asupra sntii (n general) i sntii mintale (n special).
Binomul stres/vulnerabilitate iniiaz cascada etio-patogenic stres uzur mbtrnire polipatologie.
Genomica stresului demonstreaz importana vulnerabilitii n tulburrile anxioase i depresive la tineri. Gena
transportorului de serotonin (SERT, 5-HTT sau SLC6A4), gena receptorului de glucocorticoid (NR3C1), gena
IL-6 (InterLeukin-6), gena receptorului de Dopamin (DRD4), gena enzimei Monoaminoxidaza A (MAO-A)
determin vulnerabilitatea sau rezistena la distres. De aceea, genomica i medicina stresului capt un rol
esenial n sntatea public, sntatea mintal, medicina omului sntos, n psihoprofilaxia primar, medicina
de familie i medicina personalizat.

Cuvinte cheie: genomica i medicina stresului; binomul distres/vulnerabilitate; anxietate i

depresie; genele: SLC6A4, NR3C1, IL-6, MAO-A; medicina personalizat i de familie

ABSTRACT
Acute and chronic stress have a negative impact on health (in general) and mental health (in particular). The
stress/vulnerability binomial initiates the etiopathogenetic cascade stress impairment aging polypathology.
Stress genomics demonstrates the importance of vulnerability concept in anxiety and depression disorders in
young people. Serotonin transporter gene (SLC6A4), glucocorticoid receptor gene (NR3C1), IL-6 (Interleukin-6)
gene, dopamine receptor gene (DRD4), monoamine oxidase A enzyme (MAO-A) gene can cause vulnerability or
resistance to distress. Therefore, genomics and stress medicine hold an essential role in public health, mental
health, healthy human medicine, in primary prophylaxis of mental disorders, family medicine and personalized
medicine.

Key words: Genomics and stress medicine; distress/vulnerability binomial; anxiety and
depression; genes: SLC6A4, NR3C1, IL-6 gene, MAO-A gene; personalised and family medicine

STRES I VULNERABILITATE supraacut, acut, subacut, cronic sau postcronic,

Stres acut i stres cronic
Stresul (distresul) reprezint depirea resurse-
lor capacitii de adaptare prin suprasolicitri
cerine mrite. Deoarece fiina uman este construit
ntr-un sistem bio-psiho-social, stresul afecteaz n
sens negativ tripla funcionalitate a persoanei. Dup
intensitate, durat i frecven, stresul devine
la acelai individ putnd coexista mai multe feluri
de stres.
Stresul cronic este un proces comun n viaa
omului (1), cu consecine nefavorabile asupra strii
de sntate, ns nu oricine este vulnerabil n acelai
grad la aceste efecte. Stresul este implicat n pro-
ducerea i evoluia unei largi palete de tulburri
psihice i somatice. Modificrile neuro-endocrine

Adresa de coresponden:
Dr. Sorin Riga, Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Al. Obregia, os. Berceni, Nr. 10, Bucureti
e-mail: D_S_Riga@yahoo.com

92 REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 2011

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 2011
n funciile axei hipotalamo-hipofizo-adrenale i
sistemului nervos vegetativ sunt strns legate de
dezvoltarea tulburrilor afective i anxioase, pre-
cum depresia i anxietatea (2). Acestea sunt doar
dou dintre consecinele negative ale stresului, ns
nu sunt singulare. Vulnerabilitatea la stres explic
de ce nu toi indivizii expui la acelai stres cronic
dezvolt anxietate i depresie. Vulnerabilitatea la
stres implic att factori biologici, ct i neuro-
psihologici (3).
Studierea genelor care regleaz rspunsul la
stres al organismului dezvolt analiza vulnerabili-
tii genetice-biologice i integreaz cercetarea
fundamental cu cea clinic i exploratorie. Ge-
nomica stresului demonstreaz c vulnerabilitatea
la stres este factor de risc declanator n apariia
anxietii i depresiei.
Stres i vulnerabilitate
Dimensiunea binomului distres-vulnerabilitate
trebuie investigat pe cele 2 (dou) versante (3).
