4. BAZELE BIOLOGICE ALE PSIHIATRIEI mezocortical joaca un rol major in focalizarea comportamentului.4.
sist tubero-infundibular influenteaza tulb
Neurotransmitatorul reprezinta o substanta fabricata de celula nervoasa care, eliberata in spatiul sinaptic ca
raspuns la o stimulare (electrica, mecanica, chimica), are un efect specific asupra unei alte
celule.Neurotransmitatorii sunt subst biologic active purtatoare de informatii pe care le transmit altor celule cu
receptori specifici.Neurotrans sunt secretati de celulele nervoase si eliberati in spatiul sinaptic. In creier au fost
identificati si receptori pentru unii neurohormoni, existind astfel posibilitatea eliberarii acestora in circulatia
periferica prin bucle feedback. Receptorii au fost gasiti si la nivelul butonului presinaptic,care are rolul de a regla
cantitatea de neurotransmitatori eliberata. Astfel, actiunea neurotransmitatorilor, considerata a fi de scurta durata,
este modulata de catre alte substante care se numesc neuromodulatori. Acestia provoaca modificari de lunga
durata ale tonusului sinaptic, modulind astfel mediul inconjurator in vederea actionarii altui neurotransmitator.
Neurotranmittorii se categorizeaz astfel:
1.Metaboliti ai acizilor aromatici: aminele - adrenalina (A);noradrenalina (NA);dopamina (DA); serotonina (5
hidroxitriptamina) (5HT);histamina (HyS).
2.Aminoacizi cu rolexcitator: ac aspartic; ac glutamic; ac homocistic;-inhibitor:ac aminobutiric (GABA);
glicina; taurina; alanina
3. esteri ai colinei acetilcolina (Ach)
4.purine
5.peptide subst P;somatostatina (SS);colecitokinina (KK);peptidul vasoactiv intestinal(VIP).
Neurotransmitatorii substante biologic active purtatoare de informatii pe care le etansmit altor celule cu
receptori specifici; sunt secretati de celulele nervoase si eliberati in spatiul sinaptic. Neurotransmitatorii sunt
substante eliberate sinaptic ce asigura transmiterea influxului nervos avand capacitatea sa declanseze potentiale de
aciune.
Neurohormoni actioneaza prin sange pe clase si subclase de receptori specifici aflai la mare distan de locul
secreiei, fiind reprezentati de peptide i monoamine cu rol n reglarea activitii neuroendocrine.
Neuromodulatori substane eliberate in spatiul extrasinaptic, acioneaza pe neuronii invecinati carora le
modifica pragul de excitabilitate si sunt reprezentati de neurotensina si endorfine.
Receptorii sunt structuri proteice membranare specializate, care constau dintr-un situs de recunoastere si un
efector. O subst care se ataseaza de receptor si activeaza efectorul poarta numele de agonist,iar anatagonistul este
o subst care se ataseaza dar nu produce activare. Receptorii de pe suprafata celulara sunt grupati in 2 clase: cls I =
canale ionice cu poartaligand, activarea lor produce cresterea tranzitorie rapida a permeabilitatii mbr si produc
excitatia/inhibitia mbr postsinaptice. Ex: rec Ach nicotiniciexcitatori; rec GABA inhibitori; cls II=produc
efecte mai lente, sunt alcatuiti dintr-un lant de peptide de 2 subunitati membranare si o bucla intracelulara care
leaga prot G.
Sinapsa se caracterizeaza printr-o conformatie biochimica speciala care implica neurotransmitatori, receptori,
canale ionice, mesageri secunzi si reprezinta locul unde au loc interferentele biochimice.
Neurotransmitatorii (NT) sunt eliberati in fanta sinaptica, inde se fixeaza pe rec postsinaptici,produc depolarizare
celulara si transmiterea impuls nervos.Fixarea NT de receptorii presinaptici reprezinta mecanismul de autoreglaj
(feed-back) al eliberarii NT si scade eliberarea de noi cantitati de NT in fanta sinaptica.
Sistemul dopaminergic: Dopamina este extrem de studiata in prezent deoarece activitatea ei a fost asociata cu
aparitia tulb psihotice.Acest neurotransmitator este un mediator relativ ubicuitar,a carui sinteza din tirozina are loc
sub controlul tirozin-hidroxilazei,fiind apoi stocata in veziculele presinaptice.Neuronii DA-ergici sunt grupati in
mai multe cai, acestea avand responsabilitati diferite si anume: a)calea nigrostriatala, implicata in controlul
motilitatii si reglarea miscarilor extrapiramidale; b)calea mezolimbica controleaza comportamentul instinctual si
comportamentul de recompensa (senzatiile de placere). Aceasta cale este implicata in consumul de droguri,
aparitia halucinatiilor si a delirului din psihoze; c) calea mezo-cortico-frontala,care controleaza functiile
cognitive,are rol in medierea simpt pozitive si negative psihotice sau a efectelor secundare cognitive din
tratamentul cu antipsihotice; d)calea tuberoinfundibulara cu rol in reglarea secretiei hormonilor hipofizari si mai
ales a prolactinei; e) Calea diencefalo-spinala cu rol in nociceptie.Exista un cuplaj functional intre caile a, b si c.
Nivelele neurofunctionale:1.mezostriatul dorsal reprezinta nivelul unde se realizeaza jonctiunea functionala intre
DA si Ach, responsabila de fenomenele deteriorative induse de blocarea colinergica secundara/ consecutiva
blocarii R D2 prin NL (neuroleptice) tipice.Sdr extrapiramidal determinat de NL apare prin blocarea DA la acest
nivel.2.mezostriatul ventral prin care se realizeaza contactul cu lumea.3.mezolimbic: impreuna cu sist
de crestere si elib prolactinei.
Implicatiile psihopatologice ale DA: Modif DA la nivelul corpilor striati determina:b. Parkinson (prin scaderea
dopa-decarboxilazei);cresterea dopa-decarboxilazei determina cresterea DA asociata cu cresterea rec DA. In
general, rec dA scad cu varsta. La tinerii cu sch nr rec DA e mult crescut fata de o pers sanatoasa.
