Hematologie

Cursuri anul IV
CURSUL Ia
A. ANEMIA APLASTICA (INSUFICIENTA MEDULARA GLOBALA)
Definitie
Anemia aplastic\ este o boal\ caracterizat\ prin pancitopenie `n s^ngele periferic asociat\ cu o
m\duv\ hematopoietic\ hipocelular\, afect^nd toate cele trei linii celulare autohtone :
eritrocitar\, granulocitar\ [i megakariocitar\.
Reprezint\ o insuficien]\ medular\ cantitativ\, secundar\ dispari]iei complete sau
par]iale a ]esutului hematopoietic, f\r\ proliferare celular\ anormal\. Poate fi congenital\ sau
dobandit\, iar `n acest ultim caz poate fi primitiv\ sau toxic\. Aplazia medular\ este legat\ de
o reducere a numarului de celule su[e pluripotente susceptibile s\ se diferen]ieze.
Aplazia pune `n joc prognosticul vital ini]ial prin riscul infec]ios [i hemoragic.
Asocierea diagnosticului sau descoperirea ulterioara a unei hemoglobinurii paroxistice
nocturne (HPN), a unui sindrom mielodisplazic sau mai rar, a unei leucemii acute
mieloblastice trebuie luat\ `n considerare pentru fiecare pacient.

Conceptul de anemie aplastic\ a fost introdus `n 1888, de Erlich care comunic\ cazul
unui pacient cu anemie [i leucopenie sever\, `n absen]a m\duvei active, la necropsie.
Termenul a fost introdus de Chauffard, `n 1904, dar cu un `n]eles mai larg. Acesta a fost
limitat la conceptul actual, `n 1959, de c\tre Scott [i col.

Epidemiologie
- este o boal\ rar\, cu o inciden]\ anual\ de aproximativ 2 – 6 cazuri la un 100.000 de
persoane.
- survine rar `n primul an de via]\. Inciden]a cre[te p^n\ la v^rsta de 20 ani, se men]ine
stabil\ p^n\ la 60 ani pentru a cre[te din nou, dup\ aceast\ v^rst\.

Tabelul 1. Clasificarea etiologic\ a anemiilor aplastice

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A AN. APLASTICE

I. Anemii aplastice dob^ndite
A. Agen]i fizici [i chimici
- Agen]i care produc `n mod regulat aplazie cu efectul propor]ional cu
doza
- radia]ii ionizante, substan]e radioactive
- benzenul [i deriva]ii sai
- insecticidele organoclorurate
- Agen]i care produc accidental hipoplazia medular\
- medicamente
B. Agen]i infec]io[i
- virusul hepatitei non-A, non-B (altul dec^t virusul hepatitic C)
- virusul Epstein-Barr
- parvovirusul
- virusul imunodeficien]ei umsne
- bacilul Koch
C. Sarcina
D. Timopatii - timoame, scleroza timic\
E. Fasciita cu eozinofile
F. Idiopatice (50%)

1
 II. Constitu]ionale
A. Anemia Fanconi
B. Sindromul Shawchman-Diamond
C. Diskeratoza congenital\
D. Anemia aplastic\ familial\

Etiologia
Anemia aplastic\ poate fi primitiv\, sau familial\, [i secundar\ sau dob^ndit\ (Tabelul I). ~n
cazul formelor dob^ndite, pentru aproximativ 50% dintre cazuri, cauza r\m^ne nedeterminat\
(anemia aplastic\ idiopatic\).

Tabelul II.

PRODUSE MEDICAMENTOASE ASOCIATE CU APLAZIE

MEDULAR|
Clasa terapeutic\ Asociere frecvent\ Asociere rar\
Agen]i antiinfec]io[i Cloramfenicol Penicilina
Quinacrin\ Meticilina
Sulfamidele
Tetracicline
Antiinflamatorii Fenilbutazona Acidul acetilsalicilic
Indometacin
Diclofenac
Anticonvulsivante Metilfenilhidantoina Carbamazepina
Trimetadiona Difenilhidantoina
Antitiroidiene Carbimazol
Propiltiouracil
Sedative Meprobamat
Clorpromazin
Antidiabetice orale Tolbutamid
Clorpropamid
Altele Compu[i de aur d-Penicilamina
Cimetidina
Ticlopidina

O a doua mare cauz\, o reprezint\ agen]ii fizici [i chimici. Expunerea acut\ la radia]ii
ionizante sau la substan]e radioactive (accidental\, profesional\ sau conflictual\) poate
produce hipoplazie sau aplazie medular\, efectul fiind dependent de doza de radia]ii. Agen]i

2
chimici industriali sau medicamento[i pot determina anemie aplastic\. Unii sunt recunoscu]i
ca agen]i etiologici, expunerea antren^nd frecvent hipoplazia medular\, cum este cazul
benzenului [i deriva]ilor s\i, tetraclorura de carbon, insecticidele organoclorurate. Al]i agen]i
produc numai ocazional aplazie medular\, un rol important juc^ndu-l [i sensibilitatea sau
susceptibilitatea individual\. ~n acest grup intr\ o serie de medicamente ca : Cloramfenicol,
Fenilbutazon\, sulfonamide, compu[i de aur, anticonvulsivante…(Tabelul II).
Infec]iile, `n special virale, pot determina insuficien]\ medular\ global\. Hepatitele
virale pot antrena, uneori, citopenii variabile, tranzitorii iar rareori, se pot instala aplazii
severe. Acestea apar mai ales `n cazul hepatitelor non-A, non-B, produse de un alt virus dec^t
virusul C. Survin predominant la adul]ii tineri, de sex masculin, `n faza de recuperare a
perioadei acute. Evolu]ia este adesea fulminant\, cu supravie]uire pe termen lung sub 10%.
Au fost semnalate cazuri de anemie aplastic\ `n cursul infec]iilor cu virusul citomegalic,
virusul Ebstein-Barr sau parvovirus. Ultimul survine adesea pe fondul unei anemii hemolitice
congenitale (drepanocitoz\, talassemie…). Pancitopenii, uneori severe, au fost semnalate la
bolnavi cu tuberculoz\ dar, adesea, m\duva nu este hipoplazic\.
Anemii aplastice au fost semnalate, rar, [i `n alte afec]iuni ca :
 colagenoze ca sclerodermie, fasciita cu eozinofile ;
 in cursul sarcinii, cu ameliorare postpartum sau postabortum ;
 afec]iuni timice ca scleroza timic\, timoame ;
 anorexie nervoas\
 boala gref\ contra gazd\

Fiziopatologie
C^teva mecanisme concur\ la producerea anemiei aplastice :
 Anomalii cantitative sau/[i calitative intrinseci, ale celulelor stem hematopoietice ce
antreneaz\ un deficit de produc]ie a liniilor celulare sanguine. R\m^ne mecanismul
fundamental, unanim acceptat [i confirmat de o serie de observa]ii.
 Existen]a unui defect la nivelul micromediului medular. Un micomediu competent este
necesar viabilit\]ii [i func]ionalit\]ii celulelor stem. Orice anomalie la nivelul acestor
componente ar putea altera micromediul cu incompeten]a celulelor stem.
 Anomalii cantitative sau calitative `n produc]ia de factori de cre[tere hematopoietici sau
alter\ri `n produc]ia de citokine cu efect inhibitor asupra hematopoiezei.
 Supresia imunologic\ a hematopoiezei mediate umoral, celular sau prin limfokine.
Mecanismele ce par implicate `n majoritatea cazurilor sunt primul [i ultimul, sau o
combina]ie a acestora.

Manifestari clinice
Debutul este adesea insidios. Simptomele depind de severitatea citopeniilor, viteza de
progresie a acestora, apari]ia complica]iilor infec]ioase sau hemoragice.
a. Manifest\ri la diagnostic
 Astenie progresiv\, fatigabilitate, ame]eli, vertije [i alte semne datorate anemiei [i
sc\derii oxigen\rii tisulare ;
 Infec]ii cu diferite localiz\ri, `n func]ie de severitatea neutropeniei. Sunt adesea
bacteriene, cu germeni ocazional patogeni. La cei trata]i cu antibiotice pot surveni
infec]iile fungice.

3
  S^nger\ri, cu diverse localiz\ri : cutanate, mucoase, organice. Frecven]a [i
severitatea lor depinde de severitatea trombocitopeniei. Riscul cre[te c^nd trombocitele
scad sub 20.000/mm3.

b. Semne clinice
Examenul clinic poate releva semne legate de cele trei sindroame (anemic, hemoragic,
infec]ios)
 paloare sclero-tegumentar\ cu tent\ cerat\;
 purpur\ pete[ial\ [i echimotic\;
 hemoragii mucoase (bucale, digestive, metroragii…), retiniene…
 stomatit\, gingivit\, faringo-amigdalit\, adesea de tip ulcero-necrotic;
 splenomegalie – poate apare `n evolu]ie, iar hepatomegalia [i adenopatiile sunt rar
semnalate. Prezen]a lor la diagnostic atrage aten]ia asupra unei patologii asociate.

Examenele paraclinice
a. Examenul s^ngelui periferic
 anemie normocrom\, normocitar\, aregenerativ\ este semnul cel mai frecvent
`nt^lnit. Uneori se poate eviden]ia o macrocitoz\ moderat\ cu anizocitoz\;
 leucopenie cu neutropenie cu PN < 1.500/mm3 [i uneori monocitopenie;
 limfocitoz\ relativ\ (70 – 90 % `n formul\);
 trombocitopenie de severitate variabil\;
 frotiul eviden]iaz\ o morfologie eritrocitar\ normal\, cu excep]ia unei macrocitoze
moderate.
 Absen]a celulelor anormale de pe frotiu

b. Analize biochimice
 fierul seric este crescut ca [i satura]ia siderofilinei;
 timpul de s^ngerare este alungit, corespunz\tor severit\]ii trombocitopeniei.

c. Examenul m\duvei osoase

 Mielograma : m\duva este hipocelular\, cu rarefierea celor 3 linii mieloide [i
cre[terea relativ\ a num\rului de limfocite, plasmocite [i celule histiocitare. Absen]a
semnelor de dismielopoiez\ sau a celulelor anormale. Totu[i, o mielogram\ sarac\ nu
poate constitui singura criteriul de diagnostic pentru aplazia medulara. Biopsia
osteomedulara (BOM) este indispensbila pentru diagnostic !!!
 BOM : m\duva este hipocelular\, chiar dezertic\ cu rare zone celulare `ntre adipocite,
[i un edem hemoragic al tramei de sus]inere. Ea confirm\ absen]a celulelor tumorale
sau a mielofibrozei.

d. Alte examene
Studiul citogenetic
 pentru c\utarea unei fragilit\]i cromozomiale excesive. La pacientii de p^na la 40 ani
putem evoca posibilitatea unei boli Fanconi.
 cariotipul medular : `n cautarea unei trisomii 8 sau monozomie 7 (semne de evolu]ie).
Scintigrafii - `ncorporarea medulara de Indium-transferina sau de Fe59 care pot fi absente sau
diminuate sau `ntarziate

4
e. Bilant complementar
 Grup sanguin + fenotip eritrocitar complet (inaintea oricarei transfuzii).
 Cautarea de aglutinine neregulate
 Fenotipare HLA a pacientului si fratriei (daca < 65 ans)
 Bilant imunologic si virologic : serologii virale (HIV, hepatite A, B et C ; EBV,
parvovirus B19, CMV) ; anticorpi anti-nucleari, factor reumatoid.

Diagnostic diferen]ial
Diagnosticul de anemie aplastic\ este un diagnostic de excludere ce impune eliminarea
celorlalte cauze care conduc la pancitopenie (cauze centrale sau periferice)(Tabelul III).

Tabel III

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A PANCITOPENIILOR

A. Cauze centrale (medulare)
A.1. Mecanism infiltrativ/hipoplazic
- leucemii acute aleucemice
- mielom multiplu
- infiltrare medular\ limfomatoas\
- metastaze medulare carcinomatoase (mecanism infiltrativ sau inhibitor
citokinic)
- fibroza medular\ - osteomielofibroz\, osteopetroz\
- anemia aplastic\
A.2. Mecanism displazic
- deficit de acid folic [i vitamina B12
- sindroame mielodisplazice
- altele : infec]ii severe, bruceloz\, sarcoidoz\ …
B. Cauze periferice
B.1. Hipersplenism
- splenomegalie congestiv\
- limfoame splenice
- tezaurismoze
- boli infec]ioase : tuberculoz\, sifilis, kala-azar
- hepatopatii cronice
- primitiv
B.2. Autoimunitate
- sdr limfoproliferative
- lupus sistemic diseminat
C. Mecanisme mixte
- hemoglobinuria paroxistic\ nocturn\
- infec]ii : septicemii, micobacterii, bruceloz\
- sarcoidoza
- sarcina

Evolu]ia complica]iile [i prognosticul

Prognosticul acestor pacien]i r\m^ne destul de rezervat. Introducerea grefei medulare de la
donator `n arsenalul terapeutic al anemiei aplastice a determinat o ameliorare a supravie]uirii
globale. }in^nd cont `ns\, de limit\rile impuse de v^rst\ [i de [ansa de a avea un donator,
ameliorarea nu este semnificativ\.

5
 Supravie]uirea acestor pacien]i urmeaz\ un model bifazic cu o mortalitate precoce
crescut\ (25% `n primele patru luni) care apoi scade treptat. Mortalitatea global\ la 5 ani este
de 70% . Un sfert supravie]uiesc sub un an, 50% peste un an iar 10 – 20 % se remit spontan.
Mediana de supravie]uire este de 12 luni.
Prognosticul bolii depinde de diferi]i factori. De-alungul timpului s-au `ncercat
realizarea de indici prognostici pe baza acestor factori. Grupul Interna]ional de Studiu al
Anemiei Aplastice a realizat un sistem mai simpu de evaluare prognostic\ folosind drept
criterii : num\rul de neutrofile, trombocite, procentul de reticulocite [i gradul de
hipocelularitate medular\. Astfel anemiile aplastice se clasific\ `n u[oare, medii [i severe, cu
prognosticul corespunz\tor (Tabelul IV).

Tabelul IV
CRITERII PENTRU CRITERII PENTRU
ANEMIE APLASTIC| ANEMIA APLASTIC|
SEVER| MODERAT|
 Neutrofile < 500/mm3  neutrofile 500 - 1500/mm3
 Trombocite < 20.000/mm3  trombocite 20.000 - 40.000/mm3
 Reticulocite < 1%  reticulocite 20 000 - 40 000/mm3
 M\duva cu hipocelularitate sever\  m\duv\ cu hipocelularitate moderat\
(25%) sau cu hipocelularitate moderat\ (50%)
(50%) dar cu celulele hematopoietice
sub 30% din celulele reziduale
* Aplazia sever\ este definit\ dou\ sau trei
criterii sanguine sau de criteriul medular

Mortalitatea precoce este determinat\ de complica]iile infec]ioase sau hemoragice. Evolu]ia

de lung\ durat\ este marcat\ de riscul unor neoplazii hematologice (leucemii, mielodisplazii),
mai ales la ce trata]i cu imunosupresoare, sau tumori solide, mai ales la cei cu gref\ medular\.
Prognosticul pacien]ilor cu anemie aplastic\ moderat\ este mai bun dec^t al pacien]ilor
cu forma sever\, totu[i, mul]i dintre pacien]i vor deceda ca urmare a complica]iilor antrenate
de pancitopenie sau de supra`nc\rcarea cu fier secundar\ transfuziilor repetate.

Tratamentul
Strategia terapeutic\ `n anemia aplastic\ se bazeaz\ pe severitatea bolii, datele din literatur\
referitoare la r\spunsul terapeutic ob]inut la diferitele modalit\]i terapeutice utilizate, [i de
evolu]ia bolii.
Pacien]ii care prezint\ o form\ sever\ de boal\ (vezi criteriile) trebuie trata]i c^t mai
rapid pentru c\ dintre ace[tia marea majoritate vor deceda `n primele patru luni sau/[i `n
primii doi ani. Pentru ace[tia prima op]iune terapeutic\ o reprezint\ grefa medular\. Ei vor fi
evalua]i `n acest scop (tipare HLA), ]in^nd cont de aspecte legate de v^rst\ [i de existen]a unui
poten]ial donator. ~n cazul `n care aceste condi]ii nu sunt `ntrunite se va apela la tratamentul
imunosupresor.

6
 Tabloul VI
OP}IUNI TERAPEUTICE ~N ANEMIA APLASTIC|
Tratamentul de prim\ linie
 Allogrefa de m\duv\ osoas\
 donator din fratrie
 donator familial compatibil HLA
 Imunosupresie
 GAT 15 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon
 GAL 0,75 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon
 Ciclosporin\ 12 mg/kg/zi cu modulare s\pt\m^nal\
 GAT + Ciclosporin\
Tratament de a doua linie
 Hormonii androgeni
 Testosteron, testosteron propionat 1-2 mg/kg/zi, 3 - 6 luni
 Oximetalon 3-5 mg/kg/zi, 3 - 6 luni
 Corticoterapie
 Factori de cre[tere hematopoietic\
 G-CSF sau GM-CSF 300-350 microg/zi, 21 zile +
 Metilprednisolon 0,5-1 g/zi, 5 zile
 Allogrefa medular\
 donator str\in compatibil HLA
 donator `nrudit par]ial compatibil
Tratament adjuvant
 Transfuzii de concentrate eritrocitare
 Transfuzii de concentrate plachetare
 Transfuzii de concentrate leucocitare
 Profilaxia [i tratementul complica]iilor infec]ioase
Tratamente experimentale
 Factori de cre[tere hematopoietic\
 stem cell factor
 trombopoietina
 combina]ii
 Anticorpi monoclonali anti limfocite T

I. Terapia de sus]inere
1. M\suri generale
 supravegherea periodic\ a tabloului hematologic cu administrarea de transfuzii [i
adoptarea m\surilor de limitare a riscului infec]ios sau hemoragic, dup\ caz
 `ntreruperea contactului cu orice poten]ial toxic medular
 `n cazul `n care num\rul granulocitelor scade sub 1.000/mm3, sau al
polimorfonuclearelor neutrofile scade sub 500/mm3 riscul infec]ios cre[te semnificativ
impun^nd o serie de m\suri de protec]ie ca :
o evitarea locurilor aglomerate [i contactul cu persoane infectate,
o sp\larea frecvent\ a m^inilor cu dezinfectante.
 La pacien]ii spitaliza]i se impun m\suri de reducerea poten]ialului infectant :
o izolarea pacien]ilor, cu limitarea accesului vizitatorilor
o dezinfectarea frecvent\ a m^inilor, corpului, obiectelor, suprafe]elor.
o utilizarea de m\[ti, bonete, m\nu[i de c\tre personalul medical.
o utilizarea profilactic\ a antibioticelor nerezorbabile pe cale oral\ pentru
reducerea riscului de infectare cu germeni din tubul digestiv, sau utilizarea
profilactic\ de sulfamide sau chinolone.
 injec]iile intramusculare sunt contraindicate (trombocitopenie)
 se recomand\ utilizarea aparatelor de ras electrice `n locul lamelor de ras

7
  periajul dentar cu o periu]\ moale
 prevenirea sau scurtarea s^nger\rilor catameniale `n cazul `n care acestea sunt
abundente

2. Terapia substitutiv\ transfuzional\

 se impune de fiecare dat\ c^nd valorile hematologice devin manifeste clinic (anemie,
s^nger\ri, infec]ii…) afect^nd calitatea vie]ii sau antren^nd un risc letal.
 pentru persoanele cu poten]ial grefabil transfuziile vor fi evitate pe c^t posibil, mai ales
cu produse provenind de la donatori familiali, pentru prevenirea imuniz\rilor fa]\ de
antigenele familiale (ceea ce ar favoriza reac]ia gref\ contra gazd\). Atunci c^nd se
impun, se vor folosi produse deleucocitate, iradiate, eventual de la donatori f\r\ infec]ie
cu virus citomegalic `n antecedente.
 `n caz de anemie, se vor transfuza concentrate eritrocitare. Valoarea prag a
hemoglobinei poate fi de 6 mg/dl, sau de 8 mg/dl la cei cu instalare rapid\ sau cu alte
tare organice ce pot fi poten]ate de anemie.
 `n caz de trombocitopenie se vor transfuza concentrate trombocitare multidonor sau
unidonor. Valoarea prag pentru care se indic\ transfuzia, este de 10.000 – 20.000/mm3,
aceast\ valoare put^nd cre[te p^n\ la 50.000/mm3 `n caz de s^nger\ri, asocierea unor
afec]iuni cu poten]ial hemoragic, asocierea de febr\, infec]ii, anomalii ale coagul\rii.
 transfuzia de concentrate granulocitare poate fi indicat\ `n caz de infec]ie sever\,
documentat\, insuficient controlat\ de antibioterapie.

3. Tratamentul episoadelor febrile

 orice episod febril `n context de granulocitopenie [i/sau neutropenie impune demararea
unei antibioterapii empirice cu un spectru larg.
 la apari]ia febrei (peste 38 – 38,50C) se impune o anamnez\ am\nun]it\ [i un examen
clinic atent pentru orientarea spre focarul infec]ios [i posibilul agent infectant. ~n plus,
se impune prelevarea diverselor produse biologice pentru examene bacteriologice
(urin\, s^nge, sput\, exudat faringian, pl\gi, catetere), eventual examene speciale pentru
anumi]i germeni fungi, Listeria, Nocardia, Pneumocystis).
 demararea tratamentului antibiotic cu o asociere cu spectru larg ca : penicilin\
semisintetic\ (amoxicilina, amoxicilina+acidul clavulanic, piperacilina) cu un
aminoglicozid (gentamicina, amikacina, netromicina), sau o cefalosporin\ (cefuroxim,
ceftazidim…) cu un aminoglicozid sau o chinolon\ de a treia genera]ie (ofloxacina,
ciprofloxacina, pefloxacina). ~n caz de suspiciune a unei infec]ii cu gram-pozitivi, `n
special stafilococ rezistent la meticilin\, sa va asocia Vancomicina sau Teicoplanina. ~n
caz de infec]ie fungic\ se va apela la amfotericin\ B, fluconazol sau itraconazol.
Ulterior tratamentul poate fi adaptat `n func]ie de rezultatele examenelor bacteriologice.

II. Modalit\]i terapeutice

1. Transplantul medular
 reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu v^rsta sub 40 ani, cu form\ sever\
de boal\ [i care au `n fratrie un donator poten]ial cu compatibilitate HLA total\. Peste
40 ani riscul grefei cre[te put^nd dep\[i beneficiul, astfel c\ peste 50-55 ani (60 pentru
unele center) grefa `[i pierde indica]ia;

8
  riscul complica]iilor post-gref\ este cel mai sc\zut `n cazul gemenilor monozigo]i (grefa
singenic\);
 dat fiind num\rul sc\zut de pacien]i cu donator compatibil `n fratrie comparativ cu
num\rul pacien]ilor cu anemie aplastic\, exist\ tendin]a de a l\rgi sfera poten]ialilor
donatori prin utilizarea de donatori ne`nrudi]i, dar cu compatibilitate HLA complet\ sau
donatori, rude cu pacientul dar cu compatibilitate par]ial\;
 complica]iile majore ale grefei medulare sunt respingerea grefei [i boala grefei contra
gazd\.
 respingerea grefonului fie de la `nceput (absen]a gref\rii celulelor su[e hematopoietice)
sau secundar\ (dup\ grefare) reprezint\ o complica]ie major\ a transplantului la cei cu
anemie aplastic\. Se datoreaz\ fie unei condi]ion\ri insuficiente cu imunosupresie
insuficient\ a gazdei, fie patologiei imune subjacente ce particip\ la etiopatogenia bolii.
Antreneaz\ o mortalitate crescut\, iar repetarea transplantului d\ rezultate doar `n 30%
din cazuri.
 boala grefei contra gazd\ este mediat\ de celulele imunocompetente ale donatorului [i
reprezint\ o cauz\ major\ de morbiditate [i mortalitate tardiv\, la ace[ti pacien]i. Poate
avea o form\ acut\ sau una cronic\. Utilizarea de metotrexat [i ciclosporin\ pare a
reduce inciden]a [i amploarea acestei complica]ii.

2. Tratamentul imunosupresor - s-a dezvoltat ca o alternativ\ terapeutic\ a pacien]ilor cu

anemie aplastic\, cu at^t mai mult cu c^t observa]iile clinice [i investiga]iile paraclinice au
sugerat interven]ia unui mecanism imunologic `n medierea alter\rilor medulare.

 Globulina antitimocitar\ (GAT)

 reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii care nu sunt candida]i pentru
grefa medular\;
 ac]ioneaz\ mixt prin citoliza limfocitelor T [i prin inhibarea func]iilor acestora,
mai ales `n produc]ia limfokinelor supresive. Administrarea lor determin\ reducerea
rapid\ a limfocitelor T circulante la sub 10% din num\rul lor;
 r\spunsul terapeutic este evaluat la aproximativ 50% din pacien]i dar, doar la o
treime dintre ei r\spunsul este complet. Normalizarea valorilor hematologice este rar\,
adesea se produce o ameliorare progresiv\ (etalat\ pe luni - ani) a acestora la valori
care permit prevenirea accidentelor hemoragice spontane, infec]iilor, [i reducerea
necesarului transfuzional;
 se administreaz\ `n doze de 10 – 20 mg/kg/zi timp de 8-14 zile (cu o medie de 10
zile) sau `n doze de 40 mg/kg/zi timp de 4 zile cu aceea[i eficacitate [i efecte
secundare mai reduse. GAT se administreaz\ lent, `n 4 – 6 ore, `n solu]ie salin\;
 administrarea de GAT se complic\ adesea cu boala serului (45%) [i alte accidente
alergice.
 supravie]uirea la un an este de 40 – 75%;
 pacien]ii sub 20 ani [i cu neutrofile sub 200/mm3 par a r\spunde mai pu]in bine.

 Globulina antilimfocitar\ (GAL)

 este un preparat echivalent cu ser antilimfocite din canalul limfatic toracic, produs
[i comercializat `n Europa, spre deosebire de GAT produs `n SUA;
 are o eficacitate similar\;

9
  se administreaz\ `n doze de 0,75 mg/kg/zi, timp de 8 zile asociat cu
Metilprednisolon `n doze de 5 mg/kg/zi `n zilele 1-8, apoi 1 mg/kg/zi `n zilele 9-14;
 se administreaz\ intravenos, lent, `ntr-un interval de 8-12 ore.

 Ciclosporina
 inhib\ func]ionalitatea limfocitelor T, mai ales produc]ia de limfokine;
 pare a fi mai eficace ca tratament de a doua linie, la pacien]ii rezisten]i la
tratamentul cu GAT sau GAL, put^nd antrena 50% r\spunsuri. Majoritatea
r\spunsurilor se instaleaz\ la c^teva luni de la debutul tratamentului, [i pot persista
dup\ `ntreruperea acestuia;
 se recomand\ doze de 12 mg/kg/zi la adult [i 15 mg/kg/zi la copil, administrate
oral `n dou\ prize cotidiene, sub supravegherea s\pt\m^nal\ sau bilunar\ a
concentra]iei serice a Ciclosporinei [i ajustarea dozelor pentru a men]ine concentra]ia
`ntre 200 [i 500 μg/l;
 tratamentul este administrat minim trei luni, iar `n caz de r\spuns, se continu\ p^n\
la ob]inerea r\spunsului hematologic maxim, apoi se scad dozele `n trepte, `ntr-un
interval de c^teva luni;
 efectele adverse ale tratamentului pot fi : reten]ie azotat\ moderat\, afectare
hepatic\, hipertensiune, hipertrofie gingival\, sindrom neuropsihic (posibil datorit\
hipomagnezemiei), infec]ii (pneumocistoz\).

 Tratamentul combinat `ntre GAT [i Ciclosporin\

 eficacitatea terapeutic\ este superioar\ tratamentului cu GAT
 cele dou\ produse se administreaz\ succesiv
 tratamentul combinat antreneaz\ un r\spuns hematologic superior (aproape dublu),
mai rapid [i mai complet cu un procentaj de rec\deri mai sc\zut, dar cu o supravie]uire
global\ similar\ celor trata]i cu fiecare preparat separat.

3. Alte tratamente
 Hormonii androgeni
 mecanismul de ac]iune const\ `n stimularea produc]iei de eritropoietin\ [i
stimularea prolifer\rii progenitorilor eritrocitari [i granulocitari;
 acest tratament este indicat mai ales `n formele medii, cu o evolu]ie cronic\;
 se pot folosi metiltestosteron, testosteron propionat, sau oximetolon `n doze de 1-2
p^n\ la 3-5 mg/kg/zi timp de 3-6 luni;
 r\spunsul poate fi precoce (2-4 s\pt\m^ni) sau tardiv (5-6 luni). R\spunsul cel mai
evident se ob]ine pe linia eritrocitar\, cel trombocitar fiind observat cel mai rar;
 au fost semnalate remisiuni complete, persistente [i dup\ `ntreruperea
tratamentului;
 tratamentul androgenic poate uneori ameliora r\spunsul terapeutic a formelor
severe la GAT [i corticoizi.

 Corticoterapia
 a fost utilizat\ pe scar\ larg\ dar r\spunsul terapeutic a fost mediocru, mai eficace
doar la 12-15% dintre cei trata]i;

10

10
  `n doze mici, de 1 mg/kg/zi, Metilprednisolonul se folose[te asociat cu GAT sau
GAL, dar singur, `n doze mari, de 20-50 mg/kg/zi poate determina r\spunsuri
hematologice.

 Factori de cre[tere hematopoietici

 ar putea cre[te num\rul celulelor sanguine prin stimularea celulelor progenitoare
existente la nivel medular, `n special ale liniei granulocitare;
 se pot folosi G-CSF sau GM-CSF, `n doze de 250-300 μg/zi ce pot antrena cre[teri
tranzitorii ale neutrofilelor la majoritatea pacien]ilor, dar cu revenirea la valorile
ini]iale dup\ oprirea tratamentului;
 de[i nu exist\ argumente evidente `n favoarea eficacit\]ii lor, factorii de cre[tere
sunt utliza]i adesea la pacien]ii cu anemie aplastic\ sever\.

III. Strategii terapeutice (un posibil algoritm)

~n cazul pacien]ilor cu aplazie sever\ decizia asupra tratamentului de prim\ inten]ie va ]ine
seama de v^rsta pacientului [i existen]a unui poten]ial donator;
 pentru pacien]ii sub 45 ani se va practica tipajul HLA al pacientului [i al fratriei.
 pentru pacien]ii sub 20 ani cu donator poten]ial se va recurge la transplantul medular
c^t mai rapid, cu reducerea la minim a transfuziilor pretransplant. ~n cazul `n care nu exist\
donator `n fratrie se va recurge la tratament imunosupresor sau se va c\uta un donator
str\in, compatibil, sau o rud\ cu compatibilitate par]ial\.
 pentru pacien]ii `ntre 20 [i 45 ani f\r\ donator, se va recurge la imunosupresie. Decizia
este mai delicat\ `n cazul acelor cu donator poten]ial. Trebuie avute `n vedere morbiditatea
[i mortalitatea asociat\ cu transplantul, [i care cresc cu v^rsta. Se va avea `n vedere
severitatea bolii, [ansa de r\spuns la imunosupresoare, statusul pacien]ilor.
 Tratamentul imunosupresor const\ `n asocierea de GAT/Cyclosporin\. R\spunsul
terapeutic se apreciaz\ dup\ 3-4 luni de tratament :
 pentru pacien]ii peste 45 ani, decizia este iar\[i simpl\ : se vor folosi imunosupresoarele
(ca mai sus).
 `n caz de absen]a r\spunsului sau rec\dere dup\ gref\ se vor utiliza imunosupresoarele.
 `n lipsa r\spunsului la imunosupresoare sau `n caz de apari]ia de complica]ii majore se va
recurge la corticoterapie `n doze mari flash (Metilprednisolon 0,5-1g/zi, 5 zile) asociat sau
nu cu factori de cre[tere cu supraveghere. ~n absen]a r\spunsului, sau de la `nceput, se poate
recurge la terapia cu hormoni androgeni.
 `n paralel se va recurge la terapia de sus]inere [i substitu]ie.

II. ANEMIA APLASTIC| CONSTITU}IONAL|

Se caracterizeaz\ prin prezen]a anomaliilor hematologice din copil\rie, asocierea altor defecte
congenitale [i agregarea familial\ a cazurilor. Predispozi]ia pentru anemia aplastic\ este
transmis\ genetic. Din acest grup fac parte anemia Fanconi, anemia aplastic\ familial\,
diskeratoza congenital\.

a) Anemia Fanconi

11

11
 - Este o boal\ congenital\ familial\. Debuteaz\ clinic `n primii 10 ani de via]\, mai ales
`n jurul v^rstei de 7 ani. Tabloul clinic este variabil asociind pancitopenie (anemie,
leucopenie [i trombopenie care apar cel mai precoce), pigmentare brun\ a
tegumentelor, anomalii scheletale (nanism, microcefalie, hipoplazia sau absen]a
policelor sau radiusului, degete suplimentare), alte anomalii (hipogenitalism, strabism,
hipoplazie renal\, microftalmia, retardare mintal\), instabilitate cromosomial\, cu o
inciden]\ crescut\ a rupturilor cromosomiale, ce pot favoriza riscul crescut de apari]ie
a unei leucemii sau tumori solide, `n evolu]ie.
- Majoritatea pacien]ilor r\spund la tratamentului corticoid sau androgenic dar necesit\
tratament de `ntre]inere. Majoritatea decedeaz\ `n a doua decad\ de via]\ prin
complica]ii infec]ioase sau hemoragice.

b) Dyskeratosis congenita
- Boala afecteaz\ cu predominan]\ sexul masculin.
- Se manifest\ prin : hiperpigmentare reticular\, distrofie ungheal\, leucoplazie la
nivelul mucoaselor, uneori anomalii scheletale. Prima manifestare hematologic\ o
constituie trombocitopenia amegacariocitar\, manifest^ndu-se din perioada neonatal\.
Unii pacien]i evolueaz\ spre anemie aplastic\ sau unele neoplazii.
- Se poate apela la corticoterapie singur\ sau `n asociere cu hormonii androgeni dar
r\spunsurile sunt inconstante [i incomplete.

c) Sindromul Shwachman-Diamond (Insuficien]\ pancreatic\ [i pancitopenie)

- Au fost communicate c^teva cazuri de pacien]i asociind pancitopenie, hipoplazie
medular\ [i insuficien]\ secretorie enzimatic\ pancreatic\ major\. O parte evolueaz\
spre anemie aplastic\ sau dezvolt\ neoplazii hematologice.

d) Anemie aplastic\ familial\

- S-au semnalat cazuri rare de familii `n care apar mai multe cazuri de anemie aplastic\
dar f\r\ prezen]a stigmatelor din anemia Fanconi (pigmentare brun\ a tegumentelor,
anomalii scheletale…).

12

12
CURSUL Ib
LEUCEMIILE ACUTE (LA)
I. GENERALIT|}I
Leucemiile acute reprezint\ un grup heterogen de prolifer\ri maligne ale celulelor stem (su[e)
hematopoietice, totipotente (uncomitted) sau unipotente (comitted). Ele se caracterizeaz\
printr-o expansiune clonal\ a unor celule imature (apar]in^nd liniei limfoide sau mieloide),
care [i-au pierdut capacitatea de diferen]iere [i maturare. Procesul proliferativ determin\
acumularea celulelor maligne cu invadearea m\duvei osoase hematoformatoare av^nd drept
consecin]\ suprimarea cre[terii [i diferen]ierii celulelor medulare normale, [i diminuarea
produc]iei de celule sanguine. Drept consecin]\, survin citopenii variabile `n s^ngele periferic.
Acestea pot fi manifeste determin^nd asocierea unor sindroame : anemic, infec]ios [i
hemoragic. Celulele leucemice pot p\r\si m\duva, trec `n s^nge [i pot invada orice organ.
Practic, c^teva organe sunt implicate preferen]ial : ganglionii, ficatul, splina, tegumentele,
sistemul nervos central [i testicolele. Aceast\ infiltra]ie extamedular\ va determina sindromul
tumoral.

A. LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE (LAL)

I. EPIDEMIOLOGIE
Inciden]a leucemiei acute variaz\ `ntre 1 [i 6,5 cazuri la 100.000 de persoane din popula]ie, pe
an. Inciden]a variaz\ cu tipul citologic [i v^rst\.
 leucemiile acute limfoblastice au o inciden]\ de aproximativ 1,5-2,5 cazuri
noi/100.000 locuitori/an.
 reprezinta 80% din LA la copil [i 20- 30% din LA la adult,
 prezint\ dou\ v^rfuri de inciden]\ : la copilul de 2 - 10 ani (75% din cazuri sunt
diagnosticate `nainte de 6 ani) [i la adultul de peste 50 ani.
 este ceva mai frecventa la la b\ie]i cu un sex ratio de 1,3/1.
 LAL sunt mai frecvente la caucazieni dec^t la rasa neagr\.

II. ETIOLOGIE – FACTORI DE RISC

- cauza producerii leucemiei acute r\m^ne o necunoscut\ pentru majoritatea cazurilor
diagnosticate. Au fost identifica]i o serie de factori ce par a fi implica]i `n procesul de
leucemogenez\.
- factorii de risc din LAL sunt mai putin cunoscu]i dec^t cei din LAM.
- factorii de risc recunoscu]i sunt :
 expunerea in utero la radia]ii X.
 expunerea la toxice : deriva]i de benzen, solven]i.
 leucemia granulocitar\ cronic\, singurul sindrom mieloproliferativ ce se poate acutiza
ca LAL.
 virusuri - rolul lor a fost demonstrat la animale. Pentru unele virusuri, ca HTLV-I,
rolul a fost demonstrat [i pentru organismul uman (leucemia acuta/limfomul cu celul\ T a
adultului)
 patologii genetice : trisomia 21, neurofibromatoza Recklinghausen, sdr Schwachman,
sdr Klinefelter, sdr Bloom, ataxia telangiectazie.

III. DIAGNOSTICUL
1. Manifest\ri clinice
- semnele [i simptomele se pot instala insidios, progresiv, etalate pe mai multe s\pt\m^ni sau
chiar luni. Acest mod de debut ar putea semnifica un r\spuns terapeutic mai durabil.

1
13
- mai frecvent debutul este brusc, exploziv, uneori prin complica]ii, preced^nd cu pu]in timp
momentul diagnosticului.
- semnele [i simptomele se datoreaz\ citopeniilor secundare insuficien]ei medulare prin
infiltrare leucemic\, [i/sau infiltr\rii leucemice a unor organe extramedulare (sindromul
tumoral) :
1. Semne [i simptome generale : alterarea st\rii generale, febr\ sau subfebrilit\]i f\r\ context
infec]ios evident (datorit\ proliferatului leucemic), transpira]ii, inapeten]\, sc\dere `n greutate.
2. Semne [i simptome datorate insuficien]ei medulare :
 Sindrom anemic : astenie, fatigabilitate, ame]eli, vertije, paloare, dispnee, palpita]ii,
tahicardie, fenomene anginoase sau de decompensare cardiac\ la pacien]ii v^rstnici;
 Sindrom infec]ios : angine, adesea cu aspect ulcero-necrotic, suprainfec]ii recidivante,
febr\, pneumonii, bronhopneumonii …;
 Sindrom hemoragic : pete[ii, echimoze, hematoame, gingivoragii, epistaxis, meno-
metroragii, merg^nd p^n\ la manifest\ri mai grave ca hemoragii digestive, hemoragii `n
SNC, etc...
3. Semne [i simptome datorate prolifer\rii leucemice :
 Dureri osoase sau pseudo-articulare, adesea cu caracter migrator, accentuate la
compresiune (stern, metafize);
 Sindrom tumoral - aceste manifest\ri sunt mai frecvent prezente dec^t `n LAM
 splenomegalie,
 hepatomegalie,
 adenopatii nedureroase,
 uneori hipertrofie testicular\, mai rar,
 tumor\ mediastinal\ cu sindrom de compresiune pe vena cav\ superioar\ - este
consecin]a unei localiz\ri mediastinale timice (LAL T) sau ganglionare (LAL B).
 infiltrare renal\.
 localizare cutaneo-mucoas\.
 localizare pleural\, pericardic\, pulmonar\.
 localizare testicular\, ovarian\.
 adenopatii abdominale cu sdr compresiv.
 Infiltrarea SNC survine la 1-3 % din cazuri la diagnostic, procentajul cresc^nd `n evolu]ie
sau cu ocazia rec\derilor. Se manifest\ prin cefalee, v\rs\turi precedate sau nu de gre]uri,
sindrom meningeal, paralizii ale nervilor cranieni, mai ales perechile 6 [i 7. Examenul
fundului de ochi poate eviden]ia edem papilar (hipertensiune intracranian\) [i/sau
hemoragii retiniene. Punc]ia lombar\, efectuat\ sistematic la diagnostic, poate pune `n
eviden]\ prezen]a de celule leucemice `n lichidul cefalorahidian.
 Un sindrom de leucostaz\ este mai rar ca in LAM dar se poate observa la copilul
hiperleucocitar (> 100.000/mmc).

2. Investigatii paraclinice
a. Hemograma :
 hiperleucocitoz\ (prezent\ `n aproximativ 60 % din cazuri) cu predominan]a celulelor
blastice, asociind semne de insuficien]\ medular\ : anemie normocrom\, normocitar\,
aregenerativ\, neutropenie, trombopenie.
 prezen]a celulelor blastice [i a celor mature, f\r\ elementele intermediare de maturare
creaz\ aspectul de “hiatus leucemic”.
 uneori se semnaleaz\ un tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absen]a
acestora (forme hipo sau aleucemice);

2
14
 alteori, o citopenie izolat\.
 aceste rezultate impun realizarea unei punc]ii medulare pentru a efectua :
* o mielogram\, un examen citochimic, un imunofenotipaj al celulelor blastice care permit
diagnosticul pozitiv al LA [i clasificarea sa conform FAB (French-American- British).
* un cariotip [i un examen de biologie molecular\ care aduc informa]ii prognostice.
b. Mielograma – examen morfologic
 este indicat\ pentru precizarea diagnosticului pozitiv [i de subtip, utiliz^nd toate metodele
necesare (morfologic\, citochimic\, imunologic\, citogenetic\).
 eviden]iaz\ o m\duv\ bogat\, hipercelular\, compus\ în special din celule blastice
(minimum 20 %, uneori peste 80-85 %), cu diminuarea net\ a liniilor celulare autohtone.
 celulele blastice sunt de talie mic\ – medie, cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut [i
citoplasma bazofil\ lipsit\ de granula]ii.
 clasificarea FAB (L1, L2, L3) se bazeaz\ pe examenul taliei celulelor blastice, forma
nucleului, prezen]a nucleolului, raportul nucleo-citoplasmatic, aspectul cromatinei [i
bazofilia citoplasmei. Aceast\ clasificare are ca principal interes s\ disting\ formele L3 sau
leucemia Burkitt care beneficiaz\ de tratament diferit.
 Biopsia osteomedular\ nu este necesar\.
c. Studiul citochimic
 are ca scop s\ diferen]ieze o LAL de o LAM : reac]ii ale mieloperoxidazei [i esterazelor
negative
 interesul citochimiei este minor `n raport cu imunofenotiparea care confirm\ apartenen]a la
linia limfoid\.
d. Imunofenotiparea celulelor blastice
● este esen]ial\ `n clasificarea LAL :
– confirm\ diagnosticul de LAL [i pune `n eviden]\ markeri de imaturitate : CD34,
TdT (terminal deoxyribonucleotidyl transferase).
– subclasific\ LAL `n formele cu celule B [i cu celule T (fapt ce antreneaz\
consecin]e terapeutice [i prognostice) :
* LAL B : CD19, CD20, CD22, CD79a si IgM (de suprafa]\/citoplasmatic).
* LAL T : CD1a, CD2, CD3 (de suprafa]\/citoplasmatic), CD4, CD5, CD7 [i
CD8.
● permite `n plus :
– clasificarea LAL potrivit stadiului de diferen]iere a celulei proliferante (valoare
prognostic\).
– c\utarea expresiei antigenului CD10 (CALLA) – a c\rui prezen]\ define[te grupul
LAL " comune ". Absen]a sa antreneaz\ un prognostic rezervat (forma imatur\).
– c\utarea coexpresiei antigenelor mieloide (CD13, CD33) cu prognostic rezervat,
adesea asociat\ cu o transloca]ie t(9;22).
e. Examen citogenetic - cariotip
 Este unul din factorii majori de prognostic.
 Eviden]iaz\ anomalii de num\r :
* Hipoploidie (< 45 cromozomi) cu prognostic rezervat.
* Hiperploidie (> 46 cromozomi) cu prognostic “bun”.
 anomaliile de structur\ cele mai frecvent asociate cu un prognostic negativ sunt :
* transloca]ia t(9;22) (cromozomul Philadelphia, prezent [i in LGC), frecvent la adult (25
% din LAL B), rar la copil (3 %).
* transloca]ia t(4;11) frecvent\ la copilul de sub un an (> 50%) [i asociat\ cu absen]a
CD10.

3
15
 in LAL L3 Burkitt, se eviden]iaz\ anomalii afect^nd crs 8 (oncogena c-myc), dintre care,
cea mai frecvent\ este transloca]ia t(8;14).
f. Biologie molecular\
– Biologia moleculara trebuie realizata sistematic [i are dou\ obiective :
* detectarea transcripturilor de fuziune corespunzatoare transloca]iilor cele mai frecvente:
■ c\utare transcript BCR-ABL (t(9;22)), MLL-AF4 (t(4;11)) ca [i altele cu interes
prognostic.
* detectarea rearanjamentelor genelor imunglobulinelor (Ig) [i receptorului T (TCR) :
■ aceast\ tehnic\ pune `n eviden]\ caracterul clonal al proliferarii (rearanjamentul este
specfic clonei).
■ interesul s\u este de a detecta, dupa remisiune, nivelul rezidual al celulelor
leucemice (boala minim\ rezidual\) gra]ie acestui marker specific.
g. Alte examene :
 bilan]ul hemostazei pentru c\utarea unei CIVD sau alte coagulopatii (mai rare ca `n LAM);
 dozarea LDH, B12, transcobalamina - sunt crescute datorit\ turnover-ului crescut al
celulelor leucemice;
 ionograma, ureea, creatinina (func]ia renal\ poate fi alterat\ la diagnostic sau survine `n
cursul tratamentului), calcemia, fosforemia [i magnezemia (hiperfosforemia [i
hipocalcemia sunt semnalate `n distruc]iile celulare crescute [i impun compensarea
terapeutic\);
 uricemia [i uricozuria (pot fi crescute `n cazurile cu volum tumoral mare, sau `n cursul
tratamentului citostatic, antren^nd un risc crescut pentru nefropatia uric\);
 bilan]ul bacteriologic;
 punc]ia lombar\ sistematic\ (este obligatorie `n toate cazurile de LAL pentru depistarea
unei eventuale infiltr\ri neuro-meningee);
 radiografia toracic\ în c\utarea unei mase tumorale `n mediastinul anterior. Este semnalat\
`n 5 – 10 % din cazuri, `n special `n formele cu celul\ T.
 echografie abdominala pentru c\utarea unui sindrom tumoral abdominal
 radiografiile osoase semnaleaz\ prezen]a la 50 % din pacien]i a unor leziuni de tipul linii
radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, `n apropierea zonelor de cre[tere
sau la extremitatea oaselor lungi. Osteoporoz\ difuz\, leziuni osteolitice corticale [i
trabeculare.

3. Diagnostic diferen]ial :
- adenopatii febrile/limfocitoze reactive : mononucleoza infec]ioas\, toxoplasmoza, infec]ia
cu citomegalovirus, bruceloz\;
- artrita reumatoid\ juvenil\, lupusul eritematos sistemic – mai ales `n formele care asociaz\
pancitopenie [i organomegalie (adenopatii, splenomegalie). Examenul medular este
hot\r^tor;
- tumori solide cu metastaze medulare – carcinomul pulmonar cu celule mici, tumora cu
celule Merkel [i rabdomiosarcomul, la adult, [i sarcomul Ewing, rabdomiosarcomul [i
tumorile neuroectodermice primitive la copil;
- aplazii medulare (în formele cu pancitopenie);
- LAM pu]in diferen]iate, mai ales formele M0 [i M7
- LAL acute secundare transform\rii LLC sau unui SMD;
- LMNH cu celule din manta, varianta blastic\
- LMNH hepatosplenic cu celule T gamma

4
16
- Hematogoniile – reprezint\ celule progenitoare limfoide prezente `n m\duva osoas\. Sunt
prezente `n num\r crescut la copil dar apar [i la adult, mai ales `n m\duva care
regenereaz\ dup\ chimioterapie.

IV. PROGNOSTICUL
Aprecierea prognosticului unui caz este esen]ial\ `n stabilirea atitudinii terapeutice `n acel caz.
Dou\ criterii sunt definitorii `n evaluarea prognosticului : ob]inerea remisiunii complete [i
durata remisiunii complete (definit\ ca intervalul de timp de la ob]inerea remisiunii complete
p^n\ la apari]ia unei rec\deri). Supravie]uirea global\ este un criteriu accesoriu, important.
Au fost identifica]i cinci factori esen]iali :
 leucocitoza peste 30.000/mm3 la diagnostic
 v^rsta sub un an sau peste 10 ani confer\ un prognostic rezervat, iar la adult v^rsta peste
50 ani ;
 fenotipul lecemiei : leucemiile de tip T au un prognostic mai bun dec^t cele non T.
 prezen]a unor anomalii citogenetice : prezen]a crs Ph confer\ un prognostic extrem de
rezervat. Alte anomalii : t(4;11) [i t(1;19) confer\ tot un prognostic rezervat;
 durata p^n\ la ob]inerea r\spunsului terapeutic : cu c^t acesta este mai tardiv (peste 4
s\pt\m^ni de tratament), prognosticul este mai rezervat.
Al]i factori lua]i `n considera]ie sunt :
- sexul masculin, formele tumorale (mas\ mediastinal\), formele L2, L3 (FAB)
- Hb > 8 – 10 g/dl,
- trombocitopenia,
- valoarea LDH (peste 1 000 U/l)
- formele T, B, mixte.

