medicament

tesut

Medicament in
sange
receptori

excretie metabolizare
 ADME
Absorbţia medicamentului - fenomenul de
pătrundere a acestuia de la nivelul locului
de administrare în sânge.
Distribuţia medicamentului - fenomenul de
dispersie a medicamentului la nivelul
aparatelor şi sistemelor din organism după
deversarea acestuia în sânge.
Metabolizarea medicamentului –
transformarea chmica in alti compusi
Eliminarea medicamentelor din organism se
poate realiza prin excreţie urinară,
metabolizare hepatică, salivă, epidermă sau
lapte matern.
Caracteristici:
Momentul in care incepe sa-si faca efectul (onset)
Cat timp actioneaza (duration)
Intensitatea efectului
 Cel mai simplu model este cel care presupune
organismul (zona de interes) ca un
compartiment unic la nivelul căruia
acţionează medicamentul – model
unicompartimentat.
ka
X X1

Evoluţia în timp a medicamentului - Viteza de

transformare a medicamentului:
Pentru o succesiune de transformări ale
medicamentului în organism există modele
multicopartimentate.
k12 k23
X1 X2 X3

Comportarea sistemului este descrisă de un set de

trei ecuaţii diferenţiale corespunzătoare fiecărui
compartiment Xi:
Selectia unui model depinde de distributia
caracteristica a medicamentului dupa administrare.
Factori care influenteaza alegerea unui model:
- Frecventa cu care se colecteaza probele (in special
in primele ore dupa administrare);
- Sensibilitatea metodei analitice de determinare a
medicamentului;
- Proprietatile fizico-chimice ale medicamentului.

Distributie lenta Numar mare de compartimente

Din studiul concentraţiei plasmatice în timp:

◦ constanta de absorbţie (ka),

◦ constanta de eliminare (kel),
◦ concentraţia staţionară (Cs),
◦ constanta de echilibru (K)
◦ timpul de înjumătăţire (t1/2)
◦ Clearance (CL),
◦ Volumul de distributie (Vd)
Presupuneri:
Corpul este reprezentat ca o serie (un sistem) de compartimente care
comunică reversibil între ele. Un compartiment este considerat ca un ţesut
sau grup de ţesuturi care au aceeaşi viteză de curgere a sângelui şi
aceeaşi afinitate pentru medicament. In interiorul fiecărui compartiment,
medicamentul este distribuit uniform.
Amestecarea medicamentului în interiorul fiecărui compartiment este
rapidă, omogenă şi perfectă, astfel încât fiecare moleculă de medicament
are o probabilitate de eliminare egală cu celelalte.
Eliminarea medicamentului se face după o cinetică de ordinul I; aceasta
înseamnă că variaţia concentraţiei medicamentului în timp este direct
proporţională cu concentraţia medicamentului existent în plasmă. Această
presupunere este valabilă numai pentru modelele liniare.

In funcţie de modul de administrare, cinetica este diferită.

 80

70

60

50
Medica
ment

C(µg/ml)
40

in kel 30
plasma
20
Med eliminat
10

0 2 4 6 8 10
timp(h)

Viteza de eliminare (transformare):

Viteza de eliminare poate fi calculată ca
tangenta la curbă în fiecare punct de
interes.
1. Constanta de eliminare kel

tg(α)=-kel

4.5 4.5

4 4

3.5 3.5

3 3
ln(C)

ln(C)
2.5 2.5

2 2

1.5 1.5

1 1
1 3 5 7 9
timp(h)
2. Timpul de înjumătăţire t1/2

- timpii de fracţionare t1/n care reprezintă timpul necesar

pentru ca 1/n din cantitatea iniţială de medicamnet să rămână în
sistem.

nr t1/2 % eliminat % ramas

0.5 29.3 70.7
Valoarea este 1 50 50
independenta de
doza si de modul de
1.5 64.6 35.4
administrare 2 75 25
3 87.5 12.5
5 96.87 3.13
7 99.22 0.78
3. Volumul aparent de distributie (Vdap)

Depinde mai degraba de natura medicamentului; pote

varia in functie de varsta sau afectiuni care implica
modificarea permeabilitatii tisulare

Medicamentele hidrofile au Vd mici si mari;

medicamentele lipofile au Vd mari si mici
3. Aria mărginită de curbă (AUC) –calculul eficientei
relative a medicamentelor si a volumului de distributie.

80

70
Segment AUC – aria=CP.dt
60

50
C(µg/ml)

40

30

20

10

0 2 4 6 8 10
timp(h)
 Aria mărginită de curbă (AUC) - metoda trapezoidală
80

70

60

50
C(µg/ml)

40

30

20

10

0 2 4 6 8 10
timp(h)

Determinarea numai din

curba C=f(t)
4. Timpul mediu de rezidenţă (MRT) – timpul mediu
pe care o doza îl petrece in organism.