Receptorii dopaminergici: D1 si D2 prezenti in toate ariile dopaminergice, in special in nucleul striat al carui
functie principala e controlul functiei voluntare.Receptorii D 2 din adenohipofiza implicati in secretia prolactinei,
avand afinitate pentru antipsihotice.Activarea D1 stimuleaza formarea de AMPc.Activarea D2 inhiba formarea de
AMPc.Receptorul D1 e exprimat in campurile terminale ale cailor nigrostriate si mezolimbice,cu nivele ridicate in
striatul dorsal, nucleul accumbens si amigdala. In contrast, nivele mici de R D1 s-au gasit in zone ca pars
compacta din subst neagra.Studii electrofiziologice au aratat ca D1 este folosit in activarea D2 striatal pentru a
atinge potentialul maxim.R D3 se gaseste cu predilectie in sist limbic (accumbens) si este implicat in controlul
emotional si procesele cognitive, in patogenia sch, anormalitatea lor influentand expresia clinico-evolutiva a
formelor clinice de sch.R D4 se gaseste in cortexul prefrontal, mezencefal, amigdala si trunchi, si in nucleul
striat,fiind implicat in mecanismele aparitiei sch.R D5 in nc striat si aria parahipocampica.R D3 + R D4 se
considera a fi R D2 like.R D4 sunt mai frecventi in inima decat in creier. Postmortem, s-au gasit nivele de R D4 in
creierul pac cu sch, in special netratati.
Functiile DA dupa modelele patologice:
- termoreglare: hipertermia maligna si sdr neuroleptic malign
- motricitate: b. Parkinson
- reglarea emotiilor: depresia si mania, motivatia si recompensa
- fctiile cognitive: b. Alzheimer
- reglarea TA: agonistii DA (bromocriptina, LDopa) -> hTA ortostatica
- fctia neuroendocrina regleaza secretia prolactinei si hormonilor de crestere; neurolepticele (NL), prin
actiunea lor pe DA, dau hiperprolactinemie => ginecomastie, galactoree, scaderea libidoului, anovulatie
- fctia vizuala
Astfel, sist DA disfunctional intervine in mec. patologic al unor b psihice si neurologice. NL tipice blocheaza D2
determinand ef extrapiramidale. NL atipice blocheaza D2+D3 cu ef sec reduse. Rolul DA discutat, niv acidului
homovanil mandelic (HVA) in LCR a fost propus ca elem de apreciere a raspunsului la terapia cu antidepresive.
Bromocriptina (agonist DA) are totusi un oarecare ef antidepresiv. Hiperfc DA cu HVA in LCR a fost corelata
cu delirul.
Argumente in favoarea ipotezei dopaminergice in etiologia schizofreniei :
1. cresterea numarului de receptori dopaminergici in creierul pacientilor schizofrenici netratati ;
2. efectele agravante ale agonistilor dopaminergici asupra simptomelor schizofrenice;
3. cresterea activitatii neuronilor dopaminergici in general ,si a celor din calea mezolimbica in special ,
este considerata responsabila de simptomele pozitive din schizofrenie ( halucinatii, delir, agitatie
psihomotorie, catatonie, etc ).Simptomele negative ( afect inadecvat, alogie,avolitie, anhedonie, etc) si
cognitive ( tulburari de atentie si memorie , capacitate de asociere si procesare a informatiilor scazuta,
incoerenta ) s-ar datora disfunctiei cailor mezocorticale.
4. antipsihoticele blocheaza receptorii post sinaptici si astfel cresc turn-over-ul dopaminei ; toate
substantele antipsihotice au in comun blocarea receptorilor D 2 ( D2,D3,D4) .
Antipsihoticele tipice blocheaza mai ales receptorii D2 si au efecte secundare extrapiramidale ( distonie, akatisie,
parkinsonism, diskinezie tardiva ), sindrom neuroleptic malign , sdr.de hiperprolactinemie, efecte ce scad
complianta terapeutica.
Antipsihoticele atipice blocheaza mai ales receptorii D2 si D3 dar si receptorii 5 HT 2A , implicati in etiologia
simptomelor negative ; ele au un profil al efectelor secundare mai bun .
Antipsihoticele =ANTAGONISTI dopaminergici
efect antipsihotic prin blocarea receptorilor mezolimbici,
efecte extrapiramidale prin blocarea receptorilor nigrostriatali;
efecte endocrine prin blocarea receptorilor hipotalamici;
deficit cognitiv prin blocarea receptorilor de la nivelul cortexului prefrontal.
Metabolitul dopaminei este acidul homovanil-mandelic (HVA) si cresterea lui la nivelul LCR , ca expresie a
hiperfunctiei dopaminergice, poate fi corelata cu delirul .
Iar scaderea lui in LCR poate fi folosita ca element de apreciere a terapiei antidepresive.
1

Sistemul noradrenergic:Caile NA-ergice realizeaza proiectii de la nivelul lui locus coeruleus pana la nivelul
cortexului prefrontal, talamusului, hipotalamusului si sitemului limbic. Aceste cai sunt notate ca fiind foarte
importante pentru conexiunile pe care le realizeaza la nivelul ariilor prefrontale si frontale, aspect care se
regaseste si in simptomatologia clinica (disfunctie cognitiva). Neuronii cu NA sunt organizati in nuclee distincte
in trunchiul cerebral cu originea in bulb si punte (nuclei A1, 2, 3, 7).La nivelul locus coeruleus (A6) e cel mai
important nucleu noradrenergic de unde trimite proiectii spre neocortex, sist limbic, talamus,
hipotalamus,formatiunea reticulata, cerebel. S-a sugerat ca rolul NA este acela de a scadea rata descarcarilor
spontane ale neuronilor, crescand astfel responsivitatea la stimuli exteriori.La nivelul tractului mezencefalic se
realizeaza jonctiunea functionala NA / DA.
Noradrenalina (NA) este mediatorul terminatiilor nevoase simpatice postganglionare prezente la nivelul
efectorilor vegetativi periferici . La nivel SNC, locus coeruleus este cel mai bogat in adrenalina; el trimite
prelungiri adrenergice ascendente catre hipotalamus,talmus, sistem limbic, cerebel, neocortex ,formatiune
reticulata si prelungiri descendente spre centri vegetativi bulbari .
Noradrenalina este implicata in aparitia :
Depresiei ;
Schizofreniei;
Sindromul deficitului de atentiei ;
Boala Alzheimer .
Fiziologic noradrenalina are mai multe responsabilitati : meninerea si reglarea dispozitie, facilitarea functiei
mnestice si a performantelor cognitive , reglarea starii de somn veghe , controlul agresivitatii comportamentale.
Relatia locus coeruleus eliberare si activitatea noradrenergica este de cauzalitate , ea controleaza : atentia,
memoria, invatarea ; regleaza : comportamentul de recompensa, afectivitatea, ciclul somn veche ;
monitorizeaza vigilitatea si reactiile adaptative la mediu.
