Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
PSIHOFARMACOLOGIA CLINIC
*PARTEA I*
2014
Rezumat
Psihofarmacologia clinic este o tiin relativ tnr, dar cu un ritm
accelerat de expansiune conceptual i aplicativ n ultimii 20-30 de ani.
Astfel, de la descoperirea ntmpltoare a primilor ageni antipsihotici i
antidepresivi n urm cu peste 60 de ani, s-a ajuns la crearea dirijat de
modele teoretice a unor ageni farmacologici psihotropi (de exemplu,
antidepresivele de nou generaie sau hipnoticele non-benzodiazepinice
de tipul agonitilor selectivi ai receptorilor GABAA1) ori a vaccinurilor pentru
terapia unor dependene de substan.
Aceast prim parte a cursului online de Psihofarmacologie clinic i
propune s treac n revist noiuni fundamentale de farmacocinetic i
farmacodinamic a medicaiei psihotrope, elemente eseniale de
farmacogenetic i o parte din principalii neurotransmitori ai sistemului
nervos central, privii din perspectiva aplicaiilor farmacoclinice.
Aspectele farmacocinetice i farmacodinamice sunt importante pentru
clinician datorit faptului c ele reprezint (1) cheia evitrii unor interaciuni
medicamentoase nefavorabile, (2) o cale spre a minimiza riscul de efecte
adverse i (3) o metod de cretere a eficacitii unui tratament.
Cercetarea farmacogenetic furnizeaz date care ne ndreptesc s
sperm n dezvoltarea unor tratamente individualizate, capabile s aduc
un maxim de beneficiu pacienilor n condiiile unei tolerabiliti optime.
Datele referitoare la sistemele de neurotransmitori GABA (principalul
neurotransmitor inhibitor) i glutamat (principalul neurotransmitor
excitator), date provenite din cercetarea fundamental, sunt prezentate
mpreun cu informaii din studii clinice pentru a evidenia cteva din
importantele inte terapeutice ale psihofarmacologiei.
1
1. FARMACOCINETICA
A. ABSORBIA este definit ca faza ce cuprinde deplasarea agentului
farmacologic de la nivelul administrrii sale pn la ptrunderea sa n circulaia
general.
Absorbia este influenat de calea de administrare, n funcie de acest aspect
agentul farmacologic trecnd printr-un numr mai mic sau mai mare de membrane
biologice pn la ajungerea n circulaia sistemic (de ex. mucoasa intestinal n
cazul administrrii orale, straturile superficiale ale tegumentului i pereii capilarelor
regionale n cazul administrrii sub form de plasture etc).
n practica clinic exist numeroase situaii n care medicul este confruntat cu
situaii n care pacientul nu este aderent, are patologii somatice care mpiedic
administrarea medicaiei pe cale oral (post-chirurgie digestiv, de ex.) sau
intramuscular (de ex. pacientul ia tratament anticoagulant), ori accesul venos este
greu de realizat (de ex. pacieni care i administreaz droguri injectabile i au vene
sclerozate). De aceea cunoaterea cilor alternative de administrare a agenilor
farmacologici este o necesitate pentru a putea interveni adecvat n situaii de
urgen, dar i n cazul pacienilor cu multiple comorbiditi sau non-adereni (de ex.
tiapridul se poate administra oral, intramuscular, intravenos, iar midazolamul se
poate administra intramuscular, intravenos, intranazal, intrarectal, oral).
2
snge de viel sau anticorpilor, de -posibile preferate.
hidrolizat din ex.) embolii Antidepresivele
protein din creier -permit gazoase, administrate iv nu au o
de porcine administrarea flebite, eficien superioar
(Actovegin, unor volume injectare administrrii lor orale,
respectiv mari de paravenoas, mecanismele
Cerebrolysin) substan, alte reacii la farmacodinamice
greu de locul injectrii impunnd o perioad de
suportat n laten a efectului
administrarea terapeutic [2]
intramuscular
3
meninndu-se n sptmnile 4-6 i apoi descrescnd n sptmna 7 [9]. Este
necesar suplimentarea terapiei injectabile cu tratament oral timp de 3-4 sptmni,
pn la atingerea concentraiei stabile de risperidon. Datorit mecanismului de
impregnare a substanei active n suportul microsferic i a eliberrii gradate, nu exist
riscul unui sindrom de postinjectare n cazul acestui produs.
Paliperidona palmitat este o formul injectabil cu aciune prelungit care
elibereaz mai rapid substana activ din suport dect risperidona microsfere, fiind
condiionat sub form cristalin. Acest compus este o suspensie apoas ce
folosete tehnologia nanoparticulelor, iar lizarea produsului- care se face prin
aciunea unor esteraze musculare- conduce la atingerea unor concentraii active
plasmatice nc din prima zi dup injectare [10]. Produsul nu necesit refrigerare ca
n cazul risperidonei microsfere i se administreaz o dat pe lun, dup efectuarea
dozelor de ncrcare.
Aripiprazolul monohidrat este o formul injectabil cu aciune prelungit,
administrat o dat pe lun, pentru tratamentul de ntreinere al schizofreniei. Acest
produs este prezentat ca o pulbere liofilizat care se reconstituie cu ap steril
naintea injectrii. Deoarece aripiprazolul monohidrat este foarte puin solubil n ap
la pH fiziologic, rata disoluiei de pe particulele cristaline de suport dicteaz rata
absorbiei n circulaie a substanei [11]. Eliberarea substanei active se face treptat
nc din prima zi de administrare i are un timp de njumtire de aproximativ 28 de
zile, fiind necesar suplimentarea cu medicaie oral n primele 14 zile.
Administrarea preparatelor injectabile cu aciune rapid de tipul
benzodiazepinelor poate fi foarte util n situaii de urgen, de tipul agitaiei
psihomotorii din tulburrile psihotice sau din manie, pentru terapia sevrajului etanolic,
pentru efectul anticonvulsivant i hipnoinductor etc. Antipsihoticele injectabile cu
aciune rapid- fie tipice (haloperidol, clorpromazin, tiaprid, sulpirid), fie atipice
(olanzapin, ziprasidon, aripiprazol)- sunt i ele utile pentru iniierea terapiei n
episoadele psihotice, permind trecerea ulterioar pe medicaie oral sau dpt.
4
Uz experimental: aderen zonei, PP3M administrat
paliperidona palmitat terapeutic temperatura intramuscular cu indicaie
cu administrare la 3 superioar local, efortul pentru schizofrenie
luni (PP3M, studii fizic) [13,14]
clinice de faz 3), Onabotulinumtoxina A
onabotulinumtoxina injectat intramuscular
A pentru terapia strict la nivelul muchilor
depresiei (studii de responsabili de ncruntare
faz II, IV, serii de a determinat efecte
cazuri), pozitive n depresia
vaccin antinicotin major n cteva studii
[12] clinice [15,16]
Vaccinul antinicotinic
urmrete reducerea
procentului de nicotin
ajuns la nivel central
[12]
5
strat lipidic), pKa (constanta de disociere acid-baz), forma de prezentare (soluiile i
pulberile se absorb mai rapid dect comprimatele), dozarea (concentraia
substanei).
Rata de absorbie este dependent de ritmul evacurii gastrice i a tranzitului
intestinal, cu ct medicamentele ajung mai repede n intestin, cu att ele sunt mai
repede absorbite. Contactul agenilor farmacologici cu suprafaa mare de absorbie
intestinal faciliteaz absorbia acestora. De aceea, factori precum coadministrarea
unor substane care ncetinesc evacuarea gastric (de ex. antidepresivele triciclice,
analgezicele opioide, antihistaminicele de prim generaie), afeciunile cu impact n
sfera motilitii digestive (diabet zaharat, boala de reflux gastroesofagian), alimentele
care rmn mult timp n stomac (cu coninut lipidic ridicat, de ex.), ori intervenii
chirurgicale ce interfer cu funcia nervului vag pot ntrzia efectul agenilor
farmacologici psihotropi care se absorb intestinal.
Intoleranele la galactoz, lactoz i glucoz au impact asupra administrrii
unor medicamente, pornind de la faptul c pacienii nu pot metaboliza anumite
zaharide. Astfel de afeciuni mpiedic administrarea produselor care conin aceste
glucide (Lyrica include lactoz monohidrat, la fel i Stilnox, Mirzaten i multe
altele). Alte sindroame de malabsorbie i aclorhidria gastric pot de asemenea
influena absorbia medicamentelor din tubul digestiv prin diferite mecanisme
(modificarea de pH, modificarea tranzitului intestinal etc).
Alimentele pot ntrzia semnificativ absorbia unor medicamente i altereaz
astfel proprietile farmacocinetice, ntrziind instalarea efectului lor terapeutic.
Exemple sunt (1) zaleplonul, pentru care alimentaia ntrzie atingerea Cmax cu
aproximativ dou ore i (2) zolpidemul, care administrat la 20 de minute dup mas
are o scdere a ASC i Cmax cu 15%, respectiv 25% i o cretere a Tmax cu 60%
[20,21]. De aceea, pentru obinerea unui efect rapid al acestor medicamente nu se
recomand luarea cinei chiar nainte de sau imediat dup administrarea lor. Zopiclon,
un alt agent din aceiai clas a agonitilor selectivi GABA-A1, nu are o
biodisponibilitate influenat de alimentaie [22]. n cazul asenapinei, care se
administreaz sublingual, este interzis consumul de lichide sau alimente timp de 10
minute, pentru a nu reduce concentraia de substan activ absorbit.
Alimentele pot avea ns i un efect benefic asupra absorbiei i
biodisponibilitii unor psihotrope, cum este cazul lurasidonei i ziprasidonei. Primul
antipsihotic necesit un aport de 350 cal pentru a asigura o absorbie optim, AUC
fiind dubl n acest caz fa de situaia n care este administrat fr alimente [23]. n
cazul ziprasidonei, sunt necesare minim 500 cal pentru a modifica semnificativ
biodisponibilitatea (pn la de dou ori), iar simpla cretere a dozei nu determin
nicio cretere important a absorbiei [24].
n unele situaii administrarea agenilor farmacologici odat cu alimentele este
necesar pentru reducerea efectelor adverse gastro-intestinale (de ex. pentru
inhibitorii recaptrii serotoninei i noradrenalinei, SNRI). n alte situaii alimentele pot
modifica pH-ul gastro-intestinal i influeneaz astfel rata absorbiei (sucurile de
fructe, preparatele cu vitamina C, buturile carbogazoase scad pH-ul gastric i reduc
absorbia medicamentelor de tipul amfetaminelor, iar bicarbonatul de sodiu le crete
absorbia).
Unele medicamente precum antiacidele altereaz dezintegrarea
comprimatelor sau capsulelor (acestea pot fi pclite de pH-ul crescut i pot
considera c se afl deja n intestin). De asemenea, aceste substane pot reduce
absorbia medicamentelor acide (de ex. a fenobarbitalului) pentru c fracia ionizat a
6
lor va fi mai mare, dar pe de alt parte pot crete fracia absorbit a medicamentelor
bazice.
Constanta pKa a unui agent farmacologic influeneaz caracterul lipofilic i
legarea de proteinele plasmatice, iar aceti parametrii la rndul lor afecteaz direct
absorbia, distribuia, metabolismul i excreia substanei [25]. Pentru a nelege
modul n care se comport moleculele de agent farmacologic trebuie s cunoatem
valorile fiziologice ale pH i constanta pKa specific fiecrei molecule. Astfel, pH-ul
gastric este aproximativ 1.5-2.0 n perioadele de repaus alimentar i 2.0-6.0 dup
mas, iar dac administrarea medicamentului se face cu mult ap, pH-ul poate
ajunge la 6.0-9.0 [26]. pH-ul duodenal este estimat a fi 5-7, ajungnd la 7-8 n ileum,
iar pH-ul sangvin este meninut constant la 7.4.
Pentru a putea fi absorbit din tractul gastro-intestinal, o substan trebuie s
fie neionizat, astfel fiind mai liposolubil, n timp ce substanele ionizate sunt
hidrosolubile. Astfel, acizii slabi sunt absorbii din stomac (au o valoare mic a pKa),
iar bazele slabe se absorb preponderent n intestin (au o valoare mare a pKa). Marea
majoritate a agenilor farmacologici folosii n clinica psihiatric sunt baze slabe, dar o
excepie o reprezint barbituricele (derivai ai acidului barbituric). Valoarea pKa nu
indic n mod necesar dac o substan este baz sau acid, aceast mprire fiind
realizat n funcie de gruprile acide/bazice ale moleculelor, de ex. fenitoina este un
acid slab cu pKa de 8.3, iar fenotiazinele sunt baze slabe cu pKa de 2.5 [27].
Doar substanele lipofile pot trece bariera hematoencefalic prin difuzie
simpl, ceea este valabil pentru majoritatea medicamentelor psihotrope i pentru
substanele cu potenial de abuz, n schimb pentru celelalte substane fiind nevoie de
transportori specializai (cum este cazul l-dopa). De exemplu, etanolul, nicotina i
diazepamul au o liposolubilitate att de mare nct sunt extrase complet din circulaie
la primul pasaj, astfel nct captarea lor de ctre creier este limitat doar de starea
fluxului sangvin [28]. Tiopentalul administrat iv este folosit n anestezie datorit
liposolubilitii sale crescute i efectului rapid secundar acestei proprieti (trece
rapede bariera hematoencefalic). Desigur, n afar de liposolubilitate mai conteaz
i alte proprieti pentru a putea prezice procentul de substan care trece bariera
hemato-encefalic, de exemplu legarea de proteine. De aceea, substane liposolubile
precum fenobarbitalul sau fenitoina nu ajung foarte rapid n concentraii mari la
nivelul SNC datorit unui binding de proteinele plasmatice foarte mare [28]. De
asemenea, substanele ionizate, deci hidrosolubile, nu vor putea trece nici bariera
reprezentat de placent.
Calea de Exemple de ageni Avantaje Dezavantaje Observaii
administrare farmacologici
7
personal XR i schimb Exist o multitudine de
specializat parametrii forme de prezentare a
farmacocinetici medicamentelor orale,
dac sunt corespunztor
strivite oral proprietilor chimice ale
nainte de substanelor respective i
nghiire parametrilor
-depinde de farmacocinetici dorii (timp
integritatea de instalare a efectului
mucoasei terapeutic, dizolvare
tractului treptat/rapid, inactivare
digestiv, lipsa la pH-ul acid gastric)
unor variaii
semnificative de
pH i ali factori
locali
-poate induce
iritaie gastric
8
Exist o formul de fluoxetin cu administrare sptmnal, care este
condiionat sub form de capsule de 90 mg, aceste capsule dizolvndu-se la un pH
de peste 5.5, precum i o variant de paroxetin integrat ntr-o matrice polimeric
degradabil (paroxetin CR) care se dizolv lent, dup ieirea din stomac i care
permite administrarea unei doze mai mici, unice, pe zi [37,38].
Venlafaxina IR atinge Cmax n 2 ore, iar metabolitul su activ, O-
desmetilvenlafaxina n 3 ore, pe cnd n cazul formulei cu eliberare prelungite
oncentraiile maxime sunt atinse n 5.5 i respectiv 9 ore [39]. Practic viteza de
absorbie este mai lent n cazul capsulelor cu eliberare prelungit, dar gradul de
absorbie este acelai ca n cazul formei cu eliberare imediat, conform datelor
furnizate de productor.
9
Carbamazepina cu eliberare prelungit are concentraii plasmatice maxime de
substan activ cu aproximativ 25% mai mici dect n cazul utilizrii formulelor cu
elibeare lent, dup doze repetate, iar concentraiile maxime sunt atinse n 24h
pentru comprimatele CR i 12 h pentru IR [40].
10
Calea de Exemple de ageni Avantaje Dezavantaje Observaii
administrare farmacologici
11
Calea transdermic prezint avantajul evitrii tractului gastro-intestinal n
cazul unor medicamente cu potenial de efecte adverse la acest nivel sau iritante. Un
alt avantaj este cel al monitorizrii administrrii terapiei de ctre un aparintor, ceea
ce n cazul pacienilor cu tulburri neurocognitive este foarte util.
12
Exist descrise n literatura de specialitate i alte ci de administrare a
psihotropelor, dar acestea vizeaz fie substane experimentale, fie situaii
excepionale (de ex. litiul administrat la pacieni cu dializ peritoneal).