Panta pozitiv, adaptarea este dat de vitalitate, re-
dundan, resurse, rezerve, la rndul lor structurale,
funcionale i informaionale.Versantul negativ,
dis/mal-adaptarea, este furnizat de vulnerabilitate,
manifestat trivalent bio-psiho-social, de asemenea
n arie structural, funcional i informaional. Anxietatea i depresia la tineri
Dinamica binomului negativ distres-vulnerabili-
tate se modific pe tot parcursul ontogenezei, a ci-
clurilor vieii. n sens negativ, se manifest agra-
varea distresului i mrirea vulnerabilitii, cu
iniierea i progresia cascadei etio-patogenice
distres uzur mbtrnire polipatologie. vrstei de 24 de ani (4). Depresia are o component
Invers, modelarea pozitiv a binomului anti-stres-
rezisten conduce la creterea adaptrii redundan-
ei, cu dezvoltarea strii de sntate i creterea gene s acioneze diferit n privina riscului de
longevitii (3).
Strategia de sntate mintal (psihic)
Pornind de la conceptele Antichitii, centrate pe
individ Mens sana in corpore sano, ajungem la
strategiile contemporaneitii, centrate populaional
Este mai uor/i economic s previi dect s tratezi.
Organizaia Mondial a Sntii (OMS, WHO)
definete sntatea ca stare de bine somatic (bio-
logic, fizic) i mental (psihic) deplin i de bu- psihologice i socio-profesionale. n plus, anxietatea
nstare social, iar starea de sntate mintal im-
plic i standardul de adaptare i depire a iar vrsta de debut a unei tulburri de anxietate
stresurilor (3):
stare pozitiv de bine, de ncredere n propria
valoare a individului, n demnitatea i va-
loarea celorlali;
93
abilitatea persoanei n a-i gestiona lumea
interioar de gnduri (sfera cognitiv) i
sentimente (sfera afectiv);
de a-i organiza viaa i de a-i asuma riscuri;
de a iniia, dezvolta i susine relaii personale
mutuale satisfctoare;
capacitatea psihicului de a se adapta i de
a-i reveni dup ocuri i stresuri.
Aria sntii mintale cuprinde att trivalena
aprarea-pstrarea-ntrirea sntii psihice, ct i
dezvoltarea strii de bine psihic, a sntii psihice
pozitive i implicit a calitii vieii bio-psiho-
sociale. Psihoprofilaxia primar are 2 (dou)
grupe int: populaia sntoas i cea vulnerabil
(cu risc crescut de mbolnvire, inclusiv vulnera-
bilitatea ciclurilor de via tnr i vrstnic) i
rezult din managementul factori protectivi/factori
patogeni.
Conceptul continuitii sntii mintale este
excepional definit de Ahmed Okasha preedintele
Asociaiei Mondiale de Psihiatrie: Sntatea psi-
hic a adultului ncepe cu sntatea mintal a co-
pilului i, bineneles, continu cu cea a adolescentu-
lui i tnrului. n plus, pentru sntatea public,
OMS estimeaz faptul ngrijortor c n 2020 de-
presia va fi pe locul 1 n morbiditatea global.
Anxietatea i depresia cu debut la tnr sunt n
cretere ca prevalen. De exemplu, n populaia
SUA, prevalena pe via a anxietii este de 28%,
a depresiei este de 20% i aproximativ trei sferturi
din cazurile de anxietate i depresie apar naintea
genetic comun, att genului feminin, ct i celui
masculin, ns nu s-a exclus posibilitatea ca anumite
dezvoltare a depresiei majore la femei vs. brbai
(5). Persoanele de gen feminin sufer mai des de
depresie dect brbaii, aceast diferen de gen
meninndu-se din adolescena timpurie, toat viaa
adult, i este explicat de unii autori ca fiind da-
torat tendinei la ruminaie, stres cronic i scderea
sentimentului/capacitii de control (6,7). Tinerii
cu niveluri subclinice ale simptomelor depresive au
rate mai mari la vrsta adult de depresie manifest,
de utilizare a substanelor psihoactive i disfuncii
este tulburarea cea mai frecvent asociat cu depresia,
(16,4 ani) i fobie social (11,6 ani) printre cei cu
tulburri majore depresive este mult mai mic
dect vrsta de debut propriu-zis a depresiei (23,2
ani) (4).