Efecte ale cresterii noradrenalinei in functie de zona anatomica : excesul la nivelul zonei centrale a locus
coeruleus determina agitatie psihomotorie in psihozele endogene ;
Efecte ale scaderii noradrenalinei in functie de zona anatomica :
deficitul in zona ventrala a locus coeruleus determina inhibitie catatonica,depresie inhibata;
deficitul in zona dorsala a locus coeruleus determina alterare cognitivo- motorie cu sdr hiperkinetic si
deficit de atentie ( in schizofrenie unde disprosexia prin neimplicare afectiva este marker clinic de
diagnostic);
deficitul noradrenergic la nivelul fascicolului descendent noradrenergic este responsabil de tendintele
antisociale si hiperstenie;
lobotomia frontala distruge transmisia noradrenergica iar in compensare apare hiperactivitate
dopaminergica cu agresivitate ;
Lobotomia frontala distruge transmisia noradrenergica,iar compensator, apare pe termen lung o hiperactivitate
dopaminergica cu acutizari piramidale si agresivitate.Excesul de NA la nivelul zonei centrale a locus coeruleus
determina agitatia psihomotorie din psihozele endogene.Deficitul de NA din zona ventrala poate realiza 2 tablori
clinice: inhibitia catatonica si depresia inhibata.Deficitul de NA in zona dorsala det alterarea cognitivo-motorie cu
mobilitatea motorie din sdr hiperkinetic, deficitul specific de atentie in sch (disprosexia prin neimplicarea afectiva
este un marker clinic de diagnostic).Sistemul NA paraventricular e implicat in perturbarile grave din
catatonie.Precursori endocrini hipotalamici devin indicatori de predictie ai evolutiei sch catatonice si ai
melancoliei stuporoase. Fascicolul NA descendent este responsabil, prin deficit de NA, de tendintele antisociale si
hiperstenie.Dezaferentarea cailor NA bulbospinale poate explica moartea subita in terapia cu neuroleptice
(NL).Metabolitul principal al NA este MHPE (nu a fost dovedit rolul modificarilor concentratiilor de NA si
MHPE in LCR la depresivi).Activitatea NA poate fi stabilita prin dozarea MPHE urinari, care insa poate proveni
si de la alte surse necerebrale (periferice). MPHE scade in depresie, in special cea bipolara si creste in manie.
Sistemul adrenergic are originea in 2 grupe celulare: C1 caudal si lateral in complexul olivo-bulbar si C2 in
subst reticulata bulbara.Amfetaminele si derivatii simpatomimetici cresc cantitatea de A si NA si scad recaptarea
atat central cat si periferic.Hiperactivitatea adrenergica determina:stimulare cu agitatie psiho-motorie si efecte
anorexigene prin implicarea hipotalamo-hipofizara cu promovarea unei hiperactivitati tiroidiene.
Receptorii adrenergici: 1, 2, 1, 2 (1+ 1 ( post sinaptici) , 2 +2 ( presinaptici ))
2
1 sunt cuplati cu prot G stimulatoare si fofolipazaC det cresterea Ca2+ intracelular,2 cuplati cu prot G
inhibitoare det scaderea AMPc in cel tinta.Rec alfa 2 se subimpart in : 2A, 2B, 2C.Rec sunt cuplati cu prot G
stimulatoare det cresterea AMPc in cel tinta.
Efectele stimularii 2 :blocarea elib NA postsinaptic;cresterea nr receptorilor NA postsinaptic; scaderea
coeficientului de eficienta a NA la niv fantei sianptice.Prin interferenta jonctionala NA/Ach sunt influentate
efectele 1 adrenergice: vasoconstrictie, relaxare ms netezi, scaderea secretiei insulinei, favorizarea agregarii
plachetare. Efectele stimularii 1 :creste renina => HTA;stimularea fct cardiace;creste lipoliza si cresterea acizilor
grasi serici;excitatie centrala.
Toate aceste efecte pot fi corelate cu cardiotoxicitate si risc de moarte subita in terapia cu NL.
Efectele stimularii 2:bronhoconstrictie, contractura musculara;anxietate;scaderea tonusului ms neteda gastro-
intestinala;tremor;cresterea K intracelular => scaderea K extracelular => tulb de ritm cardiac;atacuri de panica
(subst betablocante - propranolol efecte anxiolitice).
Sistemul serotoninergic:Caile serotoninergice au proiectii la nivelul nucleilor rapheului median si dorsal, nc
rafeului median si dorsal,sist limbic,nc caudat,scoarta cerebrala si cerebeloasa, subst cenusie medulara.Struct
noncerebrale cu cant importante de 5HT sunt tubul digestiv,mastocite, trombocite,glanda pineala.Sinteza 5-HT
deriva din triptofan,care sub actiunea triptofan hidroxilazei(TRH) trece in 5-hidroxitriptofan,iar acesta, in urma
decarboxilarii,genereaza 5-HT.La nivel central,5-HT joaca rol de neurotransmitator si participa la controlul si
reglarea unor functii fiziologice importante,cum ar fi: comportamentul alimentar,termoreglarea,controlul central
c-v,comportamentul emotional,activitatea sexuala,ciclul somn-veghe (considerat hormonul somnului, actiune
potentiala pe catecolamine),mec fiziologice cognitive (procese de invatare), senzoriale,
emotionale,autonome,neuro-endocrine. In psihopatologie, perturbarea 5-HT e implicata in: aparitia tulb de
panica,depresiei,tulb obsesiv-compulsive,alcoolism,schizofrenie,tulb de conduita alimentara,demente ,abuz de
substante,tulb de stress,agresivitate,suicid,impulsivitate.
Unele subst halucinogene (de ex LSD sau tranchilizante) interfera cu med. serotoninergica si demonstreaza
implicarea acestui neurotransmitator in etiopatogenia sch si psihozelor. Tipuri de receptori 5HT:-5HT1 cu 5HT1A,
5HT1B, 5HT1C (modificat in 5HT2C), (Kaplan 5HT1A, 5HT1Da, 5HT1Db, 5HT1E, 5HT1F);-5HT2 cu 5HT2A,
5HT2B, 5HT2C, 5HT4;-5HT3.
Au fost identificate 6 tipuri de receptori seroroninergici , care aparin proteinei G, si au fost grupate in 3 clase :
- 5HT1 folosesc ca mediator secund proteina G;
- 5HT2 -utilizeaza ca mediator secund phosphoinositol;
- 5HT3 -folosesc canalele ionice .
De asemenea 5-HT realizeaza o serie de interaciuni funcionale foarte importante din punct de vedere
psihofarmacologic cu NA ( presinaptic NA inhiba eliberarea 5-HT, postsinaptic o stimuleaza ), GABA, CCK dar
si cu dopamina, acetilcolina si glutamatul.
Receptorii 5HT1A au densitate mare la nivelul structurilor limbice, iar stimularea lor farmacologica determina
obtinerea unui efect antidepresiv, anxiolitic , antifobic, antibulimic, antiobsesional-compulsiv. Antipsihoticele
atipice ( clozapina , ziprazidona, quetiapina) sunt agonisti pariali ai 5-HT 1 A si acest lucru poteneaza efectul
antipsihotic. Ei au un rol deosebit in tratamentul farmacologic.