Subcutanat Uz experimental: -permite -la fel ca mai Studii de faz III, produsul
Buprenorfin implant eliberarea sus se administreaz o dat la
lent a 6 luni, pentru prevenirea
substanei recderilor la dependenii
de opioide [59]
Aspecte particulare
Schimbarea cii de administrare a unui agent farmacologic poate fi ntlnit n diferite circumstane:
-quetiapina administrat iv sau intranazal a fost asociat cu potenial de abuz prin efectele sale
antihistaminice [60]
-trihexifenidilul poate fi injectat sau fumat pentru a obine efectul de relaxare/stimulare
-ketamina este folosit n anesteziologie sub form injectabil im/iv, dar este consumat intranazl
sau per os pentru proprietile sale halucinogene
-unele OTC-uri pot fi folosite n scop recreativ: dextrometorfanul, derivat semisintetic morfinic, este
aprobat pentru utilizare ca antitusiv dar, atunci cnd este folosit n doze foarte mari (mai multe sticle
pe zi), poate aciona i ca halucinogenetic disociativ; n plus forma de prezentare fiind modificat
(comprimate, pulbere) sau calea de administrare poate fi schimbat, substana fiind prizat ori
injectat [61].
13
CAZ CLINIC 1 CAZ CLINIC 2
Pacient diagnosticat cu tulburare neurocognitiv Pacient de sex maculin diagnosticat cu schizofrenie
sever n boala Alzheimer se afl n tratament cu prezint frecvente recderi pe fondul non-aderenei
rivastigmin 9 mg oral/zi i memantin comprimate terapeutice. n ultimul an acesta a prezentat dou
cu eliberare prelungit 20 mg/zi, tratament pe care episoade psihotice pentru care a fost spitalizat,
l tolereaz satisfctor. n urma dezvoltrii unei durata medie a terapiei orale recomandate la
tulburri de deglutiie selectiv pentru solide se externare pe care pacientul i-a administrat-o a fost
efectuez un consult interdisciplinar, iar de dou sptmni. Se remarc n acest caz lipsa
endoscopia digestiv superioar detecteaz unui grup de suport social i o comorbiditate
prezena unei tumori esofagiene. n acest caz, adictiv- consum de alcool 7 drink-uri pe zi.
medicul psihiatru ia decizia trecerii pe rivastigmin Pacientul este inclus ntr-un program de consiliere
plasture transdermic 9.5 mg/zi i soluie oral de psihologic axat pe creterea aderenei i este
memantin 5 mg/doz 20 mg/zi. trecut pe o formul de antipsihotic cu eliberare
prelungit- olanzapin pamoat 210 mg la dou
sptmni.
BIODISPONIBILITATEA
Acest parametru farmacocinetic se definete ca fracia de substan
nemodificat care ajunge la locul aciunii sale sau ntr-un fluid biologic din care poate
14
accede la locul su de aciune [63]. Dup administrarea iv, biodisponibilitatea
substanei este 100%, practic ntreaga cantitate de substan administrat ajunge n
circulaia general, de unde n continuare are acces la locul de aciune specific.
Pentru celelalte ci de administrare biodisponibilitatea este inferioar acestui procent,
din cauza absorbiei intestinale reduse, a efectului de prim pasaj hepatic, trecerii prin
mai multe membrane biologice etc.
Din punct de vedere grafic, biodisponibilitatea se evideniaz prin aria de sub
curb (ASC), care reflect o funcie concentraie-timp dup o doz de agent
farmacologic administrat. Se ia n calcul concentraia substanei ajuns n sistemul
vascular i se urmrete evoluia sa n timp, pn la eliminarea complet din
circulaia general.
Biodisponibilitatea depinde de numeroi factori, precum interaciunile cu alte
substane, metabolizarea hepatic, eliminarea renal sau pe alte ci, liposolubilitatea
etc. Astfel, o substan se poate absorbi din tubul digestiv ntr-o proporie crescut,
dar se metabolizeaz extensiv la primul pasaj hepatic, rezultnd o biodisponibilitate
foarte mic. Vrstele extreme se asociaz cu un metabolism mai redus al
medicamentelor, afeciunile precum ciroza hepatic sau insuficiena renal de
asemenea afecteaz biodisponibilitatea substanelor. Cunoaterea factorilor care
influeneaz biodisponibilitatea fiecrui agent farmacologic este important, de ex.
crbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei cu 50-60% i poate fi folosit
n terapia supradozrii acesteia [64].
Curba biodisponibilitii arat civa parametrii deosebit de importani: Cmax
(concentraia maxim) care coincide cu vrful rspunsului terapeutic, Tmax (timpul
maxim) care arat durata necesar atingerii Cmax i aria de sub curb (ASC) ce
reflect cantitatea de substan ce ajunge n circulaia general.
Pe aceeai reprezentare a concentraiei substanei versus timp se poate
meniona concentraia minim pentru obinerea efectului terapeutic (CME), pe axa
timpului aceasta corespunznd nceperii efectului terapeutic. Durata efectului
terapeutic este cuprins ntre CME iniial, aprut dup administrarea substanei i
CME final, aprut dup ce Cmax a fost depit i s-a eliminat o cantitate de
substan. Finalul aciunii terapeutice coincide cu atingerea acestui al doilea prag.
Fereastra terapeutic este o alt constant a fiecrei substane, reprezentnd
intervalul dintre CME i concentraia plasmatic la care apar efectele adverse.
Psihotropele pot avea o fereastr terapeutic larg, de exemplu benzodiazepinele,
iar altele se afl la polul opus, de exemplu carbonatul de litiu. Acest fapt coreleaz cu
riscul de a obine efecte adverse n condiiile unor devieri de la intervalul terapeutic
de dozare. Totui, cu excepia dozrii litemiei, n practica psihiatric nu este des
utilizat monitorizarea concentraiilor sangvine ale medicaiei, cu excepia confirmrii
complianei (dar nu are o valoare absolut), dac se suspecteaz toxicitatea, n cazul
unor interaciuni farmacocinetice, ori dac rspunsul terapeutic este greu de obinut
direct [54].
Biodisponibilitatea absolut reprezint raportul dintre biodisponibilitatea
substanei prin administrarea sa non-iv (oral, im, transdermic etc) i
biodisponibilitatea obinut prin administrarea iv a acesteia.
15
substan se absoarbe dup administrarea oral [65]. Fluvoxamina este complet
absorbit dup administrarea oral, iar biodisponibilitatea absolut medie este de
53%, sugernd un efect de prim pasaj important [66]. n cazul tianeptinei, absorbia
digestiv este rapid i complet, iar biodisponibilitatea absolut este de 99+/-29%,
evideniind lipsa transformrilor hepatice semnificative [67].
STUDIILE DE BIOECHIVALEN
Decisive pentru intrarea pe piaa farmaceutic a preparatelor generice,
aceste studii sunt impuse de autoritile naionale i internaionale (Agenia
European a Medicamentului, de ex). Aceste teste au la baz compararea
biodisponibilitii produsului original cu produsul care urmeaz a fi aprobat.
Compararea se face pornind de la urmtoarea formul:
TIMPUL DE NJUMTIRE
Acest parametru reprezint durata necesar pentru ca substana activ s-i
reduc concentraia plasmatic la 50%. Timpul de njumtire (t1/2) este o
constant a substanei farmacologice i este important pentru determinarea
perioadei n care se atinge concentraia stabil, pentru determinarea duratei eliminrii
din organism a unor substane (eventual toxice sau administrate n doze mari) etc.
Timpul de njumtire al substanei depinde n principal de volumul de distribuie
(volumul n care se rspndete agentul farmacologic) i de clearence-ul renal (rata
de eliminare a substanei din organism, dac eliminarea este renal).
Dei t1/2 este determinat n condiii standard ca o valoare fix a substanei, n
practic timpul de njumtire depinde de integritatea funciei hepatice (dac
substana este metabolizat hepatic), respectiv de integritatea oricror alte ci de
metabolizare sau eliminare, de parametrii precum vrsta, fenotipul de metabolizator
rapid/lent/intermediar, ras (n unele cazuri), medicamente administrate concomitent,
statutul de fumtor/nefumtor (de ex. n cazul clozapinei) i chiar de unele
alimente/buturi (de ex. sucul de grepfrut, broccoli, varza de Bruxelles, portocalele de
Sevilla).
Atunci cnd urmrim monitorizarea efectelor unei substane trebuie s inem
cont de t1/2 al produsului-printe, dar i de cel al metaboliilor activi. Acest fapt poate
fi important i pentru eventualele efecte secundare sau pentru detectarea unor
interaciuni farmacocinetice/farmacodinamice aprute dup ultima doz de
medicament administrat. De exemplu, fluoxetina are un metabolit activ cu t1/2 de
aproximativ 7-15 zile, ceea ce nseamn c nu se poate iniia tratament cu un IMAO
pn la eliminarea acestui metabolit activ, respectiv 4-5 sptmni dup o
administrare ndelungat a fluoxetinei [70].
Cteva exemple sunt prezentate n tabelul de mai jos:
16
Ageni farmacologici Timp de njumtire
Agomelatina 1-2h[71]
Diazepam 32-47h, desmetildiazepam 90h [72]
Ziprasidona 6.6h[73]
Risperidon 3h, 9-hidroxi-risperidon 24h[74]
Parametrii t1/2
Vrsta avansat crete cu 38% (clearence renal sczut cu
30%)
Insuficien renal crete la 19h (tineri), 25h (vrstnici)
pentru9-HO-risperidon
Insuficien hepatic nu sunt raportate modificri ale t1/2
Statutul de metabolizator CYP2D6 ML 25h, MI 8.5h, ME 4.7h
ML=metabolizatori leni, MI=metabolizatori intermediari, ME=metabolizatori extensivi
CONCENTRAIA STABIL
Pe msur ce se administreaz doze consecutive de substan, aceasta tinde
s se acumuleze. Concentraia stabil definete atingerea unui echilibru dinamic
ntre cantitatea absorbit i cea eliminat de substan. n medie, aceast
concentraie se atinge dup de 4-5 ori timpul de njumtire al agentului
farmacologic.
De exemplu, gabapentinul are un t1/2 de 6-16h, iar concentraia stabil se
atinge n 1-2 zile [78].
Ritmul dozrii trebuie corelat cu t1/2 al substanei, altfel exist riscul atingerii
unei concentraii toxice (intervalul de administrare prea mic fa de t1/2) sau a unor
concentraii subterapeutice (interval de administrare prea lung fa de t1/2).
17
medicamente- MRP, proteina rezistenei la cencerul de sn- BCRP, toate acestea
fcnd parte din categoria transportorilor ABC, proteine ce interfer cu absorbia unor
medicamente) [79]; pinocitoza.
Sistemul P-gp se gsete nu doar la nivelul barierei hemato-encefalice, ci i la
nivel intestinal, unde export napoi n intestin molecule exogene, iar sucul de
grepfrut inhib acest transportor, crescnd biodisponibilitatea substanelor [80].
Distribuia depinde de legarea de proteine a substanelor (de ex. sertindolul
are o legare de proteine de 99.5%) [81], de caracterul lipofil, care le permite trecerea
unor bariere biologice, de fluxul circulaiei sangvine n diferite organe.
Legarea de proteine este important deoarece doar fracia liber poate trece
prin membranele biologice i ajunge la int, poate fi eliminat sau metabolizat.
Cantitatea de substan legat de proteinele plasmatice este un fel de rezervor din
care este posibil s se elibereze agentul farmacologic pe msur ce fracia liber
este eliminat renal. Un alt rezervor este constituit de esutul adipos n care
substanele lipofile se pot depune i elibera lent, la distan de momentul
administrrii (barbiturice, de ex). Legarea de proteine este un proces dinamic,
substanele transportate de acestea putnd fi deplasate de alte molecule-substrat
pentru aceeai protein, aceasta fiind una din formele de interaciune
farmacocinetic soldate cu creterea concentraiei de agent farmacologic. n cazurile
de insuficien hepatic sau de sindrom nefrotic, ori n strile de malnutriie exist o
reducere a albuminelor care determin secundar o legare diminuat a agenilor
farmacologici, cu posibilitatea apariiei unor niveluri toxice.
Redistribuirea este un mecanism prin care agentul farmacologic, dup ce
ajunge n circulaia general, dispare prin captarea sa de ctre alte sisteme sau
organe, de unde poate fi eliberat ulterior. O persoan supraponderal va stoca n
esutul adipos tiopental pentru mai mult timp dect o persoan subponderal, deci
efectele sedative n primul caz vor fi mai ndelungate dect n al doilea. Toluenul, un
solvent volatil folosit ca drog administrat inhalator, are o afinitate mare pentru esutul
adipos, astfel nct eliminarea sa se face lent.
Volumul aparent al distribuiei este definit ca acel volum pe care cantitatea
total de agent farmacologic l-ar ocupa dac ar fi uniform distribuit, pentru a obine
aceeai concentraie ca la nivel plasmatic. Dac volumul de distribuie este mai mare
dect cel sangvin (5-6 l), atunci agentul farmacologic se regsete i n afara
sistemului circulator, iar dac valoarea este foarte mare (peste 40-42 l), atunci
substana se gsete i n depozite. Volumul de distribuie depinde de funcionarea
renal i hepatic, de statusul nutriional i hidric.
18
medicament pe care dorim s-o administrm pentru a obine o concentraie plasmatic
dorit, pornind de la valoarea cunoscut a Vd.
C. BIOTRANSFORMAREA
Biotransformarea reprezint procesele de conversie a agenilor farmacologici
n formule mai uor de excretat de sistemele specifice li se realizeaz n principal la
nivel hepatic. Locuri secundare de metabolizare sunt rinichii, plmnii, tractul gastro-
intestinal.
Substanele pot fi transformate n produi activi sau n metabolii cu funcie
semnificativ clinic, dar de regul substanele sunt supuse unor reacii chimice de
inactivare. Procesele metabolice hepatice sunt clasificate n reacii de faza I (oxidare,
reducere, hidroliz, alchilare/de-alchilare, izomerizare etc.) i reacii de faza II (de
conjugare).
Sistemul citocromului 450 (CYP450) particip la reaciile de faz I i este
reprezentat de un grup de familii de enzime eseniale pentru metabolizarea
medicamentelor. Dei exist peste 50 de enzime, 6 din ele metabolizeaz 90% din
medicamente, cele mai importante fiind CYP3A4 i 2D6 [83]. Exist numeroase
polimorfisme ale genelor responsabile de sinteza acestor enzime, iar variaiile
genetice afecteaz rata de metabolizare a unor ageni farmacologici i sunt studiate
intens n psihofarmacogenetic.
La nivelul sistemului CYP450 se produc i numeroase interaciuni
farmacocinetice. Unele substane sunt inhibitoare ale acestui sistem (ketoconazolul,
sucul de grepfrut, fluoxetina etc), altele sunt inductoare (carbamazepina,
fenobarbitalul, fenitoina) sau substraturi (cvasitotalitatea psihotropelor). Fumatul este
un inductor enzimatic al CYP1A2 i reduce astfel concentraiile substraturilor acestui
sistem, de ex. a clozapinei sau fluvoxaminei. Agenii farmacologici care se
metabolizeaz pe mai multe ci au mai puine anse de a suferi modificri
semnificative ale concentraiilor plasmatice prin interaciuni farmacocinetice (de ex.
clomipramina este substrat pentru CYP1A2, 2C19, 2D6).
Exemple de reacii de faz I: transformarea alcoolului n acetaldehid, sub
aciunea alcool-dehidrogenazei citosolice (reacie de oxidare) i apoi n acid acetic
prin aciunea acetaldehid-dehidrogenazei (tot reacie de oxidare, posibil a fi inhibat
de disulfiram); deaminarea oxidativ a catecolaminelor endogene prin aciunea
MAO, enzime inhibate de antidepresive precum isocarboxazidul sau selegilin;
amfetaminele se transform n fenilaceton prin dezaminare.
Reaciile de faz II implic glucuronidare, acetilare, metilare sau
sulfoconjugare, conjugare cu aminoacizi sau acizi grai etc, prin aciunea unor
transferaze. Aceste procese cresc hidrosolubilitatea compuilor i le sporesc astfel
probabilitatea de a fi eliminai renal.
Polimorfisme la nivelul genelor care determin fenotipul acetilator lent/rapid au
fost implicate n variaii ale metabolizrii fenelzinei. Unele studii sugereaz c
acetilatorii leni au evideniat un rspuns mai favorabil la antidepresive i/sau
toxicitate mai mare comparativ cu acetilatorii rapizi, dei datele nu sunt susinute de
alte studii [84,85].