AUC – aria mărg de curba C=f(t)

AUMC – aria mărg de curba Ct=f(t)

5. Clearance (CL) – volumul de sânge din care

medicamentul este eliminat în unitatea de timp.
 Pentru Nifedipină s-au obţinut următoarele date
după administrarea iv a unei doze de 25 mg:

Timp(h) CP(µg/L)
2 139 Timp(h),CP(µg/L)

4 65.6 150 150

6 31.1 125 125

8 14.6
100 100

75 75

50 50

25 25

0 0
2 4 6 8
 Să se calculeze:
a) Constanta de eliminare kel;
b) Timpul de înjumătăţire t 1/2;
c) Concentraţia iniţială ;
d) Volumul de distribuţie Vd;
e) Aria delimitată de curbă AUC;
f) Aria delimitată de curba Ct=f(t) AUMC;
g) Timpul mediu de rezidenţă MRT;
h) Clearance-ul CL.
 y=a+b x

r^2=0.9999 ; a=5.685751; b=-0.37533625

Residuals (% of Y)

Residuals (% of Y)
0.15 0.15
0.1 0.1
0.05 0.05
0 0
-0.05 -0.05
kel=0.375 h-1
= 1.85 h
4.5 4.5

4 4
ln(CP)

ln(CP)
= 295 µg/L
3.5 3.5

3 3
Vd= 85 L
2.5 2.5
2 4 6 8
timp(h)
Timp (h) CP(µg/L)
0 295
2 139 434.0 434.0
4 65.6 204.6 638.6
6 31.1 96.7 735.3
8 14.6 45.7 781.0
∞ 0 38.9 819.9
 t
Timp (h) CP(µg/L)
CP(µg/L)
0 295 0
2 139 278 278 278.0
4 65.6 262.4 540.4 818.4
6 31.1 186.6 449.0 1267.4
8 14.6 116.8 303.4 1570.8
∞ 0 0 415.3 1986.1

=2.42 h
 Formulare solida

dezintegrare

Agregate(particule)

dezagregare

Particule fine

dizolvare

Medicament in solutie

absorbtie

Medicament in sange, fluide, tesuturi

26
Dizolvarea medicamentului reprezinta procesul
prin care o faza farmaceutica solida (tableta, pudra)
intra intr-o faza de solutie, solventul cel mai
comun fiind apa. Daca in urma dezintegrarii si
dezagregarii fazei solide, principiul activ ramane
sub forma de particulele solide dispersate in
solvent, atunci are loc formarea unui sistem
coloidal (suspensie).
Cedarea medicamentului reprezinta procesul prin
care substanta activa este eliberata din forma
farmaceutica, fiind supusa proceselor ulterioare de
absorbtie, distributie, metabolism si excretie,
pentru a-si indeplini actiunea sa farmacologica
(terapeutica).
Atunci cand cedarea medicamentului urmeaza o
cinetica de ordin zero aceasta devine sinonima cu
dizolvarea medicamentului, procesul fiind controlat
difuzionar.
 Rapida (controlata de difuzie)
 Lenta (controlata de dizolvare)

 Imediata (clasica)
 Modificata (accelerata, intarziata, prelungita)
 Controlata

29
 Suprafata si dimensiunea particulelor (2-10 μm)
 Solubilitatea in stratul de difuzie
 Forma cristalina a medicamentului
 Starea de hidratare
 Complexarea
 Modificari chimice

30
 ka kel
Med in tractul
Med in corp Med eliminat
digestiv

Xg Xp = Vd * Cp

Ecuaţii diferenţiale:

Pentru Xg
Pentru Xp

const dif de exp

F-biodisponibilitatea
31
Se poate calcula Cp cunoscând valorile parametrilor:
F, Doza, ka – parametri de dozaj
Vd, kel – parametri dependenţi de pacient şi
medicament

32
 Metoda reziduurilor

Dacă kel <<(>>) ka există o separare a celor doi termeni:

reziduuri

Avantaj: se utiliz date C=f(timp)

Dezavantaje: diferente intre k,
pp ca procesele sunt de ord I

33
 Metoda Wagner-Nelson
SEMI LOG
Bilanţul de masă:
Cant abs (A) = cant în org (X) + cant elim (U)
A=X+U

cant abs până la t AUC până la t

Pentru t = ∞,
Avantaje:
procesele de absorbţie şi eliminare pot fi de
Xg = Amax - A
acelaşi ordin;
procesele de absorbţie şi eliminre pot să nu
fie de ordinul I.
Dezavantaj:
trebuie cunoscută ct de eliminare din datele
de administrare iv

34
Din metoda reziduurilor:

Cunoaştem DOZA, ka, kel,

Putem calcula separat F şi V dacă avem date suplimenatre din administrarea

iv(Vd).

F se determină prin comparaţie cu alte metode de administrare

dacă se compară cu administrarea intravenoasă F – biodisponibilitate absolută
dacă se compară cu alt mod de administrare F – biodisponibilitate relativă

35
36
37