Receptorii 5HT 2A sunt blocati de antipsihoticele atipice , ceea ce se asociaza cu efecte clinice , mai ales cu
scaderea simptomelor negative, Stimularea farmacologica a receptorilor 5-HT 2 determina agitatie psihomotorie
,anxietate, atacuri de panica, insomnie, tulburari de diamica sexuala, akatisie. Blocarea acestor receptori este de
asemenea utila in profilaxia migrenei , tratamentul anxietatii , depresiei, schizofreniei si corectarea disfunciilor
sexuale.
Receptorii 5- HT 3 sunt cuplati cu un canal sodic si la nivel SNC sunt localizati pe terminatiile fibrelor
neuronale , unde controleaza eliberarea altor mediatori ( DA, NA, Ach, CCK) . Administrarea ISRS determina
stimularea acestor receptori si aparitia efectelor secundare de tip gastro-intestinal ( greaa, varsaturi, diaree).
Antagonistii acestor receptori au proprietati antipsihotice, anxiolitice.
Receptorii 5- HT 4 sunt implicati in aparitia comportamentului dezinhibat dupa consumul anumitor droguri.
Receptorii 5 HT 6 si 5 HT 7 sunt cuplati cu proteinele G , localizati la nivelul hipocampului, hipotalamusului,
corpului calos, nucleul accumbens ; au demonstrat o afinitate speciala pentru anumite substante antipsihotice si
antidepresive .
R 5HT1Acel mai studiat, situat pe mb postsinaptice si n serotoninergici;-desensibilizarea lui cu SSRI cronicef
antidepresive.5HT1Din axonii terminali ai n serotoninergici si neserotoninergici; ac prin reducerea eliberarii de
neurotransmitator.5HT1Estudiat putin din cauza lipsei unor markeri selectivi. Este situat in striat si cortexul
entorinal.5HT1F la fel ca 5HT1E,situat in nc rafeului dorsal, hipocamp, cortex si striat.In plus, 5HT1D si
5HT1Fsunt exprimati in vasele cerebrale si stimulati de sumatriptan (antimigrenos).5HT2A crescut in neocortex
si locatii periferice (trombocite, ms neted).5HT2A si 5HT2C au contributie in actiunea antagonistilor de
serotonina-dopamina (clozapina, risperidona, olanzapina) prin ipoteza ca blocada 5HT2A se coreleaza cu
eficacitatea terapeutica a acestor AP. 5HT2Ccrescut in multe reg ale SNC, incluzand hipocamp, cortexul preF,
amigdala, striatul, hipotalamusul si plexul coroid. Stimularea lor produce ef anxiogene si anorexice.
Halucinogenele au ef agonist pe R 5HT2. 5HT3legarea serotoninei de acesti R permite pasajul ionilor de K si Na
printr-un canal ionic situat in complexul receptorului 5HT3. Produce efecte rapide excitatorii in neuronii
postsinaptici. Este exprimat in hipocamp, neocortex, amigdala, hipotalamus si nc motori din trunchi.
Extracerebral: situat in gl pituitara, ggl simpatici enterici si ggl senzoriali.5HT4 exprimati in hipocamp, striat, s
neagra, coliculii superiori si sunt implicati in reglarea serotoninergica a cognitiei si anxietatii. 5HT5 prez 2
subtipuri: 5HT5A si 5HT5B, f omologi sunt exprimati in neocortex, hipotalamus, nc rafeului si cerebel. 5HT6
par a contribui la actiunile mai multor antidepresive sau halucinogene si sunt exprimati in neocortex, striat si
amigdala. 5HT7exprimat in hipotalamus si talamus si se presupune ca ar contribui la modularea serotoninergica
a ritmului circadian. 5HT este implicata in:1).depresie: deficitul transmiterii 5HT poate fi corectata prin adm de
antidepresive serotoninergice triciclice sau SSRI; 2).sch.: implicarea R 5HT2 si 5HT3 in mec etiopatogenic al
unor forme de sch explica actiunea unor NL selective (ex clozapina);3).stari anxioase: trat cu s. partial agoniste pt
5HT1A (buspirona) e eficient in starile anxioase si potenteaza actiunea SSRI;4).alcoolism;5).deficite cognitive,
actiunea pe 5HT2 si 5HT1A si 5HT3 => stimularea functiei mnezice, ameliorareasomnului, anxioliza si efect
antidepresiv cu scaderea consumului etanolic.Metabolitul principal al 5HT5 hidroxiindolacetaldehida (5HIAA)
ce pote fi dozat in LCR, plasma, urina scade in depresie. Scaderea cu 30% a HIAA fata de normal -> factor
predictiv pentru tentativa autolitica.
Mediatia colinergica isi origine in mezencefal de unde pornesc cai spre talamus,hipotalamus, corpi striati, nucleii
amigdalieni, cortex limbic.Exista 2 tipuri de Ri pt Ach: R muscarinici(M) cuplati cu prot G (cu
subtipurile:M1,M2,M3,M4,M5) si canale ionice poarta-ligand nicotinice (cu subtipurile:, , ...). Repartitia
terminatiilor colinergice in SNC este ubicuitara, fiind prezente aceste tipuri de R:M1,M3,M5 stimuleaza fosfatidil
inozitolul turnover;M2,M4 inhiba adenilat ciclaza;M1implicati in procesele de invatare si memorare. R M4
striati implicati ca tinte probabile pt anticolinergicele folosite ca agenti antiparkinsonien. M2 periferici regleaza
ritmul cardiac si contractilitatea. M3 mediaza contractia m. netezi si secretia glandulara. R nicotinici se gasesc in
nr mare in formatiune hipocampica, neocortex, s. neagra, aria tegmentala ventrala, nc rafeului dorsal, s. cenusie
periapeductala si complexul colinergic bazal cortical. In neocortex, Ach are rol stimulator in conditiile
hipostimularii DA, NA si 5HT, realizand o jonctiune functionala complexa. In sist hipocampic, jonctiunea
Ach/DA pare sa raspunda de psihozele colinergice sau atropinice. Anticolinergia determinata de unele
antidepresive poate produce blocada colinergica si fen deteriorative cognitive. Anticolinergicele tremorul si
rigiditatea, dar influenteaza putin ataxia. In perspectiva psihiatrica, anticolinergicele accentueaza fen deteriorative
si neg prin blocarea colinergica prelungita dar pot produce si fen psihotice corelate cu stimularea hipercolinergica
ce apare compensator la blocare DA indusa de NL.In schimb, balanta DA/Ach e reglata de implicarea R M1 si
M2. Acetilcolina(Ach) este sintetizata din acetil-CoA(AcoA) si cholina sub ac cholin-
acetiltransferazei,degradarea fiind enzimatica sub ac acetil-cholinesterazei(AchE).
