CURSUL 9

Hipersensibilitatea de tip 4
-continuare-

2) Hipersensibilitatea de contact

Definitie: hipersensibilitatea e contact este o dermatita manifestata prin leziuni papulo-

eritemato-veziculare, de intesnitate mai mare, care apar la 48h de la contactul cu antigenul
declansator reprezentat de haptene.

Cele mai frecvente haptene sunt reprezentate de:

Metalele din bijuterii sau material de constructii: Ni, Crom, Cobalt
Cele din medicamente: anestezice locale, neomicina, sulfonamide
Materiale sintetice/plastice: acrilatii (din belsug in textile)

Mecanism

Haptenele cu GM mica, complexitate redusa, ceea ce confera o patrundere usoara in

epiderm unde se cupleaza cu proteine. Proteinele pot fi grupate: solubile sip e membranele
celulelor epiteliale.
Indifferent pe care se asaza vor genera rapid Ag complete, imunogene ce nu? vor fii
rapid recunoscute de mecanismele de recunoastere locale.
Aceste antigente pot fi opsonizate sau nu, indiferent de forma, vor fi recunoscute de
celulele Langerhans si pentru ca sunt foarte multe reusesc sa patrunda mai in profunzime si sunt
recunoscute de catre keratinocite, aproape de membrane bazala (keratinocitele au functie slaba
de APC, manifestata cand APC clasice sunt depasite si acest lucru se intampla deoarece Ag sunt
foarte multe)
Cele doua tipuri de APC se activeaza numai ca celulele Langerhans sufera o dubla
activare:
1. Activare directa prin antigene
2. Activate prin keratinocitele care s-au activat dupa ce au contactat NS si descarca niste
citokine : IL1, TNF, IL3, care stimuleaza inca odatacelulele Langerhans
 Aceasta activare mult mai puternica duce la doua raspunsuri concomitente din partea
celulelor Langerhans.
O parte raman pe loc si declansaza un proces inflamator acut inclusiv cu secretie de
citokine ce modifica endoteliu, din HEV in PEV ce poate fii astfel usor traversat.
O alta parte capata functia de APC si pornesc spre ganglionii limfatici regionali, se
intalnesc su celulelel dendritice interdigitate in paracorticala si stimuleaza LT naive stimularea
este intens astfel incat sunt stimulate LTh naive si LTcitotoxice.
In urma acestei stimular LTh naive se diferentiaza spre LTh1 si vor stimula clasic un
RIC. (la JM nu se diferentiaza, ramane intre LTh1/2)
LT citotoxice impreuna cu LTh1, dupa prima stimulare devin LT mature si parasesc
ganglionii prin limfaticele eferente si vor ajunge in circulatie unde intalnesc PEV si intra in
tesutul antigenic.

Dinamica cutanata

Primele care intra in piele, la jonctiunea dintre hipoderm si derm, cam la 8h de la

contactul cu antigenul sunt deja sesizabile aici.
Cam la 24h intreg hipodermul este infiltrate si exista si LT citotoxice.
La 48h si LTh si LTcitotoxice au migrat spre suprafata, spre epiderm.
LTh sunt cele mai multe si vor face contact cu celulele Langerhans care au ramas pe loc
si mai sunt stimulate inca o data incepand sa secrete acum cantitati crescute de citokine mai ales
IL3, IFN si IL2.

IL3

Activeaza mastocitele care or sa degranuleze si descarca histamina si enzime litice.

Histamina da vasodilatatie (eritem), creste permeabilitatea vasculara (edem)
Enzimele litice ataca celulelel epidermului si sunt in cantitati mici (nu sunt puternice).

IFN

Activeaza macrofagele rezidente

Atrage monocite din circulatie astfel in cat va creste numarul de macrofage care se
transforma in macrofage efectorii si genereaza o reactive inflamatorie puternica ce presupune
descarcare de compusi citotoxici: enzime litice, specii reactive de oxigen si azot

LT citotoxice la 48h, in epiderm vor fii activate complet de IL2 secretat de LTh si
descarca compusi citotoxici: perforine, granzime si mai putin granulizina. Aceste protein vor
duce la o liza masiva a celulelor epidermice astfel incat acum apar goluri mult mai mari in
epiderm: leziune de spongioliza ce va fii rapid umpluta de apa si electroliti (si apar vezicule mult
mai mari ca la JM)
 3) HS clasica intarziata, tuberculinica