94
GENOMICA STRESULUI
Vulnerabiliti genetice n stres
n studiile efectuate n urma cu cteva decade
s-a supraestimat relaia direct cauzal: anxietatea i
depresia sunt consecinele naturale ale evenimente-
lor stresante, cum ar fi concedierea, doliul, pro-
blemele din csnicie sau stresul experimentat n
copilrie. Cercetri recente privind impactul stre-
sului asupra comportamentului iau n considerare
aciunea genelor implicate n sindromul general de
adaptare. Rezultatele aduc argumente obiective
privind relaia dintre factorii genetici i trsturi de
personalitate, comportament i dezvoltarea multor
afeciuni, att somatice, ct i psihiatrice.
Un model interesant de analiz interdisciplinar
este c genotipul unui individ modific probabilitatea
ca individul s fie expus unui mediu stresant (8).
Genele i mediul nu acioneaz independent, dar se
influeneaz reciproc. De fapt, individul i selec-
teaz de-a lungul vieii nivelul de stres la care se
expune i care depinde de mai muli factori, cum ar
fi personalitatea, consumul de droguri i alcool i
afeciunile psihiatrice. Rezultatele expunerii la stres
sunt n mare msur variabile de la individ la
individ, n funcie de diferii factori genetici, care
controleaz toate aceste aspecte. Studiile caz con-
trol i cele largi, efectuate pe gemeni, demonstreaz
asocieri ntre genele implicate n rspunsul la stres
i anxietate i depresie (9).
Diferenele individuale n reactivitatea la stres
constituie un mecanism important n conturarea
riscului pentru depresie. Deoarece stresul poate fi
compus din stresuri zilnice minore, Jacobs et al. (10)
au studiat reactivitatea emoional la stres n fluxul
vieii de zi cu zi i au examinat la ce nivel, diferenele
individuale n reactivitatea emoional pot s fie
explicate de factorii genetici i/sau experimentali.
Demonstrarea unei influene genetice asupra relaiei
dinamice ntre stresurile minore i rspunsul afectiv
n cursul vieii arat interaciunea gene mediu n-
conjurtor, care contribuie la riscul dezvoltrii de
tulburri legate de stres, cum este anxietatea.
Mult mai multe studii populaionale sunt ne-
cesare pentru a descrie relaiile complexe dintre
stres i simptomele psihiatrice, iar n acest proces
este posibil s fie identificate mult mai multe gene
candidat, care s fie examinate prin aceste metode
n populaie pentru a ncerca s se detecteze in-
teraciunile gene mediu (11).
Rolul genelor n sindromul general de adaptare
este complex: genele implicate pot fi difereniate n
gene care codeaz reacia nervoas vegetativ de
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 2011
rspuns la situaii stresante i n gene implicate n
cascada neuroendocrin de stres. Reacia tipic de
rspuns la stres fug sau lupt este mediat n
faza acut de sistemul vegetativ simpatic cu eli-
berarea de catecolamine. Reacia la stresul acut este
acompaniat i de perturbri ale activitii sero-
toninergice. n faza cronic, rspunsul la stres este
mediat de secreia cortizolului (12). Aceasta este
iniiat de semnalele neuronale primite de hipota-
lamus, care la rndul su elibereaz CRH (Cortico-
tropin-Releasing Hormone), ceea ce determin eli-
berarea de ACTH (Adreno Corticotropic Hormone)
din hipofiza anterioar, cu efect asupra corticosu-
prarenalei i stimularea eliberrii de cortizol. Pro-
ducerea de cortizol permite restaurarea homeosta-
ziei ca rspuns la stres, ns expunerea prelungit
are potenial duntor asupra organismului. De
aceea, stresul cronic psihosocial determin creterea
secreiei de cortizol, care st la baza patogenezei
depresiei (13). De asemenea, stresul cronic acti-
veaz disfuncional axa hipotalamo-hipofizo-adre-
nal, care provoac anomaliile monoaminergice la
persoanele susceptibile.