Actiuni :
acetilcholina intervine in mecanismele memoriei prin modificarile sinaptice pe care le produce si prin
interrelatiile cu alti neurotransmitatori , in special cu serotonina. Si cu dopamina interactioneaza mai
ales la nivel nigrostriatal , unde neuronii dopaminergici realizeaza conexiuni postsinaptice cu neuronii
cholinergici .
este implicata in mecanismele vigilitatii si plasticitatii neuronale . S-a dovedit reducerea receptorilor
muscarinici la pacientii cu demente . In dementa din b. Parkinson reducerea receptorilor la nivelul
lobului frontal si temporal anterior; in dementa Alzheimer reducerea receptorilor s-a evidentiat in
cortexul temporal posterior ( dementa Alzheimer are in etiologie si o componenta colinergica prin
degenerescenta progresiva a neuronilor colinergici ).
Acizi aminati
Precursorul GABA este acidul glutamic pe care il decarboxileaza gama-amino-decarboxilaza. Ulterior GABA
este metabolizat sub actiunea GABA-transaminazei, rezultand o semialdehida succinica, convertibila in acid
succinic.
3
Atat glutamatul cat si glutamina sunt rezervor de producere a GABA, iar mentinerea unei concentratii optime de
precursori se realizeaza prin suntul GABA care produce o molecula de glutamat pentru fiecare molecula de
GABA consumata.
Receptori :
GABA A ( GABA benzodiazepinici ) sunt postsinaptici , cuplati cu canalele de clor si care contin site-
urile de legatura pentru benzodiazepine; Legarea bezodiazepinelor creste afinitatea receptorilor pentru
GABA si astfel creste permeabilitatea canalelor de clor adiacente , drept urmare creste hiperpolarizarea
= inhibitia .
Receptorii GABA A sunt tinta unor grupuri de substante importante , ei mediaza actiunea barbituricelor
,neurosteroizilor si a anestezicelor . Au site-uri exclusive pentru actiunea benzodiazepinelor ceea ce
determina efectele : anxiolitic, hipnotic, anticonvulsivant.
GABA B cuplati cu canalele de calciu ; sunt presinaptici si stimularea lor determina inhibitia si
scaderea eliberarii de dopamina la nivelul corpilor striati si inhibitia si scaderea eliberarii de
noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice. Sunt asociati cu aparitia depresiei , de aceea
formele rezitente de depresie ar putea raspunde la agonistii GABA .
GABA C ( non GABA A non GABA B).
Caile GABA-ergice
1. nigrostriata si palidonigrala (in ganglioni bazali);
2. nigrocerebeloasa;
3. interneuronala;
4. cortico-nucleara;
5. striato-corticala.
Scaderea activitatii GABA este implicata in :
epilepsie ;
sindroamele extrapiramidale ( B. Parkinson , coree Huntington ) ;
schizofrenie deoarece duce la cresterea eliberarii de dopamina si noradrenalina favorizand aparitia
fenomenelor psihotice si a agitatiei psihomotorii. Vulnerabilitatea primara a transmiterii GABA este
raspunzatoare pentru simptomatologia pozitiva, iar vulnerabilitatea secundara pentru simptomele
negative. Sdr. extrapiramidal indus precoce de neuroleptice este indicator clinic de risc pentru
vulnerabilitatea secundara.
Receptorii GABA au mai fost implicati in:
- anestezie;
- anxietate si tulb ale somnului;
- abuzul etanolic creste functia receptorilor GABA;
- benzodiazepinele si barbituricele active pe GABA A sunt cunoscute ca dezvoltand toleranta si dependenta in
folosirea pe termen lung.
Ac gama-amino-butiric=GABA este principalul neurotransmitator,fiind prezent la nivelul tuturor structurilor
cerebrale, dar mai mult in subst neagra si nc cerebelosi profunzi, si mai putin in trunchi si maduva .Are actiune
inhibitoare pe SNC.Nu se gaseste in general in neuronii periferici.Se gaseste in unele struct endocrine incluzand
insulele pancreatice si ovare. Caile GABA-ergice:1.nigrostriata si palidonigrala (in ggl bazali);
2.nigrocerebeloasa; 3.interneuronala; 4.cortico-nucleara;5.striato-corticala.Cea mai comuna functie a neuronilor
GABAergici este de a concentra si rafina generarea impulsului nervos a neuronilor de protectie care transfera
informatia neurala de la o unitate functionala la alta.Hipofunctia GABA apare i epilepsie, sdr extrapiramidale
(Parkinson, coreea Huntington).In schizofrenie, GABA controleaza jonctiunea DA/NA. Scaderea activitatii
GABA duce la cresterea eliberarii de DA si NA ceea ce favorizeaza aparitia fenomenelor psihotice si agitatiei
psihomotorii. Vulnerabilitatea primara a transmiterii GABA e raspunzatoare pentru simptomatologia pozitiva, iar
cea secundara ptr simptomatologia negativa.Sdr extrapiramidal indus precoce de NL este indicator clinic de risc
ptr vulnerabilitate secundara.Transmisia GABA este implicata in depresie prin deficit de NA, formele rezistente
putand raspunde la agonisti GABA.Rec GABA sunt postsinaptici, blocarea lor produce efecte anxiolitice, sedative
si antiaritmice.
Exista 2 tipuri de rec: GABA A si GABA B.Receptorii GABA au mai fost implicati in: anestezie;anxietate si tulb
ale somnului;abuzul etanolic creste functia rec GABA; benzodiazepinele si barbituricele active pe GABA A sunt
cunoscute ca dezvoltand toleranta si dependenta in folosirea pe termen lung.
 metabotropici : proteina G, adenilciclaza si fosfoinozitolul.