Milnacipranul nu este substrat pentru enzimele CYP450, el metabolizndu-se
prin glucuronidare. Lamotrigina este metabolizat n principal prin
glucuronoconjugare la un metabolit inactiv. Morfina este i ea metabolizat prin O-
glucuronidare hepatic, la fel oxazepamul, lorazepamul etc. Anumite substane co-
administrate pot induce procesul de glucuronidare (fumatul, fenobarbitalul, fenitoina),
n timp ce altele l inhib (diazepamul, acidul valproic).
19
CAZ CLINIC 4
CAZ CLINIC 3 Un pacient de 63 de ani, diagnosticat cu
Un pacient diagnosticat cu tulburare afectiv tulburare depresiv-anxioas, prezint un
bipolar de tip I este n tratament de ntreinere numr semnificativ de comorbiditi (diabet
cu carbamazapin i quetiapin, dar prezint zaharat de tip II, BPOC, fibrilaie atrial,
n continuare episoade depresive. Avnd n AVC ischemic recent, HTAE stadiul II
vedere acest fapt se ia n considerare
ESC/ESH) pentru care urmeaz terapii
adugarea la tratament a lamotriginei.
Deoarece inductorii enzimatici au dovedit c
farmacologice multiple (antiartimice,
pot crete clearence-ul lamotriginei, doza anticoagulante, antidiabetice orale, 2-
recomandat pentru iniierea acestui nou agoniti inhalatori). n aceste condiii se
timostabilizator este 50% din doza uzual de opteaz pentru un antidepresiv cu
start, respectiv n primele dou sptmni, potenial redus de interaciuni
pacientul va lua zilnic 50 mg lamotrigin. farmacocinetice i, deoarece HTA
contraindic un agent din clasa SNRI
(milnacipran), iar problemele cardiace
limiteaz recomandarea escitalopramului,
se alege tianeptina.
Referine bibliografice
1. National Institute for Health and Clinical Excellence. Violence: The short-term management of disturbed/violent behaviour in
in-patient psychiatric settings and emergency departments. NICE Guidelines CG25. 2005. Accesat online la adresa
www.nice.org.uk/guidence n data de 24/09/2014.
2. Deisenhammer EA, Whitworth AB, Geretsegger C et al. Intravenous versus oral administration of amitriptyline in patients with
major depression. J Clin Psychopharmacol 2000;20(4):417-22.
3. Solanki RK, Singh P, Khandelwal r, Midha A. Efficacy and tolerability of injectable sodium valproate in patients with mania.
Indian J Psychiatry 2006;48(2):118-20.
4. Watt AD, Crespi GA, Down RA et al. Do current therapeutic anti-A antibodies for Alzheimers disease engage the target?
Acta Neuropathol 2014;127(6):803-10.
5. Panza F, Frisardi V, Solfrizzi V et al. Immunotherapy for Alzheimers disease: from anti--amiloid to tau-based immunization
strategies. Immunotherapy 2012;4(2):213-38.
6. Murrough JW, Iosifescu DV, Chang LC et al. Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a
two-site randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2013,170:1134-42.
21
7. Lambracht-Washington D, Rosenberg RN. Anti-amyloid to tau-based immunization: Developments in immunotherapy for
Alzheimer disease. Immunotargets Ther 2013;2013(12):105-14
8. McDonnell DP, Detke HC, Bergstrom RF et al. Post-injection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia
treated with olanzapine long-acting injection, II: investigations of mechanism. BMC Psychiatry 2010;10:45.
9. Risperidona Consta RCP. Accesat la adresa www.anm.ro n data de 04/10/2014
10. Bishara D. Once-monthly paliperidone injection for the treatment of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 2010;6:561-72.
11. European Medicines Agency. Assessment report for Abilify MAintena. 19 Sep 2013. Accesat la www.ema.europe.eu n data
de 04/10/2014
12. Cerny T. Anti-nicotine vaccination: where are we? RRCR 2005;166:167-175.
13. Study of paliperidone palmitate 3 month and 1 month formulations for the treatment of patients with schizophrenia. Janssen
Research & Development, LLC. NCT01515423 https://clinicaltrials.gov accesat n 04/08/2014 la ora 20:34.
14. A study of paliperidone palmitate 3 month formulation for the treatment of patients with schizophrenia. Janssen Research &
Development, LLC. NCT01529515 https://clinicaltrials.gov accesat n 04/08/2014 la ora 20:30.
15. Finzi E, Rosenthal NE. Treatment of depression with onabotulinumtoxinA: a randomized, double-blind, placebo controlled
trial. J Psychiatr res 2014;52:1-6.
16. Wollmer MA, de Boer C, Kalak N et al. Facing depression with botulinum toxin: a randomized controlled trial. J Psychiatr
Res 2012;46(5):574-81.
17. Elkader A, Sproule B. Buprenorphine: clinical pharmacokinetics in the treatmnet of opioid dependence. Clin Pharmacokinet
2005;44(7):661-80.
18. Citrome L. Asenapine review, part 1:chemistry, receptor affinity profile, pharmacokinetics and metabolism. Expert Opin Drug
Metab Toxicol 2014;10(6):893-903.
19. Roth T, Krystal A, Steinberg FJ et al. Novel sublingual low-dose zolpidem tablet reduces latency to sleep onset following
spontaneous middle-of-the-night awakening in insomnia in a randomized, double-blind, placebo-controlled, outpatient study.
Sleep 2013;36(2):189-96.
20. Zaleplon, Sonata RCP. Accesat la www.ema.europa.eu n data de 04/10/2014.
21. Zolpidem tartrate, Ambien RCP. Accesat la dailymed.nlm.nih.gov n data de 04/10/2014.
22. Zopiclone, Imovane RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 04/10/2014
23. Citrome L. Lurasidone for schizophrenia: A brief reciew of a new second-generation antipsychotic. Clinical Schizophrenia &
Related Psychoses 2011;251-257.
24. Lincoln J, Stewart ME, Preskorn SH. How sequential studies inform drug development: evaluating the effect of food intake
on optimal bioavailability of ziprasidone. J Psychiatr Pract 2010;16(2):103-14.
25. Manallack DT. The pKa distribution of drugs: Application to drug discovery. Perspect Medicin Chem 2007;1:25-38.
26. Arora S, Ali J, Ahuja A et al. Floating drug delivery systems: A review. AAPS PharmSciTech 2005;6(3):E372-390
27. Pandit NK, Soltis R. Introduction to the pharmaceutical sciences: An integrated approach. 2nd Ed. Philadelphia, LWW, 2011
28. Lattera J, Keep R, Betz AL, Goldstein GW. Blood-brain barrier. In: Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW (Eds). Basic
neurochemistry: Moelcular, cellular and medical aspects. 6th edition. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1999.
29. Citrome L. Lurasidone for schizophrenia: A brief review of a new second-generation antipsychotic. Clin Schizophr & Related
Psychoses 2011;4(4):251-257.
30. Haddad PM, Brain C, Scott J. Nonadherence with antipsychotic medication in schizophrenia: challanges and management
strategies. Patient Relat Outcome Meas 2014;5:43-62.
31. Fava M, Rush AJ, Thase ME et al. 15 Years of Clinical Experience with bupropion HCl: from bupropion to bupropion SR to
bupropion XL. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(3):106-113.
32. Swanson JM. Long-acting stimulants: development and dosing. Can Child Adolesc Psychiatr Rev 2005;14(Suppl.1):4-9.
33. Concerta Rezumatul caracteristicilor produsului. Accesat la adresa www.anm.ro n data de 17/08/2014 ora 12:08.
34. Figueroa C, Brecher M, Hamer-Maansson JE, Winter H. Pharmacokinetic profiles of extended release quetiapine fumarate
compared with quetiapine immediate release. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:199204.
35. Seroquel XR Rezumatul caracteristicilor produsului. Accesat la adresa www.anm.ro n data de 17/08/2014 ora 12:22.
36. Peuskens J. The management of schizophrenia: focus on extended-release quetiapine fumarate. Neuropsychiatr Dis Treat
2011;7:549-564.
37. Paxil CR RCP. Accesat la www.fda.gov n data de 04/10/2014
38. Prozac weekly RCP. Accesat la www.fda.gov n data de 04/10/2014
39. Efectin RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 02/10/2014
40. Tegretol RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 03/09/2014
41. Burch EA Jr, Goldschmidt TJ. Loxapine in the treatment of psychotic-depressive disorders: Measurement of antidepressant
metabolites. South Med J 1983;76(8):991-5.
42. Mattingly G. Lisdexamfetamine dimesylate: a prodrug stimulant for the treatment of ADHD in children and adults. CNS
Spectr 2010;15(5):315-25.
43. Hunek C, Burgyan M, Wang S. Measurement of 10,11-dihydro-10-hydroxy-carbamazepine in serum and plasma by high-
performance liquid chromatography. Clin Chem Lab Med 2008;46(10):1429-33.
44. Keating GM. Loxapine inhalation powder: a review of its use in the acute treatment of agitation in patients with bipolar
disorder or schizophrenia. CNS Drugs 2013;27(6):479-89.
45. Schneider NG, Olmstead RE, Franzon MA, Lunell E. The nicotine inhaler: clinical pharmacokinetics and comparison with
other nicotine treatments. Clin Pharmacokinet 2001;40(9):661-84.
46. Takahashi LH, Huie K, Spyker DA et al. Effect of smoking on the pharmacokinetics of inhaled loxapine. Ther Drug Monit
2014;36(5):618-23.
47. Jiloha RC. Pharmacotherapy of smoking cessation. Indian J Psychiatry 2014;56(1):87-95.
49. Humphries LK, Eiland LS. Treatment of acute seizures: Is intranasal midazolam a viable option? J Pediatr Pharmacol Ther
2013;18(2):79-87.
48. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H et al. Effect of an acute intranasal aerosol dose of PH94B on social and performance
anxiety in women with social anxiety disorder. Am J Psychiatry 2014;171(6):675-82.
49. Emre M, Bernabei R, Blesa E et al. Drug profile: transdermal rivastigmine patch in the treatment of Alzheimer disease. CNS
Neurosci Ther 2010;16(4):246-53.
50. McGirr A, Berlim MT, Bond DJ et al. A systemic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled
trials of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes. Psychol Med 2014;1-12
51. Stahl SM. Prescribers Guide, 5th Ed. Cambridge Univ Press, New York, 2014.
22
52. Casella G, Caponnetto, Polosa R. Therapeutic advances in teh treatment of nicotine addiction: present and future. Ther Adv
Chronic Dis 2010;1(3):95-103.
53. Escobar-Chavez JJ, Merino V, Diez-Sales O et al. Transdermal nortriptyline hydrocloride patch formulated within a chitosan
matrix intended to be used for smoking cessation. Pharm Dev Technol 2011;16(2):162-9.
54. Taylor D, Paton C, Kapur S. The Maudsleys Prescribing Guidelines in Psychiatry, 11th Ed. Wiley Blackwell, Chichester,
2012.
55. Thompson D, DiMartini A. Nonenteral routes of administration for psychiatric medications. Psychosomatics 1999;40:185-
192.
56. Koelle JS, Dimsdale JE. Antidepressants for the virtually eviscerated patient: options instead of oral dosing. Psychosom
Med 199860(6):723-5.
57. Tobinick E. Deciphering the physiology underlying the rapid clinical effects of perispinal etanercept in Alzheimers disease.
Curr Alzheimer Res 2012;9(1):99-109.
58. Flynn CT, Chandran PK, Taylor MJ, Shadur CA. Intraperitoneal lithium administration for bipolar affective disorder in a
patient on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Int J Artif Organs 1987;10(2):105-7
59. White J, Bell J, Saunders JB et al. Open-label dose-finding trial of buprenorphine implants (Probuphine) for treatment of
heroin dependence. Drug Alcohol Depend 2009;103(1-2):37-43.
60. Fischer BA, Boggs DL. The role of antihistaminic effects in the misuse of quetiapine: a case report and review of the
literature. Neurosci Biobehav Rev 2010;34(4):555-8.
61. Dextromethorphan. Accesat la www.fda.gov n data de 01/10/2014.
62. Chakrabarti S. Whats in a name? Compliance, adherence and concordance in chronic psychiatric disorders. World J
Psychiatry 2014;4(2):30-36.
63. Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Ed. McGraw Hill,
New York, 2011, p.22
64. Zyprexa. RCP. www.ema.europa.eu accesat n data de 02/09/2014
65. Leponex. RCP. www.anm.ro accesat n data de 02/09/2014.
66. Fevarin. RCP. www.anm.ro accesat n data de 02/09/2014.
67. Royer RJ, Albin H, Barrucand D et al. Pharmacokinetic and metabolic parameters of tianeptine in healthy volunteers and in
populations with risk factors. Clin Neuropharmacol 1988;11(Suppl.1):S90-6.
68. Yu LX. Quality and bioequivalence standards for narrow therapeutic index drugs. 2011. www.fda.gov/ accesat n data de
15/09/2014
69. Guideline on the investigation of bioequivalence. www.ema.europa.eu accesat n data de 15/09/2014
70. Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology. 4th Ed., Cambridge Univ Press, New York, 2013.
71. Valdoxan. www.ema.europe.ro accesat n 16/09/2014
72. Diazepam. www.anm.ro accesat n data de 17/09/2014
73. Zeldox. RCP. www.anm.ro accesat n data de 17/09/2014
74. Rispolept . RCP. www.anm.ro accesat n data de 18/09/2014
75. Snoeck E, Van Peer A, Sack M et al. Influence of age, renal and liver impairment on the pharmacokinetics of risperidone in
man. Psychopharmacology (Berl) 1995;122(3):223-9.
76. Neurotop. RCP. www.anm.ro accesat n data de 19/09/2014
77. Naber D. Olanzapine pamoate for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Pharmacother 2011;12(4):627-33.
78. Hammett-Stabler CA, Dasgupta A (Eds).Therapeutic Drug Monitoring Data: A Concise Guide. 3rd Ed. Washington DC,
AACC Press, 2007.
79. Begley DJ. ABC transporters and the blood-brain barrier. Curr Pharm Des 2004;10(12):1295-312
80. Di Marco MP, Edwards DJ, Wainer IW, Ducharme MP. The effect of grapefruit juice and seville orange juice on the
pharmacokinetics of dextromethorphan. Life Sci 2002;71(10):1149-60.
81. Karamatskos E, Lambert M, Mulert C, Naber D. Drug safety and efficacy evaluation of sertindole for schizophrenia. Expert
Opinion on Drug Safety 2012;11 (6): 10471062.
82. Feng Y, Pollock BG, Coley K et al. Population pharmacokinetic analysis for risperidone using highly sparse sampling
measurements from the CATIE study. Br J Clin Pharmacol 2008;66(5):629-639.
83. Lynch T, Price A. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam
Physician 2007;76(3):391-396.
84. Drayer DE, Reidenberg MM. Clinical consequences of polymorphic acetylation of basic drugs. Clin Pharmacol Ther. 1977;
22:251-8.
85. Paykel ES, West PS, Rowan PR, Parker RR. Influence of acetylator phenotype on antidepressant effects of phenelzine. Br J
Psychiatry 1982;141:243-8.
86.Gabaran, RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 30/07/2014
87. Lyrica, RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 30/07/2014
88. Solian RCP. Accesat la www.anm.ro n data de 30/07/2014
89. Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ et al. Comparative evaluationof the Cockcroft-Gault equation and the Modification of
Diet in Renal Disease (MDRS) study equation for drug dosing. Pharmacotherapy 2013;31(11):1130-1144.
90. Levey AS, Coresh J, Balk E et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation,
classification, and stratification. Ann Intern Med. Jul 15 2003;139(2):137-47.
91. Holechek MJ. Glomerular filtration: an overview. Nephrology Nurs J 2003;30(3):285-292.
92. Drummer OH. Drug testing in oral fluid. Clin Biochem Rev 2006;27(3):147-159.
23
2. FARMACODINAMICA
Farmacodinamica este tiina care studiaz efectele agenilor farmacologici
asupra organismului. Acetia din urm acioneaz la nivelul receptorilor, canalelor
ionice, enzimelor i determin rspunsuri biologice.
Receptorii sunt structuri proteice care, n urma cuplrii cu un agent specific,
iniiaz o reacie biochimic.