Reaciile individuale la stres sunt mediate de
genele implicate n rspunsul din faza cronic de
stres, al axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale, ce
duce la eliberarea de cortizol din cortexul adrenal,
iniiat de semnalele neurale ctre hipotalamus.
Cortizolul, cel mai rspndit dintre glucocorticoizi,
acioneaz prin legarea de un receptor intracelular
(receptorul de glucocorticoid). Complexul mi-
greaz ctre nucleu, unde interacioneaz cu apa-
ratul de transcripie a genelor specifice. Abolirea
sau diminuarea semnificativ a secreiei de gluco-
corticoizi duce la perturbarea metabolismului i la
incapacitatea de a face fa agenilor stresori, ceea
ce poate fi fatal. n prezent sunt cunoscute cteva
polimorfisme ale genelor implicate n calea de rs-
puns la stres.
Gena transportorului de serotonin
(SERT, 5-HTT sau SLC6A4)
Serotonina (5-HT) este un neurotransmitor
important pentru dezvoltarea i funcionalitatea
creierului, neuronii secretori de serotonin fiind
eseniali pentru integrarea emoiilor, cogniiilor i
funciei motorii. Genele legate de acest neuro-
transmitor sunt folosite ca gene candidat pentru
rolul n dezvoltarea anxietii i depresiei (11).
Transportorul de serotonin, prin nlturarea neuro-
transmitorului din fanta sinaptic, joac un rol
pivotal n homeostazia serotoninei n creier.
Gena este caracterizat de variante funcionale
n zona promoterului, ceea ce confer expresia
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 2011
nalt sau joas a locusului respectiv. Caspi et al.
(2003) (14) au fost primii care au artat c indivizii
cu alele slab funcionale (S sau LG) ale polimor-
fismului genei transportorului de serotonin sunt
mai vulnerabili la evenimentele de via stresante,
i astfel mai predispui la a dezvolta depresie ma-
jor. Ulterior, Glatz et al. (2003) (15) au sugerat o
conexiune posibil ntre sistemul serotoninei i
rspunsul la stres, prin interaciunea exercitat de
hormonul glucocorticoid asupra expresiei genei
serotoninei n culturi tisulare. Gunthert et al. (16)
au artat rolul variantelor 5HTTLPR n anxietate,
stabilind c indivizii cu cel puin o copie a alelei
scurte S sau L G au resimit anxietate mai crescut n
zilele cu stresori mai inteni, comparativ cu cei
homozigoti pentru LA. Studiile efectuate asupra
genei transportorului de serotonin indic posibi-
litatea ca variantele promoterului genei s moduleze
reacia unui individ la evenimentele adverse de
via.
Gena (NR3C1) receptorului de glucocorticoid (GR)
Ipoteza major propus pentru morbigeneza
tulburrii depresive este centrat pe receptorul de
glucocorticoid: principalul factor n patogenez
este semnalizarea sa defectuoas, ce duce de la un
feedback negativ al cortizolului sczut, la o cretere
a produciei de CRH i hipercortisolism (17). Do-
vezi clinice i preclinice susin c semnalizarea
defectuoas a receptorului de glucocorticoid este
mecanismul cheie n patogeneza depresiei (17-19).