Neuromediatori peptidici (NP)=sunt lanturi de aminoacizi din care doar anumite zone sunt portiuni active;sunt NEUROTRANSMITATORII IN DEPRESIE
inhibati de diferite substante ce blocheaza sinteza proteica;au roluri multiple, putand modifica: TA, metabolismul (Depresia orientari clinico-terapeutice, Mihai Dumitru Gheorghe)
hidric, perceptia durerii, foamea, setea, temperatura, respiratia, comportamentul sexual si social;sunt reprezentati MECANISMELE NORADRENERGICE IN DEPRESIE
de: substanta K, substanta P, angiotensina, TRH, oxitocina, vasopresina, VIP, receptorii opioizi. Cercetarea stiintifica a confirmat rolul noradrenalinei in etiologia depresiei . Perturbarile catecolaminelor au fost
Angiotensina -implicata in diverse mecanisme neuro-endocrine centrale: generarea ritmului intracelular si corelate cu simptome depresive de tipul : anhedoniei, scaderea interesului, apatia , anergia.
moartea celulei;nictemeral, neurosecretia si focalizarea transmisiei sinaptice adrenergice, aparitia senzatiei de Dovezile sunt reprezentate de evolutia pacientilor comparativ sub tratament cu ISRN si ISRS.
sete, reglarea echilibrului hidro-electrolitic cerebral. S-a evidentiat o evolutie mai buna sub tratament cu ISRN a simptomelor de tipul scaderii interesului , anergiei ,
Substanta P-are actiune neurala de tip polarizant, excitator;implicata in etiopatogenia unor efectiuni neurologice inhibitia motorie .
(b Parkinson, b. Huntington) si psihoze. Caile noradrenergice realizeaza proiectii de la nivel subcortical ( locus coeruleus) pana la nivelul cortexului
Substanta P preF ,sistemului limbic, si trunchiului cerebral. Aceste cai si conexiunile pe care le realizeaza raspund de :
- cea mai cercetat neurokin si se gaseste la nivelul neuronilor ce contin catecolamine. functia afectiva si de functia cognitiva.
- are legaturi cu subfamilii de receptori cu rol important in modularea raspunsului adaptativ la stres. Acest lucru explica de ce in depresia noradrenergica se asociaza perturbarea functiei afective , (exprimata prin
- s-a raportat ca substanta P are niveluri crescute la depresivi si scade in cazul unui raspuns bun la terapia dispozitia depresiva) si perturbarea functiei cognitive (exprimata prin inhibitie psihica si scaderea performantelor
antidepresiva . cognitive).
Enkefalinele-pot fi utilizate in schizofrenie.Nalotanul, prin efect agonist D1 poate fi antipsihotic in tratamentul Simptome ale depresiei pe model noradrenergic:
formelor de sch depresie inhibata ;
TRH efecte bine in depresiile endogene adinamie;
ACTH util in tratamentul unor demente apatie;
Peptide opiacee endogene fatigabilitate;
- clasa de NP (neuropeptide) legate de receptorii membranari ptr morfina si reproduc o serie de efecte agoniste labilitate emotionala exagerata;
cu acestea
disfunctie cognitiva : hipoprosexie si hipomnezie, scaderea capacitatii de prelucrare a informatiilor si a
- dispun de receptori specifici
performantelor intelectuale globale
- actiunea lor asupra SNC e similara cu a morfinei
perturbarea functionarii sociale.
- vulnerabilitatea sist endorfinic si absenta enzimelor de degradare constituie defect endogen primar ce poate
Disfunctia noradrenergica este si marker important pentru riscul de recurenta .
fi implicat in patogeneza sch
Conexiunile intre circuitul anatomic al afectivitatii si cel al memoriei cu implicarea cortexului prefrontal duc la
Glicina -neurotransmisia glicinergica importanta in controlul inhibitor in maduva spinarii.Defectele genetice sunt
depresia cu tulburari cognitive. Tot la nivelul cortexul prefrontal s-a inregistrat, in timpul episodului depresiv
cauze pentru reflexele hipersenzitive si spasticitate
sever, scaderea metabolismului glucozei ,ce se amelioreaza sub tratament cu antidepresive.
Modulatori pozitivi ai receptorului glicinei includ etanolul si propofolul (anestezic)
In concluzie modelul noradrenergic implica perturbarea functionalitatii unor circuite anatomice si a
Glutamatul si Aspartatul
metabolismului cerebral.
- functioneaza ca neurotransmitatori excitatori
- sunt rapid metabolizati dar doar intracelular
MECANISMELE SEROTONINERGICE ALE DEPRESIEI
Implicatii:
Serotonina este eliberata la nivelul nucleilor rafeului median iar proiectiile serotoninergice includ arii inplicate in
a) neurodegenerarea indusa de ischemie apare prin scaderea moleculelor de stocare a energiei (ATP,
etiologia depresiei : hipotalamus, talamus, hipocamp, amigdala, ganglioni bazali, cortex prefrontal , cortexul
fosfocreatina) cu depolarizarea celulei => inhibarea metabolizarii glutamatului din spatiul extracelular
cingulat.
si activarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente in terminalele sinaptice => eliberarea in exces a
Sistemul serotoninergic este implicat in :
gluatmatului -> activarea receptorilor NMDA si AMPA => acumularea crescuta a Ca 2+ intracelular =>
moartea celulara; mecanismul apare si in hipoglicemie, TCC, traumatisme medulare, status epilepticus, somn ; apetit;
, abuz de drog sau intoxicatii alimentare (glutamat monosodic, intoxicatia cu scoici) perceptie dureroasa;
b) tulb neurodegenerative cronice prin dereglarea gluatmatului si aspartatului si supra-activarea termoreglare;
receptorilor; apar in dementele din SIDA, b. Parkinson, sdr de neuron motor (incluzand scleroza functia sexuala ; functia cognitiva.
laterala amiotrofica) Receptorii serotoninegici asociati cu depresia sunt: 5 HT- 1 A/B; 5 HT 2 A/C; 5 HT 3. La pacientii cu depresie si
c) epilepsia s-a identificat ca in majoritatea crizelor o caracteristica importanta este activarea anormala si la cei cu istoric de tenttive autolitice s-au evidentiat nivele scazute ale 5 HT-1A , in LCR. Acesti receptori 5
excesiva a cailor glutaminergice HT 1A sunt responsabili de efectul antidepresiv si anxiolitic.
d) schizofrenia au fost facute o serie de observatii care implica anomalii in transmiterea glutaminergica La depresivii decedati prin suicid a fost gasita o densitate crescuta a receptorilor 5HT 2 in cortexul prefrontal si
- ipoteza s-a bazat pe administrarea de fenilciclidina (PCP), un antagonist necompetitiv al rec NMDA care amigdala. Pe de alta parte administrarea cronica de antidepresive duce la scaderea numarului de receptori 5 HT 2 ,
declanseaza comportamente psihomimetice similare celor din sch aspect ce corespunde cu debutul efectului antidepresiv.
- in plus, studiile post-mortem pe schau aratat o consistenta a densitatii rec glutamatului (NMDA si non- Comportamentul acestor receptori se poate datora activitatii serotoninergice scazute o lunga prd de timp .