V. TRATAMENTUL
1. Tratamentul specific
● Se bazeaz\ pe chimioterapie. Mai multe clase de medicamente citostatice sunt utilizate :
– Corticozi : prednison si dexametasona ocupa un loc central, desi nu sunt citostatice.
– Alcaloizi de vinca (inhibitori ai fusului mitotic) : vincristina (++), vinblastina.
– Antraciclinele (inhibitori de topoisoeraza II).
– Ciclofosfamida (agent alkilant).
– Metotrexat (anti-folic).
– L-asparaginaza (inhibitor al sintezei proteice).
– Altele : aracitina, 6-mercaptopurina…
● Terapia cuprinde mai multe etape :
– Induc]ia:
 scopul tratamentului de induc]ie este de a ob]ine eradicarea bolii (reducerea num\rului
de celule leucemice sub nivelul detectabil prin metode conven]ionale, cu normalizarea
clinic\ [i hematologic\).
 tratamentul se realizeaz\ cu droguri citostatice – polichimioterapie care asociaza 4-6
medicamente
 drogurile se administreaza secven]ial 4 – 5 s\pt\m^ni.
 terapia are ca principii: sincronizarea ciclului celular, recrutarea celulelor aflate în
faza latent\ [i protejarea capitalului hematopoietic (celulele stem).
 la sf^r[itul perioadei de aplazie post-terapie de induc]ie se realizeaz\ controlul medular
pentru aprecierea r\spunsului terapeutic. ~n caz de remisiune par]ial\ sau e[ec

5
17
 terapeutic se aplic\ o nou\ cur\, “de recuperare” care poate fi identic\ cu prima sau
mai intensiv\.
 absen]a remisiunii complete dup\ induc]ie reprezint\ un factor de prognostic rezervat.
 `n caz de ob]inere a remisiunii complete se trece la faza urm\toare a tratamentului.

– consolidarea :
 tratamentul de consolidare sau de intensificare se aplic\ numai dup\ ob]inerea
remisiunii complete
 are drept scop distrugerea tuturor celulelor leucemice, inclusiv a celor nedetectabile
prin tehnicile uzuale.
 este un tratament intensiv etalat pe urm\toarele trei luni.
– profilaxia rec\derinor `n SNC :
 profilaxia rec\derilor `n SNC se bazeaz\ pe premiza c\ SNC reprezint\ un sanctuar
pentru celulele leucemice, bariera hemato-encefalic\ `mpiedic^nd accesul
citostaticelor din s^nge.
 profilaxia rec\derilor `n SNC este sistematic\ `n absen]a `nfiltr\rii neuromeningee la
debutul bolii.
 Se realizeaz\ prin injec]ii intratecale cu citostatice (metotrexat, cytosar). Se poate
asocia [i o iradiere encefalic\ `n acela[i scop
– intre]inerea :
 are scopul de a reduce la maximum riscul de reevolu]ie a bolii.
 `n prezent, se prefer\ aplicarea tratamentului de `ntre]inere pe o durar\ de 24 – 30 luni.
 baza tratamentului o constituie administrarea oral\ cotidian\ de 6-Mercaptopurin\
(Purinetol) asociat\ cu administrarea i.v. s\pt\m^nal\ de Metotrexat (sub controlul
s\pt\m^nal al hemogramei). La acest tratament de baz\ se asociaz\ cure scurte de
intensitate mai mare asociind diverse droguri citostatice administrate la intervale
progresive de 4 – 6 – 8 s\pt\m^ni.
● allogrefa de celule su[e hematopoietice este rezervat\ pacien]ilor tineri cu factori de risc de
rec\dere.
● autogrefa este folosit\ de unele echipe ca o modalitate de intensificare tardiv\.
● pentru LAL cu t(9;22), se utilizeaza sistematic imatinib (Glivec®), un inhibitor specific
pentru oncogena BCR/ABL, in asociere cu chimioterapia standard.
● LAL cu celule Burkitt sunt tratate cu protocoale terapeutice diferite.
2. Tratamentul complica]iilor
● similar ca pentru LAM.

VI. EVOLU}IA
● prognosticul copiilor difer\ de al adul]ilor.
● La copii :
– rata remisiunilor este superioar\ - 95 %.
– supravie]uirea la 5 ani – aproximativ 80 %.
– principalele obiective actuale sunt de a identifica mai precis :
* pacien]ii cu risc de rec\dere pentru a le propune terapii mai intensive.
* pacien]ii cu " risc favorabil " pentru a diminua dozele chimioterapice [i deci
de a evita toxicit\]ile secundare.
● La adult :
– nivelul de remisiune este de 80-85 %.
– supravie]uirea la 5 ani este doar de 30 - 40 %.

6
18
 – principalele obiective actuale sunt de a evalua :
* protocoalele terapeutice inspirate de cele pediatrice (mai intensive si mai
toxice).
* Locul imatinib (Glivec®) in grupul pacientilor cu LAL Ph1+.

B. LEUCEMIILE ACUTE MIELOBLASTICE (LAM)

~n cazul LAM celulele de origine [i proliferante sunt celule blastice care prezint\ adesea
markeri de diferen]iere mieloid\ sau monocitar\. ~n aproximativ 7 – 10 % din cazuri, celulele
blastice prezint\ markeri de diferen]iere eritroid\ sau megakariocitar\. ~n acest context
termenul mai corect ar fi de Leucemii Acute NeLimfoide (LANL), dar cel de LAM este cel
intrat `n utilizarea comun\.
I. EPIDEMIOLOGIE
 LAM au o inciden]\ global\ de 3 cazuri noi anual la 100.000 persoane
 reprezint\ `n mare parte o patologie a adultului.
 inciden]a cre[te cu v^rsta pentru a atinge 10 cazuri la 100.000 persoane la cei peste 80
ani.
 v^rsta median\ la debut este in jur de 65 ani, ceea ce implic\ o inciden]\ crescut\ la
v^rstele avansate, teren pe care terapia standard nu poate fi aplicat\ datorit\ toxicit\]ii
citostaticelor utilizate.
 LAM reprezint\ mai pu]in de 15 % din leucemiile la copilul sub 10 ani [i 20 – 25 %
din cazuri la copii `ntre 10 – 15 ani, `n timp ce la adult, ele reprezint\ 80 – 85 %.
 leucemiile acute reprezint\ aproximativ 10 % din patologia neoplazic\ [i reprezint\
principala cauz\ de deces neoplazic la grupa de v^rst\ sub 35 ani.

II. ETIOLOGIE – FACTORI DE RISC

- cauza producerii leucemiei acute r\m^ne o necunoscut\ pentru majoritatea cazurilor
diagnosticate. Au fost identifica]i o serie de factori ce par a fi implica]i `n procesul de
leucemogenez\.
- din punct de vedere al cauzei, este foarte important s\ se deosebeasc\ dou\ subtipuri de
LAM :
 LAM « primitive » sau de novo care survin `n absen]a oric\rui antecedent notabil, mai ales
f\r\ antecedente hematologice.
 LAM secundare – a c\ror etiologie cuprinde :
* Expunerea la radia]ii ionizante (accidental\ sau terapeutic\).
* Expunerea la toxice : derivate din benzen, solven]i, pesticide, tabac.
* Antecedente chimioterapice :
* Agenti alkilanti : clorambucil, ciclofosfamida, melfalan…
* Inhibitori de topoizomeraza II : etoposide (VP-16), cisplatine, antracicline…
* Sdr mieloproliferative (LGC in principal dar si PRV, TE) – st\ri preleucemice.
* Sdr mielodisplazice – st\ri preleucemice.
* Patologii genetice : trizomia 21, boli de repara]ie ADN (boala Fanconi, ataxie
telangiectazie, xeroderma pigmentosum, sdr Bloom), neutropenii congenitale (sdr
Kostmann), neurofibromatoza Recklinghausen, sdr Klinefelter.
- deci vor trebui c\utate argumente in favoarea unei LAM secundare la fiecare caz `n parte
(anamnez\ atent\, antecedente, hemograme anterioare...).
- LAM secundare au un prognostic foarte rezervat.

7
19
III. DIAGNOSTICUL
1. Manifest\ri clinice
a. Semne [i simptome generale :
 alterarea st\rii generale,
 febr\ sau subfebrilit\]i f\r\ context infec]ios evident (datorit\ proliferatului leucemic),
 transpira]ii,
 inapeten]\, sc\dere `n greutate, dureri osoase.
b. Semne [i simptome datorate insuficien]ei medulare :
 Sindrom anemic (paloare, astenie, ame]eli, dispnee, palpita]ii, tahicardie);
 Sindrom infec]ios (angin\ ulcero-necrotic\, infec]ii diverse [i frecvente, febr\);
 Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate [i mucoase).
c. Semne [i simptome datorate prolifer\rii leucemice (sindromul tumoral) :
 hipertrofie gingival\ dureroas\ (în special în formele M4 [i M5) ;
 hepatomegalie, splenomegalie (mai rar ca `n LAL) ;
 adenopatii - sunt rare, prezente mai ales în formele M4, M5, put^nd atinge un volum
tumoral impresionant [i pret^nd la confuzie cu limfoame, boal\ Hodgkin ;
 hematodermia sau leucemia cutis – infiltra]ii blastice dermo-epidermice, sub forma de
leziuni nodulare violacee, nedureroase (apar `n 14 % din cazuri, mai ales formele
monocitare, [i se asociaz\ adesea cu alte infiltra]ii extramedulare) ;
 sarcomul granulocitar sau cloromul (4 – 12 %) - tumor\ unic\ cu localizare extramedular\
predominant orbitar\ [i sinusurile paranazale, dar [i tubul digestiv, aparatul genitourinar,
s^ni, mediastin, pleur\ peritoneu ;
 infiltrarea SNC (la diagnostic [i `n rec\deri) este mai rar\ ca `n LAL. Apare mai frecvent
la v^rste tinere, `n formele cu hiperleucocitoz\ [i `n cele cu component\ monocitar\. Poate
fi asimptomatic\ sau se manifest\ cu cefalee, paralizii de nervi cranieni sau mas\
expansiv\ intracranian\.
 sindromul de leucostaz\ - apare la pacien]ii cu forme hiperleucocitare. Este un sindrom cu
risc letal crescut, caracterizat prin obstruc]ia arteriolelor din circula]ia cerebral\ [i
pulmonar\ prin trombi blastici. ~n plan clinic se asociaz\ semne neurologice (ame]eli,
tulbur\ri vizuale, tinitus, ataxie, stare confuzional\, delir, somnolen]\, stupoare, com\,
prezen]a la examenul FO de edem papilar, dilata]ii venoase, hemoragii retiniene, [i
hemoragii intracraniene) [i un sindrom de detres\ respiratorie (dispnee cu tahipnee,
hipoxie, infiltrate pulmonare, insuficien]\ respiratorie). Mai rar se poate asocia infarct
miocardic, insuficien]\ cardiac\, priapism, hiperuricemie cu insuficien]\ renal\. Reprezint\
o urgen]\ terapeutic\.

2. Investiga]ii paraclinice
a. Hemograma :
 hiperleucocitoz\ (peste 50 % din cazuri) cu predominan]a celulelor blastice cu granula]ii [i
corpi Auer, la care se asociaz\ pancitopenie pe liniile normale (anemie normocrom\,
normocitar\, aregenerativ\, neutropenie, trombopenie) ;
 forme cu pancitopenie [i absen]a celulelor blastice în s^ngele periferic (forme hipo- sau
aleucemice) ;
 poate prezenta anomalii moderate, cum sunt monocitopenii izolate, ambele cazuri
necesit^nd o mielogram\.
 aceste rezultate impun realizarea unei punc]ii medulare pentru a efectua :

8
20
 * mielogram\, examen citochimic, imunofenotiparea celulelor blastice care permit
diagnosticul pozitiv al LA [i clasificarea sa conform FAB (French-American- British).
* un cariotip [i un examen de biologie molecular\ care aduc informa]ii prognostice.
b. Mielograma :
 este indispensabil\ pentru afirmarea diagnosticului.
 mielograma eviden]iaz\ in mod tipic :
o o m\duv\ bogat\ cu liniile celulare autohtone normale (granulocitar\, eritrocitar\ [i
megakariocitar\) sc\zute,
o un infiltrat blastic adesea crescut (90%). Este necesar\ o infiltra]ie de minim 20%
bla[ti pentru stabilirea diagnosticului de de LA potrivit noii clasificari OMS.
o o diferen]iere reziduala uneori anormala (PN, monocite, megacariocite anormale)
o celulele blastice [i elementele de diferentiere pot contine granula]ii anormale precum
corpii Auer :
■ Rari in M1, M4 sau M5; frecven]i `n M2.
■ foarte numero[i, in « snopi », `n LAM3 (promielocitare).
 Biopsia osteo-medular\ (BOM) este rar indicat\.
o In cazul unor punc]ii-apira]ii medulare dificile din cauza asocierii unei fibroze
medulare (adesea `n LAM7), sau m\duv\ s\rac\.
o BOM se impune pentru a permite aprecierea infiltra]iei blastice [i să demonstreze
prezen]a unei mielofibroze.
c) Studiu citochimic
 se realizeaz\ pe frotiurile din s^nge periferic sau medular
 are scop determinarea unei activit\]i enzimatice caracterisitice `n ace[ti bla[ti.
 `n LA mieloblastice este vorba de :
* Studiul mieloperoxidazei (MPO) care confirm\ caracterul mieloid al bla[tilor prin
punerea `n eviden]\ a granula]iilor pozitive.
* Studiul esterazelor inhibate de florura de sodiu (NaF) care confirm\ prezenta unui
contingent monoblastic (M4 si M5).
d) Imunofenotipare bla[tilor
 studiul markerilor antigenici de pe membrana sau citoplasma celulelor blastice se
realizeaz\ cu ajutorul anticorpilor monoclonali care recunosc aceste antigene prin tehnica
citometriei in flux.
 Principalii markeri mieloizi sunt CD13 [i CD33.
 interesul imunofenotip\rii `n LAM este de a :
 diferen]ia LAM foarte imature (M0) de LAL, care prezint\ markeri limfoizi.
 confirma diagnosticul unor forme de LAM cu diagnostic morfologic dificil :
■ LAM M6 : pozitivitate a glycoforinei A
■ LAM M7 : pozitivitate a markerilor megakariocitari CD41, CD42, CD61
 fenotipajul are mai putin interes pentru LAM decat pentru LAL.
 `n urma acestor examene, LAM pot fi clasate in 8 varietati FAB:
* LAM nediferen]iat clasabil prin imunofenotipaj
* LAM cu diferen]iere granulocitar\ (M1, M2 siM3)
* LAM cu diferen]iere monocitar\ (M4 si M5)
* LAM M6 sau eritroleucemia
* LAM M7 sau megakarioblastic\
e) Cariotip
 studiul cariotipului bla[tilor arat\, `n 50-70% din pacien]i anomalii cromozomiale.
 Interesul principal al cariotipului este valoarea prognostic\.

9
21
 Anomaliile cu prognostic bun sunt :
o Transloca]ia t(15;17) prezent\ `n LAM3.
o Transloca]ia t(8;21) prezent\ la aproximativ 25% din cazurile cu LAM2.
o Inversiunea cromozomului 16 (inv(16)) sau transloca]ia t(16;16) asociata unei
forme particulare de LAM4 cu eozinofile medulare anormale : LAM4Eo.
 Anomaliile cu prognostic rezervat sunt :
o Anomaliile complexe (≥ 5 anomalii).
o Anomaliile crs 5 [i/sau7 (monosomii –5 si -7, pierderi bra] lung 5q- si 7q-).
o rearanjamente ale regiunii 11q23 unde se gase[te oncogena MLL.
o transloca]ia t(9;22) care indic\ transformarea blastic\ a unei LGC.
f) Biologie molecular\
 Examenele de biologie molecular\ sunt sistematice, mai ales la pacientul t^n\r.
 Au dou\ obiective principale :
o detectarea de transcripturi de fuziune corespunz\toare transloca]iilor frecvente
■ In practic\, este vorba de t(15;17) (PML-RARA), t(8;21) (AML1-ETO) [i
inv(16)/t(16;16) (CBFB-MYH11).
■ Diagnosticul [i deci prognosticul pot fi determinate chiar `n caz de esec al
analizei cariotipului.
o C\utarea de factori de prognostic noi, moleculari : muta]ii sau hiperexpresia
unor oncogene (FLT3, CEBPA, EVI1…)
 Pe baza analizelor de biologie molecular\ [i citogenetic\, LAM pot fi clasate potrivit
clasific\rii OMS care ]ine cont de :
o Identificarea de anomaliei citogenetice recurente.
o Existen]a de semne de dismielopoiez\ asociate cu proliferarea blastic\.
o Antecedentele cu risc de LAM secundar (agen]i alkilan]i sau epipodofilotoxine
: etoposide)
o Vechea clasificare FAB dac\ nu au fost g\site nici unul din criteriile enun]ate
mai sus.
f. Alte investiga]ii :
a) Bilan] al hemostazei
● caut\ sistematic o coagulopatie de consum, cel mai adesea o CIVD
● examen al fundului de ochi pentru hemoragii retiniene,
● bilan]ul biologic caut\ :
o dminuarea TP (TQ), alungirea aPTT.
o diminuare fibrinogen
o D-dimeri si produsii de degradare ai fibrinei si fibrinogenului (PDF).
b) Evaluarea sindromului de liz\
 un sindrom de liz\ tumoral\ poate fi prezent de la diagnostic dar, este, mai ales, prezent
dup\ ini]ierea terapiei (prin distrugerea celulelor leucemice).
 Bilan]ul biologic caut\ :
o LDH, uricemie : crescute.
o Hiperfosforemie, hipo- apoi hipercalcemie.
o Hiperkaliemie.
o Creatininemie, uree plasmatica : insuficien]a renal\.
o Acidoza metabolica.
c) Bilan] al sindromului infec]ios
 este bilan]ul infec]ios al unui pacient neutropenic sau care trebuie considerat ca atare (PN
uneori nefunc]ionale)
 `n caz de febra (>38,5°C) :

10
22
 o Hemoculturi.
o Uroculturi.
o Radiografie toracic\
o Coproculturi.
o Exudat faringian.
 Aceste recoltari nu trebuie s\ `nt^rzie ini]ierea antibioterapiei.
d) Restul bilan]ului :
 Bilant biologic hepatic
 Ionograma sanguin\
 Dozarea lizozimului seric [i urinar (crescut in LAM cu component\ monocitar\ M4/5,
asociat cu risc de tubulopatie care se `nso]este de hipopotasemie)
 Punc]ia lombar\ este realizat\ (dup\ dispari]ia CIVD sau corectarea unei trombocitopenii)
`n caz de :
o suspiciunea unei localiz\ri neuro-meningee.
o LAM hiperleucocitar (>100.000/mmc).
o LAM cu component\ monocitar\.
Bilan] preterapeutic
a) Evaluarea func]iei cardiace `inainte de terapia cu antracicline) :
 ECG.
 Echografie cardiac\ sau m\surarea frac]iei de ejec]ie ventriculare prin metode izotopice.
b) Bilan] pretransfuzional
 Grup ABO, Rhésus, fenotipaj complet.
 Cautarea de aglutinine neregulate (AN).
 Serologii : HIV1 si 2, VHB, VHC, EBV si CMV.
c) Alte
 Crioconservare spermei.
 Tipaj HLA clasa I si clasa II in biologie molecular\ la pacientul t^n\r (`n vederea realiz\rii
unui transplant de celule su[e).

IV. PROGNOSTICUL
~n absen]a oric\rui tratament, evolu]ia pacien]ilor cu LAM este sistematic letal\. Tratamentul
citostatic antreneaz\ remisiuni `ntr-un procentaj variabil de cazuri cu o durat\ variabil\ p^n\
la ob]inerea unei vindec\ri. Deci tratamentul, respectiv ob]inerea remisiunii, este esen]ial\
pentru evolu]ia ulterioar\ a pacien]ilor. Studiile efectuate au eviden]iat existen]a unor factori
car pot influen]a r\spunsul terapeutic [i durata acestuia – factorii prognostici.
Factorii prognostici defini]i sunt :
1. Factori lega]i de pacient :
 v^rsta de peste 45 ani si sub 2 ani – reprezint\ unul din factorii cei mai importan]i.
 sexul – nu pare un factor independent..
 patologii asociate – prezen]a lor poate antrena un procentaj crescut de decese `n timpul
tratamentului de induc]ie.
2. Factori lega]i de caracteristici ale LAM
 formele secundare
 formele citologice M0, M5, M6, M7, M3 varianta microgranular\;
 imunofenotipaj : prezen]a CD34, CD15 sau absen]a CD13, CD14;
 cariotipul medular – factor prognostic foarte important al\turi de v^rst\ :
- prognostic bun : t(8;21), t(15;17)

11
23
 - prognostic intermediar : cariotip intermediar, anomalii de num\r ca trisomia 8,
monosomia 7, inv16, dele]ii ale bra]ului lung al cromozomilor 7 [i 5, dele]ii sau
inversiuni ale ccromozomului 3, t(6;9),
- prognostic rezervat : del 11q23, t(9;22), anomalii complexe.
3. Factori lega]i de masa tumoral\
 hiperleucocitoza (peste 40.000/mm3) `n momentul diagnosticului.
 sdr tumoral la diagnostic – hepatomegalie, splenomegalie, adenopatii, hematodermie
4. Factori lega]i de rezisten]a celulelor leucemice la citostatice
 studiul in vitro al cineticii celulare [i apoptozei
 studiul in vitro al chimiosensibilit\]ii celulelor leucemice
 prezen]a unor markeri ai chimiorezisten]ei – glicoproteina gp-170
 ob]inerea sau nu a remisiunii complete [i durata p^n\ la instalarea acesteia.
Au fost identifica]i [i o serie de factori care pot influen]a durata remisiunii : v^rsta,
hiperleucocitoza, sindromul tumoral, cariotipul, durata p^n\ la instalarea remisiunii.

V. TRATAMENTUL
 Pacientul este internat `n serviciul de hematologie pentru :
o Ingrijirea [i tratamentul specific LAM.
o tratamentul complica]iilor imediate ale LAM (infec]ii, leucostaza, CIVD,
insuficien]a medular\).
o tratamentul complica]iilor terapiei din LAM (aplazie post-chimioterapie).
 Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz\ `n mod esen]ial pe chmioterapie.
 Strategia terapeutic\ cuprinde dou\ etape principale :
o tratamentul de induc]ie al remisiunii complete [i
o tratamentul postinduc]ie tratamentul de consolidare sau de intensificare,
tratamentul de `ntre]inere, grefa de celule stem hematopoietice.
 Scopul principal al tratamentului este ob]inerea remisiunii complete (= dispari]ia semnelor
clinice de infiltrare tumoral\, dispari]ia semnelor de insuficien]\ medular\, absen]a
celulelor blastice din s^ngele periferic [i o m\duv\ normal\ cu celule blastice sub 5%).
I. Tratamentul de induc]ie
 Tratamentul de induc]ie clasic asociaz\ Cytosin Arabinozid (Aracytina, Cytosar) timp de
5-7 zile [i o antraciclin\, cel mai adesea Daunorubicin timp de 2 - 3 zile consecutiv. Acest
tip de asociere a fost denumit conven]ional “2+5” sau “3+7” `n func]ie de num\rul de zile
de administrare.
 Recent, au fost propuse pentru utilizare [i alte antracicline (sau agen]i intercalan]i) ca
Amsacrina, Mitoxantron (Novantron), Idarubicina.
 Se pot administra 1-3 cicluri în functie de obtinerea RC.
 Acidul trans-retinoic (ATRA) `n LAM M3 (are efect diferen]iator si pro-apoptotic asupra
bla[tilor).
 Profilaxia rec\derilor neuro-meningei clasic\ trebuie rezervat\ numai cazurilor cu risc de
implicare a SNC : copiii sub 2 ani, formele hiperleucocitare [i tumorale, formele citologice
M4 [i M5.
 Dup\ cura de induc]ie se instaleaz\ apazia medular\ cu cortegiul s\u de complica]ii,
perioad\ care impune izolare, supraveghere [i tratament de sus]inere (vezi mai jos).
 La ie[irea din aplazie se face controlul medular.
o ~n caz de remisiune complet\, se trece la etapa urm\toare.
o ~n caz de r\spuns incomplet se aplic\ o cur\ de reinduc]ie, `n general, similar\
cu prima..

12
24
II.Tratamentul postremisiune (consolidare [i între]inere)
 ~n mod clasic se utilizau 2 - 4 cure de consolidare (folosind aceleasi medicamente, `n doze
similare ca [i `n induc]ie) sau de intensificare (folosind medicamente diferite de cele
utilizate `n tratamentul de induc]ie), urmate de un tratament de între]inere etalat pe 2 - 3
ani,.
 Protocoalele recente au renun]at la între]inere [i prefer\ o terapie mai intensiv\ apropiat\
de momentul ob]inerii RC. Cel mai utilizat protocol const\ în 2 - 4 cure ce asociaz\
Aracitina în doze mari timp de 4 - 6 zile cu Daunorubicin\, Mitoxantron\ sau Idarubicina.
 Dezvoltarea tehnicilor de gref\ medular\ a antrenat utilizarea acesteia la pacien]ii cu LAM
o Este rezervata pacientilor tineri.
o Este indicata in cadrul primei remisiuni complete la pacientii cu risc (criteri in
functie de echipe).
o Dupa o prima recadere, daca o a doua remisiune completa este obtinuta (la toti
ceilalt pacienti, daca este posibil).
III. Tratamentul adjuvant al complica]iilor
Se adreseaz\ complica]iilior leucemiei [i celor antrenate de chimioterapie.
1. Tratamentul anemiei - se realizeaz\ prin transfuzii cu mas\ eritrocitar\ atunci c^nd Hb
scade sub 7 g/dl. Ini]ierea transfuziilor eritrocitare va ]ine seama [i de toleran]a clinic\ a
anemiei. Existen]a unor tare organice asociate poate antrena o toleran]\ sc\zut\ a anemiei
cu decompens\ri (crize anginoase, atacuri ischemice tranzitorii…) oblig^nd efectuarea
transfuziilor la valori mai crescute ale hemoglobinei).
2. Tratamentul infec]iilor :
 Infec]iile reprezint\ complica]ia major\ la ace[ti pacien]i.
 Pot surveni infec]ii cu bacterii (stafilococi coagulazo-negativi, Staphyloccoccus aureus,
Streptoccoccus viridans, Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas …), fungi (Candida,
Aspergillus), virusuri (Herpex simplex, Cytomegalovirus).
 La ace[ti pacien]i se recomand\ izolarea în camere sterile sau cel pu]in curate, cu limitarea
vizitelor, igiena particular\ a persoanelor care au acces, obiectelor [i alimentelor;
 Decontaminarea cavita]ii bucale prin b\i de gur\ [i gargarisme la 4 ore interval, alternativ
cu solu]ii de bicarbonat [i solutii de clorhexidin (Plak-out sau Corsodyl).
 Decontaminare digestiv\ cu Ciprofloxacin 250 mg x 2/zi sau/[i Cotrimoxazol 480 mg x
2/zi. Se poate asocia Fluconazol 100 mg/zi (profilaxie antifungic\) [i Acyclovir 400 mg x
2/xi.
 Antibioterapia va fi instituit\ `n momentul `n care temperatura dep\[e[te 38°C dup\
efectuarea prelev\rilor bacteriologice. Se demareaz\ empiric cu o asociere cu spectru larg
care s\ acopere [i bacteriile gram negative: beta-lactamin\/cefalosporin\ de a treia
genera]ie + aminoglicozid +/- antistafilococic (Vancomicina, Fosfomicina). ~n caz de
persisten]\ a febrei dup\ 48 de ore se asociaz\ antistafilococicul, iar ulterior un antifungic
(Amfotericina B `n doze de 1 – 2 mg/kg/zi sau Fluconazol (Diflucan) `n doze de 200
mg/zi). Eventual, se asociaz\ tratament antiviral (Aciclovir pentru Herpes sau Foscarnet
pentru Cytomegalovirus).
 Tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand\, p\r^nd a avea mai multe
dezavantaje dec^t avantaje.
 Transfuzii de concentrat leucocitar se recomand\ doar în infec]ii grave, abcese, celulite, ce
nu par st\p^nite de antibioterapie ; transfuziile determin\ reac]ii alergice [i au eficacitate
de scurt\ durat\.
3. Tratamentul hemoragiilor :

13
25
 în caz de trombocitopenie : concentrat plachetar multi sau monodonor sub contol al
anticorpilor antiplachetari, pentru mentinerea trombocitelor peste 20.000/mm3 sau peste
50.000/mm3 la cei cu tare ce favorizeaz\ hemoragiile. Studiile mai recente au indicat o
valoare prag de 10.000/mm3 pentru ini]ierea transfuziei.
 în caz CIVD :
- transfuzii de concentrat trombocitar pentru men]inerea acestora peste 20.000/mm3 la
pacien]ii asimptomatici [i peste 50.000/mm3 la cei care s^nger\
- administratrea de crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru men]inerea fibrinogenului
peste 100 mg/dl
- administrarea de plasm\ proasp\t\ congelat\ pentru corectarea TQ [i aPTT la cei cu
s^ngerare activ\
- `n caz de absen]a controlului s^nger\rii [i corec]iei parametrilor coagul\rii se va asocia
Heparin\ `n doze de 500 UI/or\
- pentru cei care continu\ s\ s^ngere sub Heparin\ se vor asocia droguri antifibrinolitice ca
Acid epsilon-amino-caproic (AEAC) sau acid tranexamic
4. Reechilibrare hidro-electrolitic\ [i acido-bazic\ sub controlul ionogramei sanguine [i
urinare.
5. Profilaxia sindromului de liz\ [i a nefropatiei urice provocate de distruc]ia celular\
masiv\ sub ac]iunea citostaticelor, mai ales în formele hiperleucocitare :
 aport lichidian I.V. de minimum 2-3 l/24 h cu asigurarea unei diureze corespunz\toare
 alcalinizarea urinii prin administrarea de bicarbonat de sodiu 42%0 5O cc la fiecare litru de
ser glucozat sau, 14%0 o treime din aportul lichidian ;
 Urate-oxidaz\ 1-3 fiole/zi (1f=1.000 UI) – determin\ degradarea acidului uric. Ulterior se
continu\ cu Allopurinol 100-300 mg/zi. ~n absen]a primului se poate utiliza de la `nceput
Allopurinol `n doze de 400 – 600 mg/zi.
6. Combaterea leucostazei în formele hiperleucocitare :
 leucaferez\ p^n\ `n momentul `n care num\rul de celule blastice scade sub 50.000/mm3
 hidratare + alcalinizare ;
 Hidroxiuree în doze mari sau demararea rapid\ a tratamentului de induc]ie ;
 evitarea transfuziilor eritrocitare care pot agrava v^scozitatea sanguin\
 Transfuziile la ace[ti pacien]i, mai ales la cei candida]i la allogref\, se vor face cu produse
provenind de la donatori verifica]i care sunt Cytomegalovirus negativi. ~n plus, se vor evita
donatorii familiali (risc de alloimunizare cu afectarea procesului de grefare ulterioare).

VI. EVOLU}IE
● o remisiune complet\ este ob]inut\ `n 75% din cazuri
● supravie]uirea la 5 ani este :
o `n medie de 30 - 40 %.
o aprope de 50% la pacien]ii cu o citogenetic\ favorabil\ de tip t(8;21) [i inv(16).
o 80 % `n LA promielocitare (M3).
● o supravie]uire f\r\ rec\dere la 5 ani este considerat\ ca o vindecare.
● `n afara unei rec\deri, complica]iile tardive sunt legate de tratament:
o cardiomiopatie datorat\ antraciclinelor.
o sterilitate, menopauza precoce.
o cancere [i leucemii secundare.

14
26
CURSUL II – BOLI MIELOPROLIFERATIVE
LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)
I. GENERALIT|}I
Leucemia mieloid\ cronic\ (LMC) apar]ine grupului sindroamelor mieloproliferative. LMC
reprezint\ o proliferare monoclonal\ datorat\ unei muta]ii survenite la nivelul unei celule
stem pluripotente. Celulele leucemice rezultate p\streaz\ capacitatea de diferen]iere [i
maturare c^t [i capacitatea func]ional\ (cel pu]in par]ial), dar au o capacitate proliferativ\
crescut\, predominant pe linia granulocitar\. Rezult\ cre[terea num\rului lor în m\duv\ [i
trecerea lor în s^ngele periferic. Boala se caracterizeaz\ prin cre[terea important\ a seriei
granulocitare, în toate stadiile de matura]ie.

II. EPIDEMIOLOGIE
 LMC reprezint\ 15–20 % din cazurile de leucemie la adult.
 inciden]a LMC est de aproximativ 10-15 cazuri noi, pe an, la un milion de indivizi.
 inciden]a cre[te progresiv cu v^rsta.
 mediana v^rstei `n momentul diagnosticului este `ntre 50 [i 60 de ani (potrivit diverselor
serii publicate), dar boala poate apare la orice v^rst\.
 se semnaleaz\, `n ultimii ani, o cre[tere a inciden]ei la v^rste tinere.
 frecven]a bolii este aproximativ egal\ la cele dou\ sexe, cu un sex ratio de 1,4-2,2 `n
favoarea sexului masculin.

III. ETIOLOGIA
Factorii cauzali r\m^n necunoscu]i în majoritatea cazurilor. Implicarea radia]iilor ionizante
r\m^ne stabilit\. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate : expunerea la benzen [i
fumatul, dar studiile extensive nu au reu[it s-o confirme.

IV. PATOGENIE
 LMC reprezinta o anomalie dob^ndit\ care implic\ celula stem hematopoietic\,
caracterizat\ printr-o anomalie citogenetic\ - transloca]ia reciproc\ `ntre bra]ele lungi ale
cromozomilor 22 [i 9; t(9;22). Transloca]ia duce la apari]ia unui cromozom 22 mai scurt
dec^t perechea sa, fapt semnalat pentru prima data de c\tre Nowell [i Hungerford, denumit
ulterior cromozomul Philadelphia (Ph) dup\ ora[ul unde a fost descoperit.
 Aceasta transloca]ie repozi]ioneaz\ oncogena denumit\ abl de pe bra]ul lung al
cromozomului 9 pe bra]ul lung al cromozomului 22 `n regiunea bcr. Rezult\ astfel o gen\
de fuziune bcr-abl care codeaz\ o proteina himeric\ cu activitate tirozin kinaza crescut\.
Expresia acestei proteine conduce la dezvoltarea fenotipului LMC printr-un proces `n]eles
doar par]ial.
 Proteina himeric\, de fuziune, BCR-ABL, are o activitate tirozin-kinazic\ mult crescut\
(net superioar\ echivalentei sale normale, c-abl) [i o capacitate crescut\ de autofosforilare.
Datorit\ activit\]ii sale, este capabil\ s\ fosforileze c^teva substrate, activ^nd o serie de
cascade de semnale intracelulare ce influen]eaz\ procesul de cre[tere [i diferen]iere
celular\.
 Consecin]ele prezen]ei BCR-ABL, prin intermediul afect\rii prolifer\rii [i diferen]ierii
celulare c^t [i a apoptozei vor fi :
 proliferare [i expansiune anormal\ [i necontrolat\ a celulelor progenitoare [i
precursoare posesoare de Ph1 cu inhibi]ia apoptozei;
 expansiunea afecteaz\ predominant linia mieloid\ dar, [i cu implicarea liniilor
eritroid\ [i limfoid\ ;

1
27
  eliberarea prematur\ `n circula]ie a celulelor precursoare [i dirijarea lor spre situs-uri
extramedulare ;
 tendin]a de a achizi]iona, `n evolu]ie, noi anomalii cromozomiale care vor permite
trecerea spre faza accelerat\ [i, `n final, cea blastic\.

V. DIAGNOSTIC
1. Manifestari clinice
a. Modalit\]i de debut :
 Instalarea este adesea insidioas\. Tot mai frecvent (25 – 37 % din cazuri), descoperirea
este înt^mpl\toare, ocazionat\ de un exmen sistematic al hemogramei. De obicei,
simptomele apar c^nd leucocitele dep\[esc cifra de 30.000/mm3.
 Debutul clinic poate fi marcat de semne func]ionale ca : astenie, anorexie, sc\dere în
greutate, senza]ie de jen\ `n hipocondrul st^ng, senza]ia de plenitudine gastric\ sau de
sa]ietate rapid\, balon\ri, tulbur\ri de tranzit, alterarea st\rii generale, datorate anemiei,
splenomegaliei, sau unui metabolism accelerat.
 Uneori, debutul este marcat direct de complica]ii : criz\ de gut\, infarct splenic, priapism,
hemoragii, tromboze.
b. Examenul clinic eviden]iaz\ :
 Splenomegalie (70 – 85 %) semn clinic major, adesea monstruoas\, put^nd fi uneori
corelat\ invers propor]ional cu durata fazei cronice.
 Hepatomegalie este semnalat\ mai rar, `n 20 – 45 % din cazuri,
 Adenopatiile sunt rar semnalate, prezen]a lor put^nd semnifica un prognostic rezervat.
Apari]ia lor semnific\ adesea instalarea fazei accelerate.
 Dureri la compresiunea sternului în dreptul spa]iului V intercostal (semnul lui Craver),
febr\, purpur\.
 Mai rar, la pacien]ii cu hiperleucocitoz\ major\ pot apare manifest\ri de hiperv^scozitate
sanguin\ (leucostaz\) cu cefalee, ame]eli, vertije, tinitus, tulbur\ri ale st\rii de con[tien]\
cu stare de confuzie, neuropatie central\ [i periferic\, tulbur\ri de vedere datorate
hemoragiilor retiniene, edemului papilar [i stazei venoase, gangrena extremit\]ilor
priapism, accidente vasculare cerebrale, insuficien]\ cardio-respiratorie, necroz\ medular\.
2. Investiga]ii paraclinice :
a. Hemograma – este sugestiv\ pentru diagnostic. Eviden]iaz\ :
 Hiperleucocitoz\, cel mai adesea major\, peste 100.000/mm3 în 70% din cazuri, cu 30-40%
neutrofile. Analiza frotiului de s^nge periferic pune `n eviden]\ mielemie important\ cu
prezen]a precursorilor mieloizi `n toate stadiile de matura]ie : mielobla[ti, promielocite,
mielocite, metamielocite [i nesegmentate ;
 Bazofilele sunt deobicei crescute dar, mai pu]in de 10 – 15 % din pacien]i au procentaje
peste 7 %. Cre[terea lor spre 15 – 20 % survine `n faza accelerat\.
 Eozinofilele sunt crescute, dar `n mai mic\ m\sur\ dec^t basofilele.
 Anemie normocrom\, normocitar\, este adesea discret\ p^n\ la moderat\.
 Trombocitoz\ 500.000–600.000/mm3, rar mai important\, este semnal\t\ la 35-50% dintre
pacien]i. Asociaz\ adesea anomalii func]ionale, de unde posibilitatea de apari]ie a unor
manifest\ri trombotice sau, din contra, hemoragice.
b. Mielograma : arat\ o m\duv\ bogat\, hiperplazic\, cu o celularitate de 75–90% [i
reducerea procentului de adipocite medulare. Seria granulocitar\ este net predominant\ (80-
90%), cu toate etapele de matura]ie cu o deviere la st^nga a curbei de matura]ie mult mai
evident\ ca în periferie. Adesea, se remarc\ o hiperplazie megakariocitar\ [i modific\ri
displazice pe toate liniile celulare. Punc]ia medular\ nu este necesar\ pentru diagnostic dec^t

2
28
pentru realizarea cariotipului care pune `n eviden]\ cromozomul Ph1 în 90% din cazuri
(markerul citogenetic al bolii), [i este eventual util\ pentru diagnosticul diferen]ial.
c. Biopsia medular\ - confirm\ hiperplazia ]esutului hematopoietic [i absen]a fibrozei
mutilante prezent\ in osteomielofibroza cu metaplazie mieloid\ a splinei.
d. Alte investiga]ii :
 fosfataza alcalin\ leucocitar\ (FAL) este evident sc\zut\, chiar absent\, în 90% din cazuri.
~n caz de infec]ii, procese inflamatorii, sarcin\, evolu]ia spre faza acutizat\, apari]ia unei a
doua neoplazii sau inducerea terapeutic\ a remisiunii hematologice, FAL revine la normal
sau cre[te la niveluri patologice.
 cre[terea important\ a concentra]iei serice a vitaminei B12 [i a lizozimului seric;
 examenul hemostazei indic\ o trombopatie dob^ndit\ cu alungirea TS [i sc\derea
adezivit\]ii [i agregabilit\]ii plachetare. Este posibil\ o alungire a Timpului de protrombin\
(TQ) prin asocierea unui deficit de factor V;
 cre[terea uricemiei [i uricozuriei, cre[terea LDH;
 cre[terea histaminemiei [i a metaboli]ilor s\i urinari;
e. Deteminarea prezen]ei Cromozomului Philadelphia (sau a transcriptului BCR-ABL)
 se realizeaza prin tehnici de citogenetica clasic\ [i de biologie molecular\ (tehnica FISH, [i
PCR)
 studiul cariotipului celulelor tumorale prin examenul citogenetic clasic cu punerea `n
eviden]\ a cromozomului Ph – element diagnostic hot\r^tor [i pentru decizia terapeutic\;
 studiul `n biologie molecular\ a cariotipului pentru confirmarea transloca]iei la cei Ph+, [i
eviden]ierea ei la cei Ph- - se utilizeaza tehnicile de FISH (fluorescence in situ
hybridization) [i PCR (Polymerase Chain Reaction) sau RT-PCR (tehnica care folose[te
revers transcriptaza [i poate depista transcriptul BCR-ABL din sange) cantitativ [i calitativ.
Sunt tehnici mai performante care sunt utile `n diagnosticul cazurilor Ph1- `n examenul
citogenetic clasic, pentru monitorizarea r\spunsului terapeutic, depistarea bolii minime
reziduale.
3. Diagnosticul diferential
 Reac]iile leucemoide din infec]ii severe, cancere, mari sindroame inflamatorii,
polinucleoza tabagicului : mielemia este mai redus\, cu forme mai mature, FAL este
crescut\, absen]a anomaliilor citogenetice.
 Osteomielofibroz\ : debutul este mai tardiv, cu prezen]a unei fibroze medulare
colagenice mutilante în m\duv\ (biopsie), asociat\ cu o metaplazie mieloid\ în splin\,
splenomegalie enorm\, eritremie [i eritrocite în lacrim\ pe frotiul sanguin, absen]a Ph1.
 Poliglobulie primitiv\, trombocitemie esen]ial\ : leucocitoza [i mielemia sunt moderate,
absen]a Ph1.
 Leucemii acute : prezen]a hiatusului leucemic pe frotiul din s^ngele periferic, blastoza
medular\ dep\[e[te 30%, asocierea unei insuficien]e medulare cu pancitopenie manifest\.
 Leucemia mielo-monocitar\ cronic\ : `n practic\ se disting dou\ forme : sindromul
mielo-monocitar cronic apar]in^nd sindroamelor mielodisplazice [i leucemia mielo-
monocitar\ cronic\ apar]in^nd sindroamelor mieloproliferative. ~n aceast ultim caz, masa
tumoral\ este uneori mai voluminoas\, cu serozite, atingeri cutanate..., [i asociaz\ semne
de insuficien]\ medular\ (anemie, trombopenie). Hemograma eviden]iaz\ anemie,
leucocitoz\ cu monocitoz\ [i mielemie moderat\, trombopenie. Mielograma [i biopsia
medular\ arat\ asocierea de semne de dismielopoiez\ [i de mieloproliferare. Diferen]ierea
se face, `n principal, pe absen]a cromosomului Ph.
 Leucocitoza din inflama]iile cronice : infec]iile bacteriene severe sau persistente,
necrozele, escarele, neoplaziile se pot asocia cu leucocitoz\ reactiv\ dar, mielemia este

3
29
 redus\ (5%), biopsia medular\ este normal\, fosfataza alcalin\ leucocitar\ este crescut\,
iar examenul citogenetic arat\ absen]a cromosomului Philadelphia.
 Tabagismul cronic : poate antrena uneori o hiperleucocitoz\ cu polimorfonucleare
neutrofile.

VI. EVOLU}IA
Evolu]ia spontan\ a bolii, `n absen]a tratamentului, este progresiv\ cu o median\ de
supravie]uire de 3-5 ani. Evolu]ia bolii cuprinde adesea dou\ faze, uneori trei :
 faz\ cronic\, mielocitar\, `n care hiperactivitatea mielopoietic\ de la nivelul m\duvei
osoase [i splinei, conduce la o hiperleucocitoz\ cu mielemie [i cu un procent important de
polinucleare cu func]ie conservat\. Aceast\ faz\ este `n general, controlat\ de terapia
conven]ional\ dar cu men]inerea unui procentaj sc\zut de celule con]in^nd cromosomul
Ph. ~n timp, eficacitatea terapeutic\ diminu\ astfel c\ dup\ un interval de 2 p^n\ la 6 ani
evolueaz\ spre :
 faz\ de accelerare caracterizat\, adesea, prin semne de insuficien]\ medular\ [i o mai
mare rezisten]\ la tratamentul conven]ional. Aceast\ faz\ nu este obligatorie, fiind urmat\,
relativ rapid, `n 6-18 luni de :
 faz\ de acutizare sau transformare blastic\, caracterizat\ prin semne de insuficien]\
medular\ [i semne de sindrom tumoral, cu evolu]ie letal\ `n 3-6 luni.
1. Faza cronica – descris\ mai sus
2. Faza accelerat\
Faza accelerat\ este o faz\ de tranzi]ie spre transformarea blastic\. Durata median\ este de 3 –
9 luni. Aceast\ etap\ este destul de imprecis caracterizat\. Ea se poate manifesta prin :
 Clinic : pacien]ii pot fi asimptomatici dar mai frecvent acuz\ febr\, alterarea st\rii
generale, sc\dere `n greutate, transpira]ii nocturne, dureri osoase, cre[terea progresiv\ de
volum a splinei. Semnele [i simptomele sunt tot mai greu de controlat de c\tre tratamentul
uzual.
 Laborator : hemograma eviden]iaz\ o hiperleucocitoz\ dificil controlabil\ de tratamentul
standard, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresiv\, trombocitopenie sau
trombocitoz\), asociind cre[terea procentului de eozinofile [i bazofile. Procentul de bla[ti
cre[te `n s^nge [i m\duv\, f\r\ a dep\[i cifra de 30% `n m\duv\ (mielobla[ti +
promielocite > 30 %, `n m\duv\).
 Citogenetic\ : examenul cariotipului eviden]iaz\ apari]ia de anomalii cromosomiale
suplimentare la crs Ph. Mai frecvent `nt^lnite sunt trisomia 8, 9, 19, 21, izocromozomul 17,
un al doilea crs Ph.
3. Faza de acutizare
Este modul constant de evolu]ie a bolii dup\ 1-10 ani. Aproximativ 20 – 40 % din pacien]i
evolueaz\ direct f\r\ a trece prin faza de accelerare. Se manifest\ prin :
 astenie, anorexie, sc\dere `n greutate, febr\, transpira]ii, prurit ;
 instalarea unei insuficien]e medulare cu anemie, trombopenie, cu num\r variabil de
leucocite [i celule blastice circulante. Aceste fenomene pot avea drept consecin]\ apari]ia
de complica]ii infec]ioase, hemoragii cutaneo-mucoase, infiltr\ri extramedulare :
adenopatii, tegumente, noduli subcutana]I, infiltrarea SNC cu manifest\ri neurologice.
 eozinofilele [i mai ales basofilele cresc `n s^nge (bazofile peste 20 %). Bazofilia extrem\
se poate asocia cu hiperaciditate [i ulcer peptic.
 în m\duv\ celulele blastice reprezint\ peste 30% din celulele medulare ;
 cre[terea scorului FAL ;
 apari]ia de anomalii citogenetice suplimentare – aproximativ 70 – 80 % din cei intra]i `n
faza blastic\ posed\ anomalii citogenetice adi]ionale cromozomului Ph. Acestea sunt

4
30
 hiperdiploidie (68 %), pseudodiploidie (23 %), hipodiploidie (8 %), trisomie 8 (50 %),
duplicare Ph (40 %), izocromozom 17 (25 %), pierderea cromozomului Y.
Transformarea blastic\ poate fi medular\ sau extramedular\ cu apari]ia de tumori
localizate (pseudocloroame). Acestea pot avea diverse localiz\ri : vertebral\, ganglionar\,
pleural\, cutanat\... Transformarea poate fi mieloblastic\ (60%), lu^nd toate aspectele clinice
[i biologice de leucemie acut\ mieloblastic\, limfoblastic\ (25%) cu un prognostic [i un
r\spuns terapeutic mai bun [i, mai rar, `n leucemie nediferen]iat\ (15%).

VII. COMPLICA}II
Sunt datorate prolifer\rii leucemice sau tratamentului :
- anemie, infec]ii (rare în faza cronic\),
- hemoragii (datorate trombopatiei asociate) sau tromboze (priapism),
- complicatii ale splenomegaliei - infarct splenic, ruptur\ splenic\,
- apari]ia de adenopatii (prognostic negativ),
- complica]ii pulmonare - infarct, infec]ii,
- complica]ii osoase - dureri, distruc]ii, hipercalcemie ,
- complicatii SNC - leucostaz\, hemoragii, tromboze, infiltra]ii subarahnoide,
- complica]ii metabolice - crize de gut\, litiaz\ urinar\.

VIII. PROGNOSTICUL
Pacien]ii afecta]i de LMC nu constituie o popula]ie omogen\, iar durata fazei cronice este
foarte variabil\ de la un pacient la altul. Durata median\ a fazei cronice este de 5 ani dar ea
variaz\ de la c^teva luni p^n\ la 10 ani. Astfel, determinarea factorilor de prognostic `n LMC
a prezentat `ntotdeauna un interes major at^t pentru a prognoza durata fazei cronice la fiecare
caz `n parte dar mai ales pentru alegerea strategiei terapeutice.
De-a lungul timpului au fost identifica]i o serie de factori cu valoare prognostic\
variabil\. Av^nd `n vedere multitudinea acestor factori, Sokal a propus, în urma unor studii
multicentrice, o ecua]ie ce permite ob]inerea unui indice de risc relativ.
IP Sokal = exp (0.011 (v^rsta - 43) + 0 .0345 (splina - 7.5 cm) + 0.188
[(trombocite/700)2 - 0.563]+ 0.0887 (% bla[ti `n s^nge - 2.1)
Indicele împarte bolnavii în : cei cu risc crescut (>1,2), intermediar (0,8-1,2) sau
sc\zut (<0,8). Scorul Sokal r\m^ne scorul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite
estimarea medianei de supravie]uire pentru fiecare grup de pacien]i ca modularea terapiei.