Receptorii cuplai cu proteina G au 7 domenii transmembranare. Ei
interacioneaz cu proteine heterotrimerice compuse din subuniti , i care sunt
cuplate n starea de repaus cu GDP [1]. Legarea unui agonist de aceti receptori
determin o schimbare conformaional la nivelul lor care catalizeaz disocierea
GDP de subunitatea , urmat fiind de legarea GTP de aceast subunitate i
disocierea ei de subunitile [1]. Stimulii care activeaz aceti receptori pot fi
extrem de diveri, de ex. lumin, substane volatile, nucleotide, neurotransmitori,
hormoni [2].
Receptorii cuplai cu proteina G sunt clasificai n funcie de tipul subunitii
n 4 familii- Gs, Gq, Gi/o, G12/13 [3]. Interaciunile receptorului cu subunitatea
sunt specifice i n acest fel se asigur o particularizare a transmiterii semnalului
ctre proteinele efectoare.
Proteinele activate de subunitile G sunt canale ionice (pentru K +, Na+, Ca2+,
-
Cl ) sau enzime (cel mai frecvent adenilciclaza, care produce AMPc i fosfolipaza C,
responsabil de producerea de inozitoltrifosfat- IP3 i diacilglicerol- DAG) legate de
membrana celular. AMPc format din ATP activeaz n continuare alte enzime, de
ex. fosfokinaza A, care ajunge la nivelul nucleului i fosforileaz proteine ce regleaz
gene specifice i acestea, n continuare, stimulez transcrierea altor gene.
Activarea fosfolipazei C este determinat n special de subunitile G q i
acioneaz prin clivarea fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatului (PIP2), cu eliberarea IP3 n
citoplasm. Un numr important de receptori intii de medicaia psihotrop sunt
cuplai cu aceast enzim, de ex. receptorii serotoninergici 5HT2, metabotropici ai
glutamatului sau histaminergici H1 [4].
Un exemplu de receptor cuplat cu proteina G care activeaz canale ionice
este GIRK (canalul de potasiu rectificator interior cuplat cu proteina G), responsabil
de meninerea potenialului de repaus la nivelul neuronului [5]. Anomalii ale
funcionrii GIRK sunt implicate n fiziopatologia durerii neuropate, dependenei de
substan, dar i aritmiilor cardiace sau altor patologii organice [6]. Activarea
curenilor prin aceste canale este o int a agenilor anxiolitici i anticonvulsivani [7].
O parte din efectele la nivel central ale alcoolului sunt modelate de aceti receptori,
prin efect agonist, alcoolul meninnd deschise aceste canale o perioad ndelungat
[8].
24
Receptorii cuplai cu canale ionice funcioneaz prin deschiderea acestor
canale atunci cnd un ligand se cupleaz cu regiunea extracelular a complexului
receptoral. Ei nu implic participarea mesagerilor secundari, ci doar schimbri
conformaionale ale proteinei-canal. De exemplu, receptorii nicotinici activai de
acetilcolin sunt cuplai cu canale ionice care permit un influx de Na +, K+ i chiar Ca2+
producnd depolarizare neuronal, muscular, ori eliberarea unor neurotransmitori,
iar receptorii GABAA sunt cuplai cu canale de Cl- i permit hiperpolarizarea
neuronului postsinaptic prin influxul acestui ion. Din perspecctiva aplicaiilor cclinice,
vareniclina este un agonist parial al receptorilor nicotinici 42, iar ganaxolona este
un modulator alosteric al receptorilor GABAA.
25
Modularea receptoral
Agonitii sunt agenii care se leag de receptor i determin un rspuns
biologic din partea acestora. Ei pot fi complei (induc un rspuns maximal), pariali
(stimuleaz submaximal receptorul i previn legarea agonitilor complei, acionnd
ca antagoniti n prezena acestora) i inveri (efect opus celui obinut prin aciunea
agonistului pur). Antagonitii se leag de receptori dar nu l stimuleaz, ci blocheaz
legarea de situsul respectiv al agonitilor. Astfel, n timp ce agonistul are afinitate
pentru un receptor i activitate intrinsec (determin un rspuns), antagonitii au
afinitate dar nu i activitate intrinsec. Antagonitii pot aciona competitiv
(concureaz cu agonistul pentru ocuparea receptorului) sau non-competitiv, iar
legarea de substrat poate fi reversibil, pseudoireversibil (disociere lent de ep
substrat) sau ireversibil (legare covalent de substrat, este nevoie de sinteza unei
noi molecule receptorale pentru a prelua funcia celei cuplate cu ligandul).
Exemple din psihofarmacologie sunt (1) agoniti: ramelteonul pentru receptorii
melatoninergici MT1, MT2; (2) agoniti pariali: aripiprazolul pentru receptorii D2,
buspirona pentru receptorii 5HT1A, (3) agoniti inveri: antihistaminicele de tipul
hidroxizinei, -carbolinele pentru receptorii GABAA; (4) antagoniti: mirtazapina,
pentru receptorii 5HT2A, 2C i 3, suvorexantul pentru receptorii orexinici. Donepezilul
se leag reversibil i noncompetitiv de acetilcolinesteraz, iar isocarboxazidul
blocheaz ireversibil MAO. Naloxona este un antagonist opioidic competitiv, dar
efectul su poate fi anulat prin creterea dozei de morfin.
Referine bibliografice
1. Dorsam RT, Gutkind JS. G-protein-coupled receptors and cancer. Nature Review Cncer 2007;7:79-94.
2. Heydorn A, Ward RJ, Jorgensen R et al. Identification of a novel site within G protein subunits important for specificity of
receptor G protein interaction. Molecular Pharmacology 2004;66(2):250-59.
3. Simon MI, Strathmann MP, Gautam N. Diversity of G proteins in signal transduction. Science (Washington DC) 1991;252:
802808.
4. Roth BL, Chuang DM. Multiple mechanisms of serotonergic signal transduction. Life Sci 1987;41(9):1051-64.
5. Mark MD, Herlitze S. G protein mediated gating of inward-rectifier K+ channels. Eur. J. Biochem. 2000; 267 (19): 58306.
6. Walsh KB. Targeting GIRK Channels for the development of new therapeutic agents. Front Pharmacol 2011;2:64.
7. Wydeven N, Marron Fernandez de Velasco E, Du Y et al. Mechanisms underlying the activation of G-protein-gated inwardly
rectifying K+ (GIRK) channels by the nocel anxiolytic drug, ML297. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(29):10755-60.
8. Alfonso-Loeches S, Guerri C. Molecular and behavioral aspects of the actions of alcohol on the adult and developing brain.
Crit Rev Clin Lab Sci 2011;48(1):19-47.
9.Higashiyama S, Iwabuki H, Morimoto C et al. Membrane-anchored growth factors, the epidermal growth factor family: beyond
receptors ligands. Cancer Sci 2008;99(2):214-20.
10. Germain P, Staels B, Dacquet C et al. Overview of nomenclature of nuclear receptors. Pharmacol Rev 2006;58(4):685-704
11. Chaudhury AR, Gerecke KM, Wyss JM et al. Neuregulin-1 and erbB4 immunoreactivity is associated with neuritic plaques in
Alzheimer disease brain and in a transgenic model of Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 2003;62(1):42-54.
12. Chen T. Nuclear receptor drug discovery. Curr Opin Chem Biol 2008;12(4):418-26.
13. Mandrekar-Colucci S, Sauerbeck A, Popovich PG, McTigue DM. PPAR agonists as therapeutics for CNS trauma and
neurological diseases. ASN Neuro 2013;5(5):e00129.
14. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia AS, McNamara J, Williams SM (Eds). Neuroscience, 2nd Ed.
Sunderland (MA), Sinauers Assoc, 2001.
15. Farber NB, Jiang XP, Heinkel C, Nemmers B. Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated sodium schannels
prevent NMDA antagonist neurotoxicity. Mol Psychiatry 2002;7(7):726-33.
26
3. PSIHOFARMACOGENETICA
Studiul psihofarmacogeneticii este important pentru practica clinic deoarece
terenul genetic modeleaz:
A. rspunsul terapeutic la o substan exogen, avnd impact asupra
mecanismelor farmacocinetice (de ex. polimorfismul CYP450 2D6 are impact asupra
reaciilor oxidative din faza I a metabolizrii, ceea ce afecteaz concentraiile
plasmatice ale paroxetinei, nortriptilinei, haloperidolului etc.) i farmacodinamice
(polimorfismul genelor responsabile de receptori i transportori, de ex. purttorii alelei
L a genei pentru transportorul serotoninei -5HTTLPR- au rspuns mai rapid i mai
bine la ISRS [1])
B. reaciile adverse (de ex. polimorfismul genelor COMT i SLC6A3
coreleaz cu riscul apariiei a efectelor extrapiramidale la haloperidol) [2]
C. interaciunile farmacocinetice (metabolizatorii leni CYP2D6 care primesc
fluoxetin vor avea concentraii mai mari i deci risc de apariie a unui sindrom
serotoninergic dac se face switch pe un alt agent antidepresiv cu proprieti de
activare 5HT, chiar dac este respectat perioada recomandat de discontinuare)
D. posibile reacii adverse ale medicaiei psihotrope care pot fi observate
la pacienii cu boli genetice- de ex. pregabalinul nu este indicat n caz de
comorbiditate cu intolerana la lactoz datorit excipienilor din capsul; barbituricele,
carbamazepina, acidul valproic, imipramina, nortriptilina pot precipita/agrava atacuri
de porfirie acut intermitent [3]; valproatul este contraindicat la pacienii cu deficite
enzimatice ale ciclului ureei, existnd riscul producerii encefalopatiei
hiperamoniemice [4].
27
-valproatul sodic se asociaz cu un risc mai mare de hepatotoxicitate cu potenial
fatal la cei care au mutaii la nivelul genei POLG pentru ADN polimeraza
mitocondrial (sindrom Alpers-Huttenlocher), iar un test genetic pentru aceast gen
ar putea identifica o populaie sensibil la consecinele fatale ale tratamentului cu
acest anticonvulsivant [8].
Aspecte psihofarmacogenetice ale tulburrilor cognitive
Apolipoproteina E se gsete att la nivelul SNC, ct i n esuturile periferice.
La nivel central, ea este produs de astrocite i transport colesterolul n neuroni,
prin cuplarea apolipoproteinei cu o clas de receptori specifici. ApoE este implicat i
n patogeneza bolii Alzheimer prin reglarea metabolismului, agregrii i depozitrii -
amiloidului, iar variantele de apoE au diferite afiniti pentru A i, n plus,
competiioneaz cu A pentru recaptarea celular prin receptorii apoE [9]. Prezena
a cel puin unei alele E4 determin o legare ineficient a proteinelor menionate i
formarea plcilor amiloidice [9].
Pacienii cu genotip apoE4/4 rspund cel mai slab la terapia convenional n
boala Alzheimer [10], dei exist studii care nu susin o diferen a rspunsului de
rivastigmin [11], respectiv donepezil, n funcie de genotipul apoE [12].
28
detectate asocieri ale genotipului 5HTTLPR cu rspunsul la inhibitori ai recaptrii
serotoninei [20,21].
Polimorfismul -1438G/A al genei pentru receptorul 5HT2A a corelat ntr-un
studiu cu rspunsul la inhibitori ai recaptrii serotoninei la pacienii cu tulburare
obsesiv-compulsiv [22].
Polimorfismul BDNF este implicat n farmacogenetica inhibitorilor recaptrii
serotoninei la pacienii cu tulburare obsesiv-compulsiv dup cum au artat dou
studii [23, 24].
29
Aceste polimorfisme afecteaz concentraiile unor psihotrope, dar impactul
clinic nu este ntotdeauna cert deoarece nu exist corelaii liniare ale concentraiilor
plasmatice cu efectul clinic dect n cazul anumitor substane. Concentraiile mari pot
fi ns toxice, fenomen important n cazul agenilor farmacologici cu index terapeutic
redus, iar concentraiile prea mici nu pot induce un efect terapeutic n anumite cazuri.
Polimorfismul CYP coreleaz n unele studii i cu apariia efectelor adverse la
psihotrope, de exemplu al CYP2D6 i 1A2 cu diskinezia tardiv la pacienii asiatici
[34].
30
Gena pentru receptorul 5HT2C se afl pe cromozomul X, ceea ce nseamn
c sexul masculin este sensibil la variaiile genetice, chiar dac ele sunt recesive.
Polimorfismul genei 5HT2C ar corela cu creterea ponderal, fiind observat c
haplotipul Long-C-Ser a protejat mpotriva creterii n greutate pe parcursul terapiei
cu clozapin la pacienii cu schizofrenie [52], respectiv cu variantele -697G/C i -
759C/T sub tratament cu olanzapin [53], iar variante genetice ale receptorilor
5HT2A, 5HT2C, subunitii beta 3 a proteinei G i adrenoreceptorul beta-3 au fost
corelate cu un risc de cretere ponderal pe parcursul terapiei cu olanzapin [54].
Polimorfisme ale genei pentru receptorul 5HT2C au fost ns asociate i cu creterea
ponderal, probabil printr-o scdere a expresiei genetice a acestui receptor, n
schimb gena pentru leptine i gena de tip 2 indus de insulin nu au fost asociate
semnificativ cu acest risc [55]. n ceea ce privete gena promotor pentru leptin
exist i studii pozitive care susin asocierea polimorfismului -2548A/G cu risc de
cretere ponderal, precum i a variantei +276G/T a genei pentru adiponectin [56].
Unele gene mitocondriale au fost asociate cu un risc de dezvoltare a creterii
ponderale pe durata terapiei cu antipsihotice atipice, de ex. gena ce codific NADH-
ubiquinon-oxidoreductaza de tip 1 [57].
Referine bibliografice
1. Karlovic D, Karlovic D. Serotonin transporter gene (5-HTTLPR) polymorphism and efficacy of selective serotonin reuptake
inhibitors- do we have sufficient evidence for clinical practice. Acta Clin Croatica 2013;52(3):353-62.
2. Zivkovic M, Mihaljevic-Peles A, Bozina N et al. The association of polymorphisms in DAT, DRD2, and COMT genes and
acute extrapyramidal adverse effects in male schizophrenic patients treated with haloperidol. J Clin Psychopharmacol
2013;33(5):593-9
3. Ellencweig N Schoenfeld N, Zemishlany Z. Acute intermittent porphyria: psychosis as the only clinical manifestation. Isr J
Psychiatry Relat Sci 2006;43(1):52-6.
4. Abbott Pharm Prod Div, jun 2002. Accesat pe www.fda.gov n data de 30/07/2014 ora 12:43
5. Man CB, Kwan P, Baum L et al. Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions
in Han Chinese. Epilepsia 2007;48: 10151018.
6. Arranz MJ, Munro J, Birkett J et al. Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 2000;355: 16151616.
7. Johnson BA, Seneviratne C, Wang XQ et al. Determination of genotype combinations that can predict the outcome of the
treatment of alcohol dependence using the 5HT3 antagonist ondansetron. Am J Psychiatry 2013;170(9):1020-31.
8. Stewart JD, Horvath R, Baruffini E et al. Polymerase gene POLG determines the risk of sodium valproate-induced liver
toxicity. Hepatology 2010; 52(5):1791-6.
9. Kanekiyo T, Xu H, Bu G. ApoE and A in Alzheimers disease: accidental encounters or partners? Neuron 2014;81(4):740-54.
10. Cacabelos R, Martinez-Bouza R. Genomics and pharmacogenomics of dementia. CNS Neurosci Ther 2011;17(5):566-76.
11. Farlow M, Lane R, Kudaravalli S, He Z. Differential qualitative responses to rivastigmine in APOE epsilon 4 carriers and non-
carriers. Pharmacogenomics J 2004;4(5):332-5.
12. Rigaud AS, Traykov L, Latour F et al. Presence or absence of at least one epsilon 4 allele and gender are not predictive for
the response to donepezil treatment in Alzheimers disease. Pharmacogenetics 2002;12(5):415/20.
13. Andersson E, Ruck C, Lavebratt C et al. Genetic polymorphisms in monoamine systems and outcome of cognitive behavior
therapy for social anxiety disorder. PLoS One 2013;8(11):e79015
14. Lester KJ, Hudson JL, Tropeano M et al. Neurotrophic gene polymorphisms and response to psychological therapy. Transl
Psychiatry 2012;2:e108.
15. Eley TC, Hudson JL, Creswell C et al. Therapygenetics: the 5HTTLPR and response to psychological therapy. Mol
Psychiatry 2012;17(3):236-7.
16. Van Nieuwerburgh FCW, Denys DAJP, Westenberg HGM, Deforce DLD. Response to serotonin reuptake inhibitors in OCD
is not influenced by common CYP2D6 polymorphisms. Int J Psyciatry Clin Pract 2009;13(1):345-348.