NMDA) in cortexul frontal si temporal, impreuna cu probe ale scaderii productiei si eliberarii glutamatului Uneori , perturbarile serotoninergice la nivel hipotalamo-hipofizar se coreleaza clinic cu comportamenul
e) durerea neuropata antagonistii NMDA, ketamina si acidul D-amino-propil-valeric reduc activitatea suicidar. Pe de alta parte anomaliile sistemul serotoninergic au fost corelate si cu hiperactivitatea axei
nociceptorilor in cornul dorsal hpotalamo- hipofizo-adrenale.
f) Abuz de substante unul din efectele consumului acut etanolic este de a inhiba functia rec Argument in favoarea ipotezei serotoninergice este si faptul ca scaderea nivelului triptofanului ( precursorul
glutamatului (NMDA si ...) => scaderea transmisiei sinaptice => deficitele cognitive induse de etanol. serotoninei ) determina aparitia simptomelor depresive .
Receptori ac. glutamic: Simptomele depresiei pe model serotoninergic :
ionotropici : N-metil-D-aspartat ( NMDA) , AMPA si receptorii de tip kainate; anxietate pihica si somatica;

4
 agresivitate;
iritabilitate;
insomnie;
potential ridicat auto si hetero agresiv;
predispozitie la addictie fata de alcool si alte substante ;
MECANISMELE DOPARMINERGICE ALE DEPRESIEI
Neuronii dopaminergici sunt grupati in mai multe ci :
1. calea nigrostriata implicata in controlul motiltii;
2. calea mezolimbic si mezocortical :
cu rol in apariia tulburrilor psihotice dar si a efectelor terapeutice ale antipsihoticelor;
dopamina la nivel mezocorticolimbic este implicat in mentinerea interesului, a motivatiei ;
scaderea activitatii dopaminergice determina scaderea interesului, a motivatiei (simptome depresive );
din caile mezocorticolimbice, nucleul accumbens are un rol reglator asupra placerii , si de asemenea
dopamina eliberata la acest nivel ar un rol important in invatarea asociativ; scaderea dopaminei a fost
asociata cu anhdonia;
3. calea tubulo-infundibulara cu rol in reglarea secreiei hormonilor hipofizari , mai ales a prolactinei .
Ipoteza dopaminergic in depresie:
a fost sugerata de ef antidepresive ale L-Dopa, iar ulterior de eficienta unor agonisti ai R dopaminergici;
este sustinuta si de cercetari ce au arata o a metabolitului dopaminei , acidul homovanil mandelic HVA
fie plasmatic, fie in LCR - la pacientii depresivi, corelata negativ cu scorul la testul HAM-D.
de asemenea s-a constat o scadere a HVA plasmatic la pacientii cu depresie rezistenta terapeutic.
Cele trei sisteme monoaminergice ( serotonina, noradrenalina, dopamina ) se controleaza reciproc , iar
aceste mecanism de heteroreglare sta la baza actiunii unor antidepresive (de ex. venlafaxina ) .
IMPLICAREA NEUROTRANSMISIEI GABA ERGICE IN DEPRESIE
GABA este cel mai important neurotransmitator inhibitor din SNC si actioneaza la nivelul a doua grupuri de
receptori :
GABA A cuplati cu canalele de clor si care contin site-uri de legatura pentru benzodiazepine;
GABA-B cuplati cu canalele de calciu.
Ipoteza implicarii GABA in depresie este sustinuta de urmatoarele observatii :
concentratie scazuta a GABA in LCR-ul si plasma pacientilor cu depresie;
cercetari postmortem pe hipocampul depresivilor a sugerat perturbarea activitatii GABA;
uneori dupa administrarea ISRS sau TEC se remarca o crestere a concentratiei GABA la nivel occipital;
IMPLICAREA NEUROTRANSMISIEI GLUTAMATERGICE
Glutamatul este un neurotransmitator cu proprietati excitatorii .
Implicarea in depresie sustinuta de :
corelarea cu stresul care ar creste gradul de neurotoxicitate glutamatergica iar antagonisti ai receptorilor
glutamatului ( NMDA) pot diminua pierderile neuronilorhipocampici induse de efectul neurotoxic al
stresului;
pacientii depresivi au un nivel cortical crescut al glutamatului;
amantadina care este un antagonist non- selectiv NMDA ,prin efectele sale de tip antidepresiv-like
poteneaz efectele antidepresivelor tipice.
ROLUL NEUROKINELOR IN DEPRESIE
Neurokinele sunt neuropeptide distribuite atat central cat si periferic .
SUBSTANTA P este cea mai cercetat neurokin si se gaseste la nivelul neuronilor ce contin catecolamine.
Are legaturi cu subfamilii de receptori cu rol important in modularea raspunsului adaptativ la stres.
S-a raportat ca substanta P are niveluri crescute la depresivi si scade in cazul unui raspuns bun la terapia
antidepresiva .
MODELUL MELATONINERGIC
Are la baza ipoteza conform careia depresia este determinata si de anomaliile ritmului circadian . Aceste
anomalii implica o participare hormonala extinsa : prolactina, corticotropina, hormonul de crestere, cortizol,
melatonina.
Implicarea in depresie sustinuta de :
concentratia sangvina nocturna a melatoninei scazuta la depresivi, concentratia de melatonina fiind un
indicator foarte bun al ritmului circadian;
5
anomalii fazice ale secretiei de melatonina la depresivi .
exista interactiuni intre structurile hipotalamice , adenohipofiza, corticosuprarenala, glanda pineala (unde
este sintetizata melatonina ) si eliberarea hormonilor care realizeaza un circuit bidirectional care in final
interfereaza si cu activitatea cortexului prefrontal contribuind la modificarea dispozitiei.
Vezi figura 2.5 pag 24
Agomelatina ( valdoxanul ) se cupleaza selectiv cu receptorii melatoninergici fiind un agonist al receptorilor MT1
si MT2 si antagonist al 5 HT 2C , si produce resincronizarea ciclului somn veghe perturbat in depresie.
MODELUL NEUROENDOCRIN
I. Rolul axei hipotalamo-hipofizo- adrenale
Evenimentele biologice ce au loc de-a lungul acestei axe se desfasoara in cascada si implica participarea
serotoninei si noradrenalinei care actioneaza la nivel hipotalamic asupra nucleilor paraventriculari , cu
eliberarea in sistemul porthipofizar a corticotropin-realeasing hormone ( CRH) ; acesta actioneaza asupra
adenohipofizei care elibereaza ACTH . ACTH-ul stimuleaza eliberarea glucocorticoizilor la nivelul
corticosuprarenalei.
Vasopresina stimuleaza si ea in conditii de stres adenohipofiza si creste eliberarea de ACTH ,astfel ca este un
mesager secund al eliberarii de glucocorticoizi (cortizol).
Depresia este asociata cu hiperactivitatea axei hipotalamo-hipofizo-adrenale ,care este expresia raspunsului
neuroendocrin la stres.