Ea se declanseaza dup ace intr-un tesut patrund germeni cu habitat IC: BK, bacilul leprei,
Brucella, leishmanial, listeria, legionella.
Caracteristica comuna: aceste microorganism au peretele rezistent la actiunea lititca atat a
complementului cat si a enzimelor litice din macrophage.
Se genereaza un RIC dupa modelul obisnuit:
1. Etapa de inductie
2. Etapa de desfasurare propriu-zisa.
In etapa de inductie, toate mecanismele duc la 2 tine sau 2 efecte majore:
a. Trebuie ca in tesut sa se acumuleze un numar mare de macrophage, la numaurl Ag.
b. Macrofagele trebuie sa se activeze.
Celulele efectorii cele mai importante sunt amcrofagele.
Germenii mentionati decarca produsi de metabolism ce functioneaza ca si toxine( prezenta
polizaharidelor capsulare). Aceste structure nonself activeaza imediat complementul in tesut.
Dina ctivarea complementului s mai adauga ca si produsi intermediary anafilatoxinele.
Toti compusii au o acitune chemoatractanta foarte puternica asupra monocitelor sangvine.
Astfelm ele se vor adauga in tesut macrofagelor rezidente. Va creste nr de macrophage.
Macrofagele recunosc Ag pe receptorii Toll( are loc si activarea metabolica). Macrofagele sunt
activate cel mai puternic prin:
Trevaloza- produs bacterian
PMPL( fornil-metionil-leucin-phenilalanina). Acestia doi sunt foarte puternic activatori
pentru receptorii Toll.
Macrofagele se pot active si prin bacteriile care au fost opsonizate atat cu C3b cat si cu IgG(
daca exista RIU care sa ajute procesul).
Macrofagele trec in primul stadiul de activare= MACROFAGE INITIALE.
Caracteristici:
Capacitate crescuta de fagocitare
Mobilitate crescuta
Produc cantitati mult mai mari de specii reactive de O2 si de N2.
Capasitate de APC mult crescuta
Macrofagele initiale se impart in 2 contingente:
1. Raman pe loc si determina o reactive inflamatorie mult mai puternica, cee ace inseamna
si modificare epiteliului din HEV in PEV.
 2. Pornesc prin limfa, ajung in ganglionii regionali, in zonele T dependente si incep sa
prezinte epitopii spre LT nave.
Se activeaza LT nave foarte puternic, deci vom avea un numar mare de LTh1 care devin
mature si parasesc ganglionii. LTh1 ajung la PEV si intra in tesut unde mai intalneste inca o data
macrofagele initiale. Are loc un schimb bidirectional si in urma cooperarii se activeaza atat LTh1
cat si macrofagele initiale.
LTh1:
Secreta cantitati foarte mari de IL2 si IFN gamma( IL3 este mult mai putin)
IL2 activeaza celulele locale- macrofagele initiale trec intr-un stadiu superior de activare
si devin MACROFAGE COMPLET ACTIVATE.
IFN gamma stimuleaza si el functiile efectorii ale macrofagelor, care incep acum
distrugerea bacteriilor.
In etapa de desfasurare propriu zisa, macrofagele devin atat de activate incat vor genera o
inflamatie acuta de intensitate foarte mare

Macrofagele complet activate secreta local:

IL1 beta in cantitati foarte mari. Acesta genereaza 3 reactii locale:
o Accentueaza aplatizarea endoteliului, dar stimuleaza celulele endoteliale sa
expuna molecule de adeziune pe versantul sangvin.
o Stimuleaza afluxul local de leucocite
o Stimuleaza celulele endoteliale sa elibereze FvW
Cantitati mari de CK trec in sange si stimuleaza MOH care produce G-CSF si GM-CSF
si creste foarte mult leucopoeza.
IL8 si LT B4( din acidul arachidonic) sunt chemoatractanti foaqrte puternici pentru
neutrofile si monocyte.
PAF
Avem FvW( cel endoteliala) +PAF( activare trombocite) si se genereaza in vasele din jucrul
focarului Ag un process de hemostaza. Se vor constitui microtrombi, care blocheaza afluxul
sanguine si de O2 in tesutul contaminat. Apar leziuni tisulare nectrotice( de mici dimensiuni, in
interiorul carora este o inflamatie puternica).
Leziunile se lichefiaza treptat si, cu sacrificial unei zone de tesut propriu, sunt distrusi
germenii ce au determinat reactia.
Caracteristic: inflamatia foarte puternica pe care o genereaza organismul.
 4) HS granulomatoasa
Este o HS celulara intarziata, intr-o forma extrema. Mecanismul este acelasi. Atunci cand
macrofagele complet activate sunt incapabile sa distruga germenii( ex. Inflamatia cu unele suse
de BK care inhiba fuzionarea fagozomilor cu lizozomii, cu suse de BK cu o capsida foarte
rezistenta la actiunea enzimelor, cu legionella care are capacitatea sa inhibe productia de specii
reactive de oxygen si azot).
In aceste conditii de ajunge nu numai la contaminarea celulei gazda ci si la contaminarea
macrofagelor. Ele fagociteaza dar nu pot distruge. Aceste macrophage vor sta cu
microorganismele in interiolul lor. Macrofagele genereaza inflamatie, dar este o inflamatie
ineficienta.
Singura posibiliatate de a prezenta epitopii din germeni, este ca ei sa moara de moarte
naturala( atunci li se fragmenteaza invelisul). Doar asa pot sa plece macrofagele spre organelle
limfoide sis a realizeze o suprasolicitare a LTh1.-pentru ca procesul este pornoit de mult.
LTh1 parasesc ganglionul si intra in tesutul Ag. Aici gasesc macrofge complet activate(
contaminate). Are loc o cooperare si aceleasi CK (IL2 si IFN gamma) stimuelaza inca o data
macrofagele complet activate.
Acum macrofagele se transforma inc elule epitelioide. Ele se aplatizeaza, au citoplasma
plina cu bacterii, sunt sarace in lizozomi, dar au RE bogat.
Acestea s eunesc si fuzioneaza intre ele formand cellule multi nucleate. Ele redevin
rotunde, isi trimit nuclei spre periferie, isi trimit citoplasma in centru si incep sa apara leziuni
degenerative ale RE si mitocondtriilor. Le scade durata de viata, intra in apaoptoza si in necroza.
Prin sacrificarea castor cellule mor si bacteriile care le-au contaminat. De aceea se numesc
cimitire cu poarta inchisa.
In centru este necroza- moartea cleulelor multinucleate.
La periferia necrozei este un strat gros de cellule epitelioide.
La periferia celulelor epitelioide sunt macrophage ceomplet activate.
La periferia marofagelor sunt LTh1, in forma de coroana.
La periferia LTh1, treptat, apar fibroblasti. Ei se activeaza si incep sa secrete collagen.
Organul izoleaza focarul printr-un inel de fibroza.