Sensibilitatea la glucocorticoizi n populaia nor-
mal este nalt variabil i parial determinat de Alte gene cu posibil implicare n stres
polimorfisme n gena receptorului de glucocorticoid
(NR3C1) (20). Alterrile n sensibilitatea la gluco-
corticoid, datorate unei variaii receptoriale, ar
putea produce un rspuns compensator al axei HHC
(Hipotalamo-Hipofizo-Corticosuprarenale), pentru
a ajusta rata producerii de cortizol. Exist 4 poli-
morfisme (N363S, BclI, ER22/23EK, TthIIII) care
prezint interes. n studiile clinice efectuate pe
aduli cu depresie major, polimorfismele au fost
asociate cu hipersensibilitate la glucocortcoizi (20,
21). Funcia receptorului de glucocorticoid depinde
n mare msur de interaciunile cu alte componente
aparinnd unui mare complex molecular. O analiza
recent a polimorfismelor nucleotidice singulare
(SNP single nucleotide polymorphism) n gena
FKBP5 (FK-506 binding protein 5), care codeaz
una dintre moleculele chaperon ce regleaz activi-
tatea receptorului, a descoperit trei polimorfisme
asociate cu recurena episoadelor de depresie i un
rspuns mai rapid la tratamentul antidepresiv
prescris. Genotiparea mai multor SNP este calea de
95
a descoperi markeri ai reactivitii axei hipotalamo-
hipofizo-suprarenale, mediat de interaciunea
dintre receptorul de glucocorticoid i molecula
FKBP5, deja descris.
Gena IL-6 (InterLeukin-6)
Stresul psihic poate s creasc concentraia de
IL-6 circulant (22), probabil consecutiv influenei
catecolaminelor asupra nivelurilor de IL-6. Este
neclar dac originea acestei creteri este leucocitul,
esutul adipos sau alt esut, dei date preliminare
(23) sugereaz cum catecolaminele stimuleaz eli-
berarea de IL-6 din esutul adipos, n timp ce inhib
acest lucru din celulele imune. IL-6 la rndul ei are
aciuni stimulatorii asupra axei hipotalamo-hi-
pofizo-corticosuprarenale (24), prin mrirea se-
creiei de CRH i creterea att a eliberrii ACTH,
ct i a secreiei corticosuprarenale de cortizol. La
pacienii cu depresie, concentraia de IL-6 crescut,
alturi de alte modificri clinice, fiziologice i bio-
chimice, poate fi consecina hiperactivitii axei
HHC i a axei simpato-adrenomedulare (25). Se
postuleaz c stresul psihosocial poate crete
nivelurile circulante ale IL-6. Fishman et al. (1998)
(26) au descoperit prezena unor polimorfisme n
regiunea flancant 5 a genei IL-6. Una dintre acestea
este localizat ntr-o arie despre care s-a raportat c
ar avea un efect negativ asupra transcripiei gene-
tice. Autorii demonstreaz c acest polimorfism
este asociat cu niveluri mai sczute ale concentraiei
de IL-6 la indivizii normali.
Precum serotonina, alt neurotransmitor do-
pamina este larg distribuit n sistemul nervos, dar
cu specificitate regional, i are o multitudine de
funcii, inclusiv modularea afectivitii. Mai muli
cercettori (27-29) au sugerat c o varietate a genei
receptorului de dopamin DRD4 poate influena
comportamentul de cutare a noutii (novelty-
seeking behavior), dar rolul n patologia depresiei
i anxietii este nc discutabil.
Un model similar este urmat de variaia altei
gene, care codific enzima pentru Monoaminoxidaza
A (MAO-A), cu rol n metabolizarea mai multor
neurotransmitori (dopamin, noradrenalin, sero-
tonin), implicai n patogenia depresiei i anxietii.
n funcie de dou polimorfisme exprimate de
aceast gen, ea determin o activitate joas sau
nalt. Gena este X-linkat. Prin urmare, genul
masculin este mai vulnerabil la efectele unei acti-
viti joase a genei MAO-A, demonstrat printr-un
risc mai crescut de a dezvolta tulburare de
96
personalitate antisocial i agresivitate ca rspuns
la evenimente stresante n copilrie (traume, depri-
vare afectiv) (30, 31).