Relatia depresie activitatea axei HHA :
Sunt simptomele depresive consecinta efectului neurotoxic al cortizolului crescut rezultat din
hiperactivitatea axei?
Sau hiperactivitatea axei este raspunsul la rezistenta la cortizol ?
Indiferent de mecanismul prin care creste, cortizolul are un efect neurotoxic asupra hipocampului care in plan
clinic inseamna asocierea disfunctiei cognitive la simptomele depresive ( iar in plan morfologic inseamna
scaderea dimensiunilor hipocampului ).
Testul de supresie la dexametazona permite evaluarea integritatii axei HHA in timpul unui episod depresiv
major. In mod normal la administrarea dexametazonei nivelul cortizolului scade deoarece dexa inhiba ACTH-ul
( hormonul adreno-corticotrop) si astfel eliberarea cortizolului. S-a evidentiat un nivel crescut al cortizolului
salivar la depresivi atat inainte cat si dupa administrarea dexametazonei.
O alta ipoteza implica un deficit functional al receptorilor glucorticoizilor asociat hiperactivitatii HHA la
depresivi .
Axa HHA reprezinta o tinta in terapia antidepresiva :
de exemplu antagonistii receptorilor CRH ( cortico-tropin releasing hormone) pot normaliza nivelul
cortizolului la cei cu depresie majora si pot modula raspunsul neuroendocrin la stres ;
inhibitorii sintezei de cortizol , de exemplu ketoconazolul reduce atat nivelul cortizolului cat si severitatea
simptomelor depresive in 72 de ore , la pacientii cu depresie severa; este neclar insa daca efectul se datoreaza
scaderii cortizolului sau cresterii altor neurosteroizi;
antagonistii receptorilor glucocorticoizilor pot fi utili in special in depresia cu trasaturi psihotice, utilizarea pe
termen scurt determina normalizarea funcionalitii axei HHA.
II. Rolul axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene
Modelul se bazeaz pe asocierea unui nivel sczut de al hormonilor tiroidieni cu depresia.
Asocierea depresiei cu hipotiroidismul e binecunoscut ; manifestari clinice de tipul stri disforice, apatie,
astenie, fatigabilitate, tulburri de atenie i memorie, incapacitate de finalizare a activitilor sunt
sugestive pentru aceasta asociere.
Au fost descrise anomalii functionale ale axei HHT cu toate ca nivelul circulant al hormonilor tiroidieni era
normal. In cazul pacientilor depresivi rezistenti la tratamentul antidepresiv , cu functie tiroidiana normala ,
asocierea de hormoni tiroidieni duce la rezultate pozitive in 25% din cazuri.
Normalizarea functiei tiroidiene dupa tratament cu antidepresive poate fi determinata de conversia tiroxinei
(T4) in triiodotironina ( T3) la nivel cerebral ceea ce are efecte directe asupra TRH din neuronii
hipotalamici.
De aceea in depresie se recomanda intotdeauna evaluarea funciei tiroidiene !
 III. Rolul citokinelor

Depresia este asociata cu o crestere a susceptibilitatii la infectii , neoplazii si boli cardiovasculare.

S-ar parea ca exista o activare imunitara, in special o hipersecretie de citokine, de ex. interleukina 6 , interleukina
1 si de interferon atat la debut cat si pe parcursul evolutiei depresiei.
Acest fenomen imunologic asociat cu hiperactivitatea axei HHA a dus la formularea ipotezelor :
Hipersecretia de citokine este un mecanism prin care stresul induce depresia; ( ? , vezi original , prin scadere
sau prin crestere citokine , stresul induce depresie ?)
Citokinele activeaza astrocitele si celulele microgliale care la randul lor produc alte citokine prin mecanism
de feed-back;
Citokinele stimuleaza axa HHA , cresc nivelul CRH ( cortico-tropin releasing hormone) si perturba
functionalitatea receptorilor glocorticoizilor (GC);
Eliberarea de NA, DA, 5 HT este puternic influenat de citokine via prostaglandine;
Citokinele perturba metabolismul monoaminelor in hipocamp si hipotalamus arii f. importante in depresie;
Citokinele induc un sdr. de tipul comportamentului maladiv caracterizat prin : anhedonie, fatigabilitate,
tulburri de atenie, inapeten, tulburari hipnice, izolare sociala simptome prezente si in depresie.
Citokinele
In concluzie implicarea monoaminelor, a axelor HHA si HHT cat si a citokinelor este dovada
unei vulnerabilitati multidimensionale sub raport neurobiologic in fiziopatologia depresiei cu
consecinte psihofarmacologice.
Vezi fig.2.7, pag 29

IV. Vulnerabilitatea hipocampica

Neuronii hipocampici din aria CA3 au o sensibilitate speciala fata de nivelul crescut al cortizolului, care produce
atrofie hipocampica la pacientii cu depresie cronica.
Medicatia poate preveni aceasta modificare , de exemplu tianeptina prin intensificarea recaptarea 5 HT sau
mirtazapina prin anularea efectului neurotoxic al hipercortizolemiei direct la nivel central.
Teoretic daca depresia este asociata cu un proces de atrofie neuronal si scdere a neuroplasticitatii , atunci si
cresterea gradului de plasticitate poate fi asociat cu ameliorarea tulburarii depresive .
V. Modelul neuroanatomic

Are la baza implicarea in depresie a unor structuri cu rol in reglarea dispozitiei: cortex prefrontal, cortex
cingulat, talamus, amigdala, hipocamp, striat ventral, cortex temporal si parietal . De asemenea la
examenele histologice din boli neurologice asociate cu depresia ( Parkinson , Alzheimer) s-au constatat anomalii
microstructurale la nivel neuronale, glial si in substanta alba.
Circuite anatomice ce participa la modularea dispozitiei :
1. circuitul cortico talamo-limbic format din : cortex prefrontal, talamusul medio-dorsal, amigdala si
cortexul hipocampic;
2. circuitul cortico-talamo-pallido-striato-limbic format din : cortex prefrontal , talamus, globus pallidus,
striatul si complexul hipocampo-amigdalian.
In depresie poate exista o perturbare de interconectare a circuitelor dar si anomalii structurale sau metabolice ( de
ex. metabolismul glucozei modificat ) .
Amigdala :
mediaza comportamentul afectiv;
moduleaza activitatea circuitului cortico-talamo-limbic;
IRM-ul pacientilor aflati la primul ep.depresiv a evidentiat o crestere in volum a amigdalei bilateral si o
intensificare a fluxului sangvin cerebral;
Cortexul orbito-frontal :
IRM- ul post mortem la pacienti cu ep.depresiv major = scaderea volumului cortexului orbito-frontal si a
densitatii neuronale.