17. Muller DJ, Brandl EJ, Hwang R et al. The AmpliChipCYP450 test and response to treatment in schizophrenia and
obsessive compulsive disorder: a pilot study and focus on cases with abnormal CYP2D6 drug metabolism. Genet Test Mol
Biomarkers 2012;16(8):897-903.
18. de Leon J, Armstrong SC, Cozza KL. Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450
2D6 and CYP450 2C19. Psychosomatics 2006;47(1),7585.
19. Zitterl W, Stompe T, Aigner M et al. diencephalic serotonin transportor availability predicts both transporter occupancy and
treatment response to sertraline in obsessive-compulsive checkers. Biol Psychiatry 2009;66(12):1115-1122.
20. Billett EA, Richter MA, King N, et al. Obsessive compulsive disorder, response to serotonin reuptake inhibitors and the
serotonin transporter gene. Mol. Psychiatry 1997;2(5),403406.
21. Di Bella D, Erzegovesi S, Cavallini MC, Bellodi L. Obsessive-compulsive disorder, 5-HTTLPR polymorphism and treatment
response. Pharmacogenomics J. 2002;2(3),176181.
22. Zhang L, Liu X, Li T, Yang Y, Hu X, Collier D. Molecular pharmacogenetic studies of drug responses to obsessive-
compulsive disorder and six functional genes. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2004;21(5):479481.
23. Real E, Gratacs M, Soria V, Escarams G et al. A brain-derived neurotrophic factor haplotype is associated with therapeutic
response in obsessive-compulsive disorder. Biol. Psychiatry 2009;66(7),674680.
31
24. Zai G, Richter MA, Zai C, Burroughs E, Kennedy JL. Meta-analysis of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val-66Met
polymorphism association and antidepressant response in patients with OCD. Presented at: The 18th World Congress on
Psychiatric Genetics. Athens, Greece, 37 October 2010.
25. Brandl EJ, Kennedy JL, Muller DJ. Pharmacogenetic of antipsychotics. Can J Psychiatry 2014;59(2):76-88.
26. Arranz MJ, Rivera M, Munro JC. Pharmacogenetics of response to antipsychotics in patients with schizophrenia. CNS Drugs
2011;25(11):933-69.
27. Ignacio ZM, Reus GZ, Abelaira HM, Quevedo J. Epigenetic and epistatic interactions between serotonin transporter and
brain-derived neurotrophic factor genetic polymorphism: insights in depression. Neurosci 2014;275:455-468.
28. Ng C, Sarris J, Singh A et al. Pharmacogenetic polymorphisms and response to escitalopram and venlafaxine over 8 weeks
in major depression. Hum Psychopharmacol 2013;28(5):516-22.
29. Kenna GA, Zywiak WH, McGeary JE, et al. A within-group design of nontreatment seeking 5-HTTLPR genotyped alcohol-
dependent subjects receiving ondansetron and sertraline. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33:315323.
30. Johnson BA, Seneviratne C, Wang XQ et al. Determination of genotype combinations that can predict the outcome of the
treatment of alcohol dependence using the 5-HT(3) antagonist ondansetron. Am J Psychiatry 2013;170(9):1020-31.
31. Arias AJ, Sewell RA. Pharmacogenetically driven treatments for alcoholism: are we there yet? CNS Drugs 2012;26(6):461-
76.
32. Brandl EB, Kennedy JL, Mller DJ. Pharmacogenetics of Antipsychotics. Can J Psychiatry 2014;59(2):76-88.
33. Vetti HH, Molven A, Eliassen AK, et al. Is pharmacogenetic CYP2D6 testing useful? Tidsskr Nor Laegeforen.
2010;130(22):22242228
34. Ravyn D, Ravyn V, Lowney R, Nasrallah HA. CYP450 pharmacogenetic treatment strategies for antipsychotics: a review of
the evidence. Schizophr Res 2013;149(1-3):1-14
35. Kim KA, Joo HJ, Lee HM, Park JY. Influence of ABCB1 and CYP3A5 genetic polymorphism on the pharmacokinetics of
quetiapine in healthy volunteers. Pharmacogenet Genomics 2014;24(1):35-42.
36. Almoguera B, Riveiro-Alvarez R, Lopez-Castroman J et al. CYP2D6 poor metabolizer status might be associated with better
response to risperidone treatment. Pharmacogenet Genomics 2013;23(11):627-30.
37. Gonzalez-Vacarezza N, Dorado P, Penas-Lledo EM et al. MDR-1 genotypes and quetiapine pharmacokinetics in healthy
volunteers. Drug Metabol Drug Interact 2013;28(3):163-6
38. Callen DF, Baker E, Simmers RN. Localization of the human multiple drug resistance gene, MDR1, to 7q21.1. Hum Genet.
1987;77:142144.
39. Choong E, Polari A, Kamdem RH et al. Pharmacogenetic study on risperidone long-acting injection: influence of cytochrome
P450 2D6 and pregnane X receptor on risperidone exposure and drug-induced side-effects. J Clin Psychopharmacol
2013;33(3):289-98.
40. Yasui-Furukori N, Saito M, Nakagami T, et al. Association between multidrug resistance 1 (MDR1) gene polymorphisms and
therapeutic response to bromperidol in schizophrenic patients: a preliminary study. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry. 2006;30(2):286291.
41. De Luca V, Souza RP, Viggiano E, et al. MDR1 gene in tardive dyskinesia scale scores: comparison of strategies for
quantitative trait haplotype analysis. Schizophr Res. 2009;110(13):200201.
43. Lin KM, Chiu YF, Tsai IJ et al. ABCB1 gene polymorphisms are associated with the severity of major depressive disorder
and its response to escitalopram treatment. Pharmacogenet Genomics 2011;21(4):163-170.
44. Kato M, Fukuda T, Seretti A et al. ABCB1 (MDR1) gene polymorphisms are associated with the clinical response to
paroxetine in patients with major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32(2):398-404.
42. Singh AB, Bousman CA, Nq CH et al. ABCB1 polymorphism predicts escitalopram dose needed for remission in major
depression. Transl Psychiatry 2012;2:e198.
45. De Klerk OL, Nolte IM, Bet PM et al. ABCB1 gene variants influence tolerance to selective serotonin reuptake inhibitors in a
large sample of Dutch cases with major depressive disorder. Pharmacogenomics J 2013;13(4):349-53.
46.Vijayan NN, Mathew A, Balan S et al. Antipsychotic drug dosage and therapeutic response in schizophrenia is influenced by
ABCB1 genotypes: a study from a south Indian perspective. Pharmacogenomics 2012;13(10):1119-27.
47.Kim KA, Joo HJ, Lee HM, Park JY. Influence of ABCB1 and CYP3A5 genetic polymorphism on the pharmacokinetics of
quetiapine in healthy volunteers. Pharmacogenet Genomics 2014;24(1):35-42.
48.Gonzalez-Vacarezza N, Dorado P, Penas-Lledo EM et al. MDR-1 genotypes and quetiapine pharmacokinetics in healthy
volunteers. Drug Metabol Drug Interact 2013;28(3):163-6
49.Inoue T, Osada K, Tagawa M et al. Blonanserin, a novel atypical antipsychotic agent not actively transported as substrate by
P-glycoprotein. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012;39(1):156-62.
50. Kao AC, Muller DJ. Genetics of antipsychotic-induced weight gain: update and current perspectives. Pharmacogenomics
2013;14(16):2067-83.
51. Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr
Scand 2009;119(3):171-9.
52. De Luca V, Muller DJ, Hwang R et al. HTR2C haplotypes and antipsychotics-induced weight gain: X-linked multimarker
analysis. Hum Psychopharmacol 2007;22(7):463-7.
53. Godlewska BR, Olajossy-Hilkesberger L, Ciwoniuk M et al. Olanzapine-induced weight gain is associated with the -759C/T
and -697G/C polymorphisms of the HTR2C gene. Pharmacogenomics J 2009;9(4):234-41.
54. Ujike H, Nomura A, Morita Y et al. Multiple genetic factors in olanzapine-induced weight gain in schizophrenia: a cohort
study. J Clin Psychiatry 2008;69(9):1416-22.
55. Opgen-Rhein C, Brandl EJ, Muller DJ et al. Association of 5HT2C, but not LEP or INSIG2, genes with antipsychotic-induced
weight gain in a German sample. Pharmacogenomics 2010;11(6):773-80.
56. Wu R, Zhao J, Shao P et al. Genetic predictors of antipsychotic-induced weight gain: a case-matched multi-gene study.
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2011;36(8):720-357. Goncalves VF, Zai CC, Tiwari AK et al. A hypothesis-driven
association study of 28 nuclear-encoded mitochondrial genes with atypical antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia.
Neuropsychopharmacology 2014;39:1347-54
32
4. NEUROTRANSMITORI
ACIDUL -AMINO BUTIRIC (GABA)
33
GAT-1 este codificat de gena SLC6A1 i reprezint o int pentru cercetarea
farmacogenetic [9].
GABA este preluat de neuronul presinaptic i stocat n vezicule, precum i de
celulele gliale, unde este convertit n glutamat prin aciunea GABA-transaminazei. Un
inhibitor ireversibil al acestei enzime este vigabatrinul, utilizat ca adjuvant n terapia
epilepsiei refractare [6,10].
Receptorii GABAA
Receptorii GABAA fac parte din superfamilia de canale ionice cu liganzi ai
buclei Cys, din care mai fac parte receptorii nicotinici, glicinergici, 5HT3 etc [19].
Receptorii GABAA sinaptici sunt responsabili de inhibiia fazic, iar cei
extrasinaptici reacioneaz la concentraii mici de GABA din mediul extracelular i
induc cureni tonici [20,21]. Acest tip de receptori se afl la distan de locul
eliberrii neurotransmitorului i au fost implicai n anestezie, durerea cronic,
controlul motilitii, probabil i n schizofrenie, epilepsie sau boala Parkinson [20].
Receptorii GABAA extrasinaptici au liganzi diferii i o structur distinct de cei
sinaptici, primii avnd de regul o subunitate i fiind insensibili la agonitii
34
benzodiazepinici, dar sensibili la neurosteroizi, taurin, etanol, unele anestezice i
hipnotice, analgezice i anticonvulsivante [21].
Receptorii GABAA au structur pentameric, alctuii din subuniti diferite, iar
fiecare izoform const din 5 subuniti care sunt plasate n jurul unui canal de clor.
Au fost identificate 6 forme de subuniti , cte 3 tipuri de subuniti , , i
respectiv cte un tip de subunitate , , , [21]. Receptorii GABAA de tipul sunt
cei mai frecvent ntlnii i prezint dou situsuri de legare a GABA la interfata /
[22]. n urma legrii GABA se produce o modificare conformaional a receptorului i
se deschide canalul de clor, care hiperpolarizeaz tranzitor membrana celular,
crend un potenial postsinaptic inhibitor. Dac sedarea i alterarea memoriei sunt
dependente de efectele GABA asupra subunitii 1, reglarea somnului i
proprietile anxiolitice ale moleculelor par a fi conectate cu subunitile 2, 3 [23].
Subunitile proteice ale receptorilor GABAA sunt componente cu greuti
moleculare de aproximativ 50kD, fiind formate dintr-un domeniu extracelular lung N-
terminal, cu situsuri glicozilate i care prezint locusul de legare al GABA, precum i
din patru domenii transmembranare (M1-M4), o bucl intracelular i un capt scurt
extracelular C-terminal [21]. Structura receptoral influeneaz proprietile de legare
i fiziologia acestora (frecvena deschiderii canalelor ionice, timpul ct rmne
deschis).
Neurosteroizii moduleaz alosteric canalul de clor din receptorul GABAA la
concentraii mici i au efect agonist complet la concentraii mari [24].
Benzodiazepinele se leag de situsul localizat la interfaa subunitilor / i au rol
de modulatori alosterici [25], deoarece nu deschid direct canalul de clor i acioneaz
doar n prezena GABA. Benzodiazepinele modific conformaia receptorului i cresc
afinitatea acestuia pentru legarea GABA, astfel nct canalul de clor se va deschide
n prezena unor concentraii mai mici de neurotransmitor i aceast deschidere va
fi mai frecvent.
Aciunea agenilor farmacologici la nivelul GABA A este un mecanism major de
prevenire i tratare a crizelor epileptice, de la benzodiazepine, barbiturice i
loreclazol (pentru care nu se cunosc alte mecanisme de aciune sau pentru care
acesta este mecanismul primar), la topiramat, felbamat, retigabina (modularea
GABAA este unul din mecanismele posibile), ori la ganaxolon, dezvoltat pornind de
la alopregnenolon, un metabolit al progesteronului ce crete funcia GABAA [26].
Barbituricele acioneaz prin prelungirea aciunii GABA i potenarea sa la
nivelul GABAA dar, la concentraii mari, au capacitatea de activa direct aceti
receptori, ceea ce explic potenialul lor fatal n supradoz [27].
Agonitii inveri ai acestor receptori au efect proconvulsivant sau anxiogenetic
[28]. -carbolinele, o parte din acestea fiind izolate din esuturi vii, au efect invers
benzodiazepinelor, producnd anxietate i convulsii pe modelele animale, inhibnd
funcionarea receptorilor GABAA, prin legare de acelai situsuri de cuplare ale
benzodiazepinelor.
Zolpidemul, zopiclona i zaleplonul se leag neselectiv de subtipurile 1 i 2
de receptori benzodiazepinici din cadrul GABAA, crescnd afinitatea acestora din
urm pentru legarea GABA. Subtipul 1 de receptor conine subunitile 11-32, iar
subtipul 2 are n componen subunitile 2,31-32 [29]. Legarea hipnoticelor din
clasa Z (zaleplon, zolpidem, zopiclon) se face de aceleai situsuri ca i n cazul
benzodiazepinelor, cu afinitate mai mare pentru subunitile 1 i moderat pentru
2 i 3 [23].
Antagonitii GABAA de tipul flumazenilului acioneaz la nivelul situsurilor
pentru benzodiazepine i pot fi utilizai n cazul intoxicaiei cu aceste substane,
35
avnd i capacitatea de a reduce sedarea indus de hipnoticele non-
benzodiazepinice din clasa Z [28].
Bicuculina este un antagonist competitiv care concureaz cu GABA pentru
legarea de complexul receptoral GABAA, reducnd att frecvena ct i timpul mediu
de deschidere a canalelor ionice de clor [30]. Picrotoxina i alte proconvulsivante
sunt blocante noncompetitive ale canalelor ionice asociate receptorilor GABA A, cu
originea ntr-o plant alcaloid, care posed efect neuroexcitator [30]. Penicilina
posed proprieti de blocare a canalelor de Cl- asociate receptorului GABAA datorit
ncrcturii negative a moleculei sale, antibioticul interacionnd cu aminoacizii din
structura canalelor anionice i blocnd conductana acestora din urm [31].
Receptorii GABAA care conin o subunitate sunt sensibili la cel puin un
anestezic general volatil, de ex. izofluranul, desfluranul i sevofluranul au aciuni
asupra receptorilor GABAA i cresc afinitatea receptorilor pentru GABA [32].
Anestezicele intravenoase de tipul tiopental, etomidat i propofol cresc amplitudinea
rspunsurilor GABAA la concentraii chiar mici de neurotransmitor inhibitor, la doze
clinic semnificative, iar la doze mari acioneaz direct asupra canalului de clor [32].
36
ce n ce mai rar) pentru facilitarea interviului psihiatric la pacieni cu catatonie, stupor
isteric, pentru diagnosticul diferenial al strilor stuporoase depresive, psihotice i
organice, abreacia strilor posttraumatice, recuperarea amintirilor n strile
amnestice i de fug disociativ, la recuperarea funcional n tulburrile conversive
[37]. Pentobarbitalul este folosit ca preanestezic, pentru terapia pe termen scurt a
insomniei i ca tratament de urgen n controlul crizelor convulsive. Barbituricele
(pentobarbital, amobarbital) se administreaz injectabil i pentru reducerea
hipertensiunii intracraniene dup traumatisme cerebrale severe, substratul
farmacologic probabil fiind suprimarea metabolismului cerebral, cu scderea cererilor
metabolice locale i implicit a volumului sangvin cerebral, ns eficacitatea acestei
metode este discutabil [38].
Receptorii GABAB
Receptorii metabotropici GABAB sunt heterodimeri compui din subunitile
GBR1 i GBR2, expresia ambelor subuniti fiind necesar n aceeai celul pentru
ca receptorul s poat funciona. GBR1 i 2 adopt o conformaie deschis n
repaus, n timp ce n starea activat de prezena agonistului GBR1 se nchide [39].