GENOMICA I MEDICINA STRESULUI
Rspunsul individual la stres variaz considerabil
i depinde de o palet larg de experiene n mediul
din care face parte, dar i de factorii cognitivi i
genetici. Un progres considerabil a fost fcut prin
studiile care au caracterizat att genele implicate n
cile relevante pentru rspunsul la stres, ct i genele
implicate n eliberarea i receptarea hormonilor
glucocorticoizi. Multe dintre modificrile sem-
nificative pentru patologie descoperite de cercettori
sunt n fapt mutaii rare, dar s-au descoperit i
variante ale genelor enzimelor implicate n meta-
bolismul serotoninei care interacioneaz cu ex-
perienele stresante de via i predispun individul
la manifestarea simptomelor de depresie i anxietate.
Aceste variante genetice sunt larg rspndite n
BIBLIOGRAFIE
1. Riga S, Riga D(eds). Stresul i societatea modern (nr. tematic). Revista
Romn de Sntate Mintal 2004; 11(1):1-62.
2. Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Causal Relationship
Between Stressful Life Events and the Onset of Major Depression.
American Journal of Psychiatry1999;156(6):837-841.
3. Riga S, Riga D. Stressology, Adaptology and Mental Health.Bucharest:
University Book Publishing, 2008.
4. Kessler RC, Chiu WT, Demler O, Walters EE. Lifetime Prevalence and
Age-of-Onset Distributions of DSM-IV Disorders in the National
Comorbidity Survey Replication. Archives of General Psychiatry 2005;
62(6):617-627.
5. Kendler KS, Prescott CA. A Population-Based Twin Study of Lifetime
Major Depression in Men and Women. Archives of General Psychiatry
1999; 56(1):39-44.
6. Nolen-Hoeksema S, Larson J, Grayson C. Explaining the gender
difference in depressive symptoms. Journal of Personality and Social
Psychology 1999;77:1061-1072.
7. Nolen-Hoeksema S. Gender differences in depression. Current
Directions in Psychological Science. 2001;10:173-176.
8. Blackwood D, Knight H. Genetic Predispositions to Stressful
Conditions. In: Fink G, ed. Encyclopedia of Stress. New York: Academic
Press 2007:141-145.
9. Kendler KS, Aggen SH, Knudsen GP, Roysamb E, Neale MC,
Reichborn-Kjennerud T. The Structure of Genetic and Environmental
Risk Factors for Syndromal and Subsyndromal Common DSM-IV Axis I
and All Axis II Disorders. American Journal of Psychiatry 168(1):29-39.
10. Jacobs N et al. Genes Making One Feel Blue in the Flow of Daily Life: A
Momentary Assessment Study of Gene-Stress Interaction.
Psychosomatic Medicine 2006; 68(2):201-206.
11. Craig IW. Genetic Polymorphisms in Stress Response. In: Fink G, ed.
Encyclopedia of Stress. New York: Academic Press; 2007:135-140.
12. Dinan TG Glucocorticoids and the genesis of depressive illness. A
psychobiological model. British Journal of Psychiatry, 1994; 164:365-371.
13. Parker KJ, Schatzberg AF, Lyons DM. Neuroendocrine aspects of
hypercortisolism in major depression. Hormones and Behavior 2003;
43(1):60.
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 2011
populaie, iar impactul lor asupra prezicerii modi-
ficrilor comportamentale necesit a fi n continuare
studiat, prin promovarea unei practici medicale
translaionale, cu mare impact n sntatea public
i, n particular, n sntatea psihic.
Genomica stresului relev vulnerabiliti indi-
viduale n dimensiune bio-psiho-social. Domeniul
reprezint o cale principal n cercetarea transla-
ional, ca suport pentru profilaxia primar, sn-
tatea mintal i medicina personalizat (32).
Sntatea public/sntatea mintal/medicina
omului sntos sunt n interdependen direct cu
medicina stresului. De aceea, n paralel cu diag-
nosticul, analiza i evaluarea binomului negativ,
entropic, etio-patogenic distres/vulnerabilitate, se
impune caracterizarea binomului pozitiv, anti-
entropic, terapeutic anti-stres/rezisten (32).
n aceast strategie, genomica stresului capt
funcii multiple, de la scop (diagnostic vulnerabi-
liti), la metode de cercetare i la intervenii pre-
ventive-terapeutice de recuperare.