IX. TRATAMENTUL
 Tratamentul eficient al LMC trebuie s\ realizeze dou\ obiective principale :
o s\ controleze manifest\rile hematologice ale bolii (respectiv s\ asigure citoreduc]ia
pentru a evita complica]iile trombotice care pot rezulta din num\rul crescut de
neutrofilele circulante) [i s\ previn\ progresia bolii `n faza blastic\, prelungind astfel
durata de supravie]uire.
o s\ ob]in\ suprimarea clonei patologice cu Ph+ trebuie s\ reprezinte obiectivul oric\rei
strategii terapeutice.
 R\spunsul terapeutic la pacien]ii cu LMC se apreciaz\ la nivel hematologic, citogenetic
(definit în func]ie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1+ observat într-un moment
oarecare al tratamentului) si molecular dup\ cum urmeaz\ :
 R\spuns hematologic complet = normalizarea hemogramei (GA < 10.000/mmc, Tr <
450.000/mmc, [i formula leucocitar\ corect\ f\r\ elemente precursoare) [i dispari]ia
splenomegaliei.

5
31
 Raspuns hematologic par]ial = men]inerea unor anomalii ale hemogramei cu dispari]ia
splenomegaliei sau normalizarea hemogramei cu persisten]a splenomegaliei

 R\spuns citogenetic =
o major (complet) = absen]a Ph1 pe 100 metafaze studiate pe cariotip
o par]ial\ - dac\ se reg\sesc 1 - 34% metafaze pozitive Ph1
o minor – daca se regasec 35 - 90 % metafaze anormale

 R?spunsul molecular major (RMMaj) = sc?derea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR

comparativ cu valoarea median? pretratament
 R?spunsul molecular complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau sc?dere BCR-
ABL/BCR cu > 4.5 log

1. Modalit\]i terapeutice :
A. Tratamentul conven]ional : p^n\ `n 1980, Hidroxiureea [i Busulfan-ul au fost agen]ii cei
mai eficaci `n tratamentul pacien]ilor cu LMC. Asigurau un bun control al bolii cu toxicitate
minim\, la un pre] sc\zut.
 Busulfan (BU) - agent alchilant activ pe celulele stem primitive
 Hidroxiuree (HU) - antagonist al sintezei de ADN prin inhibarea ribonucleotid reductazei.
Ambii agen]i antreneaz\ remisiuni hematologice `n 70-80% din cazuri, dar f\r\ r\spunsuri
citogenetice, astfel `nc^t evolu]ia general\ a bolii nu este influen]at\. Totu[i, studii
comparative asupra celor dou\ citostatice au eviden]iat superioritatea hidroxiureei `n materie
de toleran]\, toxicitate [i, mai ales, durat\ de supravie]uire.
B. Grefa de celule su[e hematopoietice :
 Grefa allogenic\ reprezint\ la ora actual\ singura modalitate terapeutic\ cu poten]ial
curativ al LMC, cu cre[terea probabilit\]ii de supravie]uire la 5 ani de 81%. R\m^n doi
factori limitativi importan]i : v^rsta pacientului [i existen]a unui donator poten]ial.
- grefonul poate fi reprezentat de m\duv\, de celule su[e hematopoietice recoltate
din s^ngele periferic prin citaferez\ dup\ stimulare cu factori de cre[tere (asigur\ o
reconstituire hematologic\ mai rapid\) sau (mai nou) recoltate din s^ngele
cordonului ombilical.
- se prefer\ grefonul provenit de la o rud\ compatibil\ (fratrie) dar `n lipsa acestuia,
se poate recurge la un donator str\in dar compatibil sau o rud\ par]ial compatibil\.
- rezultatele sunt influen]ate de v^rsta pacientului, intervalul de timp de la diagnostic
p^n\ la realizarea grefei [i tratamentele administrate anterior.
- Cele mai bune rezultate se ob]in la pacien]ii sub 20 ani, afla]i `n faza cronic\ a
bolii, `n primul an de la diagnostic.
- Rezultatele cele mai bune se ob]in c^nd grefa se practic\ `n primul an de la
diagnostic.
- morbiditatea [i mortalitatea legat\ de gref\ se datoreaz\, `n principal, reac]iei
«gref\ contra gazd\», al\turi de toxicitatea terapiei de condi]ionare [i de infec]ii.
C. Interferon (IFN) - este utilizat din 1982 în tratamentul LMC:
- mecanismul de ac]iune este incomplet `n]eles.
- IFN poate induce remisiune hematologic\ complet\ la 50-70% din pacien]ii trata]i
`n prim\ inten]ie, iar la 56% dintre ei induce remisiuni citogenetice, din care 10–
35% remisiuni majore [i 10–25 % remisiuni complete .
- rezultatele sunt superioare c^nd debutul tratamentului este precoce, antren^nd un
r\spuns net superior `n faza cronic\ fa]\ de cei afla]i `n faza accelerat\ chiar [i fa]\
de cei `n faza cronic\ tardiv\.

6
32
 - doza optim\ este de 5 MU/m2/zi.
- profilul toxic acut al IFN se caracterizeaz\ `n primul r^nd printr-un sindrom
pseudogripal febr\, frisoane, curbatur\, rinoree, astenie major\, anorexie.
- utilizarea pe o durat\ mai lung\ poate antrena toxicit\]i cronice ca : astenie
persistent\, sc\dere `n greutate, neurotoxicitate, sindrom depresiv merg^nd uneori
p^n\ la tendin]e de suicid (se recomand\ antidepresivele triciclice), insomnie,
alopecie, hipoplazie medular\, manifest\ri de tip colagenotic, anemie sau
trombopenie autoimune.
- supravegherea r\spunsului citogenetic se demareaz\ la 6 luni de la `nceperea
tratamentului [i se realizeaz\ la fiecare 3 luni.
C. Imatinib
- Imatinib este un agent terapeutic av^nd ca ac]iune specific\ inhibarea tirozin
kinazei BCR-ABL, [i unii din receptorii tirozin kinaz\ din subgrupul III
(receptorul c-kit, receptorul PDGF (platelet-derived growth factor), [i receptorul
factorului celulelor stem).
- Imatinib ac]ioneaz\ prin blocarea leg\rii ATP pe tirozin kinaza BCR-ABL,
`nhib^nd astfel, ac]iunea enzimei. ~n absen]a activit\]ii tirozin kinazice ale BCR-
ABL, substratele nu mai pot fi fosforilate cu `ntreruperea evenimentelor urm\toare
[i, deci, a prolifer\rii aberante.
- efecte adverse : mielosupresie (dependent\ de doz\), hepatotoxicitate, edeme
(predominant periorbitare), leziuni cutanate (rash maculopapular, rash descuamativ
sever), gre]uri, dureri osoase, articulare, musculare, diaree.
- doza recomandat\ este de 400 mg/zi la pacien]ii afla]i `n faza cronic\ [i de 600 -
800 mg/zi la pacien]ii afla]i `n faza accelerat\ sau de transformare blastic\. Doza se
administreaz\ `ntr-o singur\ priz\, `n timpul mesei, asociind ingestia a cel pu]in
250 ml ap\.
- reprezint\ terapia standard, de prim\ inten]ie la pacien]ii cu LGC.
D. Noi terapii
1. PEG-interferon – este un interferon modificat structural prin introducerea unui copolimer
de polietilen glicol ceea ce cre[te timpul de `njum\t\]ire seric. Preparatul poate fi
administrat s\pt\m^nal [i nu cotidian, cu toleran]\ superioar\.
2. Homoharringtonin\ - este o substan]\ alkaloid\, derivat din Cephalotaxus fortuneii,
utilizat\ pentru prima dat\ de medicii chinezi. Se utilizeaz\ `n doze de 2,5 mg/m2/zi `n
perfuzie continu\, timp de 14 zile ca tratament de induc]ie, apoi 7 zile pe lun\. Se
utilizeaz\ singur\ sau `n asociere cu Cytosar. Studiile au ar\tat ob]inerea a 70 % remisiuni
hematologice complete cu 15 % r\spunsuri citogenetice majore. Aplicarea a 6 cure urmate
de IFN spore[te procentajul la 90 [i respectiv 65 %.
3. Decitabina – DAC sau 5-aza-2’-deoxycitidina este un analog de cytidin\ care exercit\ un
puternic efect hipometilant asupra ADN prin legarea covalent\ la ADN metiltransferaz\.
Hipermetilarea ADN la nivelul celulelor tumorale se asociaz\ cu progresia [i agresivitatea
acesteia. Hipermetilarea a fost semnalat\ la peste 50 % din pacien]ii cu LMC astfel `nc^t
DAC poate fi util mai ales `n fazele tardive ale bolii. Medicamentul este `n studiu.
4. Topotecan, acid trans-retinoic
2. Strategie terapeuticä
a) Faza cronic\
 La pacien]ii sub 50 ani se va acorda prioritate allogrefei. La diagnostic se va face tipajul
HLA al pacientului [i se va demara procesul de c\utare al unui donator poten]ial, `n
primul r^nd `n cadrul fratriei iar `n cazul lipsei acestuia se va c\uta un donator ne`nrudit.

7
33
 ~n paralel se poate recurge la recoltarea de celule stem autologe care vor fi conservate
pentru o eventual\ autogref\.
- La pacien]ii cu prognostic bun (scor Sokal sc\zut) se va demara Imatinib in doze
de 400 mg/zi p.o. sub supraveghere hematologic\ [i citogenetic\
 în caz de r\spuns hematologic complet la trei luni [i citogenetic major la 12-18
luni, se continu\ tratamentul `n func]ie de toleran]a clinic\ [i hematologic\ p^n\
se observa pierderea r\spunsului terapeutic care indic\ instalarea unei rezisten]e
la Imatinib;
 în caz de absen]\ a r\spunsului hematologic complet la 3 luni sau al celui
citogenetic la 6-12 luni sau prezen]a unui r\spuns citogenetic minor la doi ani se
consider\ un e[ec [i trebuie orientat spre terapie de a doua linie  noile
molecule inhibitoare de tirozin kinaz\ (Dasatinib, Nilotinib).
- La pacien]ii cu e[ec [i cu donator `n fratrie se va recurge la allogref\ medular\. ~n
lipsa unui donator familial se va recurge la un donator ne`nrudit (`n general sub 40
ani). ~n lipsa acestuia se poate recurge la donator familial par]ial compatibil sau la
autogrefa cu celule recoltate la diagnostic.
- La pacien]ii cu prognostic rezervat (scor Sokal ridicat) [i cu donator compatibil se
va recurge rapid la grefa medular\ allogenic\. ~n a[teptare se va utiliza, de
preferin]\, tratamentul cu Hidroxiuree. Se poate utiliza tratamentul cu Interferon
care va fi oprit cu cel pu]in trei luni `nainte de gref\.
 La pacien]ii peste 50 ani se acord\ prioritate tratamentului cu Imatinib reprezint\
tratamentul de prima linie.
b) Faza de accelerare si transformare :
 grefa medular\ este unica [ans\, dar r\spunsul este mult inferior celui ob]inut prin grefele
din faza cronic\;
 pentru faza de accelerare se poate aplica schema de asociere a hidroxiureei 50 mg/kg/zi [i
aracitin\ 50-200 mg/zi x 6 zile, sau 6-mercaptopurin\
 polichimioterapie în func]ie de tipul de acutizare
 vincristina + doxorubicin+dexmetazon\ în transform\rile limfoblastice poate induce o
a doua faz\ cronic\ la 50% dintre pacien]i.
 aracitina în doze mari + antraciclin\/mitoxantron\ `n transform\rile mieloblastice poate
induce o a doua faz\ cronic\ la 20-30% dintre pacien]i.
 utilizarea noilor terapii experimentale, `n special Decitabina.

Splenectomia are rare indica]ii `n LMC. Deobicei este indicat\ `n complica]ii splenice
ca ruptura splenic\ sau infarctele multiple. Mai poate fi indicat\ `n situa]iile de men]inere a
splenomegaliei `n condi]iile unui tratament optim, sau suboptim datorit\ anemiei [i/sau
trombopeniei. In aceste ultime situa]ii pot fi `ns\, eficace, c`teva [edin]e de iradiere splenic\.
Trombocitoza este un factor de prognostic rezervat prin complica]iile trombotice sau
hemoragice pe care le antreneaz\. Ea poate r\spunde la tratamentul de baz\, utilizat, sau poate
necesita administrarea de thiotepa 75 mg/m2, intravenos, la 2 - 3 s\pt\m`ni, sau CCNU
(Lomustin) `n doze de 120 mg (6 cp) o dat\ la 6 s\pt\m^ni.

8
34
POLIGLOBULIA PRIMITIVA (POLICITEMIA RUBRA VERA
- PRV)
I. GENERALIT|}I
Policitemia vera reprezint\ un sindrom mieloproliferativ de etiologie necunoscut\, survenit
prin implicarea celulei stem pluripotente. Se caracterizeaz\ prin hiperproduc]ie predominant\
sau exclusiv\ de globule ro[ii antrenând o poliglobulie. Proliferarea are caracter monoclonal.
Expansiunea precursorilor eritrocitari este o proprietate intrinsec\ a celulelor [i este
independent\ de, sau hipersensibil\ la controlul exercitat de factorul de cre[tere, eritropoietina
(EPO). Mecanismul de producere r\m^ne necunoscut. La unii pacien]i cu eritrocitoz\
familial\ au fost implicate muta]ii somatice la nivelul genei receptorului pentru EPO.

II. EPIDEMIOLOGIE
 Policitemia vera este o boal\ rar\, mai ales la rasa alb\, av^nd o prevalen]\ de 0,2-5 cazuri
la o popula]ie de 100.000 persoane.
 Iciden]a este foarte sc\zut\ `n Africa [i Asia (2 cazuri la 1 milion de persoane `n Japonia).
 Poate ap\rea [i ca form\ familial\.
 Boala poate surveni la orice v^rst\, dar este rar semnalat\ la copii. Mediana v^rstei la
debut este în jurul celei de 60 ani.
 Exist\ o discret\ predominan]\ masculin\ (sex ratio= 1,2).

III. FIZIOPATOLOGIE
● Poliglobulia primitiv\ este o boala clonal\ a celulei su[e hematopoietice.
● Principalele anomalii descrise sunt :
– o hipersensibilitate a progenitorilor hematopoietici la citokine precum EPO, IL3 sau GM-
CSF (explic^nd cre[terea lor spontan\).
– un defect al apoptozei acestor progenitori asigur^ndu-le o supravie]uire crescut\.
● Recent, a fost pus\ `n eviden]\ o muta]ie la nivelul genei codante a tirozin kinazei JAK2
(V617F) la aproape 100 % din pacien]ii cu PRV. Aceast\ muta]ie antreneaz\ o activare
spontan\ a acestei kinaze. Muta]ia a fost pus\ `n eviden]\ [i la pacien]ii cu trombocitemie
esen]ial\ [i cei cu fibroz\ medular\ [i metaplazie mieloid\ a splinei (splenomegalia mieloid\).
Aceasta descoperire ar trebui s\ modifice in scurt timp demersul diagnostic in aceste sdr
mieloproliferative.

IV. MANIFEST|RI CLINICE

Debutul bolii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind înt^mpl\toare. Semnele [i
simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv `n raport cu momentul debutului.
Debutul se poate produce [i direct, brutal, prin complica]ii (tromboze, hemoragii...).
Semnele [i simptomele se datoreaz\ hipervâscozit\]ii sanguine (datorate poliglobuliei)
[i/sau complica]iilor din domeniul hemostazei.
 tegumente [i mucoase :
 eritroz\ facial\ cu nuan]\ ro[ie purpurie, predominant\ la nivelul buzelor, pome]ilor,
nas, urechi, gât, eritroza mucoaselor, predominant conjunctivale ;
 echimoze ;
 tegumente uscate, acnee ;
 prurit intens, rebel, adesea declan[at dup\ b\i calde – apare la peste 45 % din pacien]i -
manifestare rar semnalat\ `n formele secundare .
 sistem nervos :
 cefalee, vertije, lipotimii ;
 acufene, scotoame, amauroz\ tranzitorie ;

9
35
  paralizii, pareze ;
 accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii, afazie ;
 tulbur\ri de comportament.
 splenomegalie (75%) cu sau far\ hepatomegalie (40%)
 manifest\ri cardio-vasculare - HTA moderat\, tromboze arterio-venoase
 manifest\ri digestive - ulcer gastric sau duodenal, hemoragii, infarct mezenteric, sdr
Budd-Chiari.
Trebuie remarcate câteva semne negative :
 absen]a semnelor de insuficien]\ respiratorie ;
 absen]a unei hepatomegalii tumorale ;
 lojele renale sunt libere ;
 absen]a semnelor neurologice de sindrom tumoral de fos\ posterioar\.

V. EXAMENE PARACLINICE
 Hemograma
* 3
 Hb > 18g/dl, Ht > 55%, GR > 6.000.000/mm , normocromie, normocitoz\ ;
3
 leucocitoz\ inconstant\ cu GA > 12.000/mm , cu fosfataza alcalin\ leucocitar\ (FAL)
crescut\, în formul\ predomin\ neutrofilele ;
 prezen]a unei mielemii, cu cre[terea eozinofilelor [i bazofilelor, sugereaz\ un sindrom
mieloproliferativ ;
3 6 3
 hiperplachetoz\ cu Tr > 400.000/mm , uneori p^n\ la 1-3 x10 /mm , cu afectare
func]ional\ (sc\derea adezivit\]ii [i agregabilit\]ii) [i alungirea timpului de sângerare.
Confirmarea poliglobuliei se face prin m\surarea masei eritrocitare totale (volumul
eritrocitar total).
 Mielograma - arat\ o m\duv\ de aspect normal, bogat\ în megacariocite. Nu este necesar\
pentru diagnostic.
 Biopsia medular\
 Permite evaluarea celularit\]ii medulare, analiza cantitativ\ [i calitativ\ a fiec\rei linii
mieloide [i studiul re]elei reticulinice.
 ~n 90% din cazuri, biopsia medular\ va confirma diagnosticul arat^nd o m\duv\ bogat\,
hiperplazic\ (cu celularitate 60-100%), cu dispari]ia spa]iilor gr\soase, hiperplazia celor
trei linii, cu predominan]a liniilor eritroblastic\ [i megakariocitar\ cu semne de
dismegakariopoiez\, hiperplazie granulocitar\, accentuarea tramei de reticulin\ [i absen]a
depozitelor de fier.
 ~n poliglobulia secundar\, m\duva are aspect hipercelular, reactiv.
 Examenul repetitiv al m\duvei poate fi util pentru a surprinde precoce, evolu]ia spre
mielofibroz\.
 Biochimic
 VSH = 0 sau mult sc\zut
 cre[terea concentra]iei plasmatice a vitaminei B12 [i a transcobalaminei
 hiperuricemie
 hemostaz\ perturbat\ cu alungirea timpului de sângerare [i sc\derea agregabilit\]ii
plachetare.
 pseudo-hiperpotasemie datorat\ eliber\rii de potasiu din trombocite `n cursul coagul\rii
in vitro la pacien]ii cu trombocitoz\.
Pentru eliminarea sau diferen]ierea de o poliglobulie secundar\ trebuie realizate câteva
investiga]ii suplimentare :
 gazele în sângele arterial, cu o presiune a oxigenului (PaO2) peste 65 mmHg, [i o
satura]ie în oxigen (SaO2) peste 92%

10
36
  determinarea afinit\]ii hemoglobinei pentru oxigen (P50 – presiunea oxigenului la care
hemoglobina devine saturat\ 50 %) – la pacien]ii cu hemoglobinopatii cu afinitate
crescut\ pentru oxigen, P50 este sc\zut (mai pu]in de 20 mmHg fa]\ de un normal de 27,5
mmHg). Este sc\zut [i `n carboxihemoglobin\ dar este normal `n PV
 dozarea fosfatazei alcaline leucocitare (FAL) – FAL este o enzim\ prezent\ `n
granula]iile secundare ale neutrofilelor. Este crescut\ `n peste 70 % din cazurile de PV,
permi]^nd diferen]ierea de o LMC ;
 echografie +/- scanner hepatic – pentru depistarea unui eventual hemangiom sau tumor\
hepatic\ ;
 ecogafie renal\, urografie – pentru depistarea unei eventuale tumori renale ;
 scanner cerebral (eventual) – pentru eviden]ierea unei eventuale tumore cerebeloase ;
 dozajul eritropoietinei serice [i urinare - este crescut\ la cei cu forme secundare [i
sc\zut\ la cei cu form\ primitiv\
 culturi celulare de progenitori eritroblastici (BFU-E) - la pacien]ii cu poliglobulie
primitiv\ progenitorii cresc `n cultur\ f\r\ a necesita ad\ugarea de eritropoietin\ în
mediul de cultur\ (proliferare autonom\).
 Citogenetica – examenul citogenetic al pacien]ilor cu PV eviden]iaz\ anomalii
cromozomiale clonale la peste 30 % din pacien]ii netrata]i [i la peste 50 % din cei trata]i.
Anomaliile pot fi prezente la debut sau pot apare `n evolu]ie. Anomaliile cele mai frecvent
semnalate sunt dele]iile bra]ului lung al crs 5(5q-), ale bra]ului lung al crs 20(20q-), trisomia
8, trisomia 9. Cromozomul Philadelphia nu este prezent.

VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL

1. Poliglobuliile false
● Sunt datorate cre[terii hematocritului si/sau num\rului de hematii f\r\ o cre[tere a masei
globulare totale.
● Pseudo-poliglobulii `n talassemiile minore :
– num\rul de eritrocite crescut.
– microcitoz\ [i hipocromie.
– diagnostic : electroforeza Hb `n beta-talassemiile heterozigote.
– adev\ratul diagnostic diferen]ial este o poliglobulie adevarat\ complicata cu hemoragii
cronice antren^nd microcitoz\ prin caren]a mar]ial\.
● Hemoconcentra]ia :
– Proteinemie [i albuminemie crescute.

2. Poliglobuliile secundare
● Se datoreaza unui exces in productia de EPO fie adaptata (raspuns fiziologic la o hipoxie
tisulara), fie neadaptata.
a) Poliglobulii secundare unei hipersecre]ii adaptate de EPO
– Insuficien]a respiratorie cronic\ (SaO2<92 %).
* Tabagism.
* BPOC.
* Fibroze pulmonare, pneumopatii restrictive.
* Sindrom Pickwick cu apnee de somn.
– Tabagism.
– Cardiopatii congenitale : shunt dreapta-st^nga ([i alte shunturi arterio-venoase).
– Sejur prelungit la altitudine (peste 2000 m).
– Intoxica]ie cu monoxid de carbon (HbCO > 5 %).
– Afinitate crescut\ a Hb pentru oxigen :

11
37
 * Hemoglobine anormale (P50 crescut\).
* Deficit in 2,3-DPG (2,3-DPG diminu\ fiziologic afinitatea Hb pentru O2).
* Methemoglobinemie congenitala sau secundara.
b) Poliglobulii secundare unei sereii neadaptate de EPO
– Patologii tumorale :
* Carcinom hepatocelular (post-ciroza).
* Cancer renal, polikistoza renala.
* Hemangioblastom cerebelos.
* Cancer ovarian, kist ovarian.
* Fibrom uterin.
* Alte carcinoame : stomac, bronsic, prostatic.
– Patologie renal\ netumoral\ :
* Stenoza arterei renale.
* Hidronefroza.
– Alte cauze mai rare :
* Endocrinopatii : Sdr Cushing, feocromocitom, adenom Conn.
* Mixom auricular.
* Administrarea de androgeni.
Tabelul I

12
38
 ERITROCITOZ|
Ht>51%(B)/>48%(F)

ABSOLUT| RELATIV|
Masa eritrocitar\ Volumul plasmatic
crescut\ sc\zut

SECUNDAR| PRIMITIV|
Secre] ie crescut\ EPO Secre] ie sc\zut\ EPO Dezhidratare Idiopatic

POLICITEMIA POLICITEMIA
RUBRA VERA PRIMAR|
CONGENITAL|

Secre] ie fiziologic\ Secre] ie patologic\

Altitudine Boli Boli cardio- Tabagism

>2000 m pulmonare vasculare

Tumori Boli Boli endo-

CONGENITALE renale crinologice

Hb cu afinitate
crescut\ pt O2 Renale Hidronefroz\ Feocromocit
Met-Hb Hepatom Chisturi om
Deficit 2,3-DPG Hemangiom Sdr Bartter Cushing
cerrebelos Stenoz\ a
Uterin renal\
Ovariene

VII. DIAGNOSTICUL POZITIV

Se deruleaz\ `n trei etape :
1. Diagnostic de poliglobulie adevarat\
● Diagnosticul se bazeaza pe masurarea izotopic\ a volumului globular total (VGT)
– reinjectarea de hematii autologe marcate cu 51Cr.
– crescut dac\ >125 % fa]a de media teoretica (func]ie de v^rst\, greutate, `nal]ime).
– anterior > 36 ml/kg la b\rbat [i > 32 ml/kg la femeie.
● Acest examen este adesea cuplat cu m\surarea izotopic\ a volumului plasmatic :
– Injectarea de albumin\ marcat\.
– Permite detectarea unei eventuale hemoconcentra]ii, cauza de cre[tere a Ht.
● Masurarea VGT este considerat\ inutila dac\ cre[terea Ht este major\ :
– Ht > 60 % la barba]i
– Ht > 56 % la femei.
2. Eliminarea cauzelor de poliglobulie secundar\
● se refer\ doar la cauzele principale:
– Examen clinic :
* Insuficien]a respiratorie : polipnee, cianoz\, hipocratism digital.
* Ausculta]ie : suflu cardiac, suflu arterial renal.

13
39
 * sindrom tumoral abdominal (hepatic, renal, ovarian, uterin).
* Sindrom cerebelos (hemangioblastome).
– Radiografie torace.
– Echografie abdominal\ (hepatic\, renal\ [i pelvin\ la femeie).
– Gazometrie arterial\ cu m\surare HbCO :
* o etiologie respiratorie este eliminata daca SaO2 ≥ 92 %.
3. Confirmare sindrom mieloproliferativ
● Splenomegalie clinic\, echografic\ sau izotopic\.
● Cre[terea celorlalte dou\ linii sanguine:
– leucocitoza cu neutrofilie, un grad de mielemie > 10.000/mm3.
– trombocitoza > 400.000/mm3.
● In caz de dubiu diagnostic :
– Dozarea nivelului seric al EPO. Dac\ este sc\zut este `n favoarea unei poliglobulii
primitive, dar nivelul poate fi [i normal. Realizarea sistematic\ depinde de dotarea
laboratorului.
– C\utarea cre[terii spontane a progenitorilor eritrocitari `n culturi celulare (BFU-E, CFU-E).
● Biopsie osteo-medular\ :
– Non sistematic\.
– M\duva bogat\ cu hiperplazia celor 3 linii, predominant pe cea eritrocitar\.
– Dispari]ia spa]iilor gr\soase.
– Absen]a mielofibrozei.
● Examene ce nu sunt solicitate in practica curent\ :
– Cariotip medular (argument de clonalitate) : pu]in rentabil (`n jur de 30% anomalii).
– Dozare fosfataza alcalin\ leucocitar\ [i nivelul vit B12 – abandonate de[i sunt cresute
ambele.
Semnele [i simptomele sunt multiple dar nepatognomonice astfel încât
`n practic\, diagnosticul se face pe baza asocierii unor criterii stabilite de OMS :
 criterii A
o A1 – Masa eritrocitara crescuta (cu >25% peste valoarea median\) sau Hb
>18.5 g/dl la b\rba]i sau >16.5 g/dl la femei
o A2 – Absen]a oric\rei cause de eritrocitoz\ secundar\, inclusiv absen]a
eritrocitozei familiale, [i nici o cre[tere a eritropoietinei (Epo) datorit\ hipoxiei
(pAO2<92%), afinit\]ii crescute a Hb pentru oxigen, anomalii ale receptorului
pentru Epo, sau produc]iei crescute de Epo de c\tre o tumor\
o A3 - Splenomegalie
o A4 – Anomalii genetice clonale, altele dec^t cromozomul Ph sau gena de
fuziune BCR/ABL `n celulele medulare
o A5 – Formarea spontan\ de colonii eritrocitare in vitro
 criterii B
3 3
o B1 – Trombocitoz\ > 400.000/mm [i leucocitoz\ > 12.000/mm
o B3 – Biopsia medular\ ar\t^nd panmieloz\ cu predominan]a prolifer\rii
eritrocitare [i megacariocitare
o B4 – Nivel sc\zut al eritropoietinei serice
Diagnosticul este stabilit prin prezen]a criteriilor A1 [i A2 `mpreun\ cu oricare alt criteriu A
sau cu dou\ din criteriile B.

14
40
VIII. EVOLU}IE {I COMPLICA}II
~n absen]a tratamentului, decesul survine, în medie, dup\ 18 luni de evolu]ie. Decesul survine,
în majoritatea cazurilor, de cauz\ vascular\. Sub tratament evolu]ia se poate prelungi p^n\ la
12-14 ani.
 Complica]ii vasculare
 tromboze [i tromboembolism – survin la 15 – 60 % din cazuri [i reprezint\ principala
cauz\ de deces (la 10 – 40 % dintre ei). Sunt favorizate de vâscozitatea sanguin\ (exist\ o
corela]ie între valoarea hematocritului [i riscul trombotic), hiperleucocitoz\ [i
hiperplachetoz\. Trombozele pot fi venoase sau arteriale. Mai frecvent survin : tromboza
cerebral\, coronarian\, pulmonar\, mezenteric\, tromboze arteriale ale membrelor,
embolii pulmonare. Factorii de risc pentru tromboze sunt reprezenta]i de v^rsta peste 70
ani, antecedente trombotice, bolile vasculare, flebotomiile repetate. Astfel, la pacien]ii
asimptomatici asociind factori de risc vascular [i sistematic la cei peste 70 ani trebuie
explorate vasele principale pentru a preveni accidentele tombotice.
 hemoragii – survin la 20 – 35 % din cazuri [i sunt cauz\ de deces la 10 – 25 % din
pacien]i. Sunt favorizate de trombopatie [i de dilata]ia vascular\ antrenat\ de
poliglobulie. Riscul de s^ngerare este propor]ional cu gradul trombocitozei, alterarea
func]iei plachetare, timpul de s^ngerare. Tratamentul antiagregant plachetar la pacien]ii
cu trombocitoz\ poate cre[te riscul hemoragic.
 factori de risc : v^rsta peste 70 ani, antecedente vasculare, tratamentul prin sânger\ri.
 Complica]ii hematologice :
 evolu]ia spre mielofibroz\ cu metaplazie mieloid\ hepato-splenic\. Este semnalat\ la
3 – 10 % din pacien]i. Survine dup\ 8-10 ani de evolu]ie. Apari]ia este mai precoce la cei
trata]i de fond, prin s^nger\ri. Se manifest\ prin cre[terea volumului splinei, evolu]ie spre
anemie cu eritrocite deformate (hematii în lacrim\ - dacriocite), mielemie [i eritrobla[ti
în sângele periferic. La biopsia medular\ se eviden]iaz\ o fibroz\ colagenic\ intens\,
mutilant\. Ulterior poate evolua spre leucemie acut\. Durata median\ de supravie]uire
dup\ instalare, este de 2 ani.
 transformare în leucemie acut\. Survine în 15-20% din cazuri, fie direct, fie precedat de
osteomielofibroz\ (50% din cazuri). Transformarea este favorizat\ de tratamentul
chimioterapic (fosfor radioactiv, busulfan, clorambucil). În majoritatea cazurilor, se
transform\ în leucemii mieloblastice, mai rar în leucemii limfoblastice, mielodisplazii
sau leucemie mielo-monocitar\ cronic\.
 alte neoplazii – pacien]ii trata]i cu Clorambucil sau fosfor radioactiv au o inciden]\
crescut\ a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale.
 Ulcerul peptic – frecven]a bolii ulceroase este de 3 – 5 ori mai mare dec^t `n popula]ia
general\.
 Sindromul Budd-Chiari – apare la pacien]ii cu boli mieloproliferative, mai frecvent la
sexul feminin. Se datoreaz\ trombozelor cu obstruc]ie venoas\ `n teritoriul venei cave
inferioare [i a venei porte antren^nd ascit\, hepatosplenomegalie, dureri abdominale,
hemoragii digestive superioare. Aproape 20% dintre pacien]i pot fi asimptomatici.
Diagnosticul se stabile[te prin examene echografice, CT, RMN [i/sau angiografie.
Rezolvarea poate fi chirurgical\ - [unturi sau transplant hepatic.

IX. TRATAMENT
Evolu]ia bolii, `n absen]a tratamentului este spre deces `ntr-un interval relativ scurt. Astfel,
50% dintre pacien]ii netrata]i, decedeaz\ `n primele 18 luni de la primul simptom. Principala

15
41
cauz\ este tromboza. Dintre pacien]ii trata]i exclusiv prin flebotomii, 50% decedeaz\ `n primii
3,5 ani, iar dintre cei trata]i cu citostatice vor deceda `n intervalul `ntre 7 [i 13 ani.
Scopul tratamentului `n policitemia vera este de a controla num\rul de celule
circulante, minimaliza riscul complica]iilor legate de num\rul crescut de celule, respectiv
tromboza, de a diminua organomegalia simptomatic\, de a controla pruritul. Tratamentul
mielosupresor pare cel mai efectiv.
a) Metodele terapeutice :
1. Flebotomii (Singer\ri)
- permit reducerea rapid\ a hipervolemiei [i hipervâscozit\]ii sanguine, astfel constituie
tratamentul de urgen]\ al situa]iilor amenin]\toare.
- induc hiposideremie cu diminuarea secundar\ a sintezei de hemoglobin\ [i deci, a masei
globulare totale.
- avantaje : u[or de practicat, nu necesit\ tehnic\ sau instrumentar sofisticat put^ndu-se
utiliza rapid [i oriunde, nu favorizeaz\ evolu]ia spre leucemii acute.
- dezavantaje : necesit\ deplas\ri repetate din partea bolnavului, nu controleaz\ leucocitoza
[i nici hiperplachetoza, hiposideremia secundar\ determin\ astenie [i stimularea form\rii
de trombocite (cu cre[terea riscului trombotic), favorizeaz\ evolu]ia spre
osteomielofibroz\.
- tratamentul de atac se face cu sânger\ri de 300-400 ml la dou\ zile interval pân\ la
normalizarea hematocritului (Ht<48%) apoi ritmul este dictat de valoarea Ht (în general
la 2-3 luni).
- la persoanele în vârst\ sau la cei cu afec]iuni vasculare, la care sângerarea ar putea antrena
un dezechilibru volemic, dup\ sângerare se perfuzeaz\ un volum corespunz\tor de plasm\
sau o solu]ie macromolecular\ (Dextran) pentru reechilibrare.
2. Fosfor radioactiv (P32)
- dup\ injectare el se concentreaz\ în ]esutul hematopoietic, ficat, splin\ [i ac]ioneaz\ local.
Se încorporeaz\ în celulele care se divid activ, iar pe unele dintre ele, le iradiaz\ letal.
- Efect `nt^rziat asupra poliglobuliei : la 1 - 2 luni, eficacitate prelungit\ pe mai mul]i ani.
- se administreaz\ 0,1 mCi/kg sau 2-3 mCi/m2 în doz\ unic\. Dac\ r\spunsul este
insuficient, la trei luni se mai poate administra o doz\ de 1 - 4 mCi.
- este un produs u[or de manevrat, cu toleran]\ bun\ ce nu necesit\ o supraveghere strict\
dar favorizeaz\ evolu]ia spre o leucemie acut\ la 15% din cei trata]i.
- `n prezent indica]iile acestui tip de tratament r\m^n cazurile de :
- pacien]i la care hidroxiureea este r\u tolerat\ sau ineficient\
- pacien]i care refuz\ supravegherea strict\ sau s\ urmeze un tratament `n mod
regulat
- pacien]i `n v^rst\, cu factori de risc trombotic.

3. Chimioterapie
Hidoxiuree :
 antimetabolit care inhib\ proliferarea celular\ prin sc\derea sintezei de ADN datorit\
inhibi]iei ribonucleotid difosfat reductazei.
 drogul mielosupresiv cel mai folosit la pacien]ii cu policitemia vera.
 Se administreaz\ `n doze de 1-2 g/zi sau 14-20 mg/kg/zi sub contol periodic al
hemogramei.
 Este eficace pe toate cele trei linii mai ales pe trombocite, [i este indicat\ în cazurile cu
trombocitoz\.
Pipobroman (Vericyte)

16
42
 agent alkilant, derivat de piperazin\, eficace `n tratamentul poliglobuliei.
 se administreaz\ `n doze de 1 mg/kg/zi apoi `ntre]inere cu 0,1-0,2 mg/kg/zi.
 ca [i hidroxiureea, determin\ tulbur\ri digestive, leuco [i trombopenie.
Anagrelid
 derivat de quinazolin\ creat ini]ial ca inhibitor al func]iei plachetare.
 Administrat `n doze de 0,5-1 mg x 4/zi, per os antreneaz\ sc\derea trombocitelor sub
600.000/mm3 `n 2-4 s\pt\m^ni la peste 90% de pacien]i.
 Nu afecteaz\ linia granulocitar\.
 Ca efecte secundare se semnaleaz\ edeme, vazodilata]ie, insuficien]\ renal\, insuficien]\
cardiac\ manifest\.
4. Interferon
 este utilizat datorit\ activit\]ii sale mielosupresive [i datorit\ capacit\]ii de a antagoniza
ac]iunea a factorului de cre[tere plachetar produs de megakariocite cu rol de a stimula
proliferarea fibrobla[tilor.
 Se recomand\ ini]ierea unui tratament cu doze de 3MUI x 3/s\pt\m^n\ pentru a sc\dea
dozele din al doilea an de utilizare (1-2MUI x 3/s\pt\m^n\). Noi studii sunt necesare
pentru aprecierea eficacit\]ii pe termen lung.
b) Tratament complementar
 în caz prurit se încearc\, cu rezultate variabile : ciproheptadina, colestiramina, cimetidina
 `n caz de deficit mar]ial : se recomand\ tratamentul cu fier. S-a observat faptul c\
eritrocitele microcitare posed\ o v^scozitate intrinsec\ mai mare la oricare nivel al
hematocritului, put^nd favoriza complica]iile. Astfel se recomand\ evitarea microcitozelor
severe prin s^nger\ri multiple. Atunci c^nd CHEM este sub 22 pg se recomand\ aportul
medicamentos de fier, prudent, sub monitorizarea Hb [i Ht.
 în caz hiperuricemie sau crize de gut\ : allopurinol : 200-300 mg/zi.
 `n caz de splenomegalie masiv\ se poate `ncerca administrarea de androgeni sau
citostatice. Hydrea sau IFN pot antrena diminuarea splinei. Iradierea splenic\ `n doze mici
poate fi eficace. S-a `ncercat splenectomia dar s-a observat, adesea, o evolu]ie spre
hepatomegalie compensatorie progresiv\ [i chiar transformarea `n leucemie acut\.

TROMBOCITEMIA ESEN}IAL| (TE)

I. GENERALIT|}I
 Trombocitemia esen]ial\ este o proliferare monoclonal\ a celulei su[e hematopoietice
caracterizat\ printr-o proliferare anormal\ a megakariocitelor cu men]inerea crescut\ a
num\rului de trombocite în s^ngele periferic, adesea peste 600.000/mm3.
 Boala apar]ine grupului de sindroame mieloproliferative.
 Manifest\rile clinice majore sunt diateza hemoragic\ [i/sau tromboembolic\.

II. EPIDEMIOLOGIE
Boala este rar\. Inciden]a pe sexe este similar\. Unele studii au raportat o oarecare
preponderen]\ feminin\ (sex ra]io = 1 – 2/1). Mediana v^rstei la diagnostic este situat\ în jurul
a 60 ani. Sub 20% din pacien]i au sub 40 ani. Rar, a fost semnalat\ la tineri [i doar
excep]ional la copii. Au fost semnalate c^teva cazuri familiale.

III. FIZIOPATOLOGIE
 Supravie]uirea plachetar\ `n TE este normal\.
 Megakariocitele medulare cresc produc]ia trombocitar\ antren^nd trombocitoza. Cauza
acestei produc]ii crescute r\m^ne neclar\ totu[i, se poate pune pe seama

17
43
 o unei produc]ii autonome,
o unei cre[teri a sensibilit\]ii la citochine (ex IL-3), sc\derea inhibi]iei de c\tre
factorii inhibitori ai produc]iei trombocitare (ex TGF-beta), sau
o defecte `n celulele accesorii din micromediul medular.
 Precursorii megakariocitari medulari de la pacien]ii cu TE formeaz\ colonii `n absen]a
trombopoietinei (Tpo) exogene.
 Pacien]ii cu TE au un nivel normal sau chiar sc\zut al Tpo plasmatice.
 Muta]iile prezente `n gena codant\ pentru tirozin kinaza JAK2 activeaz\ posibil receptorul
pentru trombopoietin\ `n mod permanent, dar acest fenomen poate aparea chiar `nainte ca
muta]ia s\ devin\ detectabil\, iar muta]ia JAK-2 este detectat\ numai la 50% dintre
pacien]i.
 Mecanismul prin care trombocitemia produce hemoragii sau tromboze nu este bine
caracterizat.

IV. MANIFEST|RI CLINICE

Aproximativ 25–35% din cazuri sunt asimptomatice. Boala este uneori descoperit\ în mod
fortuit sau cu ocazia explor\rii unei anemii hipocrome, feriprive. Cel mai adesea, îns\,
diagnosticul este ocazionat de apari]ia unor simtome vasomotorii sau unor manifest\ri
hemoragice sau trombotice.
 Simptome neurologice
 Cefaleea - este simptomul cel mai frecvent.
 Ocluzii ale microvasculariza]iei de la degetele de la picioare antreneaz\ dureri ale
degetelor, gangrene sau eritromelalgie (caracterizata prin dureri sub forma de arsur\ [i
edem congestiv ale extremitatilor. Durerea cre[te cu expunerea la caldur\ [i se
calmeaz\ la rece  o singur\ doza de aspirin\ poate asigura calmarea pe mai multe
zile.
 Pacien]ii acuz\ [i parestezii, atacuri ischemice tramzitorii.
 Alte manifest\ri neurologice intermitente sunt semnalate:

Nelini[te, dizartrie, disfonie, vertije, ame]eli, migrene, sincope, scotoame,
crize lipotimice
 Manifest\rile hemoragice
 apar la peste 30% dintre pacien]i, înc\ de la diagnostic.
 pot fi provocate de traumatisme minore, sau survin în mod spontan.
 pe primul plan se afl\ hemoragiile cutaneo-mucoase cu epistaxis, gingivoragii,
hematurii, metroragii, echimoze sau hematoame subcutanate.
 relativ frecvent, se produc hemoragii digestive - gastrice sau intestinale, f\r\ leziune
subjacent\ evident\, antren^nd o anemie hipocrom\, feripriv\.
 sunt mai frecvente la pacien]ii cu un num\r de trombocite ce dep\[e[te
1.500.000/mm3.
 Manifest\rile trombotice
 sunt prezente în momentul diagnosticului la 20-45% dintre pacien]i.
 reprezint\ o manifestare predominant\ a bolii [i sunt mult mai frecvente dec^t
manifest\rile hemoragice.
 sunt mai frecvente la persoanele în v^rst\ comparativ cu cele tinere, pentru aceea[i
cifr\ plachetar\.
 Trombozele arteriale (prezente la 30% din pacien]i, la diagnostic) - la nivelul
arterelor mici cu ocluzii manifestate prin ischemia degetelor merg^nd p^n\ la
necroze, sau accidente ischemice cerebrale tranzitorii sau constituite. Trombozele
pot atinge [i trunchiuri arteriale mai mari ca arterele axilare, carotidiene, sau ale

18
44
 membrelor inferioare (claudica]ie intermitent\). Tromboza arterelor coronariene
determin\ apari]ia crizelor anginoase p^n\ la infarct miocardic.
 Trombozele venoase (prezente la 6% din pacien]i, la diagnostic) intereseaz\ at^t
venele superficiale c^t [i cele profunde. Ele implic\ predominant venele
membrelor dar pot avea [i localiz\ri mai pu]in obi[nuite (care pot atrage aten]ia
asupra unei posibile patologii mieloproliferative) ca : vena splenic\, vena port\,
venele hepatice, mezenterice (dureri abdominale), renale. Avorturile spontane se
asociaz\ relativ frecvent cu trombocitemia esen]ial\. Cauza o reprezint\
insuficien]a placentar\ datorat\ trombozei vaselor placentare.
 Eritromelalgia – reprezint\ un semn aproape patognomonic dar survine [i la
pacien]ii cu poliglobulie primitiv\ care asociaz\ trombocitoz\ important\.
Debuteaz\ la extremitatea distal\ a membrelor inferioare prin acroparestezii
urmate de dureri [i senza]ie de arsur\ la nivelul picioarelor care devin congestive.
Fenomenele sunt uneori extrem de dureroase. Pot fi declan[ate de efort fizic
sus]inut sau de c\ldur\.
 Unii din pacien]i (35 – 40%) pot prezenta manifest\ri vasomotorii ca : cefalee,
ame]eli, sincope, dureri toracice atipice, parestezii ale extremit\]ilor, tulbur\ri de
vedere, livedo reticularis.
 Splenomegalia este prezent\ la 80 % din pacien]i. La 50 % din pacien]i examenul
clinic relev\ o splenomegalie moderat\, ce nu dep\[e[te 4 cm sub rebordul costal. La
restul, splenomegalia este eviden]iabil\ doar echografic. La unii din pacien]i este
prezent\ o atrofie splenic\ datorat\ unor infarcte repetate.
 Hepatomegalia este prezent\ doar la 15% dintre pacien]i.
 Hipertensiunea este depistat\ la aproximativ 30% din cazuri.

IV. INVESTIGA}II PARACLINICE

 Hemograma eviden]iaz\ :
 trombocitoz\ cu un num\r de trombocite constant peste 400.000/mm3, dar adesea dep\[ind
1.000.000/mm3, ating^nd 2-5 milioane, [i chiar 10 milioane/mm3. Pe frotiu se eviden]iaz\
o intens\ anizocitoz\ [i anizocromie trombocitar\, cu trombocite cu talie mare, cu
anomalii de form\ [i structur\, cu tendin]a de agregare în gr\mezi. Uneori se eviden]iaz\
micromegakariocite [i fragmente megakariocitare în s^ngele periferic.
 anemia este adesea prezent\, de tip hipocrom, feripriv, prin hemoragiile repetate. La 30%
din cazuri se eviden]iaz\ o cre[tere a num\rului de eritrocite. În caz de atrofie splenic\ se
eviden]iaz\ corpi Howell-Jolly [i hematii în ]int\.
 hiperleucocitoz\ moderat\ de 15.000–40.000/mm3 este adesea semnalat\. În formul\ se
eviden]iaz\ o neutrofilie cu deviere la st^nga, cu prezen]a de metamielocite [i
nesegmentate. Adesea sunt prezente o eozinofilie discret\ [i o bazofilie.
 Examenul m\duvei osoase (mielogram\ [i biopsie medular\) eviden]iaz\ o m\duv\
normoplazic\ sau, adesea, hiperplazic\, uneori cu discret\ fibroz\ reticulinic\. La nivel
medular exist\ o hiperplazie marcat\ a popula]iei megakariocitare cu aspect « distrofic »,
talie mare, segmentare nuclear\ (semn de hiperploidie), cu dispunerea în gr\mezi sau
p^nze. Se remarc\ [i o hiperplazie a precursorilor leucocitari [i eritrocitari.
 Examenul cariotipului medular nu eviden]iaz\, în general, anomalii. Ocazional, la mai
pu]in de 5% pacien]i se eviden]iaza anomalii de tipul 20q- sau 21q-. Cromozomul
Philadelphia este absent.
 Biologie moleculara : muta]ia JAK2 V617F este prezent\ la 50% din pacien]ii cu TE.
Pacien]ii cu mutatia V617F prezint\ multiple tr\s\turi asem\n\toare cu PRV, cu niveluri

19
45
 mai crescute ale Hb, PN, eritropoiez\ [i granulopoieza medulare crescute, o inciden]\ mai
mare a trombozelor venoase [i o inciden]\ crescut\ a transform\rii `n policitemie.
 Studiul func]iilor plachetare eviden]iaz\ anomalii : hipoadezivitate [i hipoagregabilitate
plachetar\, ceea ce explic\ apari]ia fenomenelor hemoragice. Pentru pacien]ii care asociaz\
manifest\ri trombotice s-a pus `n eviden]\ o hiperactivitate trombocitar\ cu o cre[tere a
interac]iunii trombocit-endoteliu ca [i cre[teri ale concentra]iilor serice ale factorului 4
trombocitar [i ale beta-trombomodulinii.
Alte analize:
- cre[terea vitaminei B12 serice
- hiperuricemie [i hiperlizozemie
- cre[terea nivelului seric al fosfatazei acide, LDH, fosforului, mucopolizaharidelor.

V. DIAGNOSTICUL POZITIV
 Diagnosticul pozitiv al trombocitemie esen]iale impune, `n primul r^nd eliminarea altor
boli mieloproliferative asociate cu grade variabile de trombocitoz\, [i a tuturor situa]iilor
asociate cu o trombocitoz\ reactiv\ (anemie feripriv\, asplenism func]ional sau chirurgical,
metastaze, traumatisme, hemolize, procese infec]ioase [i inflamatorii…).
 ~n absen]a unor cauze evidente de trombocitoz\ reactiv\, se vor determina factorii de faz\
acut\ : proteina C reactiv\, fibrinogenul, VSH. Cre[terea lor ar putea fi semnul unui proces
inflamator ocult, cauz\ de trombocitoz\ reactiv\.
Criterii de diagnostic pozitiv
 Trombocite > 600 000/mm3 persistent
 Absen]a oric\rui argument în favoarea unei cauze de trombocitoz\ reac]ional\
 Masa eritrocitat\ total\ normal\ sau Ht < 40%
 Depozite medulare de fier normale sau feritina seric\ normal\ sau VEM normal
 Absen]a cromozomului Philadelphia sau a genei BCR-ABL
 Absen]a unei fibroze medulare semnificative (<33% din maduva in absenta
splenomegaliei si leucoeritroblastoza).
 Absenta de anomalii morfologice sau citogenetice de SMD
 Criterii suplimentare
 Splenomegalie
 Formarea spontan\ de colonii megakariocitare in vitro.

VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL

Criteriile de diagnostic pozitiv ale trombocitemiei esen]iale, cu excep]ia num\rului de
trombocite în s^ngele periferic peste 600.000/mm3, sunt criterii negative ce impun excluderea
altor contexte ce asociaz\ trombocitoz\, respectiv sindroamele mieloproliferative cu
component\ trombocitar\, [i trombocitozele reactive (vezi tabelul).

Tabelul I
CAUZELE TROMBOCITOZELOR
Trombocitoza fiziologic\ - eforturi fizice, na[tere, administrarea de epinefrin\
Boli ale sistemului hematopoietic
 sindroame mieloproliferative - trombocitemia, policitemia vera, leucemia mieloid\
cronic\, osteomielofibroza
 regenerare sanguin\ accelerat\ - posthemoragic, în anemii hemolitice
 efect de rebound - faza recuperatorie dup\ trombocitopenie sau inhibi]ie medular\
 diverse - anemia feripriv\, alte anemii cronice, mielom multiplu
St\ri de asplenism - postsplenectomie, agenie splenic\, atrofie splenic\, tromboza de
ven\ splenic\ ;

20
46
Boli inflamatorii [i infec]ioase
 infec]ii acute
 infec]ii cronice - osteomielita, tuberculoza
 colita ulcerativ\, sprue, enterita regional\,
 periarterita nodoas\, artrita reumatoid\, reumaism articular acut
 sarcoidoza, ciroza hepatic\, granulomatoza Wegener
Neoplasme* - carcinoame, boala Hodgkin, limfoame
Diverse - dup\ traumatisme [i interven]ii chirurgicale, osteoporoz\, sindrom nefrotic,
alte boli renale cronice, chisturi renale, boala Cushing, tratament cu vincristin\
vinblastin\
* în prezen]a unei trombocitoze f\r\ explica]ie etiologic\ trebuie suspicionat [i investigat un eventual neoplasm.
Dup\ Thomas Bithell

Tabelul II : Criterii de diferen]iere `ntre TE [i TR

CRITERII TROMBOCITEMIA TROBOCITOZE
ESEN}IAL| (TE) REACTIVE (TR)
Criterii trombokinetice
Masa megakariocitar\ total\ Mult crescut\ U[or crescut\
- num\rul de megakariocite Crescut Crescut
- volumul megakariociar Crescut Sc\zut
Turnover-ul plachetar Crescut Crescut
Masa plachetar\ total\ Crescut Crescut
Durata de via]\ plachetar\ Normal sau u[or sc\zut Normal

Criterii clinice [i biologice

Hemoragii [i tromboembolii Frecvente Rare
Durata Persistent\ Adesea tranzitorie
Splenomegalie Prezent\ (>80%) Absent\
Trombocite Deobicei > 1.000.000/mm3 Deobicei < 1.000.000/mm3
Timpul de sîngerare Adesea prelungit Normal
Morfologie [i func]ie Tr Adesea alterate Deobicei normale
Leucocite Crescute (>90%) Deobicei normale

VII. EVOLU}IE
Evolu]ia bolii este adesea cronic\, cu incidente vasculare, întret\ind perioade de laten]\ cu
durat\ variabil\, în ciuda faptului c\ num\rul de trombocite r\m^ne crescut. Durata de
suparvie]uire este variabil\, put^nd ajunge p^n\ la 15-20 ani. Riscul vital se datoreaz\
complica]iilor survenite în evolu]ie. Complica]iile pot fi vasculare sau hematologice.
 Complica]iile vasculare se manifest\ prin accidente trombotice [i/sau hemoagice.
Accidentele hemoragice apar mai frecvent c^nd trombocitele cresc peste
1.000.000/mm3. Riscul morbidit\]ii [i mortalit\]ii prin accidente vasculare cre[te cu
v^rsta, fiind major la cei peste 60 ani.
 Complica]iile hematologice. Datorit\ evolu]iei îndelungate a bolii exist\ timpul
necesar emergen]ei altor prolifer\ri hematologice. Astfel unii pacien]i dezvolt\ în timp o
poliglobulie primitiv\, ceea ce demonstreaz\ suprapunerea sindroamelor
mieloproliferative.
Complica]ia tardiv\ major\ este evolu]ia spre mielofibroz\ (5%), spre leucemie granulocitar\
cronic\ (3-4%) sau, mai rar, spre leucemii acute.

21
47
VIII. PROGNOSTIC
Analiza seriilor de pacien]i cu trombocitemie esen]ial\ a permis depistarea unor factori
prognostic pentru evolu]ia spre complica]ii hemoragice sau trombotice. Astfel v^rsta peste 60
ani c^t [i antecedentele trombotice, asociate cu factori de risc cardio-vasculari cresc riscul
unor complica]ii trombotice. Trombocitozele extreme (peste 1 – 2 milioane/mm3) se asociaz\
cu un risc hemoragic crescut.
Prezen]a acestor factori a permis stratificarea pacien]ilor `n func]ie de risc [i astfel
adaptarea terapie.
Tabelul III : Grupele de risc `n TE
GRUPA DE CRITERII
RISC
- v^rsta sub 60 ani [i
- absen]a antecedentelor trombotice [i
- trombocite sub 1.500.000/mm3
Sc\zut - absen]a factorilor de risc cardiovasculari (fumat,
obezitate, HTA)
Crescut - v^rsta peste 60 ani
- prezen]a antecedentelor trombotice
Intermediar - nici cu risc sc\zut, nici cu risc crescut

IX. TRATAMENT
a) Modalit\]i terapeutice
Tratamentul de baz\ al bolii urm\re[te sc\derea produc]iei trombocitare cu s\derea num\rului
de trombocite în s^ngele periferic pentru prevenirea sau rezolvarea accidentelor vasculare.
Pentru atingerea acestui scop posibilit\]ile terapeutice sunt :
 Trobocitafereza realizat\ cu ajutorul separatoarelor de celule poate fi utilizat\ în situa]iile
de urgen]\ pentru sc\derea rapid\ a cifrei trombocitare sub 400.000/mm3, îns\ solu]ia este
paliativ\ [i temporar\ (ore-zile).
 Fosforul radioactiv (P32) este un radionuclid care emite particule-beta cu efect
mielosupresiv. Afecteaz\ toate liniile celulare. Administrat `n doze de 0,5 - 1 mCi/10 kg
poate sc\dea trombocitele c\tre valori normale în 1-2 luni, pentru o durat\ variabil\ de luni
- ani. Doza se poate repeta, eventual, la 3–6 luni. Ca efecte secundare, antreneaz\ citopenii
u[oare tranzitorii. ~n sub 10% din cazuri poate antrena pancitopenii prelungite,
predominant la v^rstnici. Este rezervat pentru persoanele în v^rst\.
 Hidroxiuree (antimetabolit, inhibitor de ribonucleotid reductaz\) reprezint\ la ora actual\
tratamentul de prim\ inten]ie, de elec]ie. Este mai u[or de manipulat, cu risc aplaziant mai
redus, ca [i risc mutagen mai mic dec^t pentru agen]ii alkilan]i. Se administreaz\ ini]ial în
doze de 1.000-1.500 mg/zi mai multe s\pt\m^ni cu sc\dere ulterioar\ a dozelor `n func]ie
de hemogram\. Are un efect rapid, în c^teva zile. Este drogul cel mai utilizat.
 Pipobroman (Virecyt) este eficace `n trombocitemia esen]ial\, administrat de `n prim\
inten]ie sau la cei cu rezisten]\ primar\ sau secundar\ la Hidroxiuree. Doza de atac este de
1,25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi).
 Anagrelid este o imidazoquinazolin\ care interfereaz\ cu diferen]ierea terminal\ a
megakariocitelor. Afectaz\ predominant produc]ia plachetar\ conduc^nd la sc\derea
dimensiunilor [i a anomaliilor morfolgice ale trombocitelor. Se administreaz\ oral. Se
demareaz\ cu doze de 0,5 - 1 mg de 3 – 4 ori pe zi. Efectele adverse principale sunt :
palpita]ii, tahicardie (efect vasodilatator [i inotrop pozitiv), cefalee, gre]uri, v\rs\turi,
diaree.
 Interferon alfa are un efect mielosupresiv, afect^nd toate liniile celulare. Se administreaz\
`n doze de 3–5 MUI de 3 – 5 ori pe s\pt\m^n\. Efectul se instaleaz\ `n 2 – 6 luni.

22
48
 Aproximativ 80% din cei trata]i pot instala o remisiune care r\m^ne stabil\ doar la 10%
dup\ `ntreruperea tratamentului. Costul e prea mare [i efectele secundare sunt prea
importante. Totu[i, IFN poate fi util `n tratamentul bolii la gravide, mai ales la cele cu
avorturi repetate `n antecedente.
În cazul în care exist\ sideropenie, se impune corectarea acesteia ceea ce poate antrena
o sc\dere a trombocitelor.
Utilizarea Aspirinei ca antiagregant plachetar este larg acceptat\, cu indica]ie pentru
pacien]ii cu tulbur\ri `n microcircula]ie (eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii,
ischemii oculare) `n timpul sarcinii, ca [i la cei cu antecedente de tromboze arteriale. Se
utilizeaz\ doze de 100-300 mg/zi `n absen]a contraindica]iilor [i aprecierea riscului
hemoragic. Pentru fiecare pacient va fi apreciat riscul trombotic [i cel hemoragic. Utilizarea
asociat\ sau izolat\ a altor antiagregante plachetare nu pare a ameliora efectul.
b) Strategia terapeutic\
Strategia terapeutic\ trebuie s\ ]in\ seama de doi factori principali: urgen]a tratamentului [i
v^rsta pacientului. Av^nd `n vedere c\ pentru mare parte dintre pacien]i speran]a de via]\ este
similar\ cu a popula]iei generale, trebuie s\ se ]in\ cont de gradul de risc `nainte de a demara
un tratament mielosupresor [i s\ se c^nt\reasc\ beneficiul terapeutic `n raport cu toxicitatea
sa. Pentru pacien]ii cu risc sc\zut se prefer\ ab]inerea de la tratament [i supraveghere.
 În accidentele hemoragice se impune :
- oprirea oric\rui tratament anti-agregant plachetar ;
- transfuzia de concentrate plachetare normale, în ciuda num\rului mare de trombocite
circulante.
- reducerea num\rului de trombocite prin trombocitaferez\ ;
- administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina sc\derea rapid\ a
trombocitelor, în 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaz\ sub monitorizarea
hemogramei.
 În accidentele ischemice/trombotice :
- utilizarea de antiagregan]i plachetari, dup\ excluderea unui accident hemoragic. Aspirina în
doze de 300 mg/zi reprezint\ alegerea optim\ :
- în cazul celor cu tromboz\ clar\, se recomand\ utilizarea tratamentului anticoagulant cu
heparin\, continuat ulterior cu antivitamine K , dar aten]ie la cre[terea important\ a riscului
hemoragic.
- pentru sc\derea trombocitelor se poate apela la trombocitaferez\, iar hidroxyureea este
alegerea optim\.
- administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina sc\derea rapid\ a
trombocitelor, în 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaz\ sub monitorizarea
hemogramei.
 Strategia terapeutic\ de lung\ durat\, în afara accidentelor vasculare :
6 3
 La pacien]ii cu risc sc\zut (sub 40 ani, total asimptomatici, Tr < 1-1,5x10 /mm , f\r\
factori de risc cardio-vasculari) se prefer\ atitudinea de supraveghere activ\ [i `nceperea
tratamentului doar `n cazul apari]iei unor factori de risc sau manifest\ri clinice.
 La pacien]ii cu risc intermediar, crescut, la cei simptomatici (`n afara tratamentului
manifest\rii clinice), tratamentul de prim\ inten]ie este Hidroxiurea `n doze de 15-20
mg/kg/zi sub supravegherea hemogramei. Doza se moduleaz\ pentru men]inerea Tr <
600.000/mm3 [i GA `n limite normale.
 ~n caz de e[ec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacien]ii peste 40 ani se va folosi
Pipobroman care nu d\ rezisten]\ `ncruci[at\. ~n caz de apari]ie [i a rezisten]ei la acesta, se
va utiliza Interferon-alfa.

23
49
 ~n caz de e[ec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacien]ii sub 40 ani, se va utiliza
Interferon-alfa, datorit\ absen]ei efectului mutagen. ~n caz de e[ec se va trece la Anagrelid.
 ~n caz de sarcin\, pentru evitarea drogurilor citotoxice cu efect teratogen pentru f\t, se va
prefera Interferon-alfa.
 La pacien]ii `n v^rst\, cu speran]\ de via]\ redus\, `n caz de e[ec al precedentelor, se poate
utiliza P 32.
 La cei mai tineri dintre pacien]ii se prefer\ Anagrelid.

Splenectomia este contraindicat\. Se va recurge doar `n caz de necesitate, sub protec]ie de

anticoagulante [i antiagregante plachetare, eventual trombocitaferez\.

OSTEOMIELOFIBROZA
I. GENERALIT|}I
Osteomielofibroza se caracterizeaz\ prin cre[terea cantitativ\ a colagenului medular.
Modificarea este recunoscut\ în plan histologic prin cre[terea fibrelor de reticulin\.
Mielofibroza nu corespunde unei singure boli, este mai degrab\ un sindrom clinico-biologic.
În mare parte din cazuri, mielofibroza este secundar\ unor alte patologii, dar ea poate apare [i
în mod primitiv, ca un sindrom idiopatic. În acest ultim caz, fibroza este înso]it\ de o
hematopoiez\ extramedular\, [i este încadrat\ în grupul sindroamelor mieloproliferative.

II. PATOGENIE
 La apari]ia mielofibrozelor par a contribui dou\ mecanisme :
o o insuficien]\ de degradare a colagenului - prin inhibarea colagenazelor (de
origine neutrofil\, monocitar\, endotelial\, fibroblastic\) de c\tre inhibitori
specifici (de origine fibroblastic\ [i plachetar\) ;
o o cre[tere a sintezei de colagen.
 Osteomielofibroza primitiv\, sau idiopatic\, este un sindrom mieloproliferativ caracterizat
prin afectarea clonal\ a unei celule su[e hematopoietice multipotente. Aceast\ proliferare
clonal\ implic\ [i linia megakariocitar\, put^nd avea diferite consecin]e. Fie o
megakariopoiez\ ineficient\, cu liz\ megakariocitar\, sau formarea de « trombocite gri »,
cu tulburare de granulare [i deversarea rapid\ a con]inutului granular în mediul
extracelular. Rezult\ eliberarea `n exces de factori plachetari de cre[tere (PDGF, TGF alfa,
TGF beta, EGF), agen]i chimiotactici pentru fibroblaste (factorul 4 plachetar, beta-
tromboglobulina, PDGF) c^t [i un inhibitor de colagenaz\. În consecin]\ are loc
acumularea cu proliferarea secundar\ de fibroblaste, cre[terea produc]iei de colagen [i
inhibarea degrad\rii sale. Progresia fibrozei colagenice conduce la alterarea arhitectonicii
medulare si afectarea hematopoiezei. In final apare osteoscleroza.
 Apari]ia unei hematopoieze extramedulare sau metaplazia mieloid\ (în splin\, ficat, alt e
organe) în caz de mielofibroz\ primitiv\, pare a se datora (ipotetic) distrugerii prin fibroz\
a micromediului medular. Astfel, celulele su[e hematopoietice circulante au tendin]a de a
coloniza alte teritorii care, în procesul ontogenetic, au fost situsuri de hematopoiez\.
Fenomenul lipse[te în cazul mielofibrozelor secundare.

III. MIELOFIBROZA PRIMITIV|

 Mielofibroza primitiv\ sau mielofibroza cu metaplazie mieloid\ (metaplazia mieloid\
agnogenic\ din literatura anglo-saxon\) este un sindrom mieloproliferativ cronic,
caracterizat prin fibroz\ medular\, splenomegalie, leucoeritroblastoz\ [i prezen]a de
dacriocite `n s^ngele periferic [i hematopoiez\ extramedular\.
 Etiologia r\m^ne necunoscut\.

24
50
 Este o boal\ rar\, cu o inciden]\ anual\ de aproximativ 5 cazuri noi la 1.000.000 indivizi
(popula]ie).
 V^rsta de debut se situeaz\ între 54 [i 62 ani, cu o median\ de 60 ani, dar au fost
semnalate [i cazuri la adolescen]i [i copii. Au fost publicate [i c^teva cazuri familiale.
 Nu exist\ preferin]\ de sex.
1. Clinica
Aproximativ 25% dintre pacien]i sunt asimptomatici diagnosticul fiind ocazionat de
eviden]ierea fortuit\ a unei splenomegalii sau a unor anomalii ale hemogramei. Manifest\rile
clinice pot apare datorit\ :
 Anemia ca rezultat al eritopoiezei ineficiente, hipoplaziei eritrocitare si
hipersplenismului  astenie, fatigabilitate, dispnee, palpita]ii.
 Splenomegalie  discomfort `n hipocondrul st^ng, senza]ie de sa]ietate precoce. ~n
caz de infarcte splenice, perisplenit\ sau hematoame subcapsulare se asociaz\ dureri
intense `n hipocondrul st^ng cu iradiere `n um\rul st^ng, frec\tur\ splenic\.
 Status hipermetabolic  febr\, transpira]ii nocturne, sc\dere ponderal\, dureri
osoase. Se pot asocial manifest\ri de tip gut\ sau litiaz\ uratic\.
 Manifest\ri hemoragice  variabil de la pete[ii la HDS. Se datoreaz\ disfunc]iei
trombocitare, deficit dob^ndit de factor V, trombocitopeniei, CIVD.
 Hematopoieza extramedular\ - poate antrena simptome legate de organul implicat 
hemoragii digestive, compresiuni ale m\duvei spin\rii, atacuri cerebrale tranzitorii,
ascit\, hematurie, pericardit\, pleurezie, hemoptizie, insuficien]\ respiratorie.
 Hipertensiune portal\ datorit\ unui flux splenoportal crescut  ascit\, varice
esofagiene, HDS, encefalopatie portal\.
 Osteoscleroz\  dureri osoase [i articulare intense.
 Anomalii ale imunit\]ii umorale (50% dintr pacien]i)  infec]ii variabile,
predominant pneumonii.
Semnul clinic major [i cvasi-constant (97-100%) este splenomegalia. Adesea este
importan\, de gradul III. Hepatomegalia este semnalat\ la 50% dintre pacien]i, mai rar
adenopatii. Alte semne înt^lnite : paloare, subicter (hematopoiez\ ineficace), purpur\ pete[ial\
[i echimotic\, surditate prin otoscleroz\.
2. Examene Paraclinice
Hemograma eviden]iaz\ :
a. Linia eritrocitar\ :
 anemie normocrom\, normocitar\, adesea sever\, foarte rar poliglobulie, mai ales la debut;
 anizocitoz\, poikilocitoz\, ovalocitoz\, mai ales prezen]a de hematii în lacrim\
(dacriocite), semn caracteristic ;
 prezen]a de eritrobla[ti circulan]i ;
 mecanismul patogenic este mixt : eritropoiez\ ineficace, sechestra]ie splenic\, hemodilu]ie,
caren]e vitaminice [i mar]iale, hemoliz\.
b. Linia granulocitar\ :
 hiperleucocitoz\ în 50 - 70% din cazuri cu polinucleoz\ ;
 prezen]a unei mielemii moderate cu mielocite [i metamielocite, uneori p^n\ la mielobla[ti ;
 eozinofilie moderat\, bazofilie, monocitoz\ ;
 semne de mielopoiez\ ineficace.
c. Linia trombocitar\ :
 hiperplachetoz\ la 50% din pacien]i, în momentul diagnosticului ;
 trombocitopenia apare adesea în evolu]ie, progresiv\, datorat\ unei megakariopoieze
ineficace [i sc\derea duratei de via]\, [i capt\rii splenice (hipersplenism) ;

25
51
 semne de megakariopoiez\ ineficace cu micromegakariocite [i fragmente megakariocitare
circulante ;
 se asociaz\ semne de hipofunc]ie trombocitar\ cu tendin]\ la s^ngerare [i alungirea
timpului de s^ngerare.
Examinarea m\duvei osoase :
 Mielograma : adesea punc]ia medular\ este alb\ sau foarte s\rac\, pun^nd probleme de
diagnostic. C^nd punc]ia este reu[it\, frotiul poate fi normal sau eviden]iaz\ o cre[tere
cantitativ\ a num\rului de precursori neutrofili [i a megakariocitelor. Megakariocitele
prezint\ adesea anomalii morfologice, mai evidente în microscopia electronic\, cu
prezen]a de micro-, [i mai ales macromegakariocite cu nuclei poliloba]i [i intens
deforma]i.
 Biopsia medular\ : este necesar\ pentru punerea în eviden]\ a fibrozei medulare. La
ace[ti pacien]i au fost puse în eviden]\ diferite grade de fibroz\.
 Hematopoieza extramedular\ este un element important în mielofibroza idiopatic\.
Aceasta este prezent\ predominant la nivelul splinei [i ficatului, dar [i la nivelul altor
organe precum : ganglioni, rinichi, suprarenale, peritoneu, intestin, pleur\, pl\m^ni, piele,
s^n, ovare, timus.
Examenele biochimice :
 vitamina B12 [i transcobalaminele sunt crescute ;
 acidul uric este crescut ;
 histaminemia [i lizozimul sanguin [i urinar sunt crescute ;
 lacticodehidrogenaza (LDH) seric\ crescut\, semn de hematopoiez\ ineficient\ ;
 fosfataza alcalin\ leucocitar\ este frecvent crescut\ .
Examenul citogenetic : studiile de citogenetic\ [i de biologie molecular\ nu a pus în eviden]\
anomalii cariotipice patognomonice. Totu[i, au fost eviden]iate anomalii la peste 50% din
pacien]i. Cele mai frecvent semnalate sunt 13q-, 20q-, 1q+. Examenul este necesar [i pentru a
eviden]ia absen]a cromosomului Philadelphia, permi]înd diferen]ierea de LMC.
3. Diagnosticul
Diagnosticul pozitiv al bolii se bazeaz\, în principal pe hemogam\, cu aspectul ei particular,
descris mai sus, [i pe biopsia medular\, la care se adaug\ punerea în eviden]\ a hematopoiezei
extramedulare.
Grupul de Studiu al Polycitemiei Vera a formulat c^teva criterii de diagnostic al
mielofibrozei cu metaplazie mieloid\ :
1. mielofibroz\ implic^nd peste o treime din aria de sec]iune a biopsiei osteomedulare ;
2. aspectul de eritroblasto-mielemie pe frotiul de s^nge periferic ;
3. splenomegalie ;
4. absen]a criteriilor de diagnostic `n favoarea altui sindrom mieloproliferativ (mas\
eritrocitar\ total\ crescut\, cromosomul Philadelphia absent) [i excluderea bolilor
sistemice care asociaz\ mielofibroz\ reactiv\.

Tabelul I
BOLI ASOCIATE CU MIELOFIBROZ| REACTIV|
Boli maligne Boli nemaligne
Leucemia acut\ limfoblastic\ Bolile granulomatoase
Leucemia acut\ mieloblastic\ Boala Paget osoas\
Leucemie acut\ megakarioblastic\ Osteoporoza
Leucemie acut\ cu precursori mastocitari Osteodistrofia renal\

26
52
 Sindroamele mieloproliferative Hipo- sau hiperparatiroidism
Sindramele mielodisplazice Deficit în vit D
Leucemia limfatic\ cronic\ Sindromul plachetelor gri
Leucemia cu tricoleucocite Boala Gaucher
Boala Waldenström Lupus eritematos sistemic
Mielom multiplu Scleroza sistemica
Boala Hodgkin Tuberculoza
Limfoame non-hodgkiniene Rickettsioza
Metastaze medulare carcinomatoase Infectii virale, mai ales HIV
Mastocitoza sistemic\ Intoxica]ii cu thoriu benzen, melphalan
Expunerea la radia]ii

4. Diagnosticul diferen]ial
Diagnosticul diferen]ial impune eliminarea celorlalte sindroame mieloproliferative [i
mielodisplazice, mai ales la debutul bolii, [i diferen]ierea de fibrozele secundare, mai ales în
contextul unor metastaze medulare.
5. Evolu]ie [i prognostic
 Evolu]ia bolii este variabil\.
 Durata de supravie]uire este dificil de apreciat, ]in^nd cont de perioada asimptomatic\ ce
precede diagnosticul, [i care nu poate fi evaluat\. Perioada asimptomatic\ a fost apreciat\
la o durat\ de 1 - 15 ani cu o supravie]uire dup\ diagnostic, de 10 - 15 ani. Au fost
semnalate vindec\ri spontane.
 Prognosticul este variabil. Exist\ forme cu evolu]ie rapid\, subacut\, iar altele cu
prognostic bun [i evolu]ie indolent\.
 Factori de prognostic defavorabil :
1. v^rsta pacientului
2. anemia – Hb < 10 g/dl, necesar transfuzional crescut
3. valori extreme al leucocitozei (sub 4.000/mm3 sau peste 30.000/mm3)
4. anomalii de cariotip.
6. Complica]ii
În evolu]ia bolii pot apare diverse complica]ii care influen]eaz\ morbiditatea [i mortalitatea la
ace[ti pacien]i.
 Pancitopenie - se datoreaz\ unui complex etiologic ce include ca factor principal
insuficien]a medular\ al\turi de hemodilu]ie, hipersplenism, mecanism auto-imun.
 Transformarea în leucemie acut\ - poate surveni în evolu]ia a p^n\ la 25% dintre
pacien]i. Apari]ia pare a fi favorizat\ de tratamentul citostatic sau de radioterapie.
 Hepatopatie [i hipertensiune portal\ - etiologia este multipl\ : fibroz\ hepatic\,
splenomegalie cu hipertensiune portal\ de aport, hematopoiez\ intrasinusoidal\,
compresiune sau tromboz\ de ven\ port\, tromboz\ de vene suprahepatice (sdr Budd-
Chiari), hemocromatoz\ post-transfuzional\.
 Alterare major\ a st\rii generale – inexplicabil\, cu sc\deri în greutate, anorexie, edeme
la membrele inferioare.
 Insuficien]\ cardiac\ - (30%). Este una din cauzele majore de deces.
 Complica]ii legate de splenomegalie - rupturi splenice spontane sau traumatice, sau
infarct splenic.
 Tumori de ]esut hematopoietic cu compresiuni de vecin\tate : compresiunea pe vena
port\ prin tumori mezenterice sau retroperitoneale, compresiuni medulare, mase
intracraniene, mase tumorale la nivelul seroaselor cu serozite, obstruc]ie ureteral\ cu
insuficien]\ renal\, obstruc]ia vaselor pulmonare.
 Amiloidoz\ - complicat\ cu sindrom nefrotic.

27
53
7. Tratament
P^n\ în prezent nu a fost validat nici un tratament care s\ modifice în mod evident evolu]ia [i
supravie]uirea la ace[ti pacien]i sau s\ aib\ vreun efect pozitiv asupra procesului de
mielofibroz\. Mai mult, tratamentele agresive par a influen]a negativ evolu]ia bolii. În acest
context tratamentul de baz\ este acela de sus]inere [i de combatere direct\ a complica]iilor
legate de citopenii, organomegalie, status hipercatabolic, metaplazia mieloid\ `n diferite
organe.
Evolu]ia bolii este variabil\, uneori cu perioade de remisiune aparent\, astfel, mul]i
pacien]i nu necesit\ nici un tratament pe perioade mai îndelungate. Pacien]ii asimptomatici
vor fi urm\ri]i periodic, f\r\ tratament. Anemia [i trombocitopeniapot fi severe [i necesita
aport transfuzional.
 Anemia - tratamentul depinde de etiologia sa. În general, în
 anemiile severe impun transfuzii cu mas\ eritrocitar\
 anemiile moderate - acid folic, preparate de fier (aten]ie la regimul transfuzional [i
înc\rc\tura cu fier - `n cazul unui necesar transfuzional crescut se poate impune un
tratament chelator mar]ial cu Desferal), vitamina B6
 anemia cu component\ autoimun\ demonstrat\ - Prednison 1 mg/gk/zi cu modulare
ulterioara `n func]ie de valore Hb.
 anemie sever\ prin insuficien]\ de produc]ie - hormoni androgeni. S-a utilizat
Oxymetholone în doz\ de 2-4 mg/kg/zi sau Danazol `n doze de 600 mg/zi (mai pu]in
toxic\) timp de 3-6 luni. Tratamentul androgenic poate fi utilizat [i la pacien]ii care
asociaz\ trombocitopenie, determin^nd redresarea trombocitar\.
 Hiperuricemie - Allopurinol 300 mg/zi `n caz de nivel seric crescut al acidului uric.
 Radioterapia se recomand\ `n :
 Iradierea situsurilor de hematopoiez\ extramedular\ simptomatice
 Durerile osoase cauzate de tumori granulocitare sau periostit\.
 Iradierea splenic\ la pacien]ii cu splenomegalie symptomatic\ sau infarcte splenice la
care splenectomia este cotraindicat\. R\spunsul este temporar (durata median\, 6
luni). La ¼ din pacien]i poate surveni pancitopenie postradioterapie.
 Splenectomia - Mult timp contraindicat\ la ace[ti pacien]i, datorit\ riscului de aplazie în
caz de hematopoiez\ splenic\ pur\, este indicat\ în anumite situa]ii :
 trombocitopenie major\ în context de hipersplenism,
 anemie sever\ cu necesar transfuzional crescut [i sechestra]ie splenic\ crescut\,
 splenomegalie dureroas\,
 hipertensiune portal\ de aport, infarcte splenice repetate.
 Poate fi urmata de hepatomegalie progresiv\ [i trombocitoz\, asociaz\ un risc crescut
de transformare `n leucemie acut\ (LAM).
 Chimioterapia - a fost recomandat în ideea c\ boala este o proliferare monoclonal\ a
celulei stem. A fost administrat cu scopul de a diminua cifra globular\ în caz de
trombocitoz\, poliglobulie sau leucocitoz\ asociate, [i pentru diminuarea splinei.
 Hidroxiurea, `n doze de 0,5-1 g/zi. ~n caz de e[ec se poate utiliza Pipobroman `n doze
de 25-50 mg/zi.
 Interferon-alfa reprezint\ o bun\ alternativ\ a tratamentului citostatic. Se demareaz\
cu doze de 5MU x 3-5/s\pt\m^n\. Dup\ ob]inerea r\spunsului, dozele se pot scade la
1-2 MUI x 3/s\pt\m^n\.
 Talidomida `n doze mici (50 mg/zi) asociat\ cu Prednison.
 Allogrefa de celule stem - la ora actual\, reprezint\ singura [ans\ de a ob]ine vindecare `n
caz de osteomielofibroz\ primitiv\, dar gestul este limitat de v^rsta pacientului

28
54
 (majoritatea au peste 50 ani) [i de existen]a donatorilor poten]iali. Fiind unica posibilitate
de vindecare, trebuie luat\ `n discu]ie la orice pacient t^n\r [i cu donator poten]ial.
Momentul optim de grefare nu este standardizat.
Au mai fost testate [i alte droguri ca : eritropoietina, vitamina D3 (ambele pentru
controlul anemiei din cadrul bolii), Colchicina, Penicillamina, Ciclosporina, 2-
Clorodeoxiadenozina (mai ales `n cazurile cu hiperplachetoz\ [i hepatomegalie
secundare splenectomiei), Interleukina-4, bifosfonatele, Anagrelid (`n cazurile cu
hiperplachetoz\).

Strategie terapeutic\ - `n general se recomand\ :

- la pacien]ii cu doi sau mai mul]i factori de prognostic rezervat se impune transplant
precoce ;
- la pacien]ii cu un singur factor de risc se va recurge la tratamentul de sus]inere, eventual
citostatic [i `n caz de apari]ia altor factori de risc se va recurge la allogref\
- la pacien]ii f\r\ factori de risc se prefer\ supraveghere periodic\ [i tratament doar `n cazul
apari]iei factorilor de risc sau complica]iilor ;
- la pacien]ii f\r\ donatori poten]iali [i/sau v^rsta peste 50 ani se va folosi tratamentul
conven]ional (sus]inere [i citostatic), la cei mai tineri – interferonul.

29
55
CURSUL III
BOALA HODGKIN (B.H.)
I. INTRODUCERE
 Boala Hodgkin este o afec]iune tumoral\ malign\ a ]esutului limfoid (entitate distinct\ în
cadrul limfoamelor maligne) al c\rei diagnostic se bazeaz\ pe un criteriu strict morfologic
: prezen]a de celule Sternberg-Reed pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf [i
variabil.
 BH prezint\, în general, un debut ganglionar unifocal. Extinderea se realizeaz\ în
majoritatea cazurilor pe cale limfatic\, din aproape în aproape, c\tre teritoriile ganglionare
adiacente urm^nd sensul fiziologic al fluxului limfatic. Exist\ forme rare, generalizate de
la debut.
 Diagnosticul de BH se bazeaza pe biopsia unei adenopatii infiltrate sau, mai rar, a unei alte
mase tumorale extraganglionare.
 O vindecare este ob]inut\ la aproximativ 80% dintre pacien]i, `ns\ evolu]ia difer\ mult, `n
func]ie de stadiul bolii la diagnostic.

II. EPIDEMIOLOGIE
 Inciden]a bolii `n Europa [i America de Nord este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000
locuitori.
 Inciden]a a r\mas constant\ `n ultimii dou\zeci de ani, `n timp ce mortalitatea prin boala
Hodgkin a sc\zut de la peste 2 la aproximativ 0,5 la 100.000 locuitori (datorit\ progreselor
realizate `n strategia terapeutic\).
 Boala poate surveni la orice v^rst\ dar prezint\ o distribu]ie predominant bimodal\ cu
cre[terea frecven]ei de la pubertate ating^nd un maximum c\tre 30 de ani, o nou\ cre[tere
a frecven]ei înregistr^ndu-se dup\ v^rsta de 50 de ani.
 Boala predomin\ la b\rba]i (2/1).

III. PATOGENIE
 Originea celulei Sternberg-Reed a r\mas mult timp necunoscut\. Recent, a fost demonstrat
ca aceasta celul\, `n majoritatea cazurilor, este de origine limfoid\ B.
 Anchetele epidemiologice n-au permis sa se obiectiveze cu certitudine factori etiologici
genetici, de mediu sau virali (mai ales rolul jucat de virusul EBV). Totusi, in 50% din
cazuri, genomul EBV poate fi pus in eviden]\ `n celulele tumorale. Acest virus este reg\sit
`n 100% din cazuri de BH la pacien]ii purtatori de HIV.
 Cre[terea inciden]ei BH a fost observat\ la pacien]ii cu SIDA.
 Extensia bolii se face pe trei c\i :
o calea limfatic\ (principal\) : extensie tumoral\ ganglionar\ din aproape `n
aproape.
o calea sanguin\ sau hematogen\ : extensia la splin\ [i organele extralimfatice
(ficat, m\duva osoas\ …).
o extensie prin contiguitate plec^nd de la ganglioni infiltra]i (pericard, perete
toracic…)

IV. DIAGNOSTIC
1. Circumstante de diagnostic
Adenopatii superficiale :
 prezente în 80% din cazuri ;

1
56
  în 70% din cazuri sunt cervicale sau supraclaviculare (asociate de obicei cu adenopatii
mediastinale [i para-aortice), iar în 10% din cazuri axilare sau inghinale ;
 sunt asimetrice, de talie inegal\, consisten]\ ferm\, nedureroase, neinflamatorii [i
necompresive, de[i uneori pot cre[te rapid de volum asociind fenomene inflamatorii [i
compresive locale ;
 apari]ia durerii într-un teritoriu ganglionar dup\ ingestia de alcool este sugestiv\ pentru
BH.
Adenopatii mediastinale
 eviden]iate prin tuse, dispnee, disfonie, sindrom de ven\ cav\ superioar\ sau
descoperite fortuit la un examen radiologic toracic sistematic (10%) :
 au aspect de opacit\]i policiclice, asimetrice în mediastinul antero-superior;
 uneori prezen]a de adenopatii hilare pulmonare, mai ales `n formele cu mas\
voluminoas\.
Splenomegalie
 splina poate fi implicat\ [i f\r\ m\rirea sa de volum.
 este implicat\, mai ales, `n cazul prezen]ei de adenopatii de ambele p\r]i ale
diafragmului, `n asociere cu simptome generale, [i `n tipurile histologice cu celularitate
mixt\ [i cu deple]ie limfocitar\.
Hepatomegalie - implicarea hepatic\ precoce, este rar\ (5-6%), `n acelea[i contexte ca pentru
splin\ .
Semne generale
 febr\ prelungit\, neregulat\ (38-390 C), f\r\ focar infec]ios decelabil;
 diminuarea apetitului cu sc\dere în greutate peste 10% `n ultimile 6 luni;
 transpira]ii abundente, predominant vesperale [i/sau nocturne ;
 prurit generalizat cu semne de grataj.
Rareori forme generalizate de la debut, cu poliadenopatii, organomegalie, alterarea st\rii
generale, febr\ prelungit\.
Afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar
din vecin\tate sau independent :
 Hepatic\ - hepatomegalie, colestaz\.
 Pulmonar\ - opacit\]i mai mult sau mai pu]in regulate, uneori nodulare.
 Medulare - asociate cu citopenii variabile.
 Osoase (rare) - dureri adesea inflamatorii, leziuni adesea litice, uneori condensante.
 ORL : implicarea inelului Waldeyer de c\utat sistematic, mai ales la cei cu adenopatii
cervicale `nalte.
 Seroase : pleuezie, pericardita.
Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic :
 predominan]\ limfocitar\ : ganglionii cervicali superiori
 scleroz\ nodular\ : implicare supradiafragmatic\ [i mediastinal\
 celularitate mixt\ : toracic superior sau de ambele p\r]i ale diafragmului
 deple]ie limfocitar\ : adenopatii abdominale [i implicare extralimfatic\.
2. Examene biologice :
 Hemograma :
 anemie normocrom\, normocitar\ de tip inflamator;
 leucocitoz\ moderat\, cu polinucleoz\ neutrofil\, eventual eozinofilie, monocitoz\ [i
limfopenie;
 uneori trombocitoz\ moderat\;
 rareori pancitopenie (prin invazie medular\);
 excep]ional anemie [i/sau trombocitopenie autoimune.

2
57
 Maduva osoas\ :
 este adesea normal\;
 poate fi invadat\ (de proliferatul patologic) în momentul diagnosticului în 15% din
cazuri, [i în 50% din cazurile aflate în stadiul IV, invadarea fiind adesea f\r\
manifestare în s^ngele periferic;
 invadarea este mai frecvent\ în cazurile cu mas\ tumoral\ mare [i semne de
evolutivitate, [i se caracterizeaz\ prin mielofibroz\ [i prezen]a de granuloame
limfocitare cu sau f\r\ celule Sternberg-Reed.
 Examene biologice :
 VSH accelerat\, hiperfibrinogenemie;
 hipoalbuminemie cu cre[terea alfa-2 si gamaglobulinelor;
 hiperuricemie;
 diminuarea imunit\]ii celulare : negativarea testelor cutanate.
 Examenul histopatologic :
 r\mâne examenul fundamental, asigurând diagnosticul de certitudine al bolii prin
punerea în eviden]\ a celulei Sternberg-Reed .
 examenul impune realizarea unei biopsii gangionare dintr-o adenopatie periferic\
(suficient de voluminoas\) sau profund\, ocazional diagnosticul stabilindu-se în urma
unei biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ ce apare implicat.
 examenul eviden]iaz\ celulele tumorale, deobicei pu]in numeroase (în jur de 5%),
înconjurate de o popula]ie de celule netumorale [i un grad de fibroz\ variabil\ ce creaz\
un fond reac]ional de aspect variabil, subclasificabil, cu implica]ie evolutiv\ [i
prognostic\.

Celula Sternberg-Reed reprezint\ celula indispensabil\ diagnosticului. Aspectul clasic este

cel de celul\ gigantic\ cu citoplasm\ abundent\, u[or eozinofil\, cu un nucleu bi- sau
multilobat [i nucleoli mari, eozinofilici. Nucleolii sunt mari, cam de talia unui eritrocit [i sunt
înconjura]i de un halou clar dând aspectul de « ochi de bufni]\ » (mai ales în cazul nucleilor
biloba]i, în oglind\). La analiza fenotipic\ se eviden]iaz\ : Ki-1/CD30 (pozitivitate `n 90%
din cazuri), CD40, [i CD15 (pozitivitate în 80% din cazuri). Pe celulele aflate în ciclu celular
se pot pune în eviden]\ antigenul Ki-67. Aproximativ 30% din celule exprim\ antigene
specifice liniei limfoide B de tipul CD20. Celula de origine este o celul\ B postgerminal\
transformat\.

3. Clasificare histologica
De[i punerea în eviden]\ a celulelor neoplazice este esen]ial\ pentru stabilirea diagnosticului
pozitiv, aprecierea fondului histologic înconjur\tor este important\ pentru încadrarea în
subtipul histologic [i aprecierea prognosticului. Dintre diferitele clasific\ri histologice la ora
actual\ se utilizeaz\ cea a lui Rye modificat\ de OMS `n 1998 .
Aceast\ ultim\ clasificare a r\mas valabil\ dar tendin]a actual\ este de a considera c\
exist\ dou\ tipuri de leziuni : unele corespunz^nd « bolii Hodgkin clasice » sau « adev\rata
boal\ Hodgkin » ce regrupeaz\ primele trei subtipuri ; [i formele cu predominan]\ limfocitar\
care sunt considerate limfoame maligne nehodgkiniene cu fenotip B .
 Forma scleronodular\ - reprezint\ 60-70% din totalul cazurilor [i mai frecvent\ la sexul
feminin. Se caracterizeaz\ prin prezen]a de celule tumorale pu]in numeroase `nconjurate de
celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibrobla[ti), numeroase
celule lacunare [i o fibroz\ care delimiteaz\ noduli celulari.
 Forma cu celularitate mixt\ - reprezint\ 20-30% din cazuri, fiind a doua form\ ca
frecven]\. În aceast\ form\, celulele SR u[or de recunoscut sunt înconjurate de o bogat\

3
58
 popula]ie celular\ reac]ional\ format\ din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite
(T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblaste, celule epitelioide.
 Forma cu deple]ie limfocitar\ - denumit\ [i forma bogat\ în celule tumorale (sarcomul
Hodgkin). Reprezint\ 0,8-1% din cazuri, înt^lnit\ mai frecvent la pacien]ii mai v^rstnici, [i
cu predominan]\ masculin\. Este considerat\ ca cea mai agresiv\ form\ [i este adesea în
stadiul III sau IV la diagnostic. Aspectul histologic preteaz\ la confuzii cu un limfom
anaplazic cu celule mari. Diferen]ierea se face pe baza analizei imunohistochimice.
 Forma bogat\ în limfocite - Este o form\ destul de rar\, sub 3-5% din cazuri, definit\ prin
prezen]a de celule SR înconjurate de o popula]ie celular\ netumoral\ constituit\ aproape
exclusiv din limfocite, mai ales T. Pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele [i
plasmocitele sunt absente. Comport\ dou\ variet\]i histopatologice : una nodular\ [i una
difuz\.

V. BILANTUL DE EXTENSIE, STADIALIZARE

Odat\ ce diagnosticul este stabilit, bilan]ul de extensie trebuie relizat c^t mai complet pentru
ientificarea tuturor situsurilor tumorale ini]iale, cu rol prognostic [i terapeutic. Cuprinde :
 Anamnez\ - informa]iile necesare : v^rst\, sex, prezen]a sau absen]a semnelor B, de
evolutivitate clinic\ (sc\dere în geutate cu peste 10% în ultimile 6 luni, febr\ peste 380 C f\r\
focar infec]ios, transpira]ii nocturne abundente), prezen]a unui prurit inexplicabil, dureri
adenopatice induse de consumul de alcool, antecedente personale de contexte imunosupresive
sau alte malignit\]i, antecedente familiale ;
 Examen clinic pentru bilan]ul adenopatiilor superficiale (cu toate caracteristicile) si
organomegaliilor accesibile ;
 Examenul ORL pentru analiza inelului Waldayer.
 Bilan]ul adenopatiilor profunde supradiafragmatice :
- Rx toracic\ (inciden]\ fa]\ [i profil), tomografie simpl\ sau computerizat\.
 Bilan]ul adenopatiilor profunde subdiafragmatice :
- limfografie pedioas\ bilateral\ (examen de referin]\) cu fiabilitate mare pentru
regiunile iliac\ si aortic\ joas\ - tinde s\ fie `nlocuit\ de tehnicile noi – scintigrafia cu
galiu, tomografia cu emisie de pozitroni;
- tomografie computerizat\ - mai fiabil\ pentru grupele ganglionare din abdomenul
superior;
- echografia abdominal\ - prezint\ un interes limitat;
 Bilan] medular - mielogram\ si biopsie medular\ pentru aprecierea implic\rii medulare.
Biopsia medular\ este de preferat. Se recomand\ `n special, in cazurile extinse, std III, IV, cu
mase tumorale mari, cu semen B, cu hemograma modificat\.
 Bilan]ul biologic cuprinde : hemograma, electroforeza, VSH, proteina-C reactiv\, LDH [i
Beta2-microglobulina (marker-i indirec]i ai masei tumorale), func]ia hepatic\ (TGO, TGP,
ALP, GGT, bilirubina) [i renal\ (uree, creatinina, ac uric, ionograma), electroforeza
proteinelor serice.
 Bilan]ul viral : HIV, EBV, virusurile hepatitice B [i C
 Eventual : fibroscopie bron[ic\ ( la cei cu mas\ tumoral\ mare), probe func]ionale
respiratorii, biopsie hepatic\, echocardiografie.
 In centrele dotate, se recomand\ o CT cu Gallium (67Ga) la debut [i la sf^r[itul
tratamentului, aceast\ metod\ permi]^nd diferen]ierea `ntre un ]esut tumoral activ sau o
fibroz\ rezidual\.
 Tomografia cu emisie de pozitroni (Pet-Scan) – tehnica utilizeaz\ ca trasor
fluorodeoxiglucoza marcat\ cu Fluor 18 (18F-FDG). Trasorul se fixeaz\ `n situs-urile cu
consum crescut de glucoz\. Fa]\ de scintigrafia cu gallium, aceast\ tehnic\ posed\ o rezolu]ie

4
59
spa]ial\ superioar\, contrast mai bun, cu eliminarea artefactelor intestinale. Este util\ `n
bilan]ul de extensie pre-terapeutic [i `n supraveghere. Are o fiabilitate superioar\ `n
diferen]ierea leziunilor `ndoielnice. Este o tehnic\ recent\ care necesit\ evaluare protocolar\
dar exist\ tendin]a de a o utiliza in evaluarea r\spunsului terapeutic intermediar pentru
evaluarea strategiei terapeutice ulterioare.
În urma acestui bilan] complet se precizeaz\ stadiul bolii conform clasific\rii anatomo-
clinice. O prim\ clasificare stadial\ s-a f\cut la Rye `n 1965, apoi la Ann-Arbor, `n 1971,
pentru ca `n 1989, la Cotswold, s\ se sduc\ ultimile modific\ri (Tabelul I).

Tabelul I
CLASIFICAREA STADIALA (ANATOMO-CLINICA) COTSWOLDS
Stadiul I : Implicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau structur\ limfoid\
(splin\, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)
Stadiul II : Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de aceea[i parte a diafragmului
(atunci cînd ganglionii hilari sunt implica]i bilateral, este stadiul II); implicarea local\,
prin contiguitate a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceea[i parte a
diafragmului (IIE). Se precizeaz\ num\rul teritoriilor implicate (ex. II2, II3,* etc...)
Stadiul III: Implic\ri ganglionare de ambele p\r]i ale diafragmului (splina reprezint\ un teritoriu
ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate a unui teritoriu sau organ
extralimfatic (IIIE);
III1 : cu atingere abdominal\ superioar\ : splin\, ganglioni hilari hepatici, celiaci,
portali ;
III2 : cu atingere abdominal\ inferioar\ : ganglioni para-aortici, iliaci, mezenterici
Stadiul IV : Invadarea a unui sau mai multo organe sau ]esuturi extralimfatice (nu prin extensie de la
un ganglion de vecin\tate) cu sau f\r\ prindere ganglionar\.

Fiecare stadiu se subdivide în :

A/B : absen]\/prezen]\ sc\dere în greutate, febr\, transpira]ii predominant nocturne;
a/b : absen]\/prezen]\ semne biologice inflamatorii (VSH>>, alfa2-glob >>)

Nota]ia E : marcheaz\ invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup

ganglionar de vecin\tate.
X : marcheaz\ o mas\ tumoral\ mare (l\rgirea mediastinului peste o treime din diametrul toracic,
sau o mas\ tumoral\ cu diametrul maxim peste 10 cm.
CS : Stadiu clinic (Clinical stage)
PS : Stadiu anatomo-patologic (Pathological stage - dup\ laparotomie)

*
pentru stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare : cervicale drept [i st^ng,
axilare drept [i stâng, mediastinale.

VI. PROGNOSTIC
Factorii de prognostic ob]inu]i prin analiza statistic\ multivariat\ a numeroase loturi de
pacien]i, în diferite centre de specialitate, joac\ un rol important în adoptarea atitudinii
terapeutice. În func]ie de prezen]a sau absen]a lor se poate aprecia [ansa de ob]inerea
r\spunsului terapeutic, de men]inere a acestuia, riscul de rec\dere [i, în consecin]\ se poate
modula protocolul terapeutic.