Subunitatea GBR2 faciliteaz exprimarea la suprafaa celular a GBR1, iar aceasta
din urm este responsabil de recunoaterea liganzilor prin domeniul su
extracelular [39]. GBR2 are un domeniu transmembranar care se cupleaz cu
proteina G [40]. Exist dou subtipuri de receptori GABAB, respectiv GABAB(1a,2) i
GABAB(1b,2), pornind de la heterodimerizarea izoformelor 1a sau 1b ale subunitii B1
cu subunitatea B2 [41].
Exist dovezi n sprijinul unui efect reglator al curenilor GABA A prin activarea
receptorilor GABAB postsinaptici, pe modelele animale [42].
Activarea receptorilor GABAB presinaptici scade eliberarea de
neurotransmitor prin inhibarea descrcrii acestuia din veziculele sinaptice, iar
activarea GABAB somatodendritici determin inhibiie postsinaptic prin aciune
asupra canalelor de Ca2+ i de K+ [41].
Agenii agoniti la nivelul GABAB au n comun proprieti miorelaxante i
antialgice, baclofenul (-4-clorofenil-GABA) fiind recomandat n cefalee, durerea
muscular i trigeminal. Din punct de vedere al psihofarmacologiei clinice,
baclofenul este studiat pentru efectul su la pacienii cu tulburri legate de consumul
de alcool. Pe modelele animale, baclofenul a indus supresia consumului de alcool,
inclusiv a recderilor i consumului compulsiv, acionnd asupra proprietilor de
rentrire, stimulare i recompens ale alcoolului [42]. Exist ns date care
sugereaz c baclofenul are i la oameni efecte de reducere a consumului total,
craving-ului i a simptomatologiei de sevraj la etanol [43].
Este ns de menionat c baclofenul produce un efect de neuroadaptare i,
implicit, posibilitatea apariiei unui sindrom de discontinuare, caracterizat prin
delirium, agitaie, convulsii, fapt ce creeaz dificulti de diagnostic diferenial cu
sevrajul etanolic [44].
Acidul -hidroxibutiric (GHB) este o substan cu potenial de abuz care
acioneaz pe receptorii proprii (GHBR) dar care, administrat n supradoz,
acioneaz direct ca agonist parial asupra receptorilor GABAB i indirect, prin
metabolismul su, formnd GABA [45]. La doze terapeutice, GHB are efect sedativ
prin efectele mediate de receptorii GABAB.
Descoperirea modulatorilor alosterici pozitivi ai receptorilor GABA B deschide o
nou perspectiv asupra terapia dependenei de alcool, cocain, nicotin,
37
amfetamine, iar efectele anxiolitice ale acestor modulatori alosterici ar fi utile pentru
terapia sevrajului la substane [46].
Antagonitii receptorilor GABAB au dovedit efecte neuroprotectoare mpotriva
toxicitii induse de glutamat, cresc sinteza factorului de cretere neuronal (NGF) i
BDNF, avnd efect antiepileptic pe modelele animale [47,48,49].
Receptorii GABAC
Receptorii de acest tip, la fel ca i cei GABAA, sunt ionotropici. Din punct de
vedere structural, receptorii GABAC sunt cuplai cu un canal de clor i sunt formai
doar din subuniti , care compun un complex homo- sau heteropentameric [50].
Acest tip de receptori nu sunt sensibili la barbiturice, benzodiazepine sau
neurosteroizi, n schimb sunt mult mai uor de activat de GABA dect receptorii
GABAA [50,51]. Din punct de vedere al psihofarmacologiei, liganzii acestui tip de
receptori par a fi promitori n terapia tulburrilor hipnice, a celor anxioase, precum
i pentru facilitarea nvrii i a memorrii [51].
Referine bibliografice
1. Owens DF, Kriegstein AR. Is there more to GABA than synaptic inhibition? Nat Rev Neurosci 2002;3(9):715-27.
2. Brooks-Kayal AR, Pritchett DB. Developmental changes in human gamma-aminobutyric acid A subunit composition. Ann
Neurol 1993;34(5):687-93.
3. Olney JW, Wozniak DF, Farber NB et al. The enigma of fetal alcohol neurotoxicity. Ann Med 2002;34(2):109-19.
4. Benarroch EE. Neocortical interneurons: functional diversity and clinical considerations. Neurology 2013;81(3):273-80.
5. Galvan A, Wichmann T. GABAergic circuits in the basal ganglia and movement disorders. Prog Brain Res 2007;160:287-312.
6. Czapinski P, Blaszczyk B, Czuczwar SJ. Mechanisms of action of antiepileptic drugs. Curr Top Med Chem 2005;5(1):3-14.
7. Czuczwar SJ. GABA-ergic system and antiepileptic drugs. Neurol Neurochir Pol 2000;34(Suppl.1):13-20.
8. Kardos J, Pallo A, Bencsura A, simon A. Assessing structure, function and druggability of major inhibitory neurotransmitter
gamma-aminobutyrate symporter subtypes. Curr Med Chem 2010;17(20):2203-13
9. Hirunsatit R, Ilomaki R, Malison R et al. Sequence variation and linkage disequilibrium in the GABA transporter-1 gene
(SLC6A1) in five populations: implications for pharmacogenetic research. BMC Genet 2007;8:71.
10. Tanganelli P, Regesta G. Vigabatrin vs. carbamazepine monotherapy in newly diagnosed focal epilepsy: a randomized
response conditional cross-over study. Epilepsy Res 1996;25(3):257.
11. Abbas MT, Khan FY, Sulimon S, Baidaa A. Encephalopathy secondary to isoniazid in patients on hemodialysis. Indian J
Nephrol 2013;23(1):54-6.
12. Snider DE Jr. Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy. Tubercle 1980;61(4):191-6.
13. Heckers S, Stone D, Walsh J et al. Differential hippocampal expression of glutamic acid decarboxylase 65 and 67
messenger RNA in bipolar disorder and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002;59(6):521-9.
14. Najjar S, Pearlman D, Zaqzaq D et al. Glutamic acid decarboxylase autoantibody syndrome presenting as schizophrenia.
Neurologist 2012;18(2):88-91.
15. Alexopoulos H, Dalakas MC. Immunology of stiff person syndrome and other GAD-associated neurological disorders. Expert
Rev Clin Immunol 2013;9(11):1043-53.
16. See RE, Chapman MA, Grimm JW, Meshul CK. Th erole of striatopallidal GABA function in the atypical profile of novel
antipsychotic drugs. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3(Suppl.1):S82. Abstract S.51.5
17. Mann JJ, Oquendo MA, Watson KT et al. Anxiety in major depression and cerebrospinal fluid free gamma-aminobutyric
acid. Depress Anxiety 2014; doi: 10.1002/da.22278.
18. Olsen RW, Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors:
classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update. Pharmacol Rev. 2008; 60(3):243-60.
19. Miller PS, Smart TG. Binding, activation, and modulation of Cys loop receptors. Trends Pharmacol. Sci. 2010;31:161174
20. Delgado-Lezama R, Loeza-Alcocer E, Andres C et al. Extrasynaptic GABA(A) receptors in the brainstem and spinal cord:
structure and function. Curr Pharm Des 2013;19(24):4485-97.
21. Belelli D, Harrison NL, Maguire J et al. Extrasynaptic GABAA receptors: form, pharmacology, and function. J Neurosci
2009;29(14):12757-63.
22. Baumann SW, Baur R, Sigel E. Individual properties of the two functional agonist sites in GABAA receptors. J Neurosci
2003;23:1115811166
23. Nutt DJ, Stahl SM. Searching for perfect sleep: the continuing evolution of GABA A receptor modulators as hypnotics. J
Psychopharmacol. 2010;24(11):16011612.
24. Belelli D, Lambert JJ. Neurosteroids: endogenous regulators of the GABAA receptor. Nat Rev Neurosci 2005;6:565575
25. Sigel E, Buhr A. The benzodiazepine-binding site of GABAA receptors. Trends Pharmacol Sci 1997;18:425429
26. Greenfield LJ Jr. Molecular mechanisms of antiseizure drug activity at GABAA receptors. Seizure 2013;22(8):589-600.
27. Loscher W, Rogawski MA. How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates. Epilepsia
2012;53(Suppl.8):12-25.
28. Atack JR, Hutson PH, Collinson N et al. Anxiogenic properties of an inverse agonist selective for alpha3 subunit-containing
GABA A receptors. Br J Pharmacol 2005;144(3):357-66.
29. Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER. Residual effects of sleep medication on driving ability. Sleep Med Rev.
2004;8(4):309325.
30.Krishek BJ, Moss SJ, Smart TG. A functional comparison of the antagonists bicuculline and picrotoxin at recombinant
GABAA receptors. Neuropharmacology 1996;35(9-10):1289-98.
38
31. Tsuda A, Ito M, Kishi K et al. Effect of Penicillin on GABA-gated chloride ion influx. Neurochemical Res 1994;19(1):1-4.
32. Garcia PS, Kolesky SE, Jenkins A. General anesthetic actions on GABA A receptors. Curr Neuropharmacol 2010;8(1):2-9
34. Liang J, Olsen RW. Alcohol use disorders and current pharmacological therapies: the role of GABAA receptors. Acta
Pharmacol Sin 2014;35(8):981-93.
33. Lovinger DM, Homanics GE. Editorial:Tonic for what ails us? High affinity GABAA receptors and alcohol. Alcohol
2007;41(3):139-43.
35. Michelot D, Melendez-Howell LM. Amanita muscaria: chemistry, biology, toxicology, and ethnomycology. Mycological Res
2003;107(2):131-146.
36. Anexate. RCP. Accesat pe www.anm.ro n data de 05/09/2014 ora 23:28.
37. Perry C, Jacobs D. Overview: clinical applications of the Amytal interview in psychiatric emergency settings. Am J Psychiatry
1982;139(5):552-9.
38. Rodriguez-Boto G, Rivero-Garvia M, Marquez-Rivas J. Intracranial hypertension. Med Clin (Barc) 2102;139(6):268-72.
39. Geng Y, Bush M, Mosyak L et al. Structural mechanism of ligand activation in human GABA(B) receptor. Nature
2013;504:254/9.
40. Galvez T, et al. Allosteric interactions between GB1 and GB2 subunits are required for optimal GABA(B) receptor function.
EMBO J. 2001;20:21522159.
41. Foster JD, Kitchen I, Bettler B, Chen Y. GABAB receptor subtypes differentially modulate synaptic inhibition in the dentate
gyrus to enhance granule cell output. Br J Pharmacol 2013;168(8):1808-19.
42. Agabio R, Colombo G. GABAB receptor ligands for the treatment of alcohol use disorder: preclinical and clinical evidence.
Front Neurosci 2014;8:140.
43. Connelly WM, Fyson SJ, Errington AC et al. GABAB receptors regulate extrasynaptic GABAA receptors. J Neurosci
2013;33(9):3780-5.
44. Rolland B, Jaillette E, Carton L et al. Assessing alcohol versus baclofen withdrawal syndrome in patients treated with
baclofen for alcohol use disorder. J Clin Psychopharmacol 2014; 34(1):153-6.
45. Schep LJ, Knudsen K, Slaughter RJ et al. The clinical toxicology of -hidroxybutyrate, -butyrolactone and 1,4-butaediol.
Clin Toxicol (Phila) 2012;50(6):458-70.
46. Filip M, Frankowska M, Sadakierska-Chudy A et al. GABAB receptors as a therapeutic strategy in substance use disorders:
Focus on positive allosteric modulators. Neuropharmacology 2014; pii:S0028-3908(14)00238-X. doi:
10.1016/j.neuropharm.2014.06.016.
47. Han HA, Cortez MA, Snead OC. GABAB receptor and absence epilepsy. In Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Olsen RW,
Delgado-Escueta AV (Eds.). Jaspers Basic Mechanisms of the Epilepsies.4th Ed. Bethesda (MD): National center for
Biotechnology Information (US);2012.
48. Heese K, Otten U, Mathivet P et al. GABA(B) receptor antagonists elevate both mRNA and protein levels of neurotrophins
nerve growth factor (NGF) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) but not neurotrophin-3 (NT-3) in brain and spinal cord
of rats. Neuropharmacology 2000;39(3):449-62.
49. Raiteri M. Presynaptic metabotropic glutamate and GABAB receptors. Handb Exp Pharmacol 2008;(184):373-407.
50. Popova E. Ionotropic GABA receptors and distal retinal ON and OFF responses. Scientifica (Cairo) 2014;2014:149187.
51. Gavande N, Kim HL, Doddareddy MR et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of fluorescent and
biotinylated antagonists of 1 GABAC receptors. ACS Med Chem Lett. 2013;4(4):402-7.
GLUTAMATUL
Glutamatul face parte din familia neurotransmitorilor excitatori, alturi de ali
aminoacizi, cum ar fi l-aspartatul i acidul l-homocisteic. Glutamatul este principalul
neurotransmitor excitator de la nivelul sistemului nervos central al mamiferelor,
avnd o larg rspndire n acest sistem, att n zonele corticale, ct i n cele
subcorticale, n zonele asociative, dar i senzoriale [1]. Receptori pentru glutamat se
gsesc la nivel neuronal, ct i pe celulele gliale, iar aceste tipuri de celule
colaboreaz pentru sinteza neurotransmitorului. n plus, glutamatul se gsete i n
afara sistemului nervos, de exemplu n inim, rinichi, plmni, ovare, testicule, celule
endocrine, mediind importante funcii cardiorespiratorii, endocrine i reproductoare
[2]. Receptorii glutamatergici extranevraxiali au rol n comunicarea intercelular,
excitabilitatea celular etc [2].
n condiii fiziologice, glutamatul induce, prin intermediul cuplrii cu receptorii
postsinaptici NMDA/AMPA, un influx de calciu i sodiu n neuronul postsinaptic,
producnd depolarizare i declanarea unui potenial de aciune. n cazurile apariiei
unei concentraii mari de glutamat, acest influx postsinaptic conduce la leziuni
neuronale severe sau apoptoz (importante n patogeneza mai multor tulburri, cum
ar fi boala Huntington, Alzheimer, scleroza lateral amiotrofic, scleroza multipl,
accidentele vasculare cerebrale), dar concentraiile fiziologice de glutamat sunt
necesare unor procese fundamentale, cum ar fi potenarea pe termen lung (nvare,
39
memorie) sau neurodezvoltarea (migrarea i diferenierea neuronal, supravieuirea
neuronal).
40
exemplu NR2B i 2D sunt exprimate n faza embrionic, iar la adult predomin n
creier forma NR2A i n cerebel forma NR2C [9].
Antagonitii necompetitivi ai NMDA sunt Mg2+, poliaminele, fenciclidina i
ketamina, memantina i amantadina, pentamidina, dextrometorfan i metabolitul su
dextrorfan [7]. Neurosteroizii de tipul pregnenolon sulfatului sunt agoniti alosterici
pozitivi ai receptorilor NMDA [10]. Zn2+ este un inhibitor puternic al conductanei
receptorului NMDA, n special al receptorilor care conin subunitatea NR2A. La
pacienii cu depresie i comportament suicidar este posibil scderea capacitii Zn2+
i Mg2+ de a inhiba complexul receptoral NMDA la nivel hipocampic, prin scderea
nivelurilor NR2A i NR2B, dup cum sugereaz unele cercetri [11].
Fiecare receptor NMDA are dou locuri de legare a glicinei (ca i coagonist) i
dou locuri pentru ataarea moleculelor de glutamat, iar subunitile NR2, n funcie
de variantele lor, regleaz timpul de deschidere al canalului ionic i modific efectele
antagonitilor [6].
Activarea NMDA permite intrarea Ca2+ n neuron, iar acesta activeaz
calmodulina i kinaza dependent de calmodulin, stimulnd n continuare
proteinkinaza A [12].
Sinteza subunitilor receptorale pornete de la genele GRIN1, 2A, 2B, 2C, 2D,
3A, 3B, iar mutaii ale GRIN2A i 2B sunt asociate cu schizofrenia, retardul mental,
respectiv cu tulburrile din spectrul autist [13].