14. Caspi A, Sugden K, Moffitt T Eet al. Influence of Life Stress on
Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene. Science
2003; 301(5631):386-389.
15. Glatz K, Meissner R, Heils A, Lesch KP. Glucocorticoid-regulated
human serotonin transporter (5-HTT) expression is modulated by the
5-HTT gene-promotor-linked polymorphic region. Journal of
Neurochemistry 2003; 86(5):1072-1078.
16. Gunthert KC et al. Serotonin Transporter Gene Polymorphism
(5-HTTLPR) and Anxiety Reactivity in Daily Life: A Daily Process
Approach to Gene-Environment Interaction. Psychosomatic Medicine
2007; 69(8):762-768.
17. Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression. Neuro
psychopharmacology2000;23(5):477-501.
18. Pariante CM, &Miller, AH Glucocorticoid receptors in major depression:
Relevance to pathophysiology and treatment. Biological Psychiatry 2001;
49:391-404.
19. Gillespie CF, Nemeroff CB. Hypercortisolemia and Depression.
Psychosomatic Medicine 2005; 67 (Supplement 1):S26-S28.
20. van Rossum EFC, Binder EB, Majer M et al. Polymorphisms of the
Glucocorticoid Receptor Gene and Major Depression. Biological
Psychiatry 2006; 59(8):681-688.
21. van Rossum EFC, Roks PHM, de Jong FH et al. Characterization of a
promoter polymorphism in the glucocorticoid receptor gene and its
relationship to three other polymorphisms. Clinical Endocrinology 2004;
61(5):573-581.
22. Zhou D, Kusnecov AW, Shurin MR, DePaoli M, Rabin BS. Exposure to
physical and psychological stressors elevates plasma interleukin 6:
relationship to the activation of hypothalamic-pituitary- adrenal axis.
Endocrinology 1993; 133(6):2523-2530.
23. Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, Mohamed-Ali V. Inflammation,
obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link?
Atherosclerosis 2000;148(2):209-214.
24. Mastorakos G, Chrousos GP, Weber JS. Recombinant interleukin-6
activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans. Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism 1993;77(6):1690-1694.
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 2, An 2011
25. Chrousos GP, Gold PW. A Healthy Body in a Healthy Mind--and Vice
Versa--The Damaging Power of Uncontrollable Stress. Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism 1998;83(6):1842-1845.
26. Fishman D, Faulds G, Jeffery R et al. The effect of novel
polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and
plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile
chronic arthritis. Journal of Clinical Investigation 1998;102(7):1369-1376.
27. Benjamin J, Li L, Patterson C, Greenberg BD, Murphy DL, Hamer
DH. Population and familial association between the D4 dopamine
receptor gene and measures of novelty seeking. Nat Genet 1996;12:81-
84.
28. Ebstein RP, Novick O, Umansky R et al. Dopamine D4 receptor
(DRD4) exon III polymorphism associated with the human trait of novelty
seeking. Nat Genet 1996;12:78-80.
97
29. Noble EP, Ozkaragoz TZ, Ritchie TL, Zhang X, Belin TR, Sparkes RS.
D2 and D4 Dopamine Receptor Polymorphisms and Personality.
American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics) 1998;
81:257-267.
30. Frazzetto G, Di Lorenzo G, Carola V et al. Early Trauma and Increased
Risk for Physical Aggression during Adulthood: The Moderating Role of
MAOA Genotype. PLoS ONE 2007; 2(5):e486.
31. McDermott R, Tingley D, Cowden J, Frazzetto G, Johnson DDP.
Monoamine oxidase A gene (MAOA) predicts behavioral aggression
following provocation. Paper presented at: Proceedings of the National
Academy of Sciences; January 23, 2009.
32. Riga S, Riga D. Medicina stresului - necesitate a prezentului. In: Vincze
J, ed. Biofizica Medicala - Stresologie. Budapest: NPD Kiad; 2011: in
press.