5
60
 Într-o prim\ etap\ s-a putut face o departajare între formele localizate (stadiile I [i II)
[i cele avansate (stadiile II [i IV). Principalii factori de prognostic lua]i în calcul depind de
forma localizat\ sau extins\ a bolii.
Pentru formele localizate (stadiile I-II) parametrii cu rol prognostic negativ (cu
semnifica]ie statistic\) sunt :
- varsta pacien]ilor peste 50 ani
- num\rul de arii ganglionare implicate ≥ 3
- implicare extralimfatic\ prezent\
- VSH > 50 mm/1h
- masa tumorala mare prezen]a
- semnele B prezente (diametru tumoral ≥10 cm sau mediastin/torace < 0,33)
~n func]ie de ace[ti factori formele localizate se `mpart `n :
a. Forme localizate cu prognostic favorabil – stadii I sau II f\r\ factori de risc
b. Forme localizate cu prognostic negativ – stadii I sau II cu factori de risc :
Pentru formele extinse (stadiile III [i IV) parametrii cu valoare prognostic\
independent\, demonstrat\ sunt :
- Albumina < 4.0 g/dL.
- Hemoglobina < 10.5 g/dL.
- Sexul masculin.
- V^rsta ≥ 45 ani.
- Stadiul IV.
- Leucocitoz\ (GA ≥ 15.000/mm3).
- Limfopenie (limfocitele < 600/mm3 `n valoare absolut\ sau procentul de limfocite <
8% din num\rul de leucocite)
Pe baza acestor factori de prognostic (cu semnifica]ie statistic\ determinat\ prin studii
clinice [i analize statistice uni [i multivariate) s-a stabilit un Indice prognostic interna]ional
(IPI) notat de la 0 la 7. ~n func]ie de indice, pacien]ii cu forme extinse (avansate) se `mpart :
a. Pacien]i cu form\ extins\ cu prognostic favorabil – IPI = 0-3 cu o supravie]uire f\r\
progresie la 5 ani de 60-80%
b. Pacien]i cu form\ extins\ cu prognostic rezervat – IPI = 4-7 cu o supravie]uire f\r\
progresie la 5 ani de 42-51% (`n contextul tratamentului de prim\ linie utilizat `n mod
curent

VII. TRATAMENT
Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat `n mod constant, mai ales `n cursul anilor 60 [i 70 c^nd
au fost introduse protocoalele polichimioterapice, deja consacrate, astfel `nc^t, `n prezent,
aproximativ 70 - 80% dintre pacien]i pot fi vindeca]i.
Important este faptul c\ pentru majoritatea stadiilor exist\ posibilitatea de alegere `ntre
diferite atitudini terapeutice. ~n adoptarea atitudinii terapeutice trebuie de re]inut no]iunile de
volum tumoral [i doza terapeutic\ optim\, de administrat, ca [i faptul c\ rezisten]a primar\ a
celulelor tumorale reprezint\ un handicap major pentru toate asocierile citotoxice.
1. Modalit\]i terapeutice
 Radioterapia :
- se pot utiliza mai multe modalit\]i de administrare :
- iradierea strict\ a ganglionilor implica]i (involved fields) ;
- iradiere extins\ (extended fields) prin cuprinderea în acela[i c^mp a ariilor
ganglionare atinse [i a zonelor adiacente (]inând cont de modul de extindere a bolii);
- iradiere supradiafragmatic\ - în manta ;
- iradiere subdiafragmatic\ - în Y inversat +/- aria splenic\ ;

6
61
 - iradiere ganglionar\ subtotal\ sau total\.
- se utilizeaz\ doze totale de minimum 40 Grey administrate în doze frac]ionate de 2 Grey în
cinci [edin]e s\pt\mânale.
- reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru formele localizate [i ca terapie de reducerea rapid\ a
maselor tumorale compresive.
- poate vindeca majoritatea cazurilor în stadiul I [i II, [i numeroase echipe continu\ s\ o
foloseasc\ în cazurile cu prognostic favorabil, dar exist\ tendin]a de a-i restr`nge indica]iile.
 Chimioterapia :
- sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP
(primul protocol utilizat cu succes), ABVD sau combina]ii între acestea (vezi Tabel II);
- MOPP reprezint\ prototipul polichimioterapiilor ciclice cu rezultate bune dar apari]ia
tratamentului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutic\. Se pare c\ ABVD are o
eficacitate cel pu]in similar\, este mai bine tolerat\, [i efectele secundare tardive sunt mai
reduse. Astfel, ABVD singur, administrat de at^tea oric^t este necesar pentru a ob]ine
remisiunea complet\, plus `nc\ dou\ cure de consolidare, reprezint\ tratamentul standard
("gold standard") al bolii, baza de compara]ie pentru toate terapiile noi.
- datorit\ asocierii a [apte droguri diferite, cu mecanism diferit, în aceea[i cur\, protocolul
hibrid MOPP/ABV a fost printre cele mai utilizate în formele cu prognostic rezervat.
- cure de tip VBM (vinblastin\, bleomicin\, metotrexat) sau EBVP (epirubicin, bleomicin,
vinblastin, prednison) mai recent utilizate sunt mai bine tolerate pe termen scurt c^t [i la
distan]\.

Tabel II
CURELE UZUALE UTILIZATE IN TRATAMENTUL BOLII
HODGKIN
CURA MEDICAMENTE ADMINISTRARE
Mecloretina 6 mg/m2 i.v. zi 1,8
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. zi 1,8
MOPP Procarbazina 100 mg/m2 p.o. zi 1-14
Prednison 40 mg/m2 p.o. zi 1-14
Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. zi 1,8
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. zi 1,8
COPP Procarbazina 100 mg/m2 p.o. zi 1-14
Prednison 40 mg/m2 p.o. zi 1-14
Doxorubicinä 25 mg/m2 i.v. zi 1,15
Bleomicinä 10 mg i.v. zi 1,15
ABVD Vinblastinä 6 mg/m2 i.v. zi 1,15
Dacarbazin 375 mg/m2 i.v. zi 1,15

BEACOPP Bleomicin 10 mg/m2 i.v. zi 8

Etoposid 100 mg/m2 i.v. zi 1-3
Doxorubicin 25 mg/m2 i.v. zi 1
Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. zi 1
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. zi 8
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. zi 1-7
Prednison 40 mg/m2 p.o zi 1-14

* Fiecare ciclu dureaz\ 28 zile (BEACOP 21 zile)

 Tratamentul combinat (chimio+ radioterapie)

7
62
- Observa]ia c\ e[ecul unei radioterapii optime `n ob]inerea unei remisiuni de lung\ durat\ se
poate datora existen]ei unor focare oculte situate `nafara c^mpurilor de iradiere, [i c\ efectul
citoreductor al chimioterapiei, singure, poate fi insuficient `n cazurile cu mas\ tumoral\ mare,
mai ales mediastinal\, a condus la concluzia logic\ de a combina cele dou\ modalit\]i `n mod
secven]ial pentru a ob]ine rezultate superioare.
2. Evaluarea post-terapeutica :
Se practic\ în cursul (evaluare intermediar\) [i la sfâr[itul tratamentului (evaluare final\)
pentru evaluarea r\spunsului terapeutic [i const\ în evaluarea tuturor teritoriilor implicate
ini]ial. R\spunsul terapeutic se apreciaz\ astfel :
 Remisiune complet\ : dispari]ia tuturor semnelor clinie, biologice, radiologice ale bolii
ini]iale – examenul clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/examenul
medular normal
 Remisiune complet\ incert\ : examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale
normal/status medular necunoscut sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor
tumorale reducere cu peste 75%/status medular normal sau necunoscut
 Remisiune par]ial\: examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale
normal/status medular pozitiv sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor
tumorale reducere peste 50%/status medular irelevant sau examen clinic cu reducerea
dimensiunilor splinei/ficatului /examen imagistic al maselor tumorale reducere volum cu
peste 50%/status medular irelevant.
 E[ec terapeutic : boala stabil\/progresia bolii/r\cadere
Evaluarea intermediar\ a r\spunsului terapeutic se realizeaz\, deobicei, la jum\tatea
intervalului terapeutic global, stabilit ini]ial. Ea are rolul de a reevalua strategia terapeutic\. ~n
cazul ob]ineii unui r\spuns complet sau cel pu]in par]ial peste 50%, se continu\ schema
terapeutic\ propus\ ini]ial. ~n cazul pacien]ilor la care r\spunsul este sub acest nivel sau
absent, se va decide scimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament).

3. Strategia terapeutic\ :
Alegerea se bazeaz\ în principal pe stadiul anatomo-clinic [i factorii de prognostic. Strategia
este detaliat\ `n tabelul III.
La trei luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan] de evaluare a r\spunsului
terapeutic :
 R\spuns complet/r\spuns complet incert – supraveghere
 R\spuns par]ial – supraveghere [i reluare tratament `n caz de reevolu]ie/restadializare
[i tratament imediat ca pentru cazurile rezistente sau reevoluate
 E[ec terapeutic – rebiopsiere, restadializare [i terapie de a doua linie (vezi cazuri
rezistente sau reevoluate)

8
63
 Tabel III
STRATEGII TERAPEUTICE
STADIUL TRATAMENTUL
STADIILE LOCALIZATE (I
- II) 4 - 6 cure ABVD
2 cure ABVD + iradiere limitat\ (20 sau 30 GY)
 prognostic bun
4 - 6 cure ABVD
4 cure ABVD + iradiere limitat\ (20 sau 30 GY)
 prognostic nefavorabil
6 cure ABVD + iradiere 30 Gy pe masa tumorala voluminoasa
2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD + iradiere 30 Gy
 T mediastinal\ mare
STADIILE EXTINSE (III-
IV) - 6-8 cure ABVD
 cu prognostic favorabil - 6-8 cure ABVD + iradiere limitat\ `n caz de tumor\
voluminoas\

- 6-8 cure ABVD +/- iradiere « involved fields

 cu prognostic nefavorabil - 6-8 cure BEACOPP
- 6-8 cure BEACOPP intensificat

CAZURI REZISTENTE
SAU REC\DERI
 rec\deri ggl localizate tardive
 rec\dere defavorabil\
 rec\dere f defavorabil\
- iradiere exclusiv\
- chimioterapie clasic\ + iradiere
- chimioterapie cu recoltare CSP apoi autogref\
- chimioterapie intensiv\ cu dubl\ autogref\
- allogref\

4. Supravegherea post-terapeutic\ a pacien]ilor responsivi

Pacien]ii care au r\spuns la terapia de prim\ linie trebuie supraveghea]i ulterior dat fiind riscul
rec\derilor [i al complica]iilor post-terapeutice tardive.
Pacien]ii vor fi urm\ri]i pe o perioad\ de minim 5 ani. Controalele vor fi trimestriale `n
primii doi ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale. Investiga]iile de efectuat :
- hemograma, VSH, teste biochimice renale [i hepatice - trimestriale `n primii doi ani,
semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale
- TSH - semestrial `n caz de redioterapie cervical\
- Radiografie toracic\ (CT de preferat) - la 3-6 luni primii doi-trei ani, apoi anual
- Echografia abdominal\ (CT de preferat) - trimestriale `n primii doi ani, semestriale
urm\torii doi ani, apoi anuale
- Mamografie – de ini]iat la 5-10 ani dup\ radioterapie supradiafragmatic\ [i se
realizeaz\ anual
- Consult cardiovascular, pneumoftiziologic
- Revaccinare pneumococic\ la 6 ani la cei splenectomiza]i
- Vaccinare antigripal\ anual\ la cei trata]i cu bleomicin [i/sau radioterapie toracic\.
5. Tratamentul formelor rezistente [i a rec\derilor :
Dup\ tratamentul curativ ini]ial se înregistreaz\ 5% cazuri rezistente printre stadiile I [i II, [i
10-20% cazuri printre formele diseminate (III [i IV). În plus 25-40% din cei care au r\spuns
vor reevolua în urm\torii 10 ani, din care 80-90% în primii 2-4 ani dup\ terminarea
tratamentului.
~n caz de rec\dere se va recurge la rebiopsiere (pentru confirmarea rec\derii [i
excuderea altei prolifer\ri), restadializare [i, eventual, examen citogenetic.

9
64
 ~n momentul rec\derii se consider\ ca factori de prognostic negativ : v^rsta peste 40
ani, prezen]a simptomelor B, prezen]a de atingeri viscerale, precocitatea rec\derii (sub 1 an).
Rezisten]a primar\ la tratament este situa]ia cea mai defavorabil\.
Atitudinea terapeutic\ recomandabil\ `n caz de rec\deri [i rezisten]\ terapeutic\ este :
 c^nd rec\derea este strict ganglionar\, cervical\ sau axilar\, survenind tardiv într-un
teritoriu prealabil neiradiat se poate folosi iradierea exclusiv\, dar cu rezultate mediocre.
 c^nd tratamentul ini]ial a fost radioterapia exclusiv\ se va apela la chimioterapie clasic\
(minimum 6 cure, sau p^n\ la ob]inerea remisiunii complete plus `nc\ dou\ cure) +/- iradierea
ariilor implicate ;
 dac\ tratamentul initial a fost chimioterapic, rezultatul noului tratament depinde de durata
primului r\spuns :
 `n caz de remisiune de peste un an se poate recurge la acela[i protocol terapeutic ca
[i prima dat\.
 în caz de remisiuni sub un an sau rezisten]e terapeutice primare se utilizeaz\ cure
mai agresive f\r\ rezisten]\ `ncruci[at\ (ABVD, MIME, CEP, DHAP) sau cure
intensificate (Ciclofosfamid\ `n doze mari, CBV, BEAM) asociate cu autogref\ de
celule su[e medulare sau periferice.

* Autogrefa de celule su[e periferice sau medulare apare la ora actual\ ca standard terapeutic
pentru pacien]ii tineri care reevolueaz\ precoce sau care sunt rezisten]i la tratamentul de prim\
linie. Autogrefa de celule su[e hematopoietice, `n condi]iile amelior\rii toxicit\]ii terapiei,
asigur\ o supravie]uire superioar\ terapiilor agresive f\r\ autogref\ [i evit\ acumul\rile
toxicit\]ii multiplelor chimioterapii. Autogrefa r\m^ne o ob]iune terapeutic\ util\ `n cazul
pacien]ilor cu forme refractare de boal\ de la prima linie terapeutic\.
* Allogrefa de celule su[e hematopoietice nu apar]ine strategiei terapeutice standard `n boala
Hodgkin. Este `nc\ experimental\.

6. Complica]ii imediate ale tratamentului

Dacarbazina [i Adriamicina sunt droguri emetizante. Datorit\ efectelor inhibitorii asupra
monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor,
tranchilizantelor, antihistaminicelor sau simpaticomimeticelor pe timpul curelor MOPP.
Vincristina provoac\ neuropatie periferic\ la 70-85% din pacien]i. Inciden]a scade la
15-20% cu Vinblastina. Alte complica]ii : alopecia, mucite moderate, hiperpigment\ri.
~n cazul iradierilor pot apare : mucite, hiperv^scozitate salivar\, modific\ri ale
gustului, reac]ii cutanate, alopecie zonal\, oboseal\, gre]uri. La cei cu iradiere `n manta poate
apare semnul Lhermitte - senza]ie de [oc electric la flectarea g`tului.

7. Complicatii tardive ale tratamentului

Pacien]ii vindeca]i de o boal\ Hodgkin prezint\ un risc crescut pentru complica]ii tardive,
datorate toxicit\]ii terapeutice (radice [i chimice) care greveaz\ prognosticul la distan]\ a
acestor pacien]i. Complica]iile pot fi tumorale sau netumorale. Examenul necroptic a
eviden]iat faptul c\ peste 30% din pacien]i decedeaz\ datorit\ unei complica]ii post-
terapeutice. Urm\rirea pacien]lor pe termen lung de la ob]inerea primului r\spuns terapeutic a
eviden]iat faptul c\ `n primii 10 ani principala cauz\ de deces o reprezint\ boala de baz\, `n
timp ce, ulteroor cauzele sunt similare celor din popula]ia general\, dominate `ns\ de efectele
secundare.

10
65
 Tabel IV
COMPLICATIILE TRATAMENTULUI BOLII HODGKIN
Complica]ii poten]ial fatale
 Leucemii acute
 Limfoame maligne hon-hodgkiniene forme agresive
 Tumori solide
 Septicemii severe
Complica]ii severe
 Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline
 Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin\
 Ulcere gastro-duodenale, perfora]ii, HDS
 Neuropatii severe, pareze intestinale
 Infec]ii oportuniste
 Anomalii de cre[tere la copii [i adolescen]i
 Tulbur\ri ale func]iei de reproducere
 Tulbur\ri psihologice
Complica]ii minore
 Hipotiroidism chimic sau clinic
 Alter\ri pe termen lung ale func]iei limfocitare post-iradiere ganglionar\ total\
Dup\ Bonadonna [i col.

Complica]ii netumorale
 Infec]iile : se datoreaz\ depresiei imunitare. Mai frecvent se înt^lnesc pneumonii,
bacteriemii, infec]ii cutanate, meningite. Infec]iile pot fi bacteriene sau virale (herpes-
zona).
 Tiroidiene : hipotiroidia biologic\ compensat\ apare la 50% din cei cu iradiere
supradiafragmatic\. Necesit\ uneori tratament substitutiv.
 Cardiovasculare : sunt secundare iradierilor (pericardite acute [i cronice, leziuni
miocardice sau coronare) [i chimioterapiei, în special antraciclinele (adriamicina,
farmorubicina) c^nd dep\[esc doze cumulative de 550 mg/m2. Se pot manifesta ca infarct,
aritmii, miocardit\, pericardit\ lichidian\ sau constrictiv\.
 Pulmonare : fibroza pulmonar\ este o complica]ie frecvent\ la cei cu iradiere în manta
(pneumonit\ radic\, uneori sever\), cu at^t mai mult la cei la care se asociaz\
chimioterapia, în special Bleomicina (fibroz\ pulmonar\).
 Digestive : se manifest\ ca infec]ii, ulcer, gastrit\, ocluzii [i perfora]ii.
 Oboseala cronic\ - survine mai ales la cei cu chimioterapie [i poate dura 6 – 12 luni de la
terminarea tratamentului.
 Func]ia reproductiv\ : depind de tipul de tratament, doz\, asociere, v^rst\, pubertate.
Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie [i atrofie testicular\ cu aplazia
celulelor germinale la b\rbat, [i amenoree persistent\ la 60% dintre femei. La copil [i
adolescent [ansa de prezervare a func]iei reproductive este mai mare la fete. În acest
context se recomand\ prelevarea [i conservarea de sperm\ la cei ce doresc ulterior copii, [i
ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin\. Nu exist\ dovezi în favoarea cre[terii anomaliilor
congenitale la descenden]ii acestor pacien]i.
Complica]ii tumorale :
 Leucemiile acute/Sindroamele mielodisplazice : la 5 ani de la tratament riscul cumulativ
pentru aceste complica]ii este de 1%, `n timp ce inciden]a lor variaz\ `ntre 1 [i 6,3% dup\ o

11
66
 evolu]ie de 6-20 ani. Majoritatea leucemiilor acute sunt nelimfoblastice. Riscul e mai mare
la cei cu chimioterapie +/- iradiere. Prognosticul acestor cazuri este extrem de rezervat.
 Limfoame nehodgkiniene : survin la 5-15 ani de la tratament. Se datoreaz\ depresiei
imunitare induse de tratament, anomaliile cronice ale func]iei imunitare din cadrul bolii,
tipul histologic cu predominan]\ limfocitar\.
 Tumori solide : a fost observat\ o cre[tere a inciden]ei tumorilor solide la pacienii trata]i
mai ales cu radioterapie sau terapie combinat\. Aproape ¾ din tumori apar `n teritoriul
iradiat. Tumorile cele mai frecvent semnalate sunt : pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase,
gastrice, esofagiene, uter [i col uterin, cap g^t.
Toate aceste complica]ii tumorale [i netumorale sunt ast\zi responsabile de un procent
important de mortalitate la pacien]ii cu BH. De aceea majoritatea speciali[tilor depun eforturi
pentru g\sirea terapiei optime care s\ asigure un procent mare de vindec\ri cu reducerea
riscului complica]iilor.

12
67
LIMFOAMELE MALIGNE NEHODGKINIENE (LMNH)
I. GENERALIT|}I
 Limfoamele maligne nehodgkiniene reprezint\ prolifer\ri celulare maligne monoclonale
av^nd ca punct de plecare ]esutul limfoid.
 Ele cuprind un ansamblu heterogen de prolifer\ri afect^nd limfocitele B [i T, cu
prezentare clinic\ [i evolutiv\ spontan\ foarte variat\, în func]ie de forma
anatomopatologic\.
 În Europa [i America de Nord LMNH au o origine limfoid\ B în majoritatea cazurilor
(aproximativ 85% din cazuri), în timp ce în Japonia limfoamele T sunt mai numeroase
(50%).
 Modul de manifestare cel mai frecvent, ca [i `n boala Hodgkin, `l reprezint\ adenopatiile
periferice [i/sau profunde nedureroase (80%).
 Spre deosebire de boala Hodgkin,
o mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la debut, cu implicarea mai
frecvent\ a teritoriilor extraganglionare (care pot fi singura manifestare `n
unele cazuri).
o extinderea bolii este mai pu]in sistematizat\ dec^t `n BH. Aceste ultime
elemente sugereaz\ o origine multicentric\ ([i nu unicentric\) ca [i un mod
diferit de diseminare.
o evolu]ia natural\ a bolii este mai scurt\ [i `n absen]a tratamentului evolu]ia este
de regul\, letal\.
 Diagnosticul bolii este strict histologic.
 Tratamentul valabil la ora actual\ antreneaz\ vindec\ri `ntr-o propor]ie mai mic\ dec^t cea
a celor cu o prelungire a duratei de supravie]uire cu o calitate a vie]ii ameliorat\.

II. EPIDEMIOLOGIE
 LMNH reprezint\, la ora actual\, cea mai frecvent\ hemopatie malign\.
 Inciden]a LMNH este intr-o continu\ cre[tere (cu peste 75% in ultimii 20 ani).
 Num\rul de cazuri diagnosticate `n fiecare an `n Europa este de aproximativ 15
cazuri/100.000 locuitori/an (4% din neoplazii).
 ~n ultimii ani, inciden]a lor este `n cre[tere, mai ales prin apari]ia limfoamelor la pacien]ii
cu sindrom de imunodeficien]\ dob^ndit\ (SIDA).
 S-a observat o cre[tere a inciden]ei predominant la limfoamele foliculare, limfoamele
extra-ganglionare B [i ganglionare T.
 Frecven]a diferitelor limfoame este dependent\ de v^rst\ [i are o distribu]ie interna]ional\
variabil\.
 Boala este mai frecvent\ la b\rba]i, cu o distribu]ie pe sexe variabil\, `ntre 1,5 [i 3,5/1.

III. ETIOLOGIA
Limfoamele au servit [i servesc ca model pentru `n]elegerea neoplaziilor ca afec]iuni cu
substrat genetic. Astfel, diver[i factori de mediu [i anomalii genetice congenitale pot contribui
la producerea de alter\ri cromozomiale ireversibile. Acestea ar putea favoriza apari]ia de
limfoame prin intermediul modific\rii sau pierderii de gene cu rol esen]ial `n reglarea
cre[terii, diferen]ierii (oncogene) sau mor]ii celulare (antioncogene). Factori asocia]i cu
LMNH sunt :
Factori infec]io[i
 Virusul Ebstein-Barr (EBV) - unele cazuri de boal\ Hodgkin, limfomul Burkitt endemic
din Africa, limfoamele legate de VIH, limfoprolifer\rile la transplantata]i …)

13
68
 Virusul HIV nu este direct responsabil de transformarea malign\ dar favorizeaz\ apari]ia
limfoamelor `n contextul imunodepresiei pe care o induce.
 Virusul HTLV-I - a fost reg\sit la pacien]ii cu leucemia/limfomul cu celule T a adultului
(ATLL), forma de boal\ observat\ mai ales `n zonele endemice (Caraibe, Japonia, Africa
de Vest).
 Virusul herpetic HHV-8 - responsabil de sarcomul Kaposi, este asociat unor forme rare de
limfom al seroaselor la imunodeprima]i.
 Virusul hepatitei C - este implicat `n fiziopatologia unelor hemopatii cronice dar se pare,
in mod indirect (stimulare antigenic\).
 Infec]ia cu Helicobacter pylori este asociat\ cu dezvoltarea limfoamelor digestive,
probabil tot printr-o stimulare antigenic\ prelungit\.
 Infec]ia cu Borrelia burgdorferi implicat\ `n limfomul cutanat

Factori de mediu (profesionali [i neprofesionali) :

 Expunerea la ierbicide (organofosfa]i, clorofenoli), pesticide, lacuri, adezivi, diluan]i, praf
de lemn, vopsele pentru p\r, expunerea la soare.
 Unele profesii par a avea un risc crescut ca : agricultori, forestieri, vopsitori, t\b\cari,
factorii dietetici (laptele, carnea ro[ie, unt, [unca, aportul sc\zut de fructe, legume [i
cereale integrale).
Factori familiali
 Au fost semnalate agreg\ri familiale.
 De[i rare, s-a semnalat un risc crescut pentru limfoame de 3-4 ori la persoane cu rude cu
limfoame sau alte neoplazii hematologice.
Imunodeficien]e congenitale – se pot complica `n evolu]ie, `n propor]ii variabile cu
limfoame cu diverse histologii
 ataxia telangiectazia,
 sdr Wischott-Aldrich,
 sindromul de imunodeficien]\ combinat\ sever\, sau variabil\
Imunodeficien]e dobandite – se pot asocia `n evolu]ie cu limfoame nehodgkiniene
 tratament cu imunosupresoare,
 transplantul de organe,
 infec]ia cu HIV,
 boli autoimune (sdr Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoid\, boala inflamatorie a
intestinului, [.a.).

IV. DIAGNOSTICUL
A. Manifest\ri clinice
De[i unele manifest\ri clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, dou\
treimi dintre pacien]i se prezint\ la diagnostic cu adenopatii.
LOCALIZARILE LIMFOAMELOR :
A. Localiz\rile ganglionare :
 reprezint\ localizarea principal\ a LMNH, [i este ceva mai mai important\ `n cazul
limfoamelor de joas\ malignitate, `n raport cu cele agresive ;
 descoperirea fortuit\ sau cu ocazia unui examen sistematic a unei sau mai multor
adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile, in general > 1 cm ;
 adenopatiile se caracterizeaz\ prin asimetrie, sunt ferme, nedureroase, mobile, f\r\ caracter
inflamator ;
 toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer ;

14
69
 adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare sau abdominale, adesea latente
clinic, dar uneori cu semne de compresiune pe structurile de vecin\tate ;
 masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente `n limfoamele agresive ;
 localiz\rile splenice sunt asimilate celor ganglionare. Localiz\rile secundare sunt
semnalate la 50-60% din limfoamele de joas\ malignitate, [i la 20-40% din limfoamele
agresive. Localiz\rile splenice primitive reprezint\ sub 1%.
 asocierea eventual\ de semne generale (prezen]a lor claseaz\ limfomul în grupa
prognostic\ B) :
o sc\dere în greutare > 10% în ultimile 6 luni ;
o transpira]ii importante [i frecvente, predominant nocturne;
o sindrom febril prelungit, peste 380 C, f\r\ focar infec]ios dovedit.
B. Localiz\rile extraganglionare :
- localiz\rile extraganglionare sunt frecvent `nt^lnite [i pot implica aproape orice organ. Cea
mai frecventa localizare extraganglionar\ este reprezentat\ de tractul gastrointestinal, piele [i
os, iar aproximativ 32% dintre pacien]i prezint\ infiltrare medular\. Localiz\rile
extraganglionare pot fi primitive sau în asociere cu cele ganglionare :
 Localizare medular\ :
o este suspectat\ în prezen]a unei NFS anormale cu semne de insuficien]\ medular\
+/- prezen]a de celule limfomatoase în s^ngele periferic ;
o este frecvent înt^lnit\ în formele cu malignitate redus\ (în 70% din limfoamele
foliculare) [i în cele limfoblastice (50%), iar `n cele difuze cu celule mari [i `n cele
imunoblastice de doar 20% ;
o confirmarea se face prin biopsie medular\ care este un gest obligatoriu.
 Localizarea digestiv\
o cea mai frecvent\ localizare extraganglionar\, la nivelul stomacului, intestinului
sub]ire, colonului.
o manifest\rile de debut pot fi nespecifice sau sugestive pentru o atingere digestiv\
cu : dureri abdominale, gre]uri, v\rs\turi, tulbur\ri de tranzit, tulbur\ri de apetit,
hemoragii digestive, mas\ tumoral\ abdominal\ sau rectal\, complica]ii de tip
obstruc]ie intestinal\, invagina]ie sau peritonit\.
 Localizarea ORL
o limfoamele inelului Waldayer reprezint\ a doua localizare extraganglionar\, ca
frecven]\, dup\ precedenta (5-10%).
o simptomele depind de localizare : disfagie (amigdale palatine sau linguale),
tulbur\ri nazale sau auditive (nazo-faringe).
o se asociaz\ relativ frecvent cu o localizare gastric\ `nc^t descoperirea implic\rii
inelului Waldayer impune o endoscopie gastric\.
o alte localiz\ri : sinusuri, craniofacial\, glande salivare.
 Localizarea pleuro-pulmonar\
o apare mai frecvent `n formele agresive (10% din cazuri la debut).
o sunt adesea asimptomatice.
o se prezint\ radiologic, frecvent ca infiltrat pulmonar de contiguitate a unei
implic\ri ganglionare hilare, sau ca atelectazii lobare sau noduli parenchimato[i.
 Localizarea hepatic\
o se prezint\ ca hepatomegalie omogen\ cu tablou biologic adesea normal,
diagnosticul fiind bioptic.
o este adesea silen]ioas\, iar tehnicile de imagistic\ nu sunt suficient de fiabile, ele
permi]^nd depistarea doar a leziunilor focale (noduli hipoecogeni la echo, sau
hipoden[i `n CT).

15
70
 Localizarea neuromeningeal\
o este prezent\ predominant în limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) [i mai
ales `n cele survenite pe depresie imunitar\ (20%).
o limfoamele primitive ale SNC sunt 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la
cei cu deficit imun.
o se prezint\ cu manifest\ri de tip deficit focal, tulbur\ri psihice, comi]ialitate,
semne de hipertensiune intracranian\ sau atingeri ale nervilor cranieni (frecvent cu
anestezie mentonier\ sau paralizie oculomotorie).
 Alte localiz\ri : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales
în formele T (micozis fongoides, sindromul Sezary).
B. Diagnosticul pozitiv
 Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz\, `n mod fundamental, pe aspectul histologic
[i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui ]esut extraganglionar. Dezvoltarea
important\ a tehnicilor de imunomarcaj [i imunohistochimie permite la ora actual\
fenotiparea popula]iei tumorale, a popula]iilor reac]ionale.
 Limfoamele maligne reprezint\ un grup heterogen de entit\]i anatomo-clinice cu o
individualitate morfologic\, imunologic\, citogenetic\ [i molecular\.
 Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt :
o recunoa[terea originii limfoide a prolifer\rii tumorale ;
o clasificarea sa - `ncadrarea sa `n sistemul de clasificare utilizat (de preferin]\
OMS) ;
o bilan]ul de extensie tumoral\.
 Aceste elemente vor permite `ncadrarea precis\ a entit\]ii respective pentru alegerea
tratamentului optim.
 Modalit\]i diagnostice :
a) Punctie ganglionara (sau oricare alt\ mas\ tumoral\)
 Evoc\ diagnosticul de limfom, [i, eventual, tipul s\u.
 Permite uneori evaluarea, al\turi de clinic\, a urgen]ei diagnosticului (celule
Burkitt, limfobla[ti…).
 Obtinera unei suspensii de celule va permite realizarea :
o imunofenotipaj.
o examen citogenetic.
 nu permite confirmarea diagnosticului.
b) Biopsia ganglionara (sau a oric\rei alte mase tumorale)
 Indispensabil\ diagnosticului.
 Aceast\ biopsie trebuie sa cuprinad\ :
 piesa fixata pentru examen histologic si imunohistochimic standard.
o se vor realiza minim marcajele pan-B (CD20), pan-T (CD3) [i anti-CD45
(pentru a afirma originea hematopoietic\ `n caz de proliferare nediferen]iat\).
 piesa nefixat\ ce va fi congelat\ pentru :
■ Examene imunohistolochimice complementare.
■ Examene de biologie molecular\ :
▲ C\utare anomalii citogenetice (Bcl2, c-myc).
▲ C\utarea de rearanjamente clonale ale Ig sau receptorului T.
 Ob]inerea unei suspensii de celule prin disociere ar permite realizarea unui cariotip.
 Analiza produsului de biopsie se va face dup\ fixare [i includere `n parafin\. Se va recurge
la :
- Analiza morfologic\ - examinarea princeps

16
71
 - Analiza imunofenotipic\ - permite confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom,
diferen]ierea de o proliferare neoplazic\ non-limfomatoas\, sau o hiperplazie limfoid\
reac]ional\, c\utarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ,
studierea expresiei unor oncogene, proteine virale, sau proteine asociate cu ciclul
celular, precizarea originii celulei proliferante (celule B sau T, cu subpopula]iile lor),
`n func]ie de profilul antigenic ob]inut.
- Analiza citogenetic\ - permite identificarea unor anomalii citogenetice recurente [i
rearanj\ri cromozomiale ne`nt^mpl\toare, eviden]ierea unor corela]ii semnificative
`ntre anomaliile de cariotip, aspectul histologic, imunofenotipic [i evolu]ia clinic\.
- Analiza de biologie moleculara - au drept scop studiul acizilor nucleici `n cadrul
fragmentelor tisulare. Utilizeaz\ mai multe tehnici : hibridarea in situ, Southern blot [i
polymerase chain reaction (PCR) [i, mai nou, studiul profilului expresiei genice
(micro array) pentru a identifica genele implicate `n procesul de oncogenez\, `n
progresia bolii, identificarea unor profile prognostice, identificarea unor posibile ]inte
terapeutice
C. Clasificarea LMNH
 Coroborarea datelor ob]inute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic,
permit definirea fiec\rui caz de limfom [i `ncadrarea acestuia `ntr-un anumit tip, `n
contextul unui sistem de clasificare general acceptat.
 Clasificarea limfoamelor s-a perfec]ionat progresiv pe m\sur\ ce au aparut noi clasific\ri.
 Clasificarea recent\ OMS a hemopatiilor limfoide ]ine cont de datele clinice, morfologice,
imunofenotipice si uneori citogenetice. Ea distinge :
o Hemopatiile B de hemopatiile T/NK.
o Prolifer\rile cu celule imature de cele cu celule mature.
 Prolifer\rile imature sunt leucemiile acute lifoblastice [i limfoamele limfoblastice.
 Prolifer\rile cu celule mature se pot grupa `n dou\ entit\]i `n func]ie de evolutivitatea bolii:
o Hemopatiile indolente, anterior denumite « de joas\ malignitate », se
caracterizeaz\ printr-o agresivitate clinic\ scazut\, evolu]ie lent\, dar, [i o
sensibilitate mai redus\ la tratament.
o Hemopatiile agresive, denumite anterior « cu grad `nalt de malignitate », au o
evolu]ie mai rapid\, asociind semne generale [i sunt mai sensibile la tratament.
o Frontiera `ntre cele dou\ grupuri este uneori imprecis\. Din aceast\ cauz\
aceste dou\ grupuri nu sunt individualizate `n cadrul clasific\rii OMS.
 Aceasta clasificare tinde s\ faca coresponden]a dintre fiecare hemopatie [i coresponden]a
sa fiziologic\ [i deci cu stadiul de diferen]iere al celulelor B, T si NK c\ruia `i corespund.

LIMFOAME B
Reprezinta majoritatea limfoamelor nonhodgkin (85%).
1. Limfoame " indolente "
a) Limfomul limfocitic (tip leucemie limfatic\ cronic\)
 Este vorba de o variant\ limfomatoas\ a leucemiei limfatice cronice, mai frecvente.
 Modul de prezentare clinic este tumoral (adenopatii, hepatosplenomegalie).
 Infiltrarea medular\ este frecvent\. Exist\ pu]ine sau de loc celule limfomatoase
circulante.
 Fenotipul este : CD5+, CD23+, FMC7-.

17
72
 Tabelul I

Clasificarea OMS

Neoplazii cu celule B
I. Neoplazii cu precursori limfocitari B : Limfom/leucemie limfoblasitic\ B
II. Neoplazii cu celule B mature
1. Leucemia limfatic\ cronic\/Limfomul limfocitic B
2. Leucemia prolimfocitar\ B
3. Limfomul limfoplasmocitic/Macroglobulinemia Waldenstrõm
4. Limfomul cu celule din manta
5. Limfomul folicular:
 Gradul I : cu celule mici
 Gradul II : mixt cu celule mici [i mari
 Gradul III : cu celule mari
6. Limfomul zonei marginale
 Extraganglionare (limfom tip MALT)
 Ganglionare (+/- celule monocitoide B)
 Splenice (limfomul cu limfocite viloase)
7. Leucemia cu tricoleucocite
8. Plasmocitomul/Mielomul multiplu
9. Limfomul difuz cu celule mari
 Forma mediastinal\
 Forma intravascular\
 Forma seroaselor
10. Limfomul/Leucemie Burkitt [i cu celule Burkitt-like

Neoplazii cu celule T [i NK
I. Neoplazii cu limfocite T precursoare : Limfomul/Leucemie limfoblastic\ T
II. Limfoame cu celule T/NK periferice
 Forma leucemic\
1. Leucemia prolimfocitar\ T
2. Leucemia limfatic\ T cu granula]ii azurofile
3. Leucemia cu celule NK agesiv\
4. Leucemia/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+)
 Forma cu l ocal i zare predomi nant gangl i onar \
5. Limfomul T periferic (f\r\ alt\ specificare)
6. Limfomul T de tip angio-imunoblastic
7. Limfomul cu celule mari anaplazice
 Forme extragangl i onare
8. Limfomul T/NK de tip nazal
9. Limfomul T/NK de tip enteropatie
10. Limfomul T hepatosplenic
11. Limfomul T subcutanat de tip paniculit\
12. Limfomul T cutanat
 micosis fungoides/sdr Sezary
 limfom cu celule mari anaplazice primitiv cutanat primitiv
 limfom blastic NK

b) Limfomul folicular
 Cel mai frecvent tip dintre limfoamele indolente (20-25% din limfoame).
 Modul de prezentare clinic\ : cel mai frecvent este difuz (adenopatii periferice [i profunde
generalizate, splenomegalie). Infiltrarea medular\ este frecvent\. Se poate asocia [i o
limfocitoz\ atipic\ (forma leucemizat\).
 Histologie : proliferare de celule limfode din folicul (centrocite, centrobla[ti) cu
predominan]a folicular\.
 Fenotip : CD5-, CD23-, CD10+

18
73
 Citogenetica : transloca]ia t(14;18) in 80% din cazuri. Rearanjarea genei bcl-2 (cr. 18)
conduc^nd la o hiperexpresie a acestei gene prin apropierea cu locusul genei lan]urilor
grele ale imunglobulinelor (cr. 14).
 Evolu]ia se face c\tre un limfom cu grad `nalt de malignitate in 75% din cazuri.

c) Limfomul cu celule din manta

 Reprezinta 5 - 8% din LMNH [i apare mai ales dup\ 50 ani.
 Sindromul tumoral este adesea difuz, cu adenopatii superficiale [i profunde,
splenomegalie, infiltrare medular\ [i sanguin\. Localiz\rile extra-ganglionare sunt
frecvente, mai ales cele digestive (polipoza limfomatoid\).
 Histologie : proliferare difuz\ sau nodular\ (rar localizat\ `n mantaua folicular\) de celule
limfoide de talie mic\ sau medie cu nucleu neregulat.
 Fenotip : CD5+, CD10-, CD23-.
 Citogenetica : transloca]ia t(11 ;14) `n 70% din cazuri duc^nd la o hiperexpresiei a ciclinei
D1 (chr. 11).
 Evolu]ia este adesea ini]ial indolent\ pantru ca apoi s\ fie rapid\ sau de la inceput
agresiv\.

d) Limfoamele zonei marginale

 Limfoamele zonei marginale regrupeaz\ trei entit\]i distincte :
o Limfoamele zonei marginale ganglionare.
o Limfoamele zonei marginale splenice.
o Limfoamele extraganglionare MALT (mucosa-associated lymphoid tissue).
 LMNH MALT sunt cele mai frecvente. Localiz\rile cele mai frecvente sunt : tubul
digestiv (predominant gastric), pielea, glandele salivare, anexele oculare, tiroida,
pl\m^nul. Survin `ntr-un context al unei boli autoimune (tiroidita, sdr Goujerot-Sjögren)
sau `n caz de portaj al Helicobacter pylori (localizarea digestiv\).
 Fenotip : CD5-, CD10-, CD23-, IgM+
 Citogenetica : t(11;18), t(1;14) cu hiperexpresia bcl-10, trisomie 3.
 Eradicarea Hélicobacter pylori prin tratament antibiotic [i antisecretor poate permite
vindecarea in unele forme de LMNH MALT.
e) Limfoamele limfoplasmocitare
– LMNH limfoplasmocitar este caracterizat printr-o proliferare limfoid\ (apropiat\ de LLC)
prezent^nd elemente de diferen]iere plasmocitar\.
– prezen]a unei componente monoclonale de tip IgM este frecvent\ [i realizeaz\ tabloul de
macroglobulinemie Waldenström put^nd fi pe primul plan al manifest\rilor clinice
(hipervascozitate, auto-immunitate).

2. Limfoame agresive
a) Limfomul difuz cu celule mari B
– Reprezint\ 40% din LMNH. Sunt fie primitive, fie secundare hemopatiilor limfoide de joas\
malignitate precum LLC, limfomul folicular…
– Clinic, exist\ un sindrom tumoral ganglionar sau extra-ganglionar care cre[te rapid `n
dimensiuni. In 1/3 din cazuri prezentarea la diagnostic este localizat\. Localiz\rile intra-
abdominale sau mediastinale sunt descoperite mai tarziu, c^nd sunt intens tumorale [i cu
fenomene compresive.
– Histologie : au fost descrise numeroase subtipuri. Proliferarea este format\ predominant din
celule limfoide atipice.
– Fenotip : markeri B, IgM+, CD45+

19
74
b) Limfomul Burkitt
– Limfomul Burkitt este mai frecvent la copil dec^t la adult.
– Exist\ trei forme de limfom Burkitt :
* o form\ endemic\, `n Africa ecuatorial\ [i legat\ de virusul EBV. Sindromul tumoral este
predominant cu localizare facial\.
* O form\ sporadic\ mai pu]in asociat\ cu EBV. Sindromul tumoral este predominant
abdominal.
* O form\ care survine `n contextul unei infec]ii HIV [i `n care rolul EBV este preponderent.
– O infiltrare meningee se asociaz\ frecvent antren^nd, la debut, parestezii mentoniere.
– Histologie : celule limfoide de talie medie, cu citoplasma bazofil\, vacuolat\, cu numeroase
mitoze.
– Fenotip : markeri B, IgM+, CD5-, CD10+
– Citogenetica : transloca]ia t(8;14) frecvent\ cu rearanjarea oncogenei c-myc (chr. 8).
– Prognosticul LMNH Burkitt a fost net ameliorat prin scheme terapeutice intensive.
Diagnosticul precoce este important pentru succesul terapeutic.
c) Limfomul limfoblastic B
– Este un LMNH ce se dezvolt\ plec^nd de la precursori limfoizi B. Reprezint\ doar o
minoritate a LMNH limfoblastice (10%) care sunt predominant de tip T.
– Survin mai ales, la copil [i adultul t^n\r.
– Tratamentul s\u se apropie de tratamentul formei leucemice, LAL B definit\ printr-o
infiltrare medular\ cu peste 20% celule blastice.

LIMFOAMELE T SI NK
● Mai pu]in frecvente dec^t limfoamele B, limfoamele liniei T [i NK sunt, `n general, mai
agresive.
● Fenotipul permite identificarea apartenen]ei la linia T.
1. Limfomul limfoblastic T
● reprezint\ o proliferare de precursori limfocitari T, ce survin mai ales, la copil [i adultul
t^n\r.
● Clinic, se prezinta sub forma unei mase mediastinale, timice, adesea compresive asociat\ cu
adenopatii supradiafragmatice. Masa tumoral\ cre[te rapid in volum.
● Morfologia nu permite distingerea `ntre celulele limfomatoase [i cele din LAL T.
● Tratamentul lor, este mult apropiat de cel al leucemiei acute cu celule T.
2. Limfomul T periferic
● Este cel mai frecvent dintre limfoamele T dar grupeaz\ mai multe subtipuri de limfoame
greu definite a caror origine T este post-timic\.
● Modul de manifestare clinic\ asociaz\ frecvent adenopatii difuze [i semne generale.
● Fenotipul este T, mai frecvent C4 dec^t CD8, [i TCRαβ dec^t TCRγδ.
3. Limfomul T angioimunoblastic
● Este un limfom relativ agresiv a c\rui manifestare clinico-biologic\ asociaz\ :
– adenopatii generalizate, o splenomegalie.
– o alterare a starii generale cu semne de evolutivitate clinic\ (semne B).
– rash cutanat.
– o plasmocitoz\ sanguin\ polimorf\ (reac]ional\).
– o hipergammaglobulinemie policlonal\.
– semne de autoimunitate.
● Se discut\ o implicare a virusului EBV.
4. Limfom anaplazic

20
75
● LMNH al copilului [i adultului t^n\r care asociaz\ adenopatii [i localiz\ri extraganglionare
frecvente, mai ales cutanate.
● Diagnosticul histologic [i imunofenotipic este adesea difici [i unele diagnostice diferen]iale
sunt uneori discutate : boala Hodgkin, LMNH cu celule mari B, carcinom.
● Citogenetic : o transloca]ie t(2;5) este regasit\ in 2/3 din cazuri [i poate ajuta la diagnostic.
Ea induce o supraexpresie a ALK (anaplastic lymphoma kinase).
5. Limfomul/(leucemie) T a a dultului (TLL)
● limfomul T al adultului este legat de retrovirusul HTLV-I. Survine predominant la pacien]ii
purt\tori de origine japoneza, Africa de vest [i Caraibe.
● Exist\ 4 entit\]i : acut\, cronic\, limfomatoas\ [i indolent\.
● Prezentarea este adesea acut\ [i asociaz\ :
– Un sindrom tumoral : adenopatii, hepato-splenomegalie.
– Leziuni cutanate, o atingere osoas\ litic\.
– O hiperleucocitoza cu celule limfoide cu nucleu neregulat (`n trefl\, `n floare).
– O hipercalcemie.
– LDH crescut.
● Evolu]ia formelor agresive (acute [i limfomatoase) este rapid progresiv\ [i defavorabil\ cu
o median\ de supravie]uire de sub un an.
6. Limfoamele T epidermotrope : Mycosis fongoïde si Sindromul Sezary
● Aceste limfoame reprezint\ 70% din limfoamele cutanate.
● Sindromul Sezary corespunde formei leucemice a bolii, localizate la piele `n cadrul Mycosis
fongoïdes.
● Clinic, se remarc\ un eritem mai mult sau mai pu]in extins, put^nd evolua p^n\ la un tablou
de eritrodermie [i adenopatii.
● In sdr Sezary, se remarc\ prezen]a de limfocite atipice circulante cu nuclei convolu]i cu
aspect « cerebriform ».
● Fenotip : proliferare Tβ de obicei CD4+.
● Tratamentele limfoamelor epidermotrope depind de extensia bolii:
– Chimioterapii topice (caryolysine, carmustine).
– PUVA-terapie, fotochimioterapie extra-corporeala.
– Mono sau poli-chimioterapie sistemic\ `n stadii avansate.
– Alte tratamente asociate : IFNα, retinoizi, IL-2…

D. Bilan]ul de extensie
În prezen]a unui diagnostic pozitiv se impune realizarea un bilan] complet (clinic, biologic,
imagistic) de extensie a bolii, ceea ce va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic (vezi
clasificarea Ann Arbor de la boala Hodgkin) [i a factorilor prognostici ce vor influen]a
atitudinea terapeutic\ :
 anamneza complet\ cu identificarea factorilor de risc pentru o eventual\ infec]ie cu HIV,
antecedentele infec]ioase, boli autoimune, tratamentele imunosupresoare eventuale ;
 examenul clinic cu identificarea tuturor adenopatiilor perierice, prezen]a semnelor datorate
atingerilor extraganglionare, prezen]a semnelor generale;
 pentru localiz\rile toracice se recomand\ radiografie de fa]\ [i profil, scanner toracic;
 pentru localiz\ri subdiafragmatice se recomand\ echografie [i scanner abdomino-pelvin ;
 bilan]ul localiz\rilor extraganglionare, cu indicarea unei endoscopii gastroduodenale la
pacien]ii cu implicarea inelului Waldaier, sau cu simptome abdominale ;
 bilan]ul biologic :
 NFS pentru c\utarea unei eventuale insuficien]e medulare, trombocitopenie sau
anemie autoimune, mielemie, eritromielemie ;

21
76
  electroforeza [i imunelectroforeza pentru c\utarea unei eventuale globuline
monoclonale ;
 teste cutanate - posibil\ anergie cutanat\ ;
 uricemie, uricozurie - posibil sindrom de liz\ ;
 func]ia renal\ - creatinina, ionograma ;
 fosforemie - crescut\ în liz\ ;
 calcemie - crescut\ în formele HTLV1+
 LDH, beta2 microglobulina - ca indicatori ai masei tumorale ;
 sdr inflamator - VSH, hiperfibrinogenemie, hiper alfa-2 globulinemie ;
 examenul citologic al eventualelor lichide din seroase (pleura, peritoneu)
 punc]ia lombar\ la pacien]ii cu limfom difuz cu celule mari, cu limfom cu celule mici
neclivate, limfom limfoblastic, la pacien]ii cu localiz\ri la nivenul nazofaringelui, spa]iului
epidural, testicular, la pacien]ii cu infec]ie HIV
 bilan] viral - depistare Ac anti-HIV, HTLV-I, EBV, VHC ;
 bilan] medular - mielogram\ [i biopsie medular\ ;
 bilan] imunologic, citogenetic .
Bilan]ul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului de
stadializare Ann Arbor.

Tabelul II
STADIALIZAREA ANN ARBOR PENTRU LMNH
Stadiul Extinderea
Stadiul IA/B Implicarea unui dingur teritoriu ganglionar sau a unui singur organ sau situs
extralimfatic (IE)
Stadiul IIA/B Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de aceea[i parte a
diafragmului, sau implicarea (localizat\) a unui singur organ sau situs
extralimfatic (IIE) [i a unui sau mai multor teritorii ganglionare de aceea[i
parte a diafragmului.
Stadiul IIIA/B Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de ambele p\r]i ale
diafragmului care pot fi, deasemeni, `nso]ite de implicarea (localizat\) a unui
singur organ sau situs extralimfatic (IIIE) sau a splinei (IIIS) sau a ambelor
(IIISE)
Stadiul IVA/B Implicarea a unui sau mai multor organe sau situs-uri extralimfatice cu sau
f\r\ implicarea ganglionar\ (difuz\ sau diseminat\) asociat\.
Simptomele B : febr\ > 38oC, transpira\ii nocturne sau vesperale, [i/sau pierdere `n greutate
>10% din greutatea corpului ultimile 6 luni

E. Diagnosticul diferen]ial
 poliadenopatiile reac]ionale - toxoplasmoza, mononucleoza infec]ioas\ ;
 boala Hodgkin - adesea debutul este prin adenopatie izolat\, aspectul anatomo-patologic
este tipic ;
 sarcoidoza ganglionar\ ;
 metastaze de carcinom nediferen]iat ;
 alte patologii limfoide : LLC, leucemia cu tricoleucocite ;
 febr\ neexplicat\ - boli infec]ioase (bruceloz\, endocardit\ infec]ioas\, etc...), colagenoze.