Receptorii AMPA sunt complexe hetero- sau homo-tetramerice formate din
subuniti GluR1-R4, cu un canal ionic pentru Na+, responsabil de medierea
transmisiei sinaptice rapide la nivelul a aproximativ 70-80% din sinapsele cerebrale
[14]. Receptorii AMPA sunt inserai rapid i nlturai la fel de rapid n/din zonele
active, acesta fiind mecanismul principal de reglare a triei sinapsei i stnd la baza
fenomenelor de potenare i deprimare pe termen lung, prin conexiunile cu receptorii
NMDA [14]. Receptorii AMPA pot fi amplasai pre- sau postsinaptic i au patru
situsuri pentru fixarea agonitilor.
n scleroza lateral amiotrofic, receptorii AMPA permit intrarea unei cantiti
de calciu care determin apoptoza, iar n unele epilepsii, supra-activarea acestor
receptori conduce la leziuni neurologice [15]. n boala Alzheimer exist o reducere
activrii AMPA i o pierdere important a sinapselor cu receptori AMPA [15].
Aniracetamul, un agent nootrop utilizat n formele uoare de demen, are proprieti
de modulator pozitiv alosteric al receptorilor AMPA [16].
Sinteza subunitilor acestui receptor pornete de la genele GRIA1-4, iar
mutaiile la nivelul GRIA2 i GRIA3 au fost asociate cu tulburri din spectrul autist i
retardul mental [13].
Receptorii pentru kainat sunt importani pentru medierea pre- i postsinaptic
a aciunilor glutamatului, fiind inte posibile ale terapiei antiepileptice i analgezice
[17,18]. Aceti receptori contribuie la apariia curenilor excitatori n variate regiuni ale
sistemului nervos, de exemplu hipocampul, cortexul, mduva spinrii i retina, iar
uneori receptorii de kainat sunt codistribuii cu receptori AMPA i NMDA [19].
Receptorii de kainat modeleaz neurotransmisia prin localizarea lor presinaptic att
la nivelul sinapselor inhibitoare i excitatoare, fiind implicai n plasticitatea sinaptic
pe termen lung i scurt [19,20].
Receptorii de kainat includ un canal ionic permeabil pentru Na + cu o cinetic
similar cu canalul receptorului AMPA [21]. Construirea acestui receptor este
dependent de genele GRIK1-5, care encodeaz subunitile GluK1-GluK5, structura
receptoral avnd un nivel ridicat de omologie cu receptorii AMPA, dei ndeplinesc
funcii diferite [22,23].
41
Mutaiile care detrmin up sau down-reglarea subunitilor kainat determin
dizabiliti de nvare i modularea tulburrilor afective [13].
Receptorii metabotropici sunt formai din 7 uniti transmembranare, au un
capt amino situat extracelular i unul COOH amplasat intracelular, avnd proprieti
de activare a fosfolipazei C (mGLU de tip I), producnd diacilglicerol i IP3 ca
mesageri secundari sau fiind negativ cuplai cu adenilciclaza (mGLU II i III), scznd
astfel formarea de AMPc [6]. n cadrul celor 3 grupuri mari de receptori metabotropici
(mGLU I-III) intr 8 variante de receptori mGLU 1-8, fiecare fiind encodat de o gen
specific (GRM1-8). Receptorii din grupele II i III sunt mai mult presinaptici,
modulnd eliberarea de glutamat, iar mGLU I sunt localizai postsinaptic i
poteneaz rspunsul glutamatergic.
Mutaii la nivelul genelor GRM coreleaz cu schizofrenia, tulburare bipolar,
ADHD [13].
Transportorii glutamatului
Controlul concentraiei extracelulare de glutamat este foarte important pentru
funcionarea normal a sistemului nervos, iar la meninerea unei concentraii optime
particip transportori situai att pre-, ct i postsinaptic, precum i transportori situai
pe celulele gliale, acetia din urm captnd glutamatul care a difuzat la distan de
locul eliberrii sale [24]. Transportorii pentru aminoacizi excitatori (EAAT) au afinitate
nalt, sunt dependeni de sodiu, mprindu-se n cel puin 5 subtipuri, fiecare cu
distribuie distinct i proprieti farmacologice proprii [25].
Transportorul EAAT2 (encodat de gena SLC1A2) este cel mai larg rspndit la
nivelul sistemului nervos, n special pe celulele gliale, dar i n neuroni, fiind
responsabil de recaptarea celei mai mari pri a glutamatului sinaptic, iar EAAT3
(encodat de gena SLC1A1) se regsete mai ales n interiorul neuronilor, dar i n
precursorii oligodendrocitelor [26]. EAAT3 este exprimat devreme pe parcursul
dezvoltrii cerebrale, sugernd implicarea sa n neurodezvoltare, dar participnd i la
sinteza GABA, recaptarea cisteinei (precursor al glutationului) etc [27].
EAAT1 (encodat de gena SLC1A3) este exprimat selectiv n astrocite la nivel
cerebelar, n urechea intern, retin [28].
EAAT4 (encodat de gena SLC1A6) se regsete la nivelul celulelor
cerebeloase Purkinje, precum i pe celulele gliale de la nivel central i periferic [29].
Rolul acestui transportor n celulele Purkinje este de a nltura concentraiile reduse
de glutamat care scap de transportorii din celulele gliale, prevenind revrsarea
neurotransmitorului n sinapsele vecine [31].
EAAT5 (encodat de SLC1A7) este exprimat la nivel retinian [31], iar alturi de
EAAT4 par a avea mai mult funcie de receptori glutamatergici inhibitori dect de
transportori pentru glutamat, avnd o conductan crescut pentru Cl- [28].
Alterri ale expresiei receptorilor EAAT3 se observ n ischemie, scleroza
multipl, schizofrenie, tulburarea obsesiv-compulsiv i epilepsie [26, 28]. Reducerea
expresiei EAAT2 este implicat n apariia patologiei neurodegenerative, iar creterea
numrului acestor transportori ar avea rol neuroprotector, ceea ce face din
upreglarea acestor transportori o int terapeutic interesant [32]. Mutaii ale EAAT1
la oameni se asociaz cu ataxie episodic [28].
Transportorii veziculari de glutamat au o reglare indus de procesul de
neurodezvoltare (neuronii ce exprim VGLUT2 se maturizeaz mai repede i sunt
mai numeroi la natere, de ex.) i determin populaii funcional distincte de neuroni
glutamatergici [4]. Dac VGLUT 1 i 2 se afl larg rspndii la nivel central i sunt
markeri ai neuronilor excitatori, VGLUT3 este mai puin abundent la nivelul sistemului
42
nervos central i se gsete alturi de ali markeri ai neruonilor non-glutamatergici
[4]. VGLUT1 are o expresie redus n schizofrenie (mai ales la vrstnici) [32], n
tulburarea depresiv major i n tulburarea bipolar [33]. VGLUT1 este considerat
un marker al activitii antidepresive, un studiu artnd c expresia acestei proteine
crete sub aciunea fluoxetinei, desipraminei, clozapinei i litiului [34]. VGLUT1 sunt
importani i pentru memorie, iar expresia sczut a acestui transportor corelaz cu
deficite ale memoriei de recunoatere, dar i cu manifestri anxioase i depresive pe
modelele animale [35].
Aplicaii clinice
n schizofrenie exist o funcionare diminuat a receptorilor NMDA i,
cunoscut fiind aciunea reglatoare a acestora asupra funciei dopaminergice, este
explicabil implicarea anomaliilor de neurodezvoltare a sinapselor glutamatergice n
patogeneza acestei afeciuni [36]. Disfuncia receptorilor NMDA determin dereglri
secundare ale transmisiei glutamatergice la nivel striatal i prefrontal cerebral [37].
Astfel, o cale glutamatergic proiecteaz de la nivelul neuronilor piramidali corticali la
cel al neuronilor dopaminergici din aria tegmental ventral i acioneaz inhibitor,
prin medierea unui interneuron GABA-ergic [36].
S-a constatat c dac se administreaz antagoniti competitivi sau
noncompetitivi ai acestor receptori la persoanele sntoase pot fi induse simptome
care mimeaz aspecte ale unui episod psihotic acut (simptome negative i cognitive)
[37,38]. S-a observat c intensitatea efectelor psihotomimetice ale antagonitilor
NMDA este strict corelat cu eficacitatea lor n blocarea receptorilor NMDA [37].
Situsul modulator glicinergic al receptorilor NMDA este o int important pentru
cercetarea farmacoclinic, iar glicina i D-serina (agoniti complei) au condus la
reduceri considerabile ale severitii simptomelor persistente negative i cognitive din
schizofrenie, atunci cnd au fost adugate la antipsihoticele atipice sau tipice, cu
excepia clozapinei [1,39].
D-cicloserina este un agonist parial al situsului glicinei de pe receptorul NMDA,
sarcozina acioneaz prin agonism glicinergic i inhibiia transportorului pentru glicin
de tip 1, iar N-acetil-cisteina acioneaz prin mecanisme insuficient cunoscute, dar
probabil i prin reducerea eliberrii sinaptice de glutamat prin schimbul glutamat-
cistin, toate aceste substane avnd efecte favorabile n schizofrenie, prin
reducerea simptomelor negative i totale, atunci cnd se adaug la antipsihotice, cu
excepia clozapinei [40,41]. Glicina adugat la terapia cu clozapin n schizofrenie
a condus la agravarea simptomelor pozitive i globale [41].
Bitopertina este un inhibitor selectiv i puternic al transportorului de tip 1 al
glicinei care este studiat n terapia schizofreniei, dei cel puin deocamdat,
rezultatele nu sunt ncurajatoare n studiile de faz 3 [42,43].
Agonitii receptorilor metabotropici 2/3 scad nivelul glutamatergic bazal,
anulnd perturbrile pattern-urilor de transmitere a semnalului interneuronal la nivelul
cortexului prefrontal i posibil n alte regiuni cerebrale [44]. Deoarece receptorii
mGlu5 sunt postsinaptici, agonitii i modulatorii lor alosterici pozitivi pot fi utili n
creterea transmisiei glutamatergice i pot avea eficien n terapia schizofreniei, dar
i ca ageni de creterea funciei cognitive [45].
Sistemul glutamatergic este o int important din punct de vedere farmacologic
pentru terapia tulburrilor neurocognitive. Moartea neuronal excitotoxic este
mediat parial de suprastimularea receptorilor NMDA, soldat cu un influx excesiv
de Ca2+ prin canalul ionic receptoral [46]. Memantina este un antagonist
noncompetitiv, cu afinitate moderat, dependent de voltaj, al receptorilor NMDA
43
eficient n terapia formelor moderat-severe ale bolii Alzheimer, dar glutamatul este
implicat n mecanismele neurodegenerrii nc din fazele precoce ale acestei
afeciuni [47,48]. Memantina intr n canalul ionic receptoral preferenial cnd acesta
este deschis excesiv i rata sa de disociere este rapid, astfel nct nu se
acumuleaz semnificativ i nu interfer cu transmiterea sinaptic normal [46].
Memantina protejeaz neuronii de nivelele excesive de calciu, permind
semnalizarea normal intercelular i are un mecanism complex de aciune,
modulnd neurotransmisia la nivelul mai multor sisteme, pe lng cel glutamatergic,
respectiv dopaminergic (agonism D2), serotoninergic (antagonism 5HT3) i colinergic
(antagonism nicotinic) [48,49,50].
Memantina este studiat i n terapia fibromialgiei, n aceast patologie fiind
observate concentraii crescute de glutamat n anumite zone cerebrale [51]. De
asemenea, memantina ar putea fi util pentru ameliorarea simptomelor negative din
schizofrenie, ca agent adugat la antipsihotice [52].
Glutamatul are un rol important i n patologia depresiv, iar reducerea
densitii celulelor gliale la pacienii cu acest tip de afeciuni ar putea corela cu o
scdere a capacitii de reglare a degradrii glutamatului, cu hiperglutamatergism
toxic secundar [53]. Ketamina (antagonist NMDA) produce un rspuns rapid i
semnificativ, n condiiile unor efecte secundare psihotomimetice care nu depesc
ca durat efectul antidepresiv [54]. Memantina i riluzolul pot fi ageni utili n terapia
depresiei majore [53,54]. Este de asemenea observat efectul antidepresivelor
triciclice, a ISRS i SNRI de a produce down-reglarea receptorilor NMDA i de a
potena AMPA [35].
Nivelul de magneziu moduleaz activitatea glutamatergic, iar atunci cnd
acest nivel este sczut se observ manifestri asemntoare depresiei pe modelele
animale, pe de alt parte un nivel crescut de magneziu crete sinaptogeneza i
plasticitatea sinaptic [55]. Antagonismul glutamatergic reverseaz atrofia i
pierderea conexiunilor cortico-limbice determinate de stresul cronic, acesta corelnd
la rndul su cu depresia recurent [55].
Inhibitorii eliberrii de glutamat, amplificatorii activitii AMPA i activatorii
transportorilor de glutamat sunt inte terapeutice pentru tratamentul depresiei majore,
alturi de antagonitii NMDA [35]. Agonitii selectivi ai mGLU de tip III, antagonitii
mGLU 1, precum i antagonitii mGLU 5 au efecte antidepresive pe modelele
animale [35].
n tulburarea afectiv bipolar litiul este un tratament de referin care, dei
utilizat de foarte mult timp n clinic, are un mecanism de aciune incomplet elucidat.
Printre sistemele modulate de acest agent se afl i cel glutamatergic, dup arat un
studiu de rezonan magnetic pe voluntarii sntoi care au primit litiu timp de dou
sptmni, fiind observate scderi ale concentraiei de glutamat i glutamin la
nivelul ganglionilor bazali bilateral [56].
Ali ageni farmacologici cu proprieti antiglutamatergice utilizai n terapia
tulburrii bipolare sunt lamotrigina, carbamazepina i acidului valproic. Substanele
care reduc eliberarea glutamatului sau care au capacitatea de reducere a transmiterii
semnalului legat de receptorii glutamatului au proprieti antimaniacale, n timp ce
scderea direct sau indirect a activitii NMDA coreleaz cu proprietile
antidepresive ale unei molecule [57]. Lamotrigina are i proprieti neuroprotectoare
prin efectul su de prevenire a excitotoxicitii glutamatergice, acesta fiind mediat de
inhibiia deacetilrii histonelor i de up-reglarea proteinei anti-apoptotice Bcl-2 [58].
Topiramatul are proprieti de blocare a activitii glutamatului la nivelul receptorilor
44
non-NMDA (kainat) i de cretere a activitii GABA, fiind asociat cu proprieti
antimaniacale la unii pacieni bipolari [59].
Aceti ageni care moduleaz transmisia glutamatergic sunt utilizai de
asemenea n terapia epilepsiei i, pe lng valproat sau lamotrigin, mai au utilitate
clinic i topiramatul, felbamatul (ambele amplific i transmisia GABA, blocnd i
canalele de sodiu voltaj dependente), zonisamida (crete eliberarea GABA, inhib
eliberarea de glutamat, inhib canalele de sodiu voltaj dependente, inhib canalele T
de calciu), carbamazepina (crete activitatea EAAT3, blocheaz canalele de sodiu
voltaj dependente i canalele de calciu voltaj dependente, antagonizeaz receptorii
adenozinici A1, crete concentraia de serotonin extracelular, crete transmisia
dopaminergic), oxcarbazepina [60-63].
Utilizarea agenilor care moduleaz transmisia glutamatergic este o soluie n
cazul tulburrii obsesiv-compulsive refractare la tratament [53]. Variaii secveniale
ale genei SLC1A1 se asociaz cu susceptibilitate fa de tulburarea obsesiv-
compulsiv, n special la brbai [64]. De asemenea, polimorfismul genelor
responsabile de sinteza unor structuri ale sistemului glutamatergic este asociat cu
fenotipuri structurale neuroimagistice de tulburare obsesiv-compulsiv la copii [65].
Riluzolul, aprobat pentru terapia sclerozei laterale amiotrofice, este un inhibitor al
eliberrii de glutamat, inactivator al canalelor de sodiu voltaj-dependente din neuronii
corticali i inhibitor al recaptrii GABA, care a dovedit scderea simptomelor tulburrii
obsesiv-compulsive n studii clinice cu numr redus de subieci [66]. N-acetilcisteina
(prin atenuarea transmisiei glutamatergice), memantina (antagonist NMDA) i D-
cicloserina (agonist parial NMDA) pot fi utilizate ca ageni de augmentare n aceast
patologie [66].
Antagonitii AMPA reduc sau anuleaz activitatea epileptiform in vitro i
protejeaz mpotriva convulsiilor pe modelele animale, pe cnd antagonismul NMDA
nu este suficient pentru eliminarea descrcrilor epileptiforme [67]. Perampanel este
un antagonist nalt selectiv, puternic, activ oral, non-competitiv, al receptorilor AMPA,
fiind primul anticonvulsivant cu aciune specific pe sistemul glutamatergic aprobat
de FDA ca adjuvant al terapiei epilepsiei cu crize pariale [68].