Tabelul III
DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL ~NTRE BH {I LMNH

22
77
 Boala Hodgkin (BH) Limfoamele non-Hodgkin (LMNH)
1. Debutul adesea unicentric 1. Debutul adesea multicentric.
2. Extindere ordonat\, din aproape `n 2. Extindere aparent haotic\.
aproape.
3. Implicarea predominant\ a grupelor 3. Implicarea mai frecvent\ a grupelor
ganglionare centrale sau axiale. ganglionare periferice.
4. Ganglionii mezenterici [i inelul Waldayer 4. Ganglionii mezenterici [i inelul Waldayer
sunt rari implica]i. sunt adesea implica]i.
5. Afect\rile extra ganglionare sunt rare. 5. Afect\rile extraganglionare sunt mai
frecvente

V. FORME CLINICE
Limfoamele sunt un grup heterogen în plan clinico-evolutiv [i anatomo-patologic ceea ce
poate ridica adesea serioase probleme clinicianului in adoptarea unei atitudini terapeutice
corespunz\toare. Recunosc^nd aceast\ dificultate, clasificarea Working Formulation a
`ncercat s\ simplifice lucrurile creeind o grupare a limfoamelor pe criterii clinico-biologice [i
mai ales prognostice, `n trei mari categorii : limfoame de joas\ malignitate, limfoame cu
malignitate intermediar\ [i `nalt\. De[i este o clasificare imperfect\, care grupeaz\ entit\]i
separate [i nu ]ine seama de imunofenotipaj, aceast\ grupare merit\ a fi re]inut\.

Limfoame cu malignitate redus\

- Reprezint\ 25-40% din limfoamele maligne. Sub aspect histologic, cuprind limfomul
limfocitic, limfomul limfoplasmocitic, limfo-plasmocitoid, limfoamele foliculare,
limfomul marginal, limfomul cu celule din manta.
- Survin aproape exclusiv la adult, cu o v^rst\ medie, la diagnostic de 55 ani. Apare mai
frecvent la b\rba]i.
- Se manifest\ prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii pacien]i prezen]a de
adenopatii care apar [i dispar, poate precede cu c^]iva ani diagnosticul. Semnele generale
apar la 25% din pacien]i.
- Celula B normal\, corespondent\, fiind circulant\, celula limfomatoas\ de joas\
malignitate circul\ adesea, astfel aproximativ 70% din pacien]i sunt `n stadiul III, IV `n
momentul diagnosticului. Majoritatea pacien]ilor au infiltrare medular\. Explorarea
m\duvei este obligatorie `n bilan]ul de extensie. Implicarea altor organe extralimfatice este
mai rar\.
- Evolu]ia bolii este indolent\, put^ndu-se etala pe mai mul]i ani (mediana de supravie]uire
este de 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontan\, posibilitate ce pare legat\
de num\rul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii.
- Moartea survine adesea datorit\ bolii, fie prin `nlocuirea ]esutului hematopoietic sau
limfoid normal, fie printr-o transformare `ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament.
Posibilitatea transform\rii trebuie s\ fie sugerat\ de cre[terea de volum a unei adenopatii,
apari]ia de simptome de evolutivitate, apari]ia de localiz\ri rare ca SNC, os, testicul. ~n
aceste situa]ii se impune o nou\ biopsie ganglionar\ pentru reevaluare.
- R\spunsul terapeutic este relativ modest, neob]in^ndu-se `n general, vindec\ri.
Limfoame agresive, cu malignitate intermediar\ [i crescut\
- Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar\ (folicular cu celule mari, difuze
mixte, difuze cu celule mici) [i cu malignitate crescut\ (imunoblastic, limfoblastic,
Burkitt). Aproximativ 80% sunt de origine B, iar restul T.
- Peste 50% din limfoame sunt difuze cu celule mari sau imunoblastice. Sub aspect
citologic, celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic.

23
78
- Mediana v^rstei la diagnosic este de 57 ani dar cu limite de v^rst\ mult mai largi. Astfel
limfomul limfoblastic [i Burkitt apar adesea `nainte de 30 ani.
- Celulele limfoide normale, corespondente celulelor neoplazice, nu circul\, astfel, adesea
pacien]ii (15-20%) se prezint\ la diagnostic cu o form\ localizat\.
- Localiz\rile extralimfatice primitive sau asociate cu acele limfatice, sunt mai frecvente. Ca
localiz\ri extralimfatice, toate organele pot fi implicate dar, cu predilec]ie sfera digestiv\,
ORL, os, SNC (impun^nd bilan] [i profilaxie sau tratament, dup\ caz). Unele forme
(limfoblastice) invadeaz\ frecvent m\duva osoas\ (50%) cu fenomene de insuficien]\
medular\. Adesea semnele generale sunt prezente.
- Sunt rapid evolutive cu deces `n scurt timp, `n absen]a tratamentului, dar sub un tratament
intensive au un r\spuns terapeutic [i poten]ial curativ superior precedentelor.

VI. FACTORI DE PROGNOSTIC

Tratamentul pacien]ilor cu LMNH este o sarcin\ complex\ [i dificil\. Peste 30 de tipuri
diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS [i, `n plus, exist\ o mare
heterogenitate `n cadrul fiec\rui subtip. Progresele continui realizate de c\tre biologia
molecular\ permit amelior\ri `n clasificarea limfoamelor cu recunoa[terea de noi entit\]i [i
omogenizarea subtipurilor. Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confrunta]i cu
provocarea de a trata pacien]i care se presupune c\ au diagnostice similare dar manifest\ri
clinice diferite [i cu un profil molecular [i evolutiv diferit.

Tabelul IV
FACTORI PROGNOSTICI ~N LMNH
Parametrii tumorali Stadiul (I/II vs III/IV)
Masa tumoral\ (<10 cm vs >10 cm)
Num\rul situs-urilor extralimfatice (<2 vs >2)
Implicarea m\duvei hematopoietice
Histologia (forme agresive vs indolente)
Linia celular\ (B vs T)
Indexul proliferant (Ki-67)
Cariotipul (prezen]a anomaliilor cromosomiale)
Genotipul
Parametrii biologici Lactat Dehidrogenaza (LDH)
Beta2-Microglobulina ( - 2M)
Nivelul seric al receptorului pentru Interleukina-
2
Nivelul seric al Tumor necrosis factor (TNF)
Parametrii V^rsta (<60 vs >60 ani)
Simptomele B
pacientului
Status-ul performant (ECOG : 0 - 1 vs 2 - 4)
Hipoalbuminemia (< 35 g/l)
Parametrii terapeutici Num\rul de cure pentru ob]inerea remisiunii
complete (5 vs >5)

Factorii de prognostic ajut\ `n predic]ia evolu]iei cazului [i a r\spunsului terapeutic

permi]^nd o alegere adaptat\ a strategiei terapeutice. Identificarea lor este esen]ial\. Factorii
de prognostic identifica]i de diferite studii sunt prezenta]i `n Tabelul IV.

24
79
 Tabelul V
INDICELE INTERNA}IONAL DE PROGNOSTIC (IIP)
Factorul de prognostic Grupe valorice
V^rsta < 60 ani / >= 60 ani
Statusul general (ECOG) 0 - 1 /> 1
LDH Normal / crescut
Localiz\ri extralimfatice 0-1>1
Stadiul anatomoclinic I - II / III - IV
CATEGORII PROGNOSTICE
Grupul de risc Num\rul de factori prezen]i
Sc\zut 0-1
Intermediar - sc\zut 2
Intermediar - crescut 3
Crescut 4-5

Protocoalele terapeutice recente ]in cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza
c^torva date clinico-biologice : v^rsta (sub 60 ani/60-69 ani/peste 70 ani), stadiul (I,II/III,IV),
statusul general conform ECOG (0,1/>=2, vezi Tabelul II), LDH (normal/superior
normalului). Pe baza acestora s-a creat un Index Interna]ional de Prognostic (IIP) care a
condus la crearea grupelor de prognostic pentru recomandarea terapeutic\. Pe baza IIP au fost
identificate patru grupuri cu evolu]ie diferit\ [i o supravie]uire global\ la 5 ani variind de la
26% la 73%.

Tabelul VI
STATUSUL GENERAL (ECOG)
Gradul Definirea
0 Capabil s\ depun\ o activitate normal\ , f\r\ restric]ii
1 Activitate fizic\ limitat\, dar pacientul poate depune o activitate
moderat\
2 Pacientul se afl\ in ambulator capabil s\-si poarte de grij\ dar nu
poate lucra; se mobilizeaz\ peste 50% din timpul c^t este treaz
3 Pacientul se poate ocupa de sine în mod limitat ; peste 50% din
timpul c^t este treaz îl petrece în pat
4 Incapabil s\-[i poarte de grij\; în permanen]\ imobilizat în pat sau
scaun

VII. TRATAMENT
~n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacien]ilor cu LMNH. Strategia
terapeutic\ variaz\ de la caz la caz [i trebuie nuan]at\ în func]ie de diver[i factori incluz^nd
subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, v^rsta pacientului, statusul
performant [i de al]i factori de prognostic. Prezen]a unor complica]ii acute ca fenomene de
compresie medular\ sau de ven\ cav\ superioar\, hipercalcemie, s.a. pot determina atitudinea
terapeutic\ ini]ial\. Oricum, terapia limfoamelor impune o colaborare multidisciplinar\ cu
participarea chirurgilor, hemato-oncologilor, radioterapeu]ilor.
Obiectivul principal al tratamentului este ob]inerea remisiunii complete definite ca
dispari]ia oric\rui semn de boal\ din toate teritoriile implicate in momentul diagnosticului.
Odat\ cu ob]inerea r\spunsului terapeutic complet, tratamentul de intre]inere a r\spunsului nu
prezint\ nici un interes in cazul limfoamelor (spre deosebire de leucemii). Dar cum
remisiunea complet\ nu inseamn\ vindecare, se impune o supraveghere a acestor pacien]i, de
p^na la 5 ani de la tratament, prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv.

25
80
A. Mijloace terapeutice
● Monochimioterapie :
 Clorambucil (Leukeran, agent alkilant), poate fi utilizat `n unele forme de
limfoame indolente.
● Polichimioterapie :
 Chimioterapia de referin]\ de peste 20 ani este asocierea CHOP (ciclofosfamida,
doxorubicina, Oncovin (vincristine) [i prednison).
 Administrarea se face `n 4 zile la interval de 21-28 zile.
 Alte asocieri au fost utilizate cu rezultate variabile.
 In cazul limfoamelor agresive, mai ales cu localizare ORL si la cei imunodeprima]i
trebuie realizat\ o terapie profilactic\ a rec\derilor in SNC prin injec]ii intratecale
cu citostatice (metotrexat, cytosar, dexmetazona).
● Radioterapie :
 Radioterapia este utilizat\ complementar chimioterapiei, mai rar ca monoterapie.
 Vizeaz\ toate zonele implicate (" involved field ").
 Pentru pacien]ii cu invadare SNC, la chimioterapie se poate asocia o radioterapie
encefalica pana la C2.
● Imunoterapie :
– Interferon-alfa este utilizat `n complement la polichimioterapie `n LMNH foliculare.
– Anticorpii monoclonali de tip anti-CD20 (rituximab, Mabthera) este utilizat ca terapie de
prima linie, fie singur fie `n combina]ii cu chimioterapia..
● Autogrefa de celule suse hematopoietice :
 Este o chimioterapie (+/- radioterapie corporal\ total\) intensiv\ cu reinjectarea de
celule su[e hematopoietice proprii pentru a asigura reluarea hematopoiezei.
 Este evaluat\ in complement la chimioterapia la recaderea bolii.
● Alogrefa de celule su[e hematopoietice
 Indica]ii rare la subiectul t^n\r `n rec\dere.
B. Indica]ii terapeutice
1. Tratamentul limfoamelor de joas\ malignitate (limfoamele foliculare gradul I si II)
1.1. Stadiile localizate (I si II) – sunt rare
Op]iunile terapeutice :
1. Radioterapie pe teritorii implicate - este indicat\ `n formele localizate (I si II) f\r\
mas\ tumoral\ mare.
2. Supraveghere periodic\ cu ab]inere terapeutic\ p^n\ `n momentul `n care apar semne
de evolutivitate a bolii
3. Chimioterapie cu radioterapie - Se recomand\ utilizarea de cure de tip CVP sau
CHOP.
4. Rituximab - anticorp monoclonal anti-CD20, fie singur fie `n combinatii cu
chimioterapia.
5. Alte terapii utilizate `n stadii avansate.
1.2. Stadiile extinse (III [i IV)
Op]iuni terapeutice :
1. Ab]inere terapeutic\ cu supraveghere - pentru cazurile pu]in simtomatice sau cu
pu]ini factori de prognostic negativ se recomand\ ab]inerea terapeutic\.
~n cazul asocierii de factori de prognostic negativ se recomand\ adoptarea unei atitudini
terapeutice care poate cuprinde :

26
81
 2. Agenti alkilan]i (cu sau far\ corticoizi) - monoterapia cu Clorambucil (Leukeran) sau
Ciclofosfamida au fost larg utilizate `n limfoamele indolente `n stadii avansate.
3. Polichimioterapia: cure de tip CVP, CHOP.
4. Analogi nucleozidici purinici: Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine sau regimuri pe
baz\ de Fludarabin\ cu antracicline (Mitoxantrona ± dexametazon\ - FM+/-D - sau
Idarubicin - FI) sau ciclofosfamid\ (FC) au fost capabile s\ induc\ rate crescute ale
r\spunsului global [i o ameliorare a supravie]uirii.
5. Rituximab - poate fi indicat `n prima intentie. El poate fi administrat `n monoterapie
sau `n asociere cu chimioterapice (R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM). La ora
actual\ terapia de elec]ie este Rituximab `n monoterapie sau asociere. Asocierea
optim\ r\m^ne de stabilit.
6. Radio-imunoterapia - presupune utilizarea unui anticorp monoclonal, de preferin]\
anti-CD20, cuplat cu un izotop radioactiv. Ibritumomab tiuxetan cuplat cu Yttrium-90
[i Tositumomab cuplat cu iodine-131 sunt disponibili pentru pacien]ii netrata]i sau cei
rec\zu]i cu implicare medular\ minima (<25%) sau absenta.
7. Terapie intensiv\ cu chimioterapie cu sau f\r\ iradiere corporal\ total\ sau
radioimunoterapie in doze mari urmate de grefa de celule stem este in studiu.
8. Radioterapie pe c^mpuri extinse (numai `n stadiul III). Radioterapia singur\ (iradiere
ganglionar\ total\) poate fi utilizat\ `n stadiile III f\r\ factori de prognostic negativ,
sau `n asociere cu chimioterapia.

Atitudinea dup\ terapia de prim\ linie depinde de r\spuns :

- pacien]ii cu r\spuns complet - terapia de `ntre]inere cu chimioterapie sau Interferon, nu
este recomandat\. Utilizarea Rituximab ca terapie de intre]inere, `ns\, trebuie luat\ `n
considerare ca investiga]ional\ (protocoale `n curs).
- pacien]ii cu r\spuns par]ial - pot fi considera]i ca eligibili pentru terapia de consolidare cu
una din op]iuni : rituximab, autogref\ de celule stem hematopoietice, radioimunoterapie
(tositumomab sau ibritumomab).
- pacien]ii f\r\ r\spuns terapeutic - trebuie s\ primeasc\ alt tratament `n cazul `n care boala
este evolutiv\ (simptomatici, afectare organic\ sever\, citopenie secundar\ infiltra]iei
medulare, masa tumoral\ voluminoas\ sau o progresie constant\ pe ultimile 6 luni).
- cei care nu r\spund la chimioterapia ini]ial\ cu agen]i alkilan]i  tratament cu
antracicline sau fludarabina plus rituximab.
- cei care nu r\spund la un tratament de prima linie cu antraciclina sau fludarabina 
chimioterapie in doze mari cu grefa de celule stem (auto sau allogrefa); daca grefa nu
este realizabila se recomanda ca acesti pacienti sa primeasca radioimunoterapie
(tositumomab sau ibritumomab).

2. Tratamentul limfoamelor cu malignitate intermediar\ [i `nalt\ (agresive)

Acest grup include limfoamele folicular cu celule mari, difuz cu celule mici clivate, difuz
mixt [i difuz cu celule mari (malignitate intermediar\), imunoblastic, limfoblastic, Burkitt [i
Burkitt-like (malignitate `nalt\). ~n alegerea strategiei terapeutice se ]ine seama de IIP.
2.1. Stadiile localizate (I [i II)
Op]iuni terapeutice :
1. Radioterapia singur\ - este indicat\ `n formele strict localizate (I), cu mas\ tumoral\
mic\ (sub 5 cm diametrul) [i f\r\ factori de prognostic negativ.
2. Chimioterapie cuplat\ cu Rituximab – reprezint\ tratamentul standard pentru restul
cazurilor. Se asociaz\ sau nu cu radioterapie (iradierea ariilor ganglionare implicate).

27
82
 Num\rul de cure optim nu a fost determinat prin studii randomizate, el variaz\ `ntre 4
[i 8 cicluri.
3. Chimioterapia singur\ - este indicat\ pentru formele cu factori de prognostic negativ.
Se poate apela la chimioterapia de prima genera]ie (tip CHOP) sau de a doua-treia
genera]ie (tip ACVBP sau mBACOD) 6-8 cure, cu eventuala asociere de iradiere, `n
caz de mas\ tumoral\ voluminoas\ la diagnostic, sau rezidual\, postchimioterapie.
2.2. Stadiile avansate (III si IV)
Tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu limfom agresiv `n stadii avansate este
polichimioterapia asociat\ sau nu cu radioterapia pe teritorii implicate limfomatos. La ace[ti
pacien]i cu poten]ial curativ, vindecarea trebuie s\ fie obiectivul principal al terapiei de prim\
inten]ie. Astfel trebuie propus un tratament optim cu administrarea medicamentelor `n doze
curative. Dozele optime recomandate ca [i intervalul optim `ntre cure, trebuie respectate
(no]iunea doz\-intensitate = cantitatea de medicament administrata in unitatea de timp
exprimata in mg/m2/saptamina). ~n caz contrar eficacitatea tratamentului scade.
1. Protocol de prima genera]ie - Prima asociere cu inten]ie curativ\ propus\ `n
limfoamele agresive a fost CHOP, care a r\mas tratamentul standard, de referin]\
pentru toate genera]iile noi de chimioterapie. Administrarea a 6-8 cure tip CHOP a
determinat remisiune complet\ in 50-70% cazuri.
2. Protocoale de a doua genera]ie prin cre[terea dozelor unora din agen]i, asociera mai
multor agen]i f\r\ rezisten]\ `ncruci[at\, dintre care unele f\r\ toxicitate medular\
(bleomicina [i metotrexat). Au ap\rut protocoalele m-BACOD, ProMACE-MOPP,
COPBLAM care au antrenat 70-76% remisiuni complete.
3. Protocoalele de a 3-a genera]ie de tip ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III si IV,
ProMACE-CytaBOM - au fost create in scopul intensific\rii tratamentului [i scurt\rii
duratei acestuia. Sunt tratamente complexe, cu toxicitate crescut\, mai ales
hematologic\, antren^nd aplazii de scurt\ durat\, complica]ii infec]ioase, mucite.
Determin\ peste 80% remisiuni complete.
4. Combinatia Rituximab [i CHOP (R-CHOP) a ar\tat o ameliorare `n supravie]uirea f\r\
evenimente (EFS) [i cea globala `n studii comparative la pacien]i `n stadii avansate.
Aceste studii au stabilit R-CHOP ca terapia standard de prim\ inten]ie la pacien]ii nou
diagnostica]i cu LMNH difuz cu celul\ mare.
5. Grefa medular\ ca metod\ terapeutic\ `n limfoamele agresive cu prognostic rezervat
r\m^ne a fi definit\ de studiile `n lucru.
3. Supravegherea post-terapeutic\ :
Pacien]ii care au ob]inut o remisiune complet\ trebuie supraveghea]i prin vizite periodice care
`ncep la 3 luni de la evaluarea post-terapeutic\ [i repetate la 3 luni , primele 24 luni apoi la 6
luni urm\toarele 36 luni :
 Anamneza [i examenul clinic - la fiecare 3 luni `n primii doi ani [i la fiecare 6 luni
`n urmatorii 3 ani, apoi anual mai ales pentru depistarea tumorilor secundare.
 Hemograma [i LDH la 3, 6, 12, si 24 luni, apoi numai c^nd este nevoie pentru
evaluarea unor simptome care ridic\ suspiciuni la pacien]ii cu poten]ial terapeutic.
 Evaluarea disfunc]iei tiroidiene (TSH) la pacien]ii cu iradiere cervical\ la 1, 2, [i cel
pu]in la 5 ani.
 Dup\ ce au primit iradiere toracic\, pacientele la v^rst\ premenopauzal\, `n special
sub 25 ani, trebuie scrinate pentru cancer secundar de s^n, clinic, iar dupa 40-50 ani
[i prin mamografie.
 Examene radiologice minime, adecvate la 6, 12, si 24 luni de la terminarea
tratamentului prin CT in teritoriile prinse initial.
4. Tratamentul recaderilor

28
83
~n func]ie de r\spunsul terapeutic, distingem trei categorii de pacien]i care vor avea nevoie de
un tratament de a doua linie : cei refractari la tratamentul de prim\ linie, cei cu r\spuns par]ial
la acesta, [i cei care reevolueaz\ dup\ un interval variabil de timp de remisiune complet\.
Factorii de prognostic la ace[ti pacien]i sunt de trei ordine :
- unii similari celor din momentul diagnostic ; lega]i de tumor\, sau de pacient
- lega]i de r\spunsul ini]ial la tratament : complet, par]ial, e[ec, [i de durata acestuia
- lega]i de r\spunsul la tratament `n caz de rec\dere .
Acesti pacienti vor trece la o terapie de a doua linie, mai agresiva, depinzand de terapia de
prima linie si durata primului raspuns. Terapiile pot include si indicatia de auto sau
allotransplant.
5. Tratamentul anumitor localiz\ri particulare
Unele forma de LMNH necesit\ un abord specific :
 Limfoamele cerebrale, oculare – necesit\ utilizarea de chimioterapice care trec
bariera hemato-encefalic\ : metotrexate, aracitina.
 LMNH la pacienti VIH+ - au toleran]a scazut\ la chimioterapie
 LMNH MALT - se recomand\ asocierea terapiei de eradicare H. pylori ce poate
facilita remisiunea
 LMNH epidermotrope - terapie topic\, PUVA-terapie...

29
84
CURSUL IV
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)
I. GENERALIT|}I
 Leucemia limfatic\ cronic\ este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin
proliferarea clonal\ [i acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur, dar cu
func]ie imatur\.
 Ini]ial, acestea sunt prezente în m\duva osoas\ [i s^nge, pentru ca ulterior, prin progresia
bolii s\ se acumuleze în ganglioni, splin\, ficat [i alte organe, determin^nd m\rirea de
volum a organelor respective.
 Diagnosticul se bazeaz\ pe imunofenotiparea limfocitelor din s^ngele periferic, permi]^nd
`n acela[i timp, eliminarea celorlalte hemopatii limfoide leucemizate cu care trebuie facut
diagnosticul diferen]ial.
 In aproximativ 50% din cazuri, atitudinea terapeutic\ se bazeaz\, ini]ial, pe o simpl\
supraveghere activ\.

II. EPIDEMIOLOGIE
 Este forma cea mai frecvent\ de leucemie la adult, reprezent^nd aproximativ 30% din
leucemiile din ]\rile occidentale.
 Apare predominant la persoanele de peste 50-55 ani, fiind rar\ înainte de 40 ani (doar 10
% din cazuri).
 Inciden]a bolii depinde de grupul de v^rst\, cresc^nd de la 5,2 la 30,4 cazuri la 100.000 de
persoane între 50 [i respectiv 80 ani.
 Reparti]ia pe sexe eviden]iaz\ o predominan]\ masculin\ (sex ratio variaz\ `ntre 1,4/1 [i
3,2/1).

III. ETIOLOGIA
Etiologia LLC r\m^ne o necunoscut\. Au fost semnala]i o serie de factori ce par a se asocia
mai frecvent cu o inciden]\ crescut\ a bolii, f\r\ a fi demonstrat\ o corela]ie ferm\ :
 Expunerea la unele produse chimice utilizate `n agricultur\ (insecticide, ierbicide,
fertilizatori).
 Expunerea la agen]i fizici – nu sunt argumente clare `n favoarea expunerii la radia]ii
ionizante sau la c^mpul electromagnetic ca factor favorizant `n apari]ia LLC.
 Expunerea la agen]i chimici `n mediul industrial - benzen, sulfura de carbon, tetraclorura
de carbon, xilen, [.a.
 Factori de mediu. Unele studii au eviden]iat un risc crescut la fum\tori [i la cei care
utilizeaz\ anumite produse cosmetice.
 Asocierea cu anumite infec]ii virale `n care agen]ii patogeni sunt HTLV-I [i II (human T-
cell leukemia virus), virusul Ebstein Barr

IV. PATOGENIE
 Celulele leucemice din LLC sunt caracterizate printr-un fenotip distinct, absen]a tipic\ de
r\spuns la stimulii exogeni, absen]a unei prolifer\ri m\surabile [i un proces de apoptoz\
deficitar.
 ~n 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B. Mai pu]in de 5% din cazurile de
LLC au fenotip T. Celulele B leucemice au trei tr\s\turi fenotipice principale :
o expresia de antigene pan-B : CD19, CD20, CD21, CD24, asociind un antigen
pan-T – CD5, f\r\ alte antigene pan-T, [i CD23 ;

1
85
 o imunoglobuline membranare în cantitate redus\, cu acela[i tip de lan] u[or
(kappa sau lambda) [i greu, în special M +/- D (conferind caracterul de
monoclonalitate al prolifer\rii) ;
o expresia CD79b (BCR), CD20 [i CD22 cu densitate scazut\.
 Acumularea de limfocite `n m\duv\, s^nge, [i organele limfoide secundare se datoreaz\, `n
special, unui defect al apoptozei `n aceste celule dec^t unui exces proliferativ. Acest fapt
explic\ evolu]ia lent\ a bolii.
 Analiza citogenetic\ a pus `n eviden]\ anomalii recurente de tipul : dele]ii 17p, 13q, 11q ;
trisomia 12… De[i prezen]a unora dintre aceste anomalii are valoare prognostic\ pentru
caz, c\utarea lor nu face, `nc\, parte din bilan]ul standard (dificult\]i tehnice, influen]a
minim\ asupra strategiei terapeutice).

V. DIAGNOSTIC POZITIV
1. Manifest\ri clinice
 aproximativ 25% din pacien]i sunt asimptomatici în momentul diagnosticului, acesta fiind
fortuit, ocazionat de un consult pentru alt\ patologie sau un control periodic, de rutin\ ;
 simptomele ce pot marca debutul [i evolu]ia sunt : astenie, fatigabilitate, diminuarea
apetitului, sc\dere în greutate, febr\ (rar), transpira]ii ;
 adesea se remarc\ prezen]a unei poliadenopatii superficiale cu ganglioni disemina]i,
simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili, nedurero[i ;
 splenomegalie moderat\ (în 90% din cazuri polul inferior coboar\ la mai pu]in de 10 cm
sub rebordul costal) ;
 hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdalian\ (77%) ;
 eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale [i retroperitoneale, de obicei
nedureroase [i necompresive ;
 uneori sunt semnalate infiltra]ii organice limfocitare, infiltra]ii cutanate (predominant în
formele T).
2. Invetiga]ii paraclinice
a. Hemograma eviden]iaz\:
 hiperleucocitoz\ cu hiperlimfocitoz\ persistente la examene repetate. Limfocitele în
valoare absolut\ sunt peste 5.000 – 10.000/mm3, de obicei între 30.000 [i 100.000/mm3.
Adesea, limfocitele leucemice au aspect morfologic similar limfocitelor mature .
 restul formulei este normal sau poate asocia anomalii de tipul : anemie normocrom\,
normocitar\, trombocitopenie (ambele produse prin insuficien]\ medular\, sechestrare
splenic\ sau datorit\ fenomenelor autoimune care complic\ evolu]ia bolii), neutropenie ;
b. Imunofenotiparea limfocitelor circulante – prin citometrie in flux
 elementul esen]ial pentru diagnosticul pozitiv - demonstreaz\ tipul celular [i caracterul
monoclonal al proliferatului.:
 pozitivitatea markerilor B : CD19, CD20, CD22
 expresia CD5 (marker pan-T, prezent pe o subpopulatie mica de celule B)
 expresia IgM de suprafa]\ mai sc\zut\ fa]\ de limfocitele B normale
 caracterul de clonalitate : pozitivitatea lanturilor u[oare de tip Ig γ sau κ
 pozitivitatea CD23 [i negativitate CD10
c. Mielograma [i biopsia medular\ - nu sunt absolut necesare pentru diagnostic.
 Mielograma confirm\ diagnosticul, prin eviden]ierea unei infiltra]ii medulare limfocitare
ce dep\[e[te 30% din celularitate. Infiltratul medular c^t [i periferic este realizat de
limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina dens\, f\r\ nucleoli, cu
citoplasm\ bazofil\, limitat\ la o band\ îngust\ în jurul nucleului. Infiltratul medular cre[te
cu stadiul bolii.

2
86
 Biopsia medular\ este util\ în demonstrarea tipului histologic de infiltra]ie medular\ - cu
valoare prognostic\ : intersti]ial\, difuz\ (prognostic rezervat), sau nodular\ (prognostic
bun).
d. Biopsia ganglionar\
 Nu este necesar\ pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui limfom malign
nehodginian, subtipul limfocitic din clasificarea Working Formulation.
 Poate fi necesar\ `n momentul `n care se suspicioneaz\ transformarea `ntr-un limfom
agresiv.
e. Tulburari imunologice - sunt frecvent asociate :
 hipogamaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelat\ cu masa tumoral\ ;
 imunitatea celular\ perturbat\, cu incapacitatea de imunizare la noi antigene ;
 prezen]a unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri), predominant de tip IgM,
f\r\ a atinge amploarea celor din gammapatiile monoclonale ;
 anemie hemolitic\ autoimun\ ;
 trombocitopenie autoimun\ ;
 prezen]a de auto-anticorpi : anti-eritrocitari, anti-trombocitari, factor reumatoid, Ac
antinucleari, Ac antitiroidieni etc...
 anomalii cantitative [i calitative ale celulelor B, T [i NK normale.
f. Anomalii citogenetice.
 studiile citogenetice clasice detecteaz\ anomalii cromozomiale clonale doar `n 40-50%
din cazurile studiate.
 tehnicile de biologie molecular\ (FISH - fluorescence in-situ hybridisation, Southern blot,
[i PCR-polimerase chain reaction) pun `n eviden]\ anomalii clonale in 80% din cazuri.
 anomaliile semnalate sunt :
o trisomia 12 (10 – 20 % cazuri),
o dele]ia 13q14 (peste 50% din cazuri),
o dele]iile 11q22-23,
o dele]ia 17p13, al\turi de care se semnaleaz\ [i 14q+ (14q32).
 Anomaliile citogenetice sunt depistate rar in clona leucemic\ precoce, ele apar adesea
odat\ cu progresia bolii.
g. Alte investiga]ii
 Electroforeza proteinelor serice
o Hipogamaglobulinemie.
o Imunoglobulina monoclonala (10 % din cazuri) : IgM, uneori IgG, rar IgA.
 Test Coombs direct :
o c\utarea unei anemii hemolitice autoimune (complica]ie).
o testul poate fi pozitiv f\r\ s\ se `nso]easc\ de anemie sau hemoliz\.
 LDH [i uricemie (reflect\ `nc\rc\tura tumoral\).
 Bilan] imagistic (scaner, echografie abdominal\) nu se realizeaz\ sistematic.

Tabloul I
Parametrul diagnostic NCI IWCLL
Limfocite (x106/l) 5; > 1 cel B (CD19, CD20, CD21, > 10 + fenotip B sau implicare
CD23) + CD5 medulara
< 10 + ambele de mai sus
Celule atipice (%) < 55 Nespecificat

Durata limfocitozei Nespecificata Nespecificata

Limfocitoza medulara (%) > 30 > 30

Stadializarea Rai modificata / Binet IWCLL
3
87
3. Diagnosticul pozitiv
Grupul de lucru interna]ional pentru studiul LLC (IWCLL) [i Grupul de lucru al National
Cancer Institute (NCI) au f\cut recomand\ri în ceea ce prive[te criteriile de diagnostic,
evaluarea r\spunsului terapeutic, [i indica]ii terapeutice. Criteriile recomandate de cele dou\
grupuri difer\ neesen]ial.

VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL

Pentru marea majoritate a pacien]ilor, diagnosticul de LLC este u[or de f\cut. Problemele de
diagnostic diferen]ial sunt legate mai mult de dificult\]ile de clasificare al unui num\r de boli
str^ns `nrudite sau de variante ale bolii. Oricum, `n cazurile `n care limfocitoza este sub 5 – 10
mii/mm3 sau limfocitele au un aspect atipic sau pleomorf, trebuie luate `n considerare alte
patologii limfoproliferative.
1. Etiologii benigne
 diagnosticul diferen]ial este asigurat de catre examenul morfologic :
a) Hiperlimfocitoze T
– Infec]ii cronice : tuberculoza, sifilis.
– Infec]ii virale :
* Sindroame mononucleozice (EBV, VIH, CMV…).
* Altele : VHB, VHC.
– Infec]ii bacteriene : tusea convulsiv\ (rar\ la adult).
b) Hiperlimfocitoza B policlonal\ persistent\
– Teren : femeie t^n\r\ fum\toare.
– Limfocite bi-nucleate.
– Asocierea cu HLA-DR7 [i prezen]a recurent\ a izocromozomului 3q.
– Evolu]ia benign\.
2. Etiologii maligne : hemopatiile leucemizate.
 diagnosticul diferen]ial se bazeaz\ predominant pe
o Examenul morfologic al hemogramei .
o Imunofenotipajul celulelor limfoide circulante.
 Imunofenotipajul permite s\ se calculeze scorul Matutes care, atunci c^nd este crescut (≥
4), este `n favoarea diagnosticului de LLC.
 se poate recurge uneori la biologia molecular\.
a) Hemopatii B
– Leucemia prolimfocitar\ (LPL) :
* Morfologie : celule mai mari cu nucleol proeminent.
* Fenotip : imunoglobuline de suprafa]\ intens exprimate, FMC7+
* Prezentare clinic\ mai agresiv\ dec^t LLC
* Existen]a de forme de grani]\ LLC/LPL [i evolu]ia unor cazuri de LLC c\tre o LPL
– Faza leucemica a unui LMNH :
* LMNH folicular :
■ Morfologie : celule mici cu nucleul clivat (`n boab\ de cafea)
■ Fenotip : FMC7+, CD23-, CD5-
■ Citogenetica : t(14;18) (crs 14 = locusul genelor lan]urilor grele ale Ig ; crs 18 = bcl-
2)
■ Biologia molecular\ : c\utarea transcriptului IgH-bcl2
* LMNH cu celul\ de manta :
■ Morfologie : celule mai mari, cu nuclei neregula]i
■ Fenotip : CD5+ dar FMC7+ si CD23-

4
88
 ■ Citogenetica : t(11;14) (crs 14 = locus IgH ; crs 18 = ciclina D1)
■ Biologie molecular\ : c\utarea hiperexpresiei ciclinei D1
* LMNH cu celul\ marginal\.
* LMNH splenic cu celule viloase :
■ Morfologie : limfocite cu aspect " vilos "
■ Splenomegalie
– Leucemie cu tricoleucocite :
* Morfologie : celule limfoide cu prelungiri citoplasmatice fine (aspectul « p\ros »).
* Fenotip : CD5-, FMC7+,CD11c+, CD25+
– Boala Waldenström
* Morfologie : proliferare lmfoplasmocitar\
* Prezen]a unei IgM monoclonale circulante importante (macroglobulinemie)
b) Hemopatiile T
– Leucemie prolimfocitar\ T :
* Morfologie : apropiata de cea a LPL B.
* Fenotip T (CD3+, CD4+).
* Prognostic defavorabil.
– Leucemia cu celule T a adultului (ATL : Adult T-cell Leukemia) :
* Legat\ de infec]ia cu HTLV-I.
* Mofologie : nuclei polilobula]i, `n trefl\ sau un floare.
* Prognostic foarte rezervat.
– Sindrom Sezary :
* Forma leucemic\ a unui limfom T epidermotrop (Mycosis fungoides).
* Morfologia : nucleu cerebriform.
* Fenotip T CD3+, CD4+.
– Leucemie cu LMG (large granular lymphocytes : limfocite mari granulare) :
* Morfologie : citoplasma abundent\, prezen]a de granula]ii.
* Fenotip : T sau NK.
* Asocierea unei poliartrite reumatoide, neutropenie, splenomegalie (sdr Felty).

Tablou III : Scorul Matutes

Marker 0 puncte 1 punct
● CD5 – +
● CD23 – +
● CD79b/CD22 Forte Slaba
● FMC7 + –
● Immunoglobuline de surface Forte Slaba

Realizarea frotiurilor de s^nge periferic constituie metoda de elec]ie pentru evaluarea ini]ial\ a
posibilelor cazuri de LLC. Tehnicile de imunofenotipaj constituie principala tehnic\ de
diferen]iere a limfocitozelor benigne de cele maligne [i de clasificare a ultimelor.
Imunofenotiparea permite s\ se calculeze scorul Matutes care, atunci cand este crescut (≥ 4 ),
este in favoarea diagnosticului de LLC. La aceasta se pot ad\uga tehnicile de analiz\
citogenetic\ [i de biologie molecular\ dar cu specificitate mai redus\.

VII. STADIALIZARE
LLC se prezint\ sub un spectru foarte larg în ceea ce prive[te durata de supravie]uire. Astfel,
sunt cazuri cu boal\ avansat\, simptomatic\, asociind insuficien]\ medular\ [i cu o durat\ de
supravie]uire de sub doi ani, p^n\ la cazuri ce pot r\m^ne asimptomatice [i stabile, pe durate

5
89
de peste 20 ani. Aceast\ leg\tur\ între masa tumoral\ [i durata de supravie]uire a determinat
crearea unor sisteme de stadializare a bolii, ca baz\ pentru atitudinea terapeutic\. Au fost
realizate mai multe sisteme de stadializare dar, doar dou\ au r\mas în uzul general.

Tabloul III. Clasificarea Rai (1975) :

STADIUL CARACT CLINICO-BIOLOGICE GRUPA DE SUPRAVIETUIREA
RISC
0 Limfocitoz\ în s^nge [i m\duv\ Risc sc\zut Peste 120 luni

I Limfocitoz\ în s^nge [i m\duv\ + 96 luni

adenopatii
Risc
II Limfocitoz\ în s^nge [i m\duv\ + intermediar 72 luni
splenomeg [i sau hepatomegalie +/-
ADP
III Limfocitoz\ + anemie (Hb<110g/l) +/- 30 luni
adenopatii +/- splenomegalie +/-
hepatomegalie
Risc crescut
Limfocitoz\ + trombopenie (Tr < 30 luni
IV 100.000/mm3) +/- adenopatii +/-
splenomegalie +/- hepatomegalie

Stadiul 0 reprezint\ 30% din cazuri, stadiile I [i II 60%, iar stadiile III +IV doar 10% din
cazuri.

Tabloul IV. Clasificarea Binet(1981)

STD CARACT CLINICO-BIOLOGICE GRUPA DE RISC SUPRAVIETUIREA
3
A Hb>100g/l, Tr>100.000/mm + < 3 arii Risc sc\zut > 120 luni
ganglionare*
B Hb>100g/l, Tr>100.000/mm3 + >= 3 Risc intermediar 61 luni
arii ganglionare
C Hb<100g/l [i/sau Tr<100.000/mm3 Risc crescut 32 luni
(indiferent de num\rul arii ganglionare)

* Ariile ganglionare - cap, g^t incluz^nd inelul Waldayer / axilar / inghinal / splenomegalie clinic\ /
hepatomegalie clinic\ .

VIII. FACTORI DE PROGNOSTIC

 Datorit\ heterogenit\]ii evolu]iei, este esen]ial s\ existe criterii de prognostic care s\
permit\ incadrarea `n forme grave, evolutive [i forme putin grave sau f\r\ gravitate. Acest
lucru ar permite nuan]area terapiei.
 F\c^nd o sintez\ a diferi]ilor factori de prognostic lua]i `n discu]ie de diferite studii uni-
sau multicentrice, cei mai importan]i pentru evaluarea poten]ialului evolutiv al fiec\rui
caz, sunt :
o Stadiu avansat (C/Binet sau III, IV/Rai)
o Procent crescut de prolimfocite sau de celule atipice `n s^nge
o Infiltra]ie medular\ difuz\ (biopsie medular\)
o Timpul de dublare a limfocitelor < 12 luni
o Nivel seric crescut al LDH
o Fenotip anormal (FMC7+, CD23-, CD11b+ sau CD13+)
o Cariotip anormal
o R\spuns insuficient la tratament

6
90
 C\utarea de noi factori prognostici este justificat\ de faptul c\ aproape 50% din cazuri sunt
`n stadiile incipiente (A, 0-I). C\utarea de criterii predictive pentru o evolutivitate mai
rapid\ a bolii ar putea determina o ini]iere mai rapid\ a tratamentului cu supravie]uire
superioar\, lucru deosebit de important. Astfel, progresele f\cute `n studiul biologiei bolii
au eviden]iat noi factori de prognostic :
o Analiza citogenetica :
 Anomalii evaluate prin tehnica FISH nu prin citogenetica clasic\
(mitoze greu de obtinut)
 Prognostic rezervat : dele]ii 17p, 11q, trisomii 12.
 Examen ce nu este realizat in mod sistematic.
o Hipermuta]iile somatice ale genelor imunoglobulinelor :
 50 % din pacien]i au muta]ii : boala pu]in evolutiv\.
 50 % din pacien]i f\r\ muta]ii : prognostic rezervat.
 nu este evaluat de rutina (tehnica dificil\ [i scump\).
o alti factori de prognostic rezervat :
 CD23 solubil seric crescut.
 Expresia CD38 pe limfocite
 Expresia Zap70.

IX. EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

Supravie]uirea global\ variaz\ între 4 [i 6 ani, p^n\ la 10 ani. Au fost descrise supravie]uiri
p^n\ la 35 de ani de la diagnostic.
- pacien]ii afla]i în stadiul A pot avea o evolu]ie lent\, etalat\ pe mai mul]i ani, av^nd o
supravie]uire similar\ popula]iei generale.
- unele forme sunt agresive de la început, cu evolu]ie rapid\ [i complica]ii :
a) Infec]ioase
– Reprezint\ principala cauz\ de morbiditate [i mortalitate la pacien]ii cu LLC.
– Patogenia infec]iilor este multifactorial\.
o deficitul imun (umoral [i celular),
o deficitul `n componente ale complementului,
o neutropenia (prin infiltrare medular\ `n formele avansate [i de origine
iatrogen\),
o factori terapeutici (splenectomia, citostaticele).
– Infec]iile sunt recurente `n 80% din cazuri
o Infec]ii bacteriene (mai ales la cei trata]i cu agenti alkilanti ):
 Pneumopatii comunitare.
 Infectii ORL, urinare, cutanate, septicemii
 Tuberculoza.
o Infec]ii virale (herpes, zona).
o Infec]ii oportuniste (mai ales cei trata]i cu analogi purinici) :
 candida,
 aspergiloza,
 pneumocistoza.
b) Insuficien]a medular\ - apare în faza ultim\ de evolu]ie sau post-terapeutic, antren^nd
complica]ii infec]ioase [i hemoragice.
c) Manifest\rile autoimune – sunt frecvente, dep\[ind inciden]a prin compara]ie cu
popula]ia general\. Declan[ate frecvent de analogii purinici. Manifest\rile cuprind :
 Anemie hemolitic\ autoimun\ (AHAI) – cu anticorpi la cald, este mai frecvent\ ca `n
popula]ia general\, inciden]a fiind variabil\ de la studiu la studiu (10–35%). LLC este

7
91
 cea mai frecvent\ cauz\ a AHAI. Uneori este vorba de o aglutinin\ la rece de tip IgM
(anti-I sau anti-i) cu Coombs direct de tip complement singur.
 Trombocitopenie autoimun\ - cu o prevalen]\ de 2%. Se diagnosticheaz\ pe baza
urm\toarelor criterii : trombocitopenie izolat\, megakariocitele normale sau crescute `n
m\duv\, cre[terea volumului plachetar mediu [i a distribu]iei plachetare, depistarea de
anticorpi antiplachetari `n ser sau pe membrana trombocitar\. Asociarea cu AHAI este
cunoscut\ sub numele de sdr Evans.
 Neutropenie imun\ - apare mai frecvent `n leucemia cu limfocite mari granulare.
 Aplazie eritroid\ pur\
 Sindrom nefrotic [i glomerulonefrit\ cu complexe imune av^nd `n componen]\
imunglobuline monoclonale secretate de celulele leucemice.
 Angioedemul dob^ndit – se caracterizeaz\ prin instalarea tardiv\ de accese de
angioedem [i dureri abdominale datorate unui deficit dob^ndit `n inhibitorul primului
component al compementului (C1-INH).
 Leziuni cutanate autoimune tip penfigoid bulos – se manifest\ prin ulcera]ii
dureroase la nivelul orofaringelui [i margini carminate la nivelul buzelor, asociind
conjunctivit\ membranoas\, leziuni cutanate pruriginoase polimorfe incluz^nd eritem
confluent, zone de denudare, papule la nivelul trunchiului [i extremit\]ilor cu evolu]ie
spre vezicule.
d) Sindromul Richter – denot\ dezvoltarea secundar\ a unei limfoprolifer\ri maligne
agresive la un pacient cunoscut cu LLC. Spectrul de limfoprolifer\ri ce pot complica
evolu]ia LLC a fost l\rgit `n ultimii ani la :
 leucemie prolimfocitar\ : complic\ evolu]ia la aproximativ 2% dintre pacien]i [i
reprezint\ 20% din sindroamele Richter. Survine lent, dup\ 2-3 ani, cu agravarea
progresiv\ a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor, splenomegaliei, rezisten]\ la
tratament
 limfom agresiv, difuz cu celule mari (Sd Richter- defini]ia ini]ial\) : reprezint\ 65-
70% din transform\ri. Se observ\ m\rirea de volum a ganglionilor în mod izolat sau
asimetric, cu alterarea st\rii generale, prezen]a simptomelor de tip B, infiltra]ii
extralimfoide, paraproteinemie, cre[terea LDH [i evolu]ie rapid\, cu o median\ de
supravie]uire sub 5 luni.
 boal\ Hodgkin – reprezint\ una din cele mai frecvente neoplazii secundare la pacien]ii
cu CLL (15% din sdr Richter).
 leucemii acute – rar (sub 1%).
 mielom multiplu – sub 1%.
e) Apari]ia de cancere solide, secundare : melanom, carcinoame, în special pulmonar...

X. TRATAMENT
 Diagnosticul de boal\ odat\ stabilit, nu semnific\ în mod automat demararea
tratamentului.
 V^rsta înaintat\ a pacien]ilor, posibilitatea unei evolu]ii cronice, indolente, uneori pe
perioade suficient de lungi, c^t [i caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul
conven]ional fac ca absten]ia terapeutic\ cu supravegherea pacien]ilor - «wait and watch» -
s\ fie o atitudine larg acceptat\.
 Tratamentul se efectueaz\ în anumite condi]ii.
 Principalele obiective ale tratamentului `n LLC sunt: prelungirea supravie]uirii [i
ameliorarea calit\]ii vie]ii.

8
92
 Luarea deciziei `n ceea ce prive[te c^nd trebuie `nceput tratamentul [i mai ales cum s\
trat\m trebuie f\cut\ lu^nd `n considerare perspectiva de supravie]uire [i factorii de
prognostic pentru fiecare caz `n parte.
 ~n etapa actual\, decizia este mult mai complex\ ]in^nd seama de existen]a noilor droguri
mai active dar [i mai toxice dec^t tratamentele clasice.
1. Indica]ii de instituire a tratamentului :
 Se recomand\ demararea tratamentului ori de c^te ori unul din urm\toarele elemente
(semnificative pentru boal\ activ\), este prezent:
 prezen]a semnelor de insuficien]\ medular\ : anemie [i/sau trombopenie ;
 prezen]a simptomelor generale de tip "B" : febr\ f\r\ focar infec]ios, transpira]ii
profuze, sc\dere `n greutate peste 10% ;
 mas\ tumoral\ mare cu adenopatii voluminoase : splenomegalie (splina palpabil\ la
peste 6 cm sub rebordul costal) [i/sau adenopatii voluminoase (adenopatii sau blocuri
adenopatice peste 10 cm `n diametru ;
3
 mas\ tumoral\ circulant\ mare cu limfocitoz\ peste 250.000/mm ;
 limfocitoz\ progresiv\ - cre[terea num\rului de limfocite cu peste 50% `n ultimile
dou\ luni sau un timp de dublare a num\rului de limfocite anticipat la mai pu]in de 6
luni;
 Categorii cu risc:
 stadiile III, IV Rai, prezen]a unor anomalii citogenetice ;
 anemie sau trombopenie autoimune rezistente la corticosteroizi ;
 progresia brusc\ a bolii in cazurile cu evolu]ie indolent\ p^n\ `n momentul respectiv.
2. Metode terapeutice :
i) Agentii alchilan]i :
a) Clorambucil (Leukeran) - este medicamentul citotoxic cel mai frecvent utilizat [i cel mai
bine tolerat. Se administreaz\ per os, fie în continuu, fie intermitent, în doze bilunare sau
lunare. De fiecare dat\ se asociaz\ Prednison
b) Ciclofosfamida (Endoxan) – administrat\ `n continuu sau `n pulsuri, asociat\ sau nu cu
Prednison, sub control hematologic, poate constitui o alternativ\ acceptabil\ ;
c) Alte variante utilizate : Vincristin\ (Oncovin) + Prednison sau în cure repetate lunar.
d) Corticoizii pot fi utiliza]i uneori în monoterapie, fiind eficaci în diminuarea volumului
ganglionilor limfatici [i splinei, în ameliorarea anemiei [i/sau trombopeniei asociate.
ii) Polichimioterapia
 Asocierea de mai multe droguri citotoxice, în diferite combina]ii a fost indicat\ în formele
mai avansate, cu un prognostic mai rezervat.
 Combina]ii de tip : COP (Ciclofosfamid\, Vincristina, Prednison) sau CHOP
(Ciclofosfamid\, Doxorubicin, Vincristina, Prednison).
 Cure lunare cu durata de 4 zile.
 Cre[te priocentul de remisiuni dar nu [i supravie]tuirea.
iii) Analogii nucleozidici - Fludarabina (F)
 Este un analog nucleozidic de adenin\ [i reprezint\ la ora actual\, cel mai eficace
medicament anti-LLC.
 Se administreaz\ în monoterapie, `n cure lunare timp de 5 zile, pe o durat\ de minimum 6
luni.
 Tratamentul antreneaz\ un important risc infec]ios (`n special pneumonii [i febre de
origine neprecizat\) datorit\ mielosupresiei [i imunosupresiei.
 Se realizeaza profilaxia infec]iilor prin asocierea de Biseptol [i Aciclovir.
 Alte toxicit\]i : neurotoxicitate, gre]uri, v\rs\turi, stomatit\.
 Nu este indicat `n formele care asociaz\ complica]ii autoimune.

9
93
 Cre[te durata p^n\ la rec\dere dar nu [i supravie]uirea.
 Rezultate superioare se ob]in prin asocierea cu alte droguri precum Ciclofosfamida (FC),
Mitoxantron (FM sau FCM) si Rituximab (FCR – care tinde s\ devina terapia standard de
prima linie)
iv) Anticorpi monoclonali
 Se administreaz\ `n monoterapie sau `n asociere cu chimioterapia.
 Asocierea cu chimioterapicile este preferat\, fiind motivat\ de mecanismul de ac]iune
diferit, poten]ialul sinergic, toxicitate diferit\ (risc cumulativ sc\zut), o mai bun\
penetrabilitate tumoral\ `n formele cu mas\ tumoral\ mare (bulky disease).
 Rituximab (Mabtera - R) – este un anticorp monoclonal himeric dirijat `mpotriva CD20,
un antigen prezent pe membrana tuturor limfocitelor pre-B [i limfocitelor B mature
normale, pe celulele din limfomul folicular [i limfocitele din LLC. Produsul antreneaz\
citotoxicitate mediat\ de c\tre complement [i anticorpi, al\turi de inducerea apoptozei.
 Alemtuzumab (Campath-1H) - este un anticorp himeric umanizat, ob]inut prin inginerie
genetic\ din regiunea variabil\ a anticorpului anti-CD 52 (de la [oarece) [i regiunea
constant\ a lan]ului greu [i u[or al IgG1 uman.
v) Transplantul de celule stem :
Transplantul de celule su[e reprezint\ o alternativ\ terapeutic\ la pacien]ii cu prognostic
rezervat reprezentat de cei cu r\spuns terapeutic insuficient ca [i cei care revolueaz\ dup\
terapia cu analogi purinici sau combina]ii chimioterapice.
3. Strategii terapeutice :
 std A (0) : absten]ie terapeutic\ [i consult periodic la 3-6 luni (« watch and wait »).
Tratamentul poate fi `nceput cu monoterapie `n cazul cre[terii limfocitelor peste 80.000 –
120.000/mm3. Ini]iera tratamentului se face in situa]iile enumerate mai sus (vezi
subcapitolul).
 std B (I, II) f\r\ factori de risc : absten]ie terapeutic\ [i consult periodic la 2-4 luni.
Tratamentul se demareaz\ `n caz de progresie tumoral\ solid\ sau circulant\ (condi]iile
enumerate mai sus).
 std B (I, II) cu factori de risc : monoterapie de tip Clorambucil sau Ciclofosfamid\ +/-
iradiere splenic\ la cei cu splenomegalie simptomatic\. ~n caz de e[ec se trece la
polichimioterapie sau la agen]i nucleozidici.
 std C (III, IV) :
o Pentru pacien]ii cu stare general\ bun\ (PS 0-2) [i func]ie renal\ corect\ se
recomand\ utilizarea de cure FC/FCR/FCM.
o Pentru pacien]ii cu stare general\ alterat\ (PS 3-4) [i func]ie renal\ alterat\ se
recomand\ tratament cu Fludarabin\ (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5) asociind
ulterior tratament cu Eritropoietin\)
o Pentru pacien]ii care au dele]ii 17p sau muta]ii p53 se recomand\ o schema
terapeutic\ cu Alemtuzumab, exist^nd frecvent rezisten]\ la F sau FC.
o Pentru cazurile care asociaz\ anemie hemolitic\ se recomand\ cure de tip
CHOP-Rituximab.
o Pentru pacien]ii cu v^rste avansate, cu comorbidit\]i majore se recomand\
terapia cu Clorambucil, Ciclofosfamad\ (cu rol mai mult paliativ)
4. Terapii complementare
 Splenectomia - este o atitudine terapeutic\ rar utilizat\ `n LLC. Ar putea fi indicat\ `n caz
de :
o hipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie [i chimioterapie
o anemie hemolitic\ [i/sau trombocitopenie autoimun\ rezistente la
corticoterapie

10
94
 o splenomegalie tumoral\, simptomatic\.
 Radioterapia - indica]iile sunt relativ restr^nse :
o iradiere splenic\ ca alternativ\ pentru splenectomie (indica]iile sunt mai sus) cu
diminuarea dimensiunilor splinei [i ameliorarea tabloului hematologic la 63 -
78% pacien]i
o iradierea ariilor limfatice voluminoase la cei rezisten]i la chimioterapie.
o iradiere corporal\ total\ `n protocolul de preg\tire pentru gref\.

5. Tratament simptomatic [i al complica]iilor :

 Infec]ii - profilactic se administreaz\ `n mod periodic, i.v. gamaglobuline polivalente 400
mg/kg o dat\ la 3-4 s\pt\m^ni, iar curativ antibioterapie.
 Anemia hemolitic\ (AHAI) - tratamentul este `n paliere, `n func]ie de r\spunsul la terapia
anterioar\:
o tratamentul standard este Prednisolon 1mg/kg/zi timp de 10 – 14 zile apoi
reducerea treptat\ `n urm\toarele trei luni
o `n caz de stadiu avansat al LLC `n care se implic\ [i infiltrarea medular\ se va
apela la citostatice – Leukeran, Ciclofosfamid\, Azatioprin\
o imunglobuline administrate intravenos – 0,4 g/kg/zi x 5 zile cu eventual\
repetare la 3 – 4 s\pt\m^ni
o splenectomie, iradiere splenic\, danazol, plasmaferez\.
o Cyclosporina 5 – 10 mg/kg/zi cu sc\dere treptat\ la doza de `ntre]inere de 3
mg/kg/zi. Se folose[te doar c^nd precedentele au e[uat.
o `n cazul `n care AHAI se datoreaz\ Fludarabinei trebuie renun]at la orice
tratament ulterior cu deriva]i purinici.
 Trombocitopenia autoimun\ - atitudine similar\.
o formele asimptomatice trebuie tratate doar c^nd Tr < 30.000/mm3 ;
o sunt internate doar cazurile cu hemoragii mucoase sau alte hemoragii severe ;
o tratamentul standard este Prednisolon 1 mg/kg/zi ;
o `n caz de ineficien]a precedentului se utilizeaz\ imunglobulinele cu
administrare intravenoas\ (`n dozele de mai sus) ;
o deriva]ii de vinca pot fi utili : Vincristina sau Vinblastina;
o splenectomia poate fi mai eficace dec^t `n AHAI. ;
o `n caz de hemoragii severe, cu risc vital, se poate administra Metilprednisolon
1 g/zi x 3 urmata de transfuzie de concentrat plachetar +/- acid tranexamic.
 Hipersplenism - splenectomie sub profilaxia infec]iei cu pneumococ (vaccin
antipneumococic).
 Hiperuricemie – hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi, eventual alcalinizarea urinilor cu
solu]ie bicarnonatat\, Allopurinol 100-300 mg/zi.

11
95
MIELOMUL MULTIPLU (MM)
I. INTRODUCERE
 Mielomul multiplu este o proliferare plasmocitar\ malign\ la nivelul m\duvei osoase,
`nso]it\, `n general, de secre]ia unei imunglobuline monoclonale complete sau a unui lan]
u[or, kappa sau lambda.
 Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt :
o prezenţa unei cantităţi crescute [i omogene de imunoglobuline monoclonale
sau de fragmente ale acestora în ser [i /sau urină ( proteinuria Bence Jones) ;
o infiltrat plasmocitar al măduvei osoase [i / sau al altor ţesuturi;
o leziuni osteolitice asociate sau nu durerilor osoase sau fracturilor patologice;
o prezenţa frecventă a anemiei secundare datorată invaziei medulare
plasmocitare;
o `n unele cazuri, prezenţa insuficienţei renale [i a hipercalcemiei.

II. EPIDEMIOLOGIE
 Inciden]a bolii variaz\, `n func]ie de studii, `ntre 3,4 [i 4 cazuri noi pe an la 100.000 de
locuitori.
 Reprezint\ 1% din bolile neoplazice, `n totalitate, [i 10% din neoplaziile hematologice.
 Boala survine la toate rasele. Se pare c\ inciden]a este mai sc\zut\ la popula]ia asiatic\, iar
inciden]a la rasa neagr\ este dubl\ fa]\ de cea la rasa alb\.
 Mediana v^rstei la diagnostic este de aproximativ 60 ani, inciden]a la v^rste mai tinere
fiind mult mai redus\. Astfel, doar 13% dintre pacien]i au sub 50 de ani la diagnostic [i
doar 2% sub 40 ani.
 Inciden]a pe sexe este de 4,7/100.000 la b\rba]i [i de 3,3/100.000 la femei.

III. ETIOLOGIA
 Etiologia mielomului multiplu r\m^ne, ca [i pentru alte neoplazii, o necunoscut\.
 Se discut\ rolul mai multor factori etiologici. Expunerea la ac]iunea acestora pare a
antrena un risc sporit de apari]ie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine.
o expunerea la radia]ii.
o expuneri profesionale : praful de cereale, semin]e, animale, insecticide,
rafinarea nichelului, industria cauciucului, industria lemnului [i h^rtiei, benzen
[i deriva]i, hidrocarburi aromate.
o factori genetici [i familiali – cazuri de agregarea familial\ a mieloamelor sau
altor gamapatii monoclonale.
o stimularea antigenic\ cronic\ - inciden]\ crescut\ a mielomului printre
pacien]ii cu boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoid\.

IV. PATOGENIA
1. Proliferarea plasmocitar\
 Mielomul multiplu reprezint\ proliferarea neoplazic\ a unei clone de celule plasmocitare.
Morfologia tipic\ a acestor celule este aceea a unui plamocit matur care, `n mod normal,
reprezint\ stadiul terminal al diferen]ierii liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic, aceste
celule exprim\ imunoglobuline citoplasmatice (cIg+), CD38+ (exprimarea intens\ a acestui
marker este o caracteristic\ a celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+.
Numai o minoritate dintre ele exprim\ CD10(CALLA), HLA-DR [i CD20.
 Mielomul multiplu reprezint\ un proces malign cu evolu]ie `n trepte, multistadial\. Ca [i
`n cazul altor neoplazii hematologice (LLC, LMNH de joas\ malignitate, LGC [i SMD)
mielomul evolueaz\ de la un proces relativ benign spre o faza de inalt\ malignitate.

12
96
 Pentru a `n]elege mecanismul fiziopatologic, este esen]ial s\ se ia `n considerare
plasmocitele maligne `n interac]iune permanent\ cu micromediul medular osos. Pentru a
supravie]ui, plasmocitele tumorale depind de citokinele [i factorii de cre[tere pe care le
g\sesc `n micromediul medular osos fie proveni]i din celule, fie elibera]i de matricea
osoas\ `n timpul resorb]iei osoase (ex : IGF1).
 ~n patogeneza mielomului multiplu, IL-6 joac\ un rol central. Mecanismul de ac]iune
autocrin sau paracrin r\m^ne `nc\ `n discu]ie dar rolul de stimulator al cre[terii celulelor
mielomatoase r\m^ne cert.
 IL-6 joac\ [i un rol important `n generarea leziunilor osoase.
 In func]ie de Ig secretat\, se disting mieloame cu :
o IgG (50 %), IgA (25 %),
o Lan]uri u[oare (20 - 25 %),
o IgD (2 %) [i alte rarit\]i (IgE).
o Uneori, plasmocitele secret\ Ig complet\ [i un exces de lan]uri u[oare.
Mieloamele nonsecretante (Ig nesintetizate) [i nonexcretante (Ig blocate `n
citoplasm\) sunt foarte rare.
2. Consecin]ele prolifer\rii plasmocitare
a.Sinteza unei imunoglobuline monoclonale complete sau a unui lan] u[or monoclonal.
Ig pot avea propriile lor consecinte :
 Cre[terea v^scozit\]ii plasmatice atunci c^nd este secretat\ `n cantitate mare.
 Tablou de crioglobulinemie tip I dac\ precipit\ la rece.
 Amiloidoz\ AL (atingere renal\, cardiac\, digestiv\) prin depozite tisulare de lan]uri
u[oare
 Precipitarea lan]urilor u[oare `n tubii renali sub forma de cilindri, responsabili de o
tubulopatie evolu^nd spre insuficien]\ renal\. Precipitarea este favorizata de iod, AINS,
dezhidratare [i acidoz\.
 Ac]iune de autoanticorpi, printre care, cel mai cunoscut, este ac]iunea anti-mielin\
responsabil\ de o neuropatie senzitiv\ `n cadrul sindromului POEMS.
b. Proliferare plasmocitar\ malign\ la nivelul m\duvei osoase a caror consecin]e asupra
micromediului medular sunt duble :
 Afectarea progresiv\ a hematopoiezei:
o inhibi]ia limfopoiezei B ce explica diminuarea imunglobulinelor fiziologice
cauza unui deficit imun umoral favoriz^nd infec]iile.
o citopenii : anemie, trombo/neutropenie.
 Cre[terea rezorb]iei osoase :
o Activarea osteoclastelor sub efectul IL6, IL-1ß, TNF este la originea
hipercalcemiei [i manifest\rilor osoase.
3. Oncogeneza :
 Istoria naturala a mielomului este cea a unei filia]ii din stadiul de gammapatie
monoclonal\ benign\ (MGUS) `n stadiul de mielom osos apoi `n stadiul de mielom cu
localiz\ri extramedulare. Pe m\sur\ ce dependen]a de stroma medular\ [i de citokine (IL6)
diminu\, `n timp ce instabilitatea cromozomial\ [i muta]iile se acumuleaz\ fac mielomul
mai agresiv, mai proliferativ, angiogenic si osteolitic.
 Anomaliile cromozomiale au fost puse ini]ial `n eviden]a `n citogenetica clasic\ apoi prin
tehnica FISH. De exemplu, hiperdiploidia, trisomia 3 sau 5. Monosomia 13 prin pierderea
unui cromozom ar fi evenimentul precoce definind un subgrup de MGUS cu prognostic
rezervat care evolueaz\ c\tre mielom.

13
97
 Transloca]iile cromozomiale : cu tehnica FISH, a putut fi detectat la 75% dintre pacien]i o
transloca]ie `n regiunea 14q32 (regiunea de recombinare VDJ a limfocitelor B) cu o gen\
partener\ implicat\ in proliferarea celular\. De exemplu
o t(11,14) induce hiperexpresia ciclinei D1,
o t(4,14) induce activarea constitutiva a receptorului 3 pentru factorul de cre[tere
FGF. Define[te MM cu prognostic negativ.

V. CIRCUMSTAN}E DIAGNOSTICE
 Manifest\ri osoase – dureri, deform\ri, fracturi pe os patologic.
 Descoperirea fortuit\ cu ocazia unui bilan] sistematic.
 Complica]ii.
 O alterare a st\rii generale cu astenie, fatigabilitate, sc\dere `n greutate.
 ~n cadrul unui bilan] cu ocazia descoperirii unei VSH foarte crescut.

VI. MANIFEST|RI CLINICE

Manifest\rile clinice prezente la pacien]ii cu MM sunt o reflectare a fiziopatologiei bolii [i, `n
primul r^nd, o consecin]\ a prolifer\rii celulelor mielomatoase cu produc]ia de protein\
monoclonal\.
A. Manifest\ri datorate prolifer\rii tumorale
Proliferarea plasmocitar\ tumoral\ afecteaz\, deobicei, scheletul axial (craniu, coloan\, grilaj
costal, bazin) [i extremit\]ile proximale ale oaselor lungi. ~n majoritatea cazurilor survin
leziuni osteolitice asociind osteoporoz\ generalizat\. Leziunile osoase se pot manifesta prin
deformare local\, dureri osoase sau fracturi pe os patologic.
 Durerea osoas\ reprezint\ cea mai frecvent\ manifestare clinic\, prezent\ la 70% dintre
pacien]i `n momentul diagnosticului. Ini]ial, poate lua aspectul unei dureri cu caracter
inflamator, pret^nd la confuzie cu o afec]iune de tip reumatismal. Ulterior aspectul se
modific\ : dureri profunde, persistente, cu recrudescen]\ nocturn\, necalmate prin repaos,
cu localizare preferen]ial\ la nivelul coloanei, bazinului, toracelui sau sunt difuze. Apar [i
se agraveaz\ progresiv devenind rezistente la antialgicele uzuale [i antreneaz\ o impoten]\
func]ional\ dureroas\. Se poate asocia uneori [i un aspect mecanic.
 Radiculalgii variate : sciatice, cruralgii, dureri `n semi-centur\
 Deform\rile osoase pot fi determinate de apari]ia unor tumori localizate, plasmocitoame,
adesea la nivelul calotei craniene.
 Fracturile pe os patologic pot apare de la debut, ocazion^nd diagnosticul, sau `n evolu]ie.
Fracturile pot apare la orice nivel, mai frecvent `nt^lnite la nivelul coloanei [i grilajului
costal. Fracturile vertebrale influen]eaz\ negativ prognosticul cazului. Pot surveni fracturi
cu tasare antren^nd scurt\ri ale trunchiului sau deform\ri ale coloanei, sau fracturi cu
protruzie, compresiune medular\ [i manifest\ri neurologice.
 Hipercalcemia – survine prin eliberarea crescut\ de calciu `n s^nge. Se manifestat\ prin
astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, gre]uri, v\rs\turi, anorexie [i constipa]ie, cu alterarea
st\rii de con[tien]\ manifestat\ prin stare de confuzie sau stupoare. Hipercalcemia acut\
reprezint\ o urgen]\ medical\ impun^nd recunoa[tere [i tratament rapid.
 Citopenii variabile, manifeste sau nu, datorate infiltr\rii medulare.
B. Manifest\ri datorate prezen]ei proteinei monoclonale
Prezen]a imunglobulinei monoclonale `n cantitate mare poate antrena un sindrom de
hiperv^scozitate. Manifest\rile clinice se datoreaz\ tulbur\rilor circulatorii antrenate de
hiperv^scozitate:
 semne generale – astenie, fatigabilitate, anorexie ;

14
98
 tulbur\ri vizuale cu aspect particular la examenul fundului de ochi – vase cu aspect de
“c^rna]i”, hemoragii [i exudate ;
 manifest\ri neurologice cu cefalee, ame]eli, vertije, merg^nd p^n\ la somnolen]\, stare
confuzional\, stupor [i com\, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale. Pot apare
manifest\ri de tip AVC cu pareze sau crize jacksoniene ;
 fenomene de decompensare cardiac\ - mai ales la v^rstnici sau cei cu afec]iuni cardiace
subjacente ;
 hemoragii cu diferite localiz\ri – reprezint\ complica]ia hematologic\ a hiperv^scozit\]ii,
agravat\ de activitatea de anticorp a componentei monoclonale asupra factorilor
coagul\rii ;
 manifest\ri dermatologice - sdr Raynaud, purpura vascular\, livedo reticularis, infarcte
ale extremit\]ilor cu sau f\r\ gangren\.
Proteina monoclonal\ poate avea un comportament de tip autoanticorp fiind dirijat\
`mpotriva unor structuri proprii ca :
 eritrocite – boala hemaglutininelor la rece, tendin]a la formarea de rulouri/fi[icuri ;
 trombocite – afectarea func]iilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor;
 mielin\ - mai ales IgM (80% cazuri), conduc^nd la o neuropatie senzitivo-motorie
demielinizant\ ;
 factori ai coagul\rii (II, V,VII, VIII, fibrinogen) – cu apari]ia de fenomene hemoragice ;
 factorul von Willebrand ;
 lipoprotein\ - cu apari]ia unei hiperlipemii [i xantoame ;
 hormoni tiroidieni (T3, T4) cu apari]ia unei hipotiroidii ;
 structuri ale peretelui vascular cu manifest\ri de tip vasculitic.
Proteinele monoclonale la unii pacien]i se pot manifesta ca crioglobuline care precipit\
la rece conferind pacientului o sensibilitate crescut\ la temperaturi sc\zute. ~n aceste situa]ii
pot surveni : acrocianoz\, urticaria la rece, parestezii, fenomene Raynaud. ~n situa]ii extreme
se poate ajunge la hemoragii, tromboze, gangrene ale extremit\]ilor.
C. Susceptibilitate crescut\ la infec]ii
Aceste perturb\ri favorizeaz\ o inciden]\ crescut\ a infec]iilor, cu diverse localiz\ri, mai ales
cu germeni `ncapsula]i ca Streptoccoccus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Cu evolu]ia
bolii, cre[te inciden]a infec]iilor cu germeni gram negativi [i cu Staphyloccoccus aureus.
D. Afectarea renal\
 Afectarea renal\ reprezint\ o constant\ a mielomului multiplu.
 Ea poate fi prezent\ de la diagnostic sau cel pu]in, survine `n evolu]ie.
 ~n majoritatea cazurilor, func]ia renal\ se amelioreaz\ sub tratamentul bolii.
 Afectarea renal\ apare mai frecvent `n formele secretante de IgD, urm^nd cele cu IgA [i
cele cu IgG.
 Cauza principal\ a afect\rii renale o constituie lan]urile u[oare (proteina Bence Jones).
Acestea se elimin\ `n cantit\]i crescute la nivelul glomerulilor renali (proteinurie).
 Al]i factori care pot contribui la agravarea alter\rii renale sunt :
o hipercalcemia cu hipercalciurie,
o hiperuricemia prin distruc]ie celular\,
o amiloidoza,
o deshidratare,
o infec]ii,
o consum medicamentos de tipul antiinflamatoriilor nesteroidiene, interferonul,
antibioticele nefrotoxice administrate.

15
99
E. Alte manifest\ri
1. Manifest\ri neurologice
 sindrom de compresiune medular\ datorat\ fie unei tumori plasmocitare de vecin\tate,
fie prin fractur\ vertebral\. Poate debuta prin dureri radiculare agravate de tuse, str\nut
[i evolueaz\ rapid spre deficite senzitive, mororii p^n\ la paraplegie [i lipsa controlului
sfincterian ;
 invazia mielomatoas\ a meningelui ;
 infiltra]ie mielomatoas\ a bazei craniului cu compresie [i paralizie de nervi cranieni ;
 polineuropatie senzitivo-motorie moderat\ cu areflexie, dureri, ataxie ;
 leucoencefalie multifocal\ ;
 encefalopatie hipercalcemic\.
2. Manifest\ri cutanate
 vasculita leucocitoclazic\
 manifest\ri `n cadrul sdr de hiperv^scozitate
 manifest\ri din cadrul crioglobulinemiilor
 manifest\ri `n cadrul amiloidozei [i depunerilor de lan]uri u[oare
 plasmocitomul cutanat
 manifest\rile din POEMS
3. Manifest\ri cardiovasculare
 decompensare cardiac\ `n cadrul sdr de hiperv^scozitate
 infiltrarea cu amiloid [i cardiomiopatie restrictiv\ sau dilatativ\.

VII. INVESTIGA}II PARACLINICE

1. Examenul hematologic eviden]iaz\ `n 60-65% din cazuri la diagnostic, o anemie
normocrom\, normocitar\, aregenerativ\. Linia granulocitar\ [i trombocitar\ sunt afectate
variabil, `n func]ie de infiltra]ia plasmocitar\ medular\, activitatea da autoanticorp a
proteinei monoclonale, de tratamentele primite. Examenul frotiului de s^nge periferic
eviden]iaz\ adesea prezen]a de rulouri (fi[icuri) eritrocitare, element ce sugereaz\
diagnosticul.
2. Viteza de sedimentare a eritrocitelor este mult accelerat\, dep\[ind adesea 100 mm/1h.
3. Analiza proteinelor serice eviden]iaz\ o hiperproteinemie (adesea > 100 g/l). Se
realizeaza cu ajutorul :
3.a. Electroforeza proteinelor serice – se caracterizeaz\ prin prezen]a unui " pic
monoclonal al gamma- sau betaglobulinelor" (band\ `ngust\ [i dens\) adaugat\
immunoglobulinelor fiziologice (aspect de « pic pe o colin\ ») sau, `n formele avansate, cu
o inhibare a limfopoiezei normale, cu hipogammaglobulinemie (aspect de « pic `ntr-o
vale »). Rareori, in caz de mielom cu IgA, pic-ul este in babda beta-globulinelor. Acest pic
poate fi dozat [i se coreleaz\ cu masa tumoral\.
3.b. Imunodifuzia – realizeaz\ dozajul ponderal al imunglobulinelor [i permite dozarea
IgG, IgA [i IgM. Arata, adesea, o diminuare, chiar pr\bu[ire a celorlalte clase de
imunoglobuline.
3.c. Immunofixarea proteinelor sanguine permite caracterizarea imunoglobuliei
monoclonale (tipul de lan] greu [i de lan] u[or). ~n mieloamele cu lan]uri u[oare se observ\
tipic absen]a pic-ului doar o hipergammaglobulinemie [i lan]uri usoare circulante.
4. Analiza urinei eviden]iaz\ `n 80% din cazuri prezen]a unei proteine monoclonale (Bence
Jones). Este necesar\ realizarea unei electroforeze urinare pentru diferen]ierea `ntre o
proteinurie selectiv\ (implicare tubular\) sau neselectiv\ (implicare glomerular\).
Imunelectroforeza [i imunofixarea proteinelor urinare sunt utile `n eviden]ierea
componentei monoclonale.

16
100
5. Analiza func]iei renale eviden]iaz\ cre[teri ale creatininei serice `n peste 50% din cazuri,
la diagnostic. Clearance-ul creatininei este un test mai sensibil.
6. Ionograma arat\ cre[teri ale calcemiei la peste 30% de pacien]i, la diagnostic.
7. Examenele imagistice. Rolul examenelor imagistice `n mielomul multiplu include
evaluarea la diagnostic a extinderii [i severit\]ii leziunilor osoase, identificarea [i
caracterizarea complica]iilor, evaluarea periodic\, sub tratament a bolii osoase. Examenele
imagistice cuprind :
 Examenul radiologic osos r\m^ne tehnica imagistic\ standard pentru sceening-ul la
diagnostic [i pentru supravegherea leziunilor osoase. El pune `n eviden]\ leziuni
osoase la peste 75% dintre cazuri. Bilan]ul osos ar trebui s\ cuprind\ radiografii ale
craniului, coloanei vertebrale, bazinului, grilajului costal [i oaselor lungi. Leziunile
tipice sunt de tip. Se pot eviden]ia fracturi patologice, mai frecvent costale [i
vertebrale. Leziunile condensante sunt rare. ~n 20% din cazuri radiografiile sunt
normale.
 Scintigrama osoas\ are indica]ii limitate av^nd o sensibilitate inferioar\ radiografiei
standard `n mielomul multiplu.
 Examenul RMN este util la pacien]ii cu radiografii normale [i `n evaluarea cazurilor cu
invazie a ]esuturilor moi. Reprezint\ o tehnic\ de elec]ie pentru cazurile `n care se
suspicioneaza o invazie a canalului medular sau un plasmocitom osos solitar.
 Examenul CT are o sensibilitate superioar\ radiologiei standard `n detectarea leziunilor
osteolitice mici si este utilizat `n precizarea unor aspecte neclare pe radiografia osoas\
standard.
8. Examinarea m\duvei osoase hematoformatoare reprezint\ investiga]ia hot\r^toare
pentru diagnosticul bolii. Se realizeaz\ prin analiza punc]iei medulare (mielograma) [i a
biopsiei osoase. ~n mod normal, `n m\duva osoas\ sunt prezente 5-10% plasmocite
imature. Prezen]a `n aspiratul medular a peste 15-20% plasmocite imature este `n favoarea
diagnosticului, mai ales c^nd sunt a[ezate `n plaje. Uneori sunt prezente forme gigante cu
doi nuclei, cu anomalii de form\ nuclear\.
9. Alte analize care pot prezenta interes sunt :
 dozarea acidului uric - hiperuricemie accentuat\ mai ales post-terapeutic,
 dozarea LDH [i beta2-microglobulinei - markeri indirec]i ai volumului tumoral si
valoare prognostica,
 dozarea fosforului seric - hiperfosfatemie
 dozarea proteinei C reactive – rol prognostic
 examen citogenetic al celulelor tumorale – determinarea anomaliilor cromozomiale din
celulele tumorale (rol prognostic)
 examen FISH - determinarea anomaliilor cromozomiale din celulele tumorale (rol
prognostic)

VIII. DIAGNOSTIC {I STADIALIZARE

a) Diagnosticul pozitiv
Durie [i Salmon au formulat o serie de criterii majore [i minore pentru a facilita diagnosticul
bolii. Asocierea a unui criteriu minor cu unul major sau a trei criterii minore, din care
obligator primele dou\, permit diagnosticul.

I. Criterii majore
1. Plasmocitom la biopsia tisular\
2. Infiltra]ie medular\ cu peste 30% plasmocite

17
101
 3. Prezen]a unui pic monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice:
IgG>35g/l, IgA>20g/l, prezen]a de lan]uri u[oare peste 1g/24 ore, la electroforeza
proteinelor urinare
II. Criterii minore
1. Infiltra]ie medular\ cu 10-30% plasmocite
2. Prezen]a unui pic monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile
de mai sus
3. Prezen]a de leziuni osteolitice
4. Normal IgM<0,5g/l, IgA<1g/l, IgG<6g/l

b) Diagnosticul diferen]ial
Diferite caracteristice clinico-biologice prezente la pacien]ii cu mielom preteaz\ la
diagnosticul diferen]ial cu alte boli ;
 ~n primul r^nd se impune diferen]ierea de alte gamapatii monoclonale ca : gamapatia
monoclonal\ benign\, gamapatia monoclonal\ cu semnifica]ie necunoscut\,
macroglobulinemie, boala lan]urilor grele, amiloidoza.
 Cre[terea imunglobulinelor [i/sau plasmocitoza medular\ impun diferen]ierea de
colagenoze, vasculite, boala complexelor imune, ciroz\, alte limfoprolifer\ri cronice
(leucemia limfatic\ cronic\, LMNH, boala Hodgkin)
 Leziunile osoase litice sau osteoporozice pot preta la confuzie cu metastaze
carcinomatoase cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar, renal, sau dezechilibre ale
metabolismului calcic `n hiperparatiroidism, boli renale.

c) Stadializare
Stadiul unui caz de mielom multiplu este dat de masa tumoral\ prezent\ `n organism la un
moment dat. Determinarea stadiului bolii pentru fiecare caz `n parte este important\ prin
influen]a pe care o are acesta asupra prognosticului [i deci, a indica]iei terapeutice.

Tabelul IV : Stadializarea Mielomului Multiplu

STADIALIZAREA MIELOMULUI MULTIPLU (DURIE {I SALMON)
Stadiul Criterii Masa tumoral\
(celule x 1012/m2)
Toate criteriile urm\toare trebuie s\ fie prezente :
a) Hemoglobina peste 10 mg/dl sau Ht > 32%
b) Calciul seric normal (sub 12 mg/dl)
c) Pe radiografii - structura osoas\ normal\ sau
plasmocitom solitar
I. d) Proteina monoclonal\ la niveluri sc\zute < 0,6 (mic\)
1. IgG < 5g/dl
2. IgA < 3g/dl
3. Proteina Bence Jones urinar\ < 4g/24 ore
II. To]i cei care nu se `ncadreaz\ `n categoria celor cu 0,6-1,2
mas\ tumoral\ mic\ sau mare
(intermediar\)
Toate criteriile urm\toare trebuie s\ fie prezente :
a) Hemoglobina sub 8.5 mg/dl
b) Calciul seric peste 12 mg/dl
III. c) Leziuni osteolitice avansate > 1,2 (mare)
d) Proteina monoclonal\ la concentra]ii crescute
1. IgG > 7g/dl
2. IgA > 5g/dl
3. Proteina Bence Jones urinar\ > 12 g/24 ore
Subclasificare : A : Func]ia renal\ normal\ (creatinina sub 2 mg/dl)
B : Func]ia renal\ alterat\ (creatinina peste 2 mg/dl)

18
102
 Durie [i Salmon au utilizat c^teva criteii care exprim\ indirect masa tumoral\ :
valoarea hemoglobinei, calcemia, cantitatea de protein\ monoclonal\ prezent\ `n ser,
cantitatea de protein\ Bence Jones eliminat\ zilnic `n urin\ [i aspectul radiologic al oaselor
]int\. ~n func]ie de aceste elemente ei grupeaz\ boala `n trei stadii (I-III) corespunz\toare unei
anumite mase tumorale (Tabel V). Prezen]a sau absen]a alter\rii func]iei renale subclasific\
fiecare stadiu `n B sau A.

IX. PROGNOSTICUL
Prognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravie]uire a pacien]ilor, durat\ ce
variaz\ de la c^teva luni p^n\ la c^]iva (zece) ani. Mediana duratei de supravie]uire este de 30-
36 luni.
Factorii principali care influen]eaz\ prognosticul sunt :
- varsta peste 65 ani
- PS 3 sau 4
- Nivelul componentei monoclonale (IgG>70 g/l, IgA>50 g/l, prot Bence Jones>12
g/24 ore)
- Anemie (Hb < 10 g/dl)
- Hipercalcemia
- Leziuni osteolitice avanste
- Functie renala alterat\ (creatinina > 1,8 mg/dl
- Nivel crescut al beta2-microglobulinei serice (β-2 m)
- Nivel crescut al proteinei C reactive (PCR)
- Nivel crescut al LDH
- Infiltrare plasmocitar\ medular\ peste 33%
- Morfologia plasmoblastic\ a celulelor tumorale
- Anomalii citogenetice
- Indexul de proliferare plasmocitar\ (IPP) peste 1%
Al]i factori
a) Determinarea procentului de celule mielomatoase circulante
b) Dozarea albuminei – albumina sc\zut\ are o valoare prognostic\ negativ\.
c) Anemia – are o valoare prognostic\ negativ\ (secundar\).

 Grupul Interna]ional de studiu al Mielomului a formulat un Sistem Interna]ional de

Stadializarre (SIS) pe baza analizei a 11.171 de pacien]i trata]i cu terapii standard [i
terapii in doze mari. Acest sistem are o utilitate practic\ mai mare:

- risc sc\zut (β-2 m < 3,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravie]uire median\ de 62
luni
- risc intermediar (β-2 m < 3,5 mg/l + albumine < 3,5 g/dl sau β-2 m 3,5 – 5,5 mg/l +
albumine > 3,5 g/dl) : supravie]uire median\ de 44 luni
- risc crescut (β-2 m > 5,5 mg/l) : supravie]uire median\ de 29 luni.

X. TRATAMENTUL
 Tratamentul mielomului multiplu este complex. El antreneaz\ decizii specifice fiec\rui
caz, decizii care trebuie s\ ]in\ seama de o serie de factori : proliferarea `n sine, cu
volumul [i agresivitatea sa, starea general\ [i organic\ a pacientului, prezen]a
complica]iilor bolii, sensibilitatea terapeutic\ a tumorii, prognosticul la caz.
19
103
 Mielomul multiplu face parte din afec]iunile cu poten]ial curabil redus. Astfel scopul
principal al tratamentului este de a asigura o durat\ de supravie]uire c^t mai mare cu o
calitate a vie]ii, optim\. Astfel se vizeaz\ :
o stoparea progresiei clonei maligne
o tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor distructive osoase [i
prevenirea deform\rilor [i fracturilor patologice
o prevenirea [i tratamentul durerii, simptom central al bolii
o tratamentul complica]iilor
a) R\spunsul terapeutic
 Nivelul componentei monoclonale din s^nge [i/sau urin\ reprezint\ un indicator al masei
tumorale. M\surarea periodic\ a nivelului componentei monoclonale permite
monitorizarea varia]iilor masei tumorale [i astfel reprezint\ metoda cea mai accesibil\ de
apreciere a r\spunsului terapeutic la pacien]ii cu MM.
 Sub tratament, componenta monoclonala scade p^n\ la un nivel la care r\m^ne stabil –
faza de platou – care semnific\ starea de repaos a bolii.
 Ob]inerea fazei de platou [i durata ei au o valoare prognostic\.
 Remisiunea complet\ este definit\ prin dispari]ia complet\ a componentei monoclonale la
examinarea serului prin imunofixare, asociat\ cu un aspect normal al m\duvei osoase.
 Absen]a sc\derii proteinei monoclonale serice [i persisten]a proteinuriei Bence Jones sub
tratament semnific\ o form\ rezistent\ la tratament [i impune trecerea la o terapie de a
doua linie.
b) Mijloace terapeutice
Radioterapia – cu un rol paliativ sau adjuvant. Indica]iile de elec]ie sunt reprezentate de :
 leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie, cu scop antialgic – uneori
ameliorarea simptomatologiei se instaleaz\ relativ rapid ;
 `n fracturile patologice [i alte leziuni litice - pentru consolidare ;
 `n leziunile tumorale compresive pe structuri de vecin\tate - cum este cazul leziunilor
vertebrale cu compresie medular\ ;
 plasmocitomul solitar;
 formele extramedulare.
Chimioterapia
 Reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu MM, ]in^nd seama de faptul c\, cel
mai adesea, boala este sistemic\.
 Trebuie trata]i :
o pacien]ii asimptomatici dar afla]i `n stadiul II – pentru prevenirea
complica]iilor,
o to]i pacien]ii simptomatici, care prezint\ complica]ii evolutive,
o pacien]ii care au markeri de evolutivitate tumoral\
o to]i pacien]ii cu afectare renal\ (aceasta poate fi reversibil\, sub tratament, la o
mare parte dintre ei)
Tratamentul conven]ional - Chimioterapia conven]ional\ utiliz^nd agen]i alkilan]i :
 Melfalan (Melphalan, Alkeran) - tratamentul standard al bolii a fost reprezentat de
asocierea Melfalan + Prednison, denumit\ [i cura Alexanian.
 Ciclofosfamida (Endoxan) - agent alkilant, ca [i precedentul. Este eficace `n tratamentul
MM. Este mai toxic asupra celulelor `n activitate. Se administreaz\ `n asociere cu
Prednison.
 Polichimioterapia - asocierea de droguri citostatice, `n tratamentul MM, a fost introdus\
la `nceputul anilor ’70. Cele mai utilizate asocieri au fost VBMCP (Vincristina, BCNU,
Melfalan, Ciclofosfamid\, Prednison), VMCP (aceea[i f\r\ BCNU), VBAP (Vincristina,

20
104
 BCNU, Adriamicin\, Prednison. Cura VAD (Vincristin\, Adriamicin [i
Dexmetazona). Este utila `n special la pacien]ii care au o gref\ `n perspectiv\.
2. Corticosteroizii - Corticosteroizii au fost introdu[i `n tratamentul MM de c\tre Salmon. Ei
pot fi utiliza]i ca agent terapeutic unic, sau (mai frecvent) `n asociere cu agen]i citostatici.
Corticoizii sunt eficien]i `n inducerea r\spunsului terapeutic, chiar [i `n cazurile refractare. Cel
mai folosit este Dexmetazona.
3. Agenti antiangiogenici de tipul Talidomidei.
 Talidomida - Mecanismul s\u de ac]iune care `l recomand\ [i pentru utilizarea sa `n
mielomul multiplu este reprezentat de : efecte imunomodulatorii, prevenirea leziunilor
ADN induse de radicalii liberi, suprimarea angiogenezei, stimularea efectelor citotoxice
mediate celular. Este utilizat\ `n monoterapie sau in asociere cu citostatice. Cele mai
utilizate asocieri sunt cu Melfalan [i Prednison/Dexmetazona (MPT/MDT) sau cu
Dexmetazona (TalDex). Efectele secundare antrenate de Talidomid\ sunt : sedarea, astenia,
constipa]ia, rash cutanat, neuropatie periferica, accidente trombotice [i tromboembolice.
 Lenalidomida (Revlimid) - reprezint\ un nou agent imunomodulator, mult mai puternic
decat talidomida, eficace `n mielomul multiplu at^t `n studiile preclinice c^t [i cele clinice..
4. Inhibitori de proteazom – bortezomib
Bortezomib (Velcade), denumit anterior PS-341, reprezint\ primul inhibitor de proteazom
utilizat cu rezultate favorabile `n terapia mielomului. Efectele adverse comunicate sunt :
manifest\ri gastro-intestinale, astenie, citopenii, neuropatie periferic\, uneori sever\ (la 30%
dintre pacien]i). In prezent este utilizat `n terapia de prim\ linie mai ales la pacien]ii candida]i
la auto-transplant.
5. Transplantul de celule su[e hematopoietice
a) Autogrefa de celule su[e hematopoietice
 Autogrefa utilizeaz\ celule su[e medulare sau periferice recoltate de la pacient `ntr-un
moment de remisiune. Are avantajul de a evita limitarea pus\ de g\sirea unui donator
poten]ial din cazul allogrefei.
 R\spunsul este superior la cei trata]i c^t mai precoce dup\ diagnostic, pu]in pretrata]i [i
cu un status general mai bun (0 - 1 OMS).
 Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de prima intentie sau utilizat cu ocazia primei
rec\deri dup\ r\spunsul ob]inut post-chimioterapia `n doze standard.
 O nou\ strategie este cea a dublei grefe, fie o dubl\ autogrefa sau situa]ii `n care prima
este autogref\ urmat\ de o allogrefa.
b) Allogrefa
 Allogrefa utilizeaz\ un grefon (m\duv\ osoas\ sau celule su[e periferice ob]inute prin
citaferez\) de la un donator, compatibil HLA. Principalii candida]i la donare fac parte
din fratrie.
 Date fiind v^rsta pacien]ilor [i [ansa de a avea un donator, num\rul celor tratabili `n
acest mod, este redus (5-10%).
 Allogrefa antreneaz\ o morbiditate [i mortalitate crescut\ datorit\ rec]iei gref\ contra
gazd\ dar poate antrena o ameliorarea r\spunsului datorit\ efectului gref\ contra boal\.
Rata mortalit\]ii variaz\ intre 15 [i 30% `n func]ie de centrul de transplant.
c) Strategia terapeutic\
Utiliz^nd criteriile recomandate de Grupul International de Studiu al mielomului, pacien]ii cu
mielom sunt grupa]i `n cei cu forma simptomatic\ [i cu forma asimptomatic\.
 Pacien]ii care sunt asimtomatici [i care nu au afectare organic\ nu trebuie trata]i p^n\ `n
momentul `n care boala progreseaz\, fapt sus]inut de apari]ia de noi leziuni osoase la
examenele imagistice, apari]ia hipercalcemiei, anemiei sau cre[terii nivelului seric al
proteinei monoclonale. Pentru a fi sigur de necesitatea ini]ierii terapiei, poate fi

21
105
 necesar\ o perioad\ suplimentar\ de 6-8 s\pt\m^ni de supraveghere a pic-ului
monoclonal.
 Pacien]ii cu boal\ simptomatic\ sunt destina]i terapiei. Pentru ace[tia exist\ suficiente
argumente, bazate pe studii randomizate, `n favoarea chimioterapiei `n doze mari
sus]inute de grefa de celule su[e hematopoietice fa]\ de chimioterapia `n doze standard.
Terapia intensiv\ asigur\ o rat\ superioar\ a r\spunsurilor complete [i o prelungiere a
supravie]uirii globale [i f\r\ boal\. Totu[i, ]in^nd cont de anumite criterii la diagnostic
ca : v^rsta, statusul performant, bolile asociate, factorii de prognostic, unii din acesti
pacien]i vor avea ca indica]ie terapeutic\ de prim\ linie grefa de celule stem
hematopoietice, `n timp ce ceilal]i vor primi numai chimioterapie standard. Tipul de
tratament care se ini]iaz\ la pacien]ii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru
gref\.
d) Tratamentul complica]iilor bolii
1. Hipercalcemia
Survine la aproximativ 30% dintre pacien]ii cu MM. Tratamentul este de urgen]\ datorit\
riscului de apari]ie a insuficien]ei renale [i a tulbur\rilor electrolitice. Se impun urm\toarele
m\suri :
 Corectarea deshidrat\rii prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau fiziologic (de preferat)
pentru a permite o diurez\ cotidian\ de minim 2.000 ml. Diureza antreneaz\ cre[terea
elimin\rii sodiului [i, `n consecin]\, a calciului.
 La cei cu diureza sc\zut\ sub rehidratare se vor utiliza diuretice : Furosemid 40-80 mg la
dou\ ore, `n func]ie de diurez\ [i sub controlul ionogramei.
 Administrarea de corticoizi Prednison 60-90 mg/zi, p.o. sau doza corespun\toare de
preparat injectabil. R\spunsul este rapid datorit\ sc\derii absorb]iei intestinale a calciului,
inhibarea activit\]ii osteoclastelor, controlului asupra celulelor tumorale.
 Instituirea rapid\ a chimioterapiei la cei `nc\ netrata]i sau afla]i la distan]\ de ultima cur\.
 Administrarea de bifosfonate (se leag\ la hidroxiapatita din os inhib^nd dizolvarea
cristalelor, inhib\ func]ia osteoclastic\, reduc viabilitatea osteoclastic\)
 Etidronat 7,5 mg/kg i.v. `n 4 ore, timp de 3-7 zile,
 Clodronat 300 – 600 mg/zi, i.v. timp de 3-6 zile sau per os 800-3.200 mg/zi,
 Pamidronat (cel mai activ bifosfonat, indicat `n hipercalcemiile maligne) se
administreaz\ 30-90 mg `n perfuzie cu ser fiziologic timp de 3 ore. Toate aceste
preparate pot fi administrate p.o. `n scop preventiv.
 Calcitonina 4 u/kg la fiecare 12 ore - scade absorb]ia intestinal\ [i cre[te eliminarea renal\
a calciului. Se administreaz\ `n asociere cu corticoizii.
2. Durerea
Este simptomul dominant al tabloului clinic la ace[ti pacien]i. Apare la peste 80% din pacien]i
[i se datoreaz\ adesea afect\rii osoase. Controlul durerii este un proces strict individualizat.
Recomand\ri :
 mobilizarea pe c^t posibil a pacien]ilor
 utilizarea unui analgezic corespunz\tor intensit\]ii durerii
 utilizarea la debut a unor antalgice uzuale ca paracetamolul sau antiinflamatoriile
nesteroidiene. Acestea sunt contraindicate `n caz de trombocitopenie. ~n cazul `n care sunt
insuficiente se va recurge la antalgice mai potente : codeina 2-4 cp/zi, Morfina sub form\
oral\ sau injectabil\, Mialgin.
 corticoizii sunt utili `n tratarea durerilor provocate de leziunile osteolitice. ~n acela[i
context sunt utile bifosfonatele.

22
106
 antidepresoarele triciclice sunt indicate `n calmarea durerilor de etiologie neuropat\
(amitriptilin\ 50-150 mg).
 analgezile trebuie administrate cu regularitate dup\ o schem\ orar\ [i nu “on demand”
 se vor prefera analgezicile orale
 se va acorda aten]ie efectelor secundare ale analgezicilor pentru a fi rezolvate `n timp util
 se va avea `n vedere asoierea de droguri non-analgezice (ca antidepresoarele,
carbamazepina, gabapentina) `n caz de necesitate
 radioterapia local\ poate ameliora rapid dureri rezistente la antialgicele uzuale [i
morfinice. Se pot utiliza doze sc\zute, adesea 8 Gy, frac]ionate sau `n doz\ unic\, cu
aceea[i eficacitate. Leziunile mielomatoase sunt la fel de radiosensibile ca orice tip de
metastaze osoase.
3. Hiperuricemia
Impune hidratare (minim 2.000 ml/zi `n cursul tratamentului) alcalinizarea urinilor (utilizarea
serului bicarbonat `n doze de 200-400 ml/zi) [i administrarea de Allopurinol 200-400 mg.
4. Hiperv^scozitatea
Impune realizarea de plasmafereze (cu schimbarea a 2-4 litri de plasm\ la dou\ s\pt\m^ni)
asociat\ cu chimioterapie (efect de lung\ durat\).
5. Insuficien]a renal\
Afectarea func]iei renale este prezent\ la peste 30% din pacien]i la diagnostic. Afectarea
renal\ este mai u[or de prevenit dec^t de tratat. Pentru preven]ie se impune :
- tratarea rapid\ a oric\rei infec]ii urinare
- plasmafereza `n caz de necesitate
- hidratarea corect\ (de minim 3.000 ml/zi) sub tratament [i `n afara lui cu diurez\
alcalin\
- tratamentul prompt al hipercalcemiei
- demararea terapiei specifice, c^t mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale.
- evitarea drogurilor nefrotoxice
La pacien]ii cu afectare major\ se prefer\ terapiile de tip VAD sau Dexmetazona `n
monoterapie care nu sunt influen]ate de clearance renal [i au eficacitate rapid\.
6. Infec]iile
Infec]iile reprezint\ o complica]ie major\ la pacien]ii cu mielom. Infec]iile sunt mai frecvente
`n perioadele de activitate ale bolii, `n primele 3 luni de tratament [i `n caz de rec\dere. Orice
episod febril la un pacient cu mielom trebuie cosiderat `n context infec]ios. Apari]ia infec]iilor
impune tratamentul prompt cu asociere de antibiotice sau terapia corespunz\toare germenului
cauzal. Vor fi evitate aminoglicozidele.
7. Complica]iile osoase
Prevenirea leziunilor (demineralizarea) [i complica]iilor osoase impun :
 Mobilizarea frecvent\ - imobilizarea prelungit\ antreneaz\ demineralizare [i
hipercalcemie.
 Evitarea traumatismelor de orice natur\ care pot determina fracturi pe os patologic.
 Utilizarea mijloacelor ortopedice de conten]ie (ex corsetul) `n cazul unor leziuni litice
mari ce pot favoriza complica]ii majore (ex tasare vertebral\ cu protruzie anterioar\ [i
compresie medular\.
 Pentru instabilitatea vertebral\ cu risc de colaps complicat de durere, posibil\ compresiune
nervoas\ se impune adresarea rapid\ `n servicii de neurochirurgie sau ortopedie. Se poate
recurge la laminectomie de decompresiune [i radioterapie local\. Sau se poate recurge la
tehnici noi de vertebroplastie sau cifoplastie.