Modulatorii alosterici pozitivi ai AMPA pot fi eficieni n managementul unor
tulburri precum depresia, schizofrenia, boala Parkinson, deficitele mnezice din boala
Parkinson [69].
n terapia adiciilor sistemul glutamatergic este implicat la mai multe niveluri.
S-a observat, de exemplu, c dependena de alcool crete expresia receptorilor
NMDA i induce toleran ncruciat cu antagonitii NMDA [70]. Acamprosatul este
un antagonist NMDA cu efect dovedit n terapia dependenei de alcool, iar
topiramatul este i el un agent antiglutamatergic folosit cu aceeai indicaie [71]. n
dependena de cocain disfuncia plasticitii sinaptice dependente de receptorii
NMDA este o trstur important, iar co-agonitii NMDA de tipul D-serinei pot fi de
ajutor n terapia acestei dependene [72].
n fibromialgie glutamatul are un rol important deoarece moduleaz
nocicepia, avnd proprieti de sensibilizare fa de stimulii dureroi. Glutamatul i
substana P sunt cosecretate n aferenele primare nociceptive, iar concentraiile
celor doi neurotransmitori n LCR la pacienii cu fibromialgie este crescut [73].
Pregabalinul i gabapentinul sunt liganzi ai subunitilor 2 ale canalelor de calciu i
scad eliberarea de neurotransmitori, inclusiv de glutamat i substan P, atenund
hiperexcitabilitatea anormal a reelelor neuronale asociate cu durerea cronic, iar n
plan clinic reducnd durerea i insomnia [74]. Milnacipranul are proprieti de
45
antagonist slab, noncompetitiv, al receptorilor NMDA, la doze mari, ceea ce poate
explica utilitatea acestui antidepresiv n fibromialgie [75,76].
n terapia sindromului membrului fantom, o metaanaliz a artat eficiena
analgezic a ketaminei i gabapentinei pe termen scurt, ineficiena memantinei i
amitriptilinei, n timp ce anestezicele i dextrometorfanul au determinat rezultate
incerte [77]. n terapia sindromului pseudobulbar, combinaia dextrometorphan
(antagonist NMDA)+chinidin este aprobat de FDA pentru controlul labilitii
emoionale [78].
Referine bibliografice
1. Javitt DC, Zukin SR, Heresco-Levy U, Umbricht D. Has an angel shown the way? etiological and therapeutic implications of
the PCP/NMDA model of schizphrenia. Schizophr Bull 2012;38(5):958-966.
2. Gill SS, Pulido OM. Glutamate receptors in peripheral tissues: current knowledge, future research, and implications for
toxicology. Toxicologic Pathology 2001;29(2):208-223.
3. Shigeri Y, Shimamoto K. Pharmacology of excitatory amino acid transporters (EAATs and VGLUTs). Nihon Yakurigaku
Zasshi 2003;122(3):253-64.
4. Liguz-Lecznar M, Skangiel-Kramska J. Vesicular glutamate transporters (VGLUTs): The three musketeers of glutamatergic
system. Acta Neurobiol Exp 2007;67:207-218.
5. Jones ME. Conversion of glutamate to ornithine and proline: pyrroline-5-carboxylate, a possible modulator of arginine
requirements. The Journal of Nutrition 1985; 115(4):509-15.
6. Meldrum BS. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: Review of physiology and pathology. J Nutr 2000;130(4):10075-
10155.
7. Traynelis SF, Wollmuth LP, McBain CJ et al. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol
Rev 2010;62(3):405-496.
8. Monaghan DT, Irvine MW, Costa BM et al. Pharmacological modulator of NMDA receptor activity and the advent of negative
and positive allosteric modulators. Neurochem Int 2012;61(4):581-92.
9. Neyton J, Paoletti P. Relating NMDA receptor function to reecptor subunit composition: Limitations of the pharmacological
approach. The Journal of Neuroscience 2006;26(5):1331-1333.
10. Wu FS, Gibbs TT, Farb DH. Pregnenolone sulfate: a positive allosteric modulator at the N-methyl-D-aspartate receptor. Mol
Pharmacol 1991;40(3):333-6.
11. Sowa-Kucma M, Szewczyk B, Sadlik K et al. Zinc, magnesium and NMDA receptor alterations in the hippocampus of suicide
victims. J Affect Disord 2013;151(3):924-31.
12. Prickett TD, Samuels Y. Molecular pathways: Dysregulated glutamatergic signaling pathways in cancer. Clin Cancer Res
2012;18(16):4240-6.
13. Soto D, Altafaj X, Sindreu C, Bayes A. Glutamate receptor mutations in psychiatric and neurodevelopmental disorders.
Commun Integr Biol 2014;7:e27887.
14. Menniti FS, Lindsley CW, Conn PJ et al. Allosteric modulators for the treatment of schizophrenia: targeting glutamatergic
networks. Curr Top Med Chem 2013;13(1):26-54.
15. Chang PK, Verbich D, McKinney RA. AMPA receptors as drug targets in neurological disease-advantages, caveats, and
future outlook. Eur J Neurosci 2012;35(12):1908-16.
16. Ahmed AH, Oswald RE. Piracetam defines a new binding site for allosteric modulators of amino-3-hidroxi-5-methyl-4-
isoxazole-propionic acid (AMPA) reecptors. J Med Chem 2010;53(5):2197-2203.
17. Lerma J, Marques JM. Kainate reeptors in health and disease. Neuron 2013;80(2):292-311.
18. Lerma J, Paternain AV, Rodriguez-Moreno A, Lopez-Garcia JC. Molecular physiology of kainate receptors. Physiol Rev
2001;81(3):971-98.
19. Huettner JE. Kainate receptors and synaptic transmission. Prog Neurobiol 2003;70(5):387-407
20. Bortolotto ZA, Clarke VR, Delany CM et al. Kainate receptors are involved in synaptic plasticity. Nature 1999;402(6759):297-
301.
21. Hudspith MJ. Glutamate: a role in normal brain function, anaesthesia, analgesia and CNS injury. Br J of Anaesthesia
1997;78:731-47.
22. Carta M, Fievre S, Gorlewicz A, Mulle C. Kainate receptors in the hippocampus. Eur J Neurosci 2014;39(11):1835-44.
23. Cui S, Du P, Zhou X, Wang H. Developmental expression patterns of kainate recceptors in the mouse spinal cord.
Neuroport 2012;23(17):1012-6.
24. Vandenberg RJ. Molecular pharmacology and physiology of glutamate transporters in the central nervous system. Clin Exp
Pharmacol Physiol 1998;25(6):393-400.
25. Bridges RJ, Esslinger CS. The excitatory amino acid transporters: pharmacological insights on substrate and inhibitor
specificity of the EAAT subtypes. Pharmacol Ther 2005;107(3):271-85.
26. Bianchi MG, Bardelli D, Chiu M, Bussolati O. Changes in the expression of the glutamate transporter EAAT3/EAAC1 in
health and disease. Cell Mol Life Sci 2014;71(11):2001-15.
27. Nieoullon A, Canolle B, Masmejean F et al. The neuronal excitatory amino acid transporter EAAC1/EAAT3: does it
represents a major actor at the brain excitatory synapse? J Neurochem 2006;98(4):1007-18.
28. Zhou Y, Danbolt NC. GABA and glutamate transporters in brain. Front Endocrinol (Lausanne) 2013;4:165.
29. Hu WH, Walters WM, Xia XM et al. Neuronal glutamate transporter EAAT4 is expressed in astrocytes. Glia 2003;44(1):13-
25.
30. Takayashu Y, Iino M, Takatsuru Y et al. Functions of glutamate transporters in cerebellar Purkinje cell synapses. Acta
Physiol (Oxf). 2009;197(1):1-12.
31. Nakagawa T, Kaneko S. SLC1 glutamate transporters and diseases: psychiatric diseases and pathological pain. Curr Mol
Pharmacol 2013;6(2):66-73.
46
32. Lin CLG, Kong Q, Cuny GD, Glicksman MA. Glutamate transporter EAAT2: a new target for the treatment of
neurodegenerative diseases. Future Med Chem 2012;4(13):1689-1700
33. Uezato A, Meador-Woodruff JH, McCullumsmith RE. Vesicular glutamate transporter mRNA expression in the medial
temporal lobe in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia. Bipolar Disord 2009;11(7):711-25.
34. Moutsimilli L, Farley S, Dumas S et al. Selective cortical VGLUT1 increase as a marker for antidepressant activity.
Neuropharmacology 2005;49(6):890-900.
35. Harrison PJ, Law AJ, Eastwood SL. Glutamate receptors and transporters in the hippocampus in schizophrenia. Ann N Y
Acad Sci 2003;1003:94-101.
35. Machado-Vieira R, Salvadore G, Ibrahim L et al. Targeting glutamatergic signaling for the development of novel therapeutics
for mood disorders. Curr Pharm Des 2009;15(14):1595-1611.
36. Stahl SM. Beyond the dopamine hypothesis to the NMDA glutamate receptor hypofunction hypothesis of schizophrenia.
CNS Spectr 2007;12(4):265-268
37. Javitt DC. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate
interactions. Int Rev Neurobiol 2007;78:69-108.
38. Kantrowicz JT, Javitt DC. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor dysregulation: the final common pathway on the road to
schizophrenia? Brain Res Bull 2010;83(3-4):108-21.
39. Javitt DC. Glutamate as a therapeutic target in psychiatric disorders. Mol Psychiatry 2004;9(11):984-97, 979.
40. Dean O, Giorlando F, Berk M. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of
action. J Psychiatry Neurosci 2011;36(2):78-82.
41. Singh SP, Singh V. Meta-analysis of the efficacy of adjunctive NMDA receptor modulators in chronic schizophrenia. CNS
Drugs 2011;25(10):859-85.
42. Brauser D. Bitopertin disappoints as schizophrenia treatment. Medscape Medical News. www.medscape.com. Accesat n
26/09/2014, ora 23:33.
43. Abbs B, Achalia RM, Adelufosi AO et al. The 3rd schizophrenia international research society conference, 14-18 april 2012,
Florence, Italy: Summaries of oral sessions. Schizophr Res 2012;141(1):10.1016/j.schres.2012.07.024.
44. Javitt DC. Glutamatergic theories of schizophrenia. Isr J Psychiatry Relat Sci 2010;47(1):4-16.
45. Conn PJ, Lindsley CW, Jones CK. Activation of metabotropic glutamate receptors as a novel approach for the treatment of
schizophrenia. Trends Pharmacol Sci 2009;30(1):25-31.
46. Lipton SA. The molecular basis of memantine action in Alzheimers disease and other neurologic disorders: low-affinity,
uncompetitive antagonism. Curr Alzheimer Res 2005;2(2):155-65.
47. Esposito Z, Belli L, toniolo S et al. Amyloid , glutamate, excitotoxicity in Alzheimers disease: are we on the right track?
CNS Neurosci Ther 2013;19(8):549-55.
48. Tanovic A, Alfaro V. Glutamate-related excitotoxicity neuroprotection with memantine, an uncompetitive antagonist of
NMDA-glutamate receptor, in Alzheimers disease and vascular dementia. Rev Neurol 2006;42(10):607-16.
49. Seeman P, Caruso C, Lasaga M. Memantine agonist action at dopamine D2High receptors. Synapse 2008;62(2):149-53.
50. Rogawski MA, Wenk GL. The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimers disease.
CNS Drug Rev 2003;9(3):275-308.
51. Olivan-Blazquez B, Herrera-Mercadal P, Puebla-Guedea M et al. Efficacy of memantine in the treatment of fibromyalgia: a
double-blind randomised controlled trial with 6 month follow-up. Pain 2014;pii:S0304-3959(14)00424-2.
52. Paraschakis A. Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine. Case Rep Psychiatry 2014; 2014:384783.
53. Nakamae T. Novel treatment strategies for refractory patients with obsessive-compulsive disorder. Seishin Shinkeigaku
Zasshi 2013;115(9):997-1003.
54. Owen RT. Glutamatergic approaches in major depressive disorder: focus on ketamine, memantine and riluzole. Drugs
Today (Barc) 2012;48(7):469-78.
55. Zanate C, Duman RS, Liu G et al. New paradigms for treatment-resistant depression. Ann NY Acad Sci 2013;1292:21-31.
56. Shibuya-Tayoshi S, Tayoshi S, Sumitani S et al. Lithium effects on brain glutamatergic and GABAergic systems of healthy
volunteers as measured by proton magnetic resonance spectroscopy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
2008;32(1):249-56.
57. Krystal JH, Sanacora G, Blumberg H et al . Glutamate and GABA system as targets for novel antidepressant and mood-
stabilizing treatments. Mol Psychiatry 2002;7(Suppl.1):S71-80.
58. Leng Y, Fessler EB, Chuang DM. Neuroprotective effects of the mood stabilizer lamotrigine against glutamate excitotoxicity:
roles of chromatin remodelling and Bcl-2 induction. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16(3):607-20.
59. Ferrier IN. Developments in mood stabilisers. Depression and public health. Br Med Bull 2001;57(1):179-192
60. Czuczwar SJ. GABA-ergic system and antiepileptci drugs. Neurol Neurochir Pol 2000;34(Suppl.1):13-20.
61. Holder JL Jr, Wilfong AA. Zonisamide in the treatment of epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2011;12(16):2573-81.
62. Lee G, Huang Y, Washington JM et al. Carbamazepine enhances the activity of glutamate transporter type 3 via
phosphatidylinositol 3-kinase. Epilepsy Res 2005:66(1-3):145-153.
63. Ambrosio AF, Soares-da-Silva P, Carvalho CM, Carvalho AP. Mechanisms of action of carbamazepine and its derivatives,
oxcarbazepine, BIA 2-093, and BIA 2-024. Neurochemical Res 2002;27:121-130
64. Arnold PD, Sicard T, Burroughs E et al. Glutamate transporter gene SLC1A1 associated with obsessive-compulsive
disorder. Arch Gen Psychiatry 2006;63(7):769-76.
65. Wu K, Hanna GL, Easter P et al. Glutamate system genes and brain volume alterations in pediatric obsessive-compulsive
disorder: a preliminary study. Psychiatry Res 2013;211(3):214-20.
66. MacMaster FP. Glutamate and the treatment of obsessive-compulsive disorder. Psychopharm Rev 2014;
doi:10.1097/01.IDT.0000371059.45965.88.
67. Rogawski MA. AMPA receptors as a molecular target in epilepsy therapy. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):9-18.
68. Satlin A, Kramer LD, Laurenza A. Development of perampanel in epilepsy. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):3-8.
69. Pirotte B, Francotte P, Goffin E, de Tullio P. AMPA receptor positive allosteric modulators: a patent review. Expert Opin Ther
Pat 2013;23(5):615-28.
70. Zarate C, Machado-Vieira R, Henter I et al. Glutamatergic modulators: The future of treating mood disorders? Harv Rev
Psychiatry 2010;18(5):293-303.
71. Schreiber LRN, Odlaug BL, Grant JE. The overlap between binge eating disorder and substance use disorders: Diagnosis
and neurobiology. J Behav Addict 2013;2(4):191-198.
72. DAscenzo M, Podda MV, Grassi C. The role of D-serine as co-agonist of NMDA receptors in the nucleus accumbens:
relevance to cocaine addiction. Front Synaptic Neurosci 2014;6:16.
47
73. Becker S, Schweinhardt P. Dysfunctional neurotransmitter systems in fibromyalgia, their role in central stress circuitry and
pharmacological actions on these systems. Pain Res Treat 2012;2012;741746.
74. Lawson K. Treatment options and patient pespectives in the management of fibromyalgia: future trends. Neuropsychiatr Dis
Treat 2008;4(6):1059-71.
75. Stahl SM. Prescribers Guide 5th Ed. Cambridge, Univ Press, 2014
76. Mease PJ, Clauw DJ, Gendreau RM et al. The efficacy and safety of milnacipran for treatment of fibromyalgia. A
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2009;36(2):398-409.
77. Alviar MJ, Hale T, Dungca M. Pharmacologic interventions for treating phantom limb pain. Cochrane Database Syst Rev
2011; (12):CD006380. doi:10.1002/14651858.CD006380.pub2.
78. Pioro EP. Current concepts in the pharmacotherapy of pseudobulbar affect. Drugs 2011;71(9):1193-207.
48