23
107
  Vertebroplastia – implic\ injectarea percutan\, sub anestezie local\, [i ecran
radiologic, de polimeta-acrilat sau un material biologic echivalent, `n corpul
vertebral afectat. Acest lucru antreneaz\ calmarea durerii, solidearizarea vertebrei
f\r\,`ns\, a reface `n\l]imea vertebrei. Pot fi tratate mai multe vertebre odat\.
 Cifoplastia – implic\ inser]ia unui mic balon gonflabil `n corpul vertebrei afectate.
Se umfl\ balonul cu refacerea volumului vertebral apoi se extrage [i se injecteaz\
ciment `n cavitatea creat\.
 Durerea osoas\ poate fi calmat\ prin iradiere local\ cu o doz\ de 8 Gy.
 Fractura oaselor lungi impune stabilizare ortopedic\ urmat\ de o iradiere unic\ cu 8 Gy
 Administrarea de bifosfonate
 Utilizarea cronic\ de fluora]i (Ossin) `n asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva
balan]a calcic\ cu remineralizare osoas\ [i diminuarea durerilor osoase.
8. Compresiunea medular\
Se poate instala treptat sau brutal ca urmare a dezvolt\rii intrarahidiene a unui plasmocitom
vertebral sau prin fractura sau tasarea vertebral\ cu deplasare anterioar\. Diagnosticul va fi
stabilit de CT sau RMN, sau mielografe). ~n primul caz se impune interven]ia de urgen]\ cu
laminectomie de necesitate [i corticoizi `n doze mari (Dexmetazona 8 mg la 6 ore). Se va
asocia [i radioterapia local\, `n doze totale de 30 Gy cu rezultate bune. ~n a doua situa]ie se
impune laminectomie de necesitate [i terapie de reconstruc]ie osoas\ a peretelui posterior.
9. Anemia
Anemia se asociaz\ la aproximativ 65% dintre pacien]ii cu mielom. Valoarea median\ a
hemoglobinei este de 10,5 g/dl. Anemia este favorizat\ de terapia bolii dar nu trebuie uitate [i
alte cauze asociate ca deficitul de fier, acide folic, vitamina B12, hipotiroidism.
Anemia la pacien]ii cu mielom reprezint\ o indica]ie de elec]ie pentru tratamentul cu
Eritropoietina. Utilizarea acesteia impune c^teva reguli :
 Eliminarea de la `nceput a unor cauze reversibile ale anemiei – deficitul de fier, vitaminic.
 Terapia cu EPO este indicat\ la pacien]ii sub chimioterapie, cu anemie manifest\
 ~n caz de anemie sever\, prost tolerat\ se pot asocia transfuzii cu mas\ eritrocitar\ p^n\ la
dispari]ia simptomelor.

24
108
CURSUL V
SINDROAME HEMORAGIPARE

A. PURPURELE VASCULARE

Purpurele vasculare sunt afec]iuni apar]inând patologiei hemostazei primare [i se datoreaz\ unui deficit
func]ional sau structural al peretelui vascular, în timp ce trombocitele [i cei doi factori ai coagul\rii
implica]i (factorul Willebrand [i fibrinogenul) sunt normali.

1. Clinica :
Purpura este un sindrom clinic caracterizat prin prezen]a de pete hemoragice ro[ii-violacei care nu
dispar la vitropresiune, nedureroase, datorate extravaz\rii, aparent spontane, a sângelui în tegumente [i
mucoase. Ele pot evolua în pusee [i dispar în c^teva zile cu modific\ri de culoare în func]ie de
degradarea hemoglobinei (ro[u-violaceu - verde - galben).
Sunt descrise cinci tipuri de purpure :
 pete[ial\ - pete purpurice mici, rotunde, bine delimitate ;
 echimotic\ - pete hemoragice mai mari, cu contur mai imprecis ;
 vibicii - purpur\ linear\ situat\ la nivelul pliurilor de flexie ;
 nodular\ - purpur\ de tip infiltrativ ;
 necrotic\ - pete[ii sau echimoze cu zone de necroz\.
Purpurele vasculare sunt adesea pete[iale, uneori infiltrate (caracter papulos la palpare) [i, spre
deosebire de cele trombopenice, nu asociaz\ (decât foarte rar) hemoragii mucoase. Originea vascular\
este adesea sugerat\ de caracterul lor mecanic : apari]ia în zone de cliv - membre inferioare, abdomen,
dar [i pe fa]a de extensie a membrelor superioare, în jurul coatelor - sunt accentuate de ortostatism,
evolueaz\ în pusee.

2. Laborator
 num\r\toarea trombocitelor este normal\ ;
 adezivitatea si agregabilitatea plachetar\ sunt normale ;
 coagularea - timp de coagulare, timp Quick, timp de trombinä, dozarea fibrinogenului - este
normal\ ;
 testul Rumpell-Leede este pozitiv : peste 5 pete[ii dup\ o depresiune de un minut.

3. Diagnostic diferen]ial
 angioame – leziuni dobândite (ciroz\, sarcin\) sau congenitale – cu aspect particular, dispar la
vitropresiune
 pete rubinii - angioame nodulare ro[ii, rubinii
 telangiectazii
 purpure trombocitopenice
 purpure trombopatice.

4. Prognostic
Purpurele vasculare sunt localizate de obicei la nivelul tegumentelor [i astfel nu antreneaz\ un risc
hemoragic, dar ele pot prezenta semnul de debut al unor patologii cu gravitate variabil\ ([oc toxico-
septic, neoplazii, colagenoze).

109
5. Etiopatogenie
Se disting, din acest punct de vedere mai multe tipuri de purpure vasculare :
 purpurele vasculare imunologice sunt caracterizate printr-o vascularit\ datorat\
depunerii de complexe imune circulante, conducând la inflama]ia [i necroza peretelui vascular
(dup\ activarea complementului, PN sunt atrase în focar cu eliberarea de enzime lizozomale,
responsabile de leziuni) ;
 purpurele vasculare infec]ioase pot avea un mecanism mixt : lezarea direct\ a peretelui
vascular de c\tre agentul infec]ios sau toxinele sale, sau prin depunerea de complexe imune
care con]in antigen apar]inând agentului infec]ios ;
 purpurele vasculare legate de o fragilitate capilar\ constitu]ional\ sau dobândit\.

Tabel I
PURPURE VASCULARE - TIPURI ETIOLOGICE
I Purpure vasculare autoimune
 Purpure alergice : - purpura reumatoid\ Schoenlein-Henoch
 Purpure vasculare medicamentoase : atropin\, aspirin\, ampicilinä, antivitamine K,
chinin\, barbiturice, fenacetin\, fenilbutazon\, sulfonamide ...
 Purpura fulminans
II Purpure vasculare infectioasä
 Bacteriene (meningococ, septicemii, febra tifoid\, scarlatin\, difterie, tuberculoza,
endocardite, leptospiroze)
 Virale (grip\, rujeol\, rubeol\, varicel\ ...)
 Rickettsiene
 Protozoare (malerie, toxoplasmoza)
III Purpure vasculare prin malformatii structurale
 Telangiectazia hemoragicä ereditarä
 Fragilitate capilarä ereditar\ : sdr Ehlers-Danlos, boala Marfan, osteogeneza
imperfecta, pseudoxantoma elasticum
 Fragilitate capilar\ dobîndit\ : scorbut, purpura senil\, corticoterapie prelungit\
boala Cushing, diabet, purpura casectic\
IV Purpure vasculare de etiologie mixä
 Purpura prin autosensibilizare la hematii si sdr înrudite : hipersensibilitate la ADN,
purpura psihogenä, sîngeräri vicariante
 Paraproteinemii : purpura hiperimunglobulinemic\ primitiv\, purpura
crioglobulinemic\, purpura hiperglobulinemic\ din ciroz\, sarcoidoz\
 Purpura ortostatic\, purpura mecanic\
 Purpure dermatologice : angiom serpiginos, boala Schamberg, dermatita
pigmentarä cu lichenificare, purpura anularä telangiectazicä

Purpura reumatoid\ (Henoch – Schonlein)

Purpura reumatoid\ reprezint\ o purpur\ vascular\ consecutiv\ unui conflict imunologic cu punct de
impact la nivelul endoteliului vascular. Se caracterizeaz\ în plan histologic printr-o vascularit\ difuz\
cu depozite de IgA în pere]ii vasculari [i `n mezangiul glomerular. Se manifest\ prin tetrada : dureri
abdominale colicative, nefrit\, artrit\ [i purpur\ pete[ial\.
Boala poate surveni la orice v^rst\ dar predomin\ la copil (preferin]\ masculin\) cu un v^rf al
inciden]ei `ntre 4 [i 11 ani, [i la adultul t^n\r (preferin]\ feminin\). S-a observat o varia]ie sezonier\ cu
inciden]a maxim\ a cazurilor `n cursul iernii.
1. Clinica
Debutul este adesea precedat de un episod infec]ios al c\ilor aeriene superioare. Debutul este adese de
tip acut. Tabloul clinic asociaz\ febr\, semne cutanate, digestive, articulare [i renale, concomitent sau
decalat, cu evolu]ie în pusee :
2

110
 atingere cutanatä :
 purpur\ pete[ial\ sau nodular\, adesea precedat\ de o erup]ie urticarian\ ;
 purpura are o dispunere decliv\ (membrele inferioare, în jurul marilor articula]ii, fese, fa]a
posterioar\ a coatelor), bilateral\, simetric\, favorizat\ de ortostatism [i evolu]ie în pusee. Fa]a [i
trunchiul sunt rareori afectate ;
 poate asocia edem al fe]ei, pielii scalpului, fa]a dorsal\ a mâinii [i picioarelor ;
 nu asociaz\ [i alte semne hemoragice.
 atingere articular\ :
 dureri asociate eventual cu edem periarticular la nivelul marilor articula]ii ale membrelor
inferioare, mobile, fugace, f\r\ s\ lase sechele. Survin `n 40% din cazuri
 atingere abdominal\ :
 de gravitate variabil\ : de la colici abdominale pân\ la dureri pseudo-chirurgicale cu intoleran]\
alimentar\ [i v\rs\turi ;
 poate asocia melen\, hematemez\, invagina]ie intestinal\ acut\, perfora]ii ;
 dureaz\ câteva zile ;
 atingere renal\ :
 prezent\ în 30% din cazuri ;
 apare de la debut sau în urm\toarele 2-3 luni ;
 se poate manifesta prin hematurie izolat\ (micro- sau macroscopic\) sau asociat\ cu o
proteinurie, uneori important\ antrenând un sindrom nefrotic, cu posibil\ evolu]ie spre un tablou
de insuficien]\ renal\ moderat\ ;
 uneori se pot asocia [i valori tensionale crescute, izolat sau asociate cu semne urinare
 în plan histologic atingerea poate prezenta patru tablouri lezionale :
- glomerulonefrita mezangiopatic\ ;
- glomerulonefrita segmentar\ [i focal\ ;
- glomerulonefrita proliferativ\ endocapilar\ difuz\ ;
- glomerulonefrita proliferativ\ endo- [i extra-capilar\.
 alte atingeri : testicular\, hemoragii pulmonare, SNC (cefalee, convulsii, tulbur\ri de
comportament, hemiplegie), musculare, miocardice, pancreatice, ureterale, vezicale (cu hematurii
importante).
2. Examene de laborator
 testele de hemostaz\ sunt normale cu excep]ia unui test Rumpell-Leede pozitiv;
 sindromul inflamator este prezent : VSH accelerat, hiper-alfa-2 si gammaglobulinemie,
hiperleucocitoz\ cu cre[terea num\rului neutrofilelor ;
 cre[terea IgG, uneori IgM, cre[terea IgA în 50% din cazuri ;
 bilan]ul func]iei renale se realizeaz\ sistematic pentru c\utarea hematuriei, proteinuriei, eventual
semne de insuficien]\ renal\.
 biopsia cutanat\ arat\ o vascularit\ leucocitoclazic\ la nivelul vaselor mici din derm cu
acumularea de celule inflamatorii (polinucleare, limocite [i monocite) perivascular, iar în
imunofluorescen]\ se eviden]iaz\ depozite de IgA, C3 [i fibrinogen în peretele acelora[i vase.
3. Evolutie si prognostic
 evolu]ia este în general favorabil\, f\r\ complica]ii renale sau digestive, dar, uneori, este
posibil\ evolu]ia în pusee cu rec\deri. Durata primului atac este de aproximativ 3 – 4 s\pt\m^ni.
Rec\derile pot apare dup\ un interval de 6 s\pt\m^ni.
 complica]iile evolutive pot fi renale sau digestive (au fost men]ionate la capitolul respectiv)
 prognosticul pe termen lung este dat exclusiv de atingerea renal\ [i, de aceea, se impune
supravegherea renal\, inclusiv examen bioptic în formele grave.
3

111
4. Tratament
a) Tratamentul atingerilor extrarenale :
 antialgice în durerile articulare sau abdominale ;
 în durerile abdominale severe si pentru prevenirea invaginatiilor intestinale - se recomand\
corticoizi `n doze de 1-2 mg/kg/zi 2-3 s\pt\mâni [i eventual alimenta]ie parenteral\.
b) Tratamentul atingerilor renale impune :
 repaos la pat, ortostatismul favorizând puseele evolutive ;
 tratament antihipertensiv în caz de valori TA crescute ;
 perfuzii cu albumin\ în caz de sindrom nefrotic major ;
 în atingerile renale severe se asociaz\ corticoterapie : Metilprednisolon 1 g x 3 la 48 de ore
interval, urmat de Prednison 1 mg/kg/zi timp de o lun\ apoi 1 mg/kg la dou\ zile urmat de
sc\dere în trepte, etalat\ pe un interval de 3-4 luni.
 în formele foarte severe se pot asocia Ciclofosfamidä (Endoxan) si schimburi plasmatice
(plasmaferez\).

Telangiectazia hemoragic\ ereditar\ (boala Rendu-Osler).

Malforma]ie vascular\ congenital\, cu transmitere dominant autozomal\, caracterizat\ prin sub]ierea
peretelui vascular, diminuarea suportului vascular [i sc\derea contractilit\]ii. Vasele afectate (la nivelul
tegumentelor [i mucoaselor) devin dilatate, sinuoase [i dezorganizate, cu s^ngerari spontane [i la
traumatisme minore datorit\ fragilit\]ii lor.
Prevalen]a bolii variaz\ `ntre 1/50.000 [i 1/16.000.
Studiile genetice au eviden]iat defectul la nivelul cromosomului 9q33-34 unde se afl\ gena
codant\ pentru endoglin\. Aceasta este o glicoprotein\ membranar\ exprimat\ pe celulele endoteliale
din arteriole, venule [i capilare, [i este un receptor pentru TGF-beta.
Diagnosticul aste sugerat de asocierea : caracter ereditar, prezen]a telangiectaziilor [i tendin]a la
sânger\ri.
Telangiectaziile au dimensiuni de la un v^rf de ac la 3 mm cu aspect de pete ro[ii sau purpurii,
rotunde, bine delimitate, ce dispar la vitropresiune, uneori cu aspect de paianjen (mai ales la cei mai în
v^rst\ - apar `n jur de 40 ani [i num\rul lor cre[te cu v^rsta). Au o dispozi]ie caracteristic\ la nivelul
fe]ei, buzelor, limbii, urechilor, conjunctive, palme, pulpele degetelor, plante. Sunt prezente la nivelul
mucoaselor digestiv\, nazal\, bron[ic\, laringian\, genital\.
Manifest\rile cele mai frecvente sunt hemoragiile [i anemia secundar\, care pot precede
apari]ia telangiectaziilor tegumentare, creind probleme de diagnostic. Leziunile cutanate sunt mai
pu]in hemoragice. Hemoragii mai frecvente : epistaxis (90%), bucale, digestive (20%), hemoptizii,
genito-urinare [i chiar cerebrale [i retiniene. Cu înaintarea în v^rst\ leziunile devin mai numeroase [i
mai extinse iar hemoragiile pot cre[te în frecven]\.
Se pot asocia si alte leziuni vasculare de tipul :
 fistule arterio-venoase pulmonare survin la 5-30% dintre pacien]i. Sunt localizate predominant `n
lobii inferiori [i sunt multiple. ~n unele cazuri pot antrena un [unt dreapta-st^nga cu dispnee,
cianoz\, astenie, fatigabilitate, poliglobulie. Se pot asocia hemoptizii [i infec]ii recurente.
Depistarea fistulelor poate fi dificil\. Se poate utiliza scannerul spiral sau determinarea satura]iei `n
oxigen a s^ngelui arterial `n pozi]ie [ez^nd\ [i `n decubit dorsal (schimb\rile de pozi]ie pot antrena
deschiderea [unturilor [i sc\derea satura]iei).
 fistule arterio-venoase retiniene,
 fistule arteriovenoase cerebrale, hemangioame cavernoase, anevrisme cerebrale
 fistule arteriovenoase hepatice – uneori importante cu [unt st^nga-dreapta cu afectare cardiac\ prin
flux crescut ;
4

112
 hemangioame hepatice, mediastinale ;
 anevrism disecant de aort\.

Testele de hemostaz\, ale coagul\rii [i testul Rumpell-Leede sunt nemodificate.

Tratament
Pentru sânger\rile cu punct de plecare accesibil se va apela la un tratament hemostatic local prin
tamponamente cu geluri hemostatice, spray cu acid epsilon-aminocaproic, compresiune prin balona[.
Se poate încerca cauterizarea chimic\ sau electric\, dar noi leziuni apar ulterior în zona învecinat\.
Pentru epistaxisul recidivant se poate încerca dermoplastia septului.
Tratamentul sistemic cu estrogeni induce o metaplazie scuamoas\ a epiteliului septului nazal ce
protejeaz\ leziunile de traumatisme. În general se folosesc doze zilnice de 0,25-1 mg etinil-estradiol.
La b\rba]i, pentru evitarea efectelor secundare feminizante se asociazä metil-testosteron 2,5-5 mg/zi.
Fistulele arterio-venoase simptomatice ca [i leziunile hemoragice la nivel gastric sau intestinal
pot beneficia de o cur\ chirurgical\, dar cu posibil\ recidiv\.
Se va compensa deficitul în fier la cei cu anemie post-hemoragic\ cronic\.

B. PURPURE TROMBOCITOPENICE
Termenul de purpur\ trombocitopenic\ define[te un sindrom hemoragic ce asociaz\ purpur\ [i
trombocitopenie (definit\ ca o sc\dere a num\rului plachetelor sub 150.000/mm3).
Sindromul hemoragic din trombocitopenii se caracterizeaz\ prin anomalii ale hemostazei
primare. Este un sindrom hemoragic cutaneo-mucos manifestat prin :
 purpur\ pete[ial\ [i echimotic\, predominant la membrele inferioare [i în zonele de frecare [i
presiune ;
 hemoragii mucoase : gingivoragii, epistaxis, bule hemoragice bucale (semn sugestiv);
 hemoragii de sec]iune cu sângerare prelungit\ la nivelul pl\gilor accidentale, chirurgicale sau
stomatologice ;
 menometroragii, hemoragii digestive, mai ales dac\ sunt leziuni pre-existente ;
 hemoragii retiniene, cerebro-meningee (cele mai grave) ;
Gradul de severitate al sindromului hemoragic poate fi apreciat în func]ie de extinderea
purpurei, existen]a bulelor hemoragice la nivelul cavit\]ii bucale, repetarea epistaxisului [i prezen]a
hemoragiilor retiniene la examinarea fundului de ochi.

Tabelul I : Clasificarea etiologic\ a trombopeniilor

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A TROMBOCITOPENIILOR
I. Trombopenii centrale (deficit de productie)
1. Dobîndite primitive
 aplazii medulare
 dismielopoiezä : sdr mielodisplazice, deficit în B12 si acid folic
2. Dobîndite secundare
 toxice : diuretice, säruri de aur, estrogeni, Biseptol
 intoxicatie alcoolicä acutä
 infectie viralä
 invadarea mäduvei : leucemii acute, limfoame, mielom, metastaze
3. Constitutionale
 autosomal recesve : boala Fanconi, Bernard-Soulier, amegacariocitozä
 autosomal dominante : boala May-Hegglin
 gonosomal recesiv : sdr Wiskott-Aldrich

113
  alte trombopenii familiale
II. Trombopenii periferice
1. Prin exces de distrugere
 mecanism autoimun - purpura trombopenicä autoimunä (idiopaticä)
- purpure în boli autoimune (LES)
- purpure în sdr limfoproliferativ (LLC)
 mecanism imunoalergic medicamentos : fenilbutazonä, aspirinä, rifampicinä,
heparine, sulfamide, chnidinä
 prin alloimunizare : incompatibilitate feto-maternä, post-transfuzionalä
 virale : HIV, CMV, rujeolä, rubeolä, hepatitä viralä
2. Prin exces de consum
 coagularea intravascularä diseminatä
 coagularea intravascularä localizatä : hemangiom gigant
 microangiopatii difuze : sdr hemolitic-uremic, sdr Moscowitz
 septicemii, paludism
 mecanicä : proteze valvulare
3. Prin tulburare de repartitie
 hemoragii masive
 transfuzii masive de sînge conservat (dilutie)
 hipersplenism

Apari]ia sindromul hemoragic nu este constant\ [i severitatea sa nu este strict corelat\ cu cifra
plachetar\. În general, se apreciaz\ c\ între 50.000-100.000 trombocite pe mm3 sânger\rile survin în
contextul unei cauze ad\ugate (sindrom inflamator, infec]ios, trombopatie asociat\, anemie), ele
putând fi spontane la sub 50.000/mm3 [i mai ales sub 20.000/mm3.
În plan biologic testele hemostazei arat\:
3
 trombocitopenie, de obicei sub 50.000/mm ;
 timpul de s^ngerare alungit ;
 modificarea retractibilit\]ii cheagului ;
 testul Rumpell-Leede pozitiv ;
 testele de coagulare sunt normale.
Cauzele trombocitopeniilor : vezi tabelul I.
Patru mecanisme pot conduce la o trombocitopenie:
 diminuarea produc]iei plachetare ;
 cre[terea distruc]iei plachetare ;
 tulburarea reparti]iei cu stocare excesiv\ la nivel spenic ;
 dilu]ie prin aport transfuzional exesiv, mai ales cu sânge integral.

PURPURA TROMBOCITOPENIC| AUTOIMUN| IDIOPATIC| (P.T.I.)

I. Introducere
Purpura trombocitopenic\ autoimun\ se define[te ca o trombocitopenie (adesea sub 60.000/mm3)
periferic\ survenit\ prin hiperdistruc]ie prematur\ datorat\ unor autoanticorpi antiplachetari sau unor
complexe imune fixate pe membrana plachetar\ ce determin\ fagocitarea lor de c\tre macrofage.
Exist\ dou\ forme : una acut\, care survine mai ales la copil, cu inciden]\ egal\ la cele dou\ sexe, [i o
form\ cronic\, mai frecvent\ la adult, cu inciden]\ mai mare la sexul feminin (3/1).

II.Fiziopatologie
Mecanismul apari]iei de autoanticorpi este necunoscut. Se discut\ factori genetici, modificarea unor
antigene de suprafa]\ sub ac]iune viral\, dezechilibru între subpopula]iile limfocitare.
Anticorpii antitrombocitari au fost identifica]i `n marea majoritate a cazurilor la ace[ti pacien]i.
Anticorpii au fost pu[i `n eviden]\ pe membrana trombocitar\ `n 75% din cazuri [i `n plasm\ la 85%
6

114
dintre pacien]i. Anticorpii identifica]i au fost de tip IgG [i IgA `n majoritatea cazurilor (unii dintre
pacien]i prezent^nd ambele tipuri) [i IgM `n c^teva cazuri, dar `ntotdeauna asociat cu celelalte clase.
Anticorpii ac]ioneaz\, `n majoritatea cazurilor prin scurtarea duratei de via]\ a trombocitelor.
Se fixeaz\ pe plachete [i favorizeaz\ fagocitarea acestora de c\tre macrofage. Uneori ace[ti anticorpi
au capacitatea de a se fixa pe megacariocite conducând la o hipoplazie megacariocitar\ asociat\. Rolul
imunit\]ii mediate celular r\m^ne necunoscut `n cazul PTI.

III. Clinica
În plan clinic boala se manifest\ printr-un sindrom hemoragic constituit din :
 purpur\ pete[ial\ [i echimotic\ extins\ în func]ie de gravitate, predominant\ la membrele
inferioare. Purpura pete[ial\ are aspect strict macular, de culoare ro[ie-violacee, debuteaz\ la
membrele inferioare [i se extinde `n valuri put^nd cuprinde tot trunchiul. Se asociaz\ leziuni
echimotice care apar tot `n valuri put^nd avea o colora]ie variabil\ `n raport cu v^rsta lor ;
 hemoragii mucoase cu gingivoragii, bule hemoragice la nivelul mucoasei bucale [i linguale
(semn important `n trombocitopenie), epistaxis, hemoptizii ;
 hemoragii de sec]iune cu sângerare prelungit\ la nivelul punc]iilor, pl\gilor ;
 hemoragii genitale (meno-metroragii);
 hemoragii digestive pe leziuni preexistente ;
 hemoragii retiniene, cerebro-meningee (grave, antrenînd o mortalitate de 2-5%).
 `n caz de hemoragii importante se asociaz\ [i un sindrom anemic.
* Semn negativ : splina nu se palpeaz\.

IV. Investiga]ii paraclinice

 Hemograma :
 trombocitopenie, adesea important\, sub 50.000/mm3 cu anizocitoz\ plachetar\ [i prezen]a de
megatrombocite (datorit\ hiperproduc]iei medulare compensatorii cu citodiabaz\) ;
 trombocitopenia este în general izolat\, dar poate asocia o anemie propor]ional\ cu pierderile
prin hemoragii.
 Mielograma - arat\ o m\duv\ cu celularitate normal\ cu prezen]a de megacariocite în num\r
crescut, dintre care unele cu volum crescut, atest^nd originea periferic\ a trombocitopeniei. Rareori,
num\rul de megacariocite este sc\zut datorit\ distruc]iei lor de c\tre autoanticorpi, [i/sau limfocite
[i monocite.
 Bilan]ul hemostazei arat\ :
 timpul de sângerare este prelungit ;
 retrac]ia cheagului este absent\ sau alterat\ ;
 testul Rumpell-Leede poate fi pozitiv ;
 testele de coagulare sunt normale ;
 testele pentru CIVD sunt negative.
 Teste imunologice
 testul Coombs plachetar direct [i indirect eviden]iaz\ prezen]a de autoanticorpi antiplachetari
pe trombocitele [i în serul pacientului (nu sunt indispensabile pentru diagnosic).
În ultimii ani tot mai mul]i autori se pronun]\ în favoarea introducerii în bilan]ul ini]ial al unei
trombocitopenii pe de o parte a serologiilor virale, [i în special a serologiei pentru depistarea unei
infec]ii cu virusul imunodeficien]ei umane (asociere frecvent\ HIV - trombocitopenie), pe de alt\ parte
a unui bilan] autoimun - Ac ani-ADN, anti-nucleari, Coombs eritrocitar -, pentru depistarea unei
patologii autoimune mai largi.
7

115
V. Evolu]ie
Exist\ dou\ forme evolutive :
a) Forma acut\ - predomin\ la copii [i la tineri. Boala se instaleaz\ brusc, în plin\ stare de s\n\tate, cu
fenomene hemoragice. Debutul este uneori precedat de un episod infec]ios de tip viral. Sânger\rile sunt
moderate la copii [i mai severe la adul]ii cu aceast\ form\. Boala este autolimitativ\ cu remisiuni
spontane la 85-90% din cazuri, în c^teva zile sau luni, cu o medie de 4-6 s\pt\mâni. Splenomegalia
este minor\ [i este înt^lnit\ în mai pu]in de 10% din cazuri. Se observ\ vindecare în 80% din cazuri,
cronicizare în restul.
b) Forma cronic\ - este mai frecvent\ la adul]i. Instalarea este insidioas\, progresiv\ cu fenomene
hemoragice u[oare-moderate, cu evolu]ie fluctuant\, în pusee de c^teva zile- s\pt\mâni. În perioada
intercritic\ plachetele pot urca la valori normale, dar adesea r\mân sub 100.000/mm3. Remisiunile
spontane sunt rare. În general, sunt incomplete iar rec\derile pot reapare oricând.

VI. Diagnosticul pozitiv

Diagnosticul, fiind unul de eliminare se bazeaz\ `n mare parte pe criterii negative dar [i c^teva
pozitive:
- confirmarea trombocitopeniei prin examinarea frotiurilor sanguine cu eliminarea pseudo-
trombocitopeniilor, situa]ii `n care apar agregate trombocitare `n prezen]a EDTA;
- absen]a antecedentelor infec]ioase : infec]ii evolutive, infec]ie gripal\, infec]ie cu HIV, sindrom
inflamator;
- absen]a utiliz\rii de medicamente susceptibile de a antrena trombocitopenie;
- absen]a unei sarcini `n curs (trombocitemia de sarcin\);
- absen]a unei transfuzii recente (alloimunizare) ;
- absen]a de elemente sugestive pentru hipersplenism (+/- hepatopatie cronic\);
- absen]a schizocite suger^nd o PTT;
- bilan] de coagulare normal (coagulopatie de consum)
- serologii negative pentru hepatita B, C, HIV;
- negativitatea reac]iilor Coombs eritrocitare [i anticorpilor antinuclear (boli autoimmune mai
complexe);
- prezen]a `n m\duv\ a unui num\r normal sau crescut de megakariocite.

VII. Diagnostic diferen]ial

Trebuie eliminate mai întâi purpurele vasculare (aspectul clinic, num\r\toarea trombocitelor) [i falsele
trombocitopenii datorate aglutin\rii plachetare in vitro în cazul prelev\rii sângelui pe EDTA, apoi
trebuie eliminate toate celelalte cauze de trombocitopenie : centrale [i periferice. Diagnosticul se va
baza pe antecedente, examenul clinic [i testele paraclinice. Mielograma este un examen foarte util
pentru orientarea diagnosticului.
I. Mielograma este anormal\ : este vorba de o trombocitopenie de origine central\, cu afectarea
asociat\ a eritrocitelor [i leucocitelor : aplazie, leucemie, infiltrare medular\, toxice, radia]ii ...
II. Mielograma este normal\ : megacariocitele sunt în num\r normal sau crecute - este vorba de o
trombocitopenie periferic\ :

VIII. Prognostic
 factorii de risc pentru apari]ia hemoragiilor cerebrale :
 extinderea purpurei, în special abdominal ;
 prezen]a de bule hemoragice bucale ;
8

116
  epistaxis, hematurie, hemoragii retiniene.
 factori de risc evolutiv :
 v^rsta peste 60 ani;
 instalare recent\ [i brutal\ ;
 infec]ii, interven]ie chirurgical\ recent\ ;
 trombocitopenie : sub 10.000, între 10.000 si 20.000, [i peste 20.000/mm3.

IX. Tratament
1. Regim de via]\ :
 interzicerea sporturilor violente, expunerea prelungit\ la soare f\r\ protec]ie ;
 aten]ie la medicamentele care pot interfera cu hemostaza : aspirina, anti-inflamatoriile
nesteroidiene ;
 în caz de cefalee rebelä va fi consultat medicul (risc hemoragic) ;
 controlul si tratamentul valorilor tensionale crescute.
2. Modalit\]i terapeutice :
 Corticoterapie :
 reprezint\ tratamentul de prim\ inten]ie (în lipsa contraindica]iilor) ;
 au ca ac]iune o depresie a activit\]ii fagocitelor mononucleate, împiedicarea fix\rii anticorpilor pe
plachete [i ac]iune hemostatic\ direct\, la nivelul peretelui vascular ;
 administrarea a 1 g/zi intravenous (Metilprednisolon/Solu-Medrol), timp de 3-4 zile, în formele
acute la copil permite ob]inerea unei remisiuni în 80% din cazuri ;
 la adult se folose[te tratamentul oral cu 0,5 - 2 mg/kg/zi timp de 3 s\pt\m^ni apoi diminuare în
trepte cu 20 mg/zi pe s\pt\mân\ p^n\ la 40 mg/zi, ulterior cu 10 mg/zi pe s\pt\mân\ pân\ la 20
mg/kg/zi, apoi cu 5 mg/zi s\pt\mânal pân\ la oprire. În aceste condi]ii se ob]in remisiuni complete în
30% din cazuri [i par]iale în 15% ;
 e[ecul se poate pronun]a doar dup\ 3-4 s\pt\mâni de tratament.
 ca efecte adverse pot apare : manifest\ri cushingoide, reten]ia hidric\, pirozisul, miopatia, risc
infec]ios, insomnie, agita]ie psihomotorie, osteoporoza.
 Imunoglobulinele intravenoase :
 sunt indicate în formele hemoragice severe, rezistente la corticoterapie, în cazul când corticoizii
sunt contraindica]i [i când se impune o cre[tere rapid\ a plachetelor (interven]ie chirurgical\, risc
hemoragic major – vârsta > 60ani, semne clinice, patologii asociate).
 se administreaz\ `n doze de 0,4 mg/kg/zi timp de 5 zile sau 1 mg/kg/zi dou\ zile consecutiv, cu
bune rezultate mai ales în formele acute, dar [i în cele cronice. Totu[i, la 75% din cei care au r\spuns,
trombocitele revin la valoarea pre-terapeutic\ în 3 - 4 s\pt\mâni ;
 se poate repeta la 2-3 s\pt\m^ni cu o bun\ toleran]\ ;
 ca efecte secundare : cefalee, dorsalgii, grea]\, febr\, meningit\ aseptic\.
 Splenectomie :
 permite suprimarea organului sediu principal de distruc]ie plachetar\, de sintez\ a auto-anticorpilor
[i cu rol în deficitul func]iei limfocitelor T supresoare ;
 în general nu se practic\ înainte de 6 luni de evolu]ie, deoarece probabilitatea unei remisiuni
spontane este foarte sc\zut\ ; se poate practica în urgen]\ în caz de manifest\ri hemoragice severe,
rezistente la tratamentele precedente;
 se practic\ profilaxia prin vaccinare anti-infectioas\ (anti-pneumococic\) ; este contraindicat\, din
acest motiv, la copilul mic ;
 în caz de e[ec se va relua corticoterapia ce poate fi mai eficace decât preoperator.

117
 Danazol :
 androgen de sintez\ ce se administreaz\ în doze de 400-800 mg/zi cu r\spuns în 45-50% din cazuri;
 r\spunsul este lent, în 1 p^n\ la 6 s\pt\mâni înc^t tratamentul se va administra trei pân\ la patru
luni apoi se diminu\ lent pîn\ la doza de între]inere de 50-200 mg/zi;
 în prima lun\ de tratament se indicä asocierea de corticoizi, cu efect sinergic ;
 se utilizeaz\ de preferin]\ în formele cronice, la femei în vârst\.
 este contraindicat la copil [i `n cursul sarcinii, impune pruden]\ la femeia t^n\r\.
 Anti - D
 tratament propus în locul imunoglobulinelor la pacien]ii Rh+
 determin\ o satura]ie a macrofagelor ca în cazul imunoglobulinelor ;
 se administreaz\ în perfuzie 13 micrograme/kg în 30 minute, 3 zile consecutiv; în caz de absen]a
r\spunsului (Tr < 50.000/mm3) peste o s\pt\mân\, se mai administrez\ înc\ trei zile ;
 r\spunsul este lent [i tranzitoriu.
 Tratament imunosupresor :
 Vinblastin\ 5-10 mg sau Vincristin\ 1-2 mg intravenos odat\ pe s\pt\mân\ timp de patru
s\pt\mâni (3-6) cu un r\spuns complet în 15% din cazuri. Prezint\ ca efecte secundare : neutropenie,
neuropatie periferic\, constipa]ie. Sunt rezervate formelor cronice, mai ales dup\ e[ecul splenectomiei.
 Azatioprina (Imurel) este utilizat\ în doze de 1-4 mg/kg/j oral sau
2
 Ciclofosfamida (Endoxan) 300-600 mg/m în perfuzie o dat\ la 2-3 s\pt\m^ni sau 1-2 mg/kg/zi,
p.o., ambele asociate cu corticoizi. În caz de rezultat pozitiv (10-20%) acesta este maximal în 2-6 luni,
iar tratamentul se continu\ p^n\ la maxim 10-20 luni. Unele studii au eviden]iat r\spunsuri favorabile
`n terapia `n pulsuri cu Ciclofosfamid\ `n doze de 1.000 – 1.500 mg/m2 o dat\ la 4 s\pt\m^ni timp de
patru administr\ri.
2
 Polichimioterapia – CVP : Ciclofosfamida 1.000 mg/m `n ziua 1, Vincristina 2 mg `n ziua 1 [i
Metilprednisolon 1.000 mg/zi `n zilele 1, 2 [i 3. Se repet\ la 3-4 s\pt\m^ni de 4-6 ori.
 Alte tratamente – utilizate `n cadrul unor studii dar nu pe scar\ mai larg\:
 ciclosporin\ : 4-10 mg/kg/zi ;
 interferon alfa : 3 milioane de unit\]i de trei ori pe s\pt\mân\ în subcutan ;
 dapson\ : 100 mg/zi
 Colchicina – a fost utilizat datorit\ asem\n\rilor farmacologice cu alkaloizii de Vinca dar f\r\
toxixitatea lor. A determinat c^teva r\spunsuri par]iale
 Vitamina C
 2 clorodeodeoxiadenozina (Cladribina) – a dat c^teva rezultate dar nu persistente.
 Rituximab – anticorp monoclonal anti-CD20 ac]ion^nd ca imunosupresor a antrenat 60%
r\spunsuri pe loturi mici de pacien]i.
 Eltrombopag si Romiplostim – antagonisti ai receptorilor de trombopoietina (TPO)
 Transfuziile plachetare sunt indicate doar în caz de fenomene hemoragice rezistente la tratament, în
caz suspiciune de complica]ie cerebralä, sau interven]ie chirurgical\.
 Plasmafereze cu imunoadsorbtie permit ascensiuni plachetare rapide dar temporare.
3. Strategia terapeutic\ - presupune :
 nu to]i pacien]ii trombocitopenici necesit\ tratament : în general se recomand\ absten]ia terapeutic\
în caz c\ Tr sunt peste 30.000/mm3 în absen]a manifest\rilor hemoragice ; tratarea tuturor
pacien]ilor cu trombocitele sub 20.000-30.000/mm3 ;
 indiferent de modul de prezentare la diagnostic se va începe cu tratamente neagresive corticoizi sau
imunoglobuline, mai ales în formele mai grave si cu risc hemoragic crescut.

10

118
 în caz de e[ec, dup\ trei luni de tratament se încearc\ un altul, la alegere între Danazol (de evitat la
femei tinere - risc virilizant), sau Vincristin\, Vinblastin\ (de evitat la v^rstnici).
 în caz de alt e[ec [i dup\ cel pu]in [ase luni de la debut se va practica splenectomia cu eventual\
reutilizare a corticoizilor. Se pot utiliza corticoizi în doze mari : Dexmetazon\ 40 mg/zi, 4 zile pe
lun\, timp de 6 cicluri ;
 în ultimul r^nd se va apela la Azatioprin\ sau Ciclofosfamid\, la cei cu e[ecuri terapeutice, cifra
plachetar\ pr\bu[it\ sau cu sindrom hemoragic important.
 unii autori sunt de p\rere de a apela la splenectomie mai repede, `nainte de cele [ase luni. Dup\
e[ecul corticoterapiei [i/sau Ig iv, ei recomand\ practicarea splenectomiei. ~n caz de e[ec se va
apela la imunosupresoare.

C. COAGULOPATIILE
HEMOFILIILE
Hemofilia este o boal\ hemoragic\ ereditar\ cu transmisie recesiv gonozomal\ (legat\ de cromosomul
X). Boala se datoreaz\ unei anomalii moleculare a unei proteine cu rol în coagulare denumit\ factor
anti-hemofilic. Existen]a a doi factori anti-hemofilici A [i B ne permite sä distinge dou\ forme de
hemofilie : A [i B. Prima reprezint\ forma cea mai frecvent\ (80-85% din cazuri).
Boala este rar\, fiind întâlnit\ la un b\iat din 5.000, sau un caz la 10.000 de na[teri.

HEMOFILIA A
1. Introducere
Factorul VIII (anti-hemofilic A) este sintetizat în ficat (de c\tre celulele sinusoidale). Exist\ mai multe
forme de factor VIII în sânge, toate formând un complex cu factorul Willebrand. Rezult\ complexe
multimerice – o molecul\ de FVIII pentru 36 molecule de factor von Willebrand. Concentra]ia lor este
de 0,1 mg/l. Numai o mic\ parte din factorul VIII circul\ liber. Factorul VIII joac\ rol de cofactor
accelerând procesul de activare a factorului X de c\tre factorul IXa în prezen]a ionilor de calciu [i
fosfolipidelor. Factorul VIII este activat de c\tre trombin\, forma activat\ având o ac]iune coagulant\
net superioar\. Proteina C activat\ de trombin\, [i în prezen]a proteinei S, proteolizeaz\ factorul VIIIa
inactivându-l.
Factorul IX (anti-hemofilic B) este un factor vitamin\-K dependent, sintetizat de ficat. Este
activat de complexul factor VIIa-factor tisular sau de c\tre factorul XIa [i are rolul de a activa factorul
X.
Genele codante pentru cei doi factori se afl\ pe bra]ul lung al cromozomului X. Muta]ii sau
dele]ii la nivelul acestor gene vor determina deficite cantitative sau calitative ale unuia din factori cu
afectarea coagul\rii [i cre[terea riscului hemoragic.
Gena codant\ a factorului VIII face parte din grupul genelor « mari » ocup^nd 186 kilobaze
(kb) [i se afl\ localizat\ pe bra]ul lung a cromozomului X (Xq28). Dou\zeci [i [ase de exoni codeaz\
un ARN mesager de 9 kb care determin\ sinteza unei proteine de 2 351 amino-acizi.

2. Etiopatogenie
Hemofilia A se poate datora unui deficit cantitativ al factorului VIII (deficit VIII:C [i VIII:Ag) sau
deficit calitativ (deficit VIII:C cu VIII:Ag normal). Au fost eviden]iate mai multe tipuri de muta]ii ce
pot antrena boala.
Modul de tansmisie este recesiv gonosomal. Boala este transmis\ pe linie matern\ (purtatoare a
genei) [i se manifest\ aproape exclusiv la b\ie]i. La femei, care au doi cromozomi X, anomalia unei
singure gene este compensat\ de gena s\n\toas\. Astfel, cel pu]in teoretic, la purt\toare ar trebui s\ se
sintetizeze 50% din factor. Boala poate fi manifest\, îns\, [i la femei. Este vorba de :
11

119
 femei homozigote,
 inactivarea precoce, în cursul embriogenezei a ambilor cromozomi X cu producerea unor cantit\]i
mici de factor VIII,
Exist\ cazuri rare de hemofilii dobândite prin apari]ia de anticorpi antifactor VIII.

3. Clinica
Manifest\rile clinice ale bolii sunt variabile în func]ie de severitatea bolii (dat\ de importan]a
deficitului în factor VIII) care determin\ [i momentul debutului.
Hemoragiile debuteaz\ rar la na[tere, în formele severe debuteaz\ în general în momentul când
copilul se mobilizeaz\, iar în formele moderate debutul este tardiv, la adolescent\. Sindromul
hemoragic se manifestä prin :
a. Hemoragii exteriorizate (rare) :
 pl\gi cutanate cu hemoragii abundente, mu[c\turi ale limbii, epistaxis ;
 hemoragii digestive : hematemez\, melen\, rectoragii ;
 hematurie : predominant renal\, cu risc de formare de cheaguri antren^nd colici renale.
 Hemoragiile post-traumatice (traumatisme accidentale, punc]ii venoase, extrac]ii dentare) – se
caracterizeaz\ prin apari]ia tardiv\ f\]\ de momentul traumatismului (semn important – hemostaza
primar\ este eficient\ dar insuficient\ pentru oprirea s^nger\rii) [i sunt dispropor]ionate cantitativ
cu intensitatea traumatismului.
b. Hemoragii neexteriorizate :
 hemartroze : reprezint\ accidentul cel mai frecvent (70%). Survin la v^rsta de 2-4 ani, sunt
repetitive, favorizate de traumatisme minore. Afecteaz\ cu predominan]\ gleznele, genunchii [i
coatele, si mai rar, [oldul, pumnii, umerii. Ele survin la traumatisme minore, uneori aparent spontan.
Repetarea lor duce la aparitia :
 artropatia hemofilic\ cu prezen]a cronic\ de lichid intra-articular, leziuni sinovale,
cartilaginoase [i osoase cu reducerea mi[c\rilor, atitudini vicioase [i amiotrofie, pân\ la anchiloze.
~n ansamblu pot antrena anchiloze articulare `n pozi]ii vicioase cu handicap fizic major.
 hematoame : reprezint\ aproximativ 30% din manifest\rile hemoragice. Ele pot fi :
 subcutanate sau submucoase cu risc compresiv (baza limbii, retrofaringian,
retroperitoneal, retro-orbitar, popliteu, canal carpian)
 ale lojelor musculare (psoas, coaps\, antebra]) cu risc compresiv pe pachetul
neurovascular, cu leziuni sechelare ale nervilor periferici [i amiotrofie.
 subperiostale, intraosoase sau intramusculare recidivante cu apari]ia de pseudo-tumori
hemofilice.
 hematoame subcutanate la nivelul trunchiului cu risc extensiv (nu exist\ structuri
limitante) putând antrena anemie major\ (prin creerea unui al treilea sector.
 hematomul de psoas este un accident sever. Poate antrena [oc sau paralizie crural\.
Determin\ dureri inghinale, pozi]ie vicioas\ [i impoten]\ func]ional\. Poate preta la
confuzie cu hemartroza coxo-femural\ sau cu apendicita acut\ (mai ales c\ poate asocia
febr\ [i leucocitoz\).
 hemoragii ale SNC : hemoragii intracraniene cu risc vital.

4. Investiga]ii paraclinice
a) Teste de orientare :
 alungirea timpului de coagulare (timp de cefalin\ activat\ - TCA/timpul de tromboplastin\
par]ial activat\ - aPTT) corectat dup\ incubare cu plasm\ normal\. Este testul cheie, de pornire.
Corec]ia TCA/aPTT dup\ amestec cu plasm\ normal\ indic\ faptul c\ este vorba de un deficit în
12

120
 factor(i) al(i) coagul\rii în sângele pacientului, [i nu este vorba de prezen]a de heparin\ sau un
anticoagulant circulant.;
 hemostaza primar\ este normal\ : timp de sângerare, num\r\toare de plachete
 celelalte teste din bilan]ul coagul\rii sunt normale: timpul Qiuck, timpul de trombin\, fibrinogen

b) Teste de confirmare :
 m\surarea concentra]iei plasmatice a factorului VIII:C. Se realizeaz\ printr-o metod\
cronometric\ apreciind activitatea coagulant\ a moleculei, sau metode cromogene. Testul const\ în
realizarea unu TCA pe plasma de cercetat diluat\ 1/10, în prezen]a unei plasme con]inând to]i
factorii coagulan]i cu excep]ia factorului VIII:C. Deficitul marcheaz\ severitatea bolii :
 hemofilie major\ : factor antihemofilic sub 1% din valarea normal\ ;
 hemofilie moderat\ : factor antihemofilic între 1 si 5%
 hemofilie usoar\ : factor antihemofilic între 5 si 30%.
 m\surarea celorlal]i factori XI, XII, von Willebrand - sunt normali.

c) Teste complementare - se practic\ în mod sistematic înainte de orice tratament substitutiv :

 grupaj sanghin ABO si Rh, Kell ;
 c\utarea de aglutinine neregulate ;
 c\utarea de anticorpi anti-factori anti-hemofilici. Testul const\ în amestecul în p\r]i egale al unei
plasme reactiv, con]inând 100 UI/dl de factor VIII:C cu plasm\ de la bolnav. Se incubeaz\ 2 h la
bain-marie la 370C apoi se realizeaz\ un TCA. Rezultatul se m\soar\ în unit\]i Bethesda. O unitate
corespunde la distruc]ia cu 50% a puterii coagulante.
 serologie viralä : hepatite, HIV.

5. Diagnostic diferen]ial
 cele dou\ tipuri de hemofilie între ele ;
 hemofilie dobândit\ prin prezen]a de anticorpi circulan]i de tipul auto-anticorpi anti-VIII:C.
Aceast\ situa]ie poate surveni în post-partum, la femei vârstnice, în context de LES, sdr
limfoproliferative cronice, post-terapeutic, la copii postinfec]ios. Anticoagulantul se pune în
eviden]\ prin c\utarea unei hipocoagulabilit\]i induse de plasma pacientului asupra unei plasme de
la un martor.
 boala Willebrand - hemoragii predominant cutaneo-mucoase ;
- transmitere autosomal\ ;
- alungirea timpului de s^ngerare asociat\ cu diminuare VIII:C ;
- diminuarea factorului von Willebrand.
 deficite congenitale ale altor factori (rare).

6. Tratament
a. Generalit\]i
 pacientul cu hemofilie trebuie luat sub supravegherea unui serviciu specializat, trebuie educat s\
poarte asupra lui un act indic^nd boala [i primele gesturi în caz de accident hemoragic ;
 se recomand\ un mod de via]\ care s\ evite [ocurile [i traumatismele ;
 se recomand\ consiliere profesional\ ;
 se contraindic\ administrarea de acid acetil salicilic [i alte medicamente ce interfereaz\ cu
hemostaza ;
 injec]iile intramusculare sunt proscrise, se pot practica, eventual, injec]ii subcutanate pe fa]a
extern\ a bra]ului, urmat de compresiune manual\ [i pansament compresiv ;
13

121
 vaccin\rile se practic\ subcutan, ca mai sus. Se impune suplimentarea cu vaccinare contra
virusurilor hepatitice A [i B ;
 orice recoltare sau injec]ii intravenoase trebuie urmate de o compresiune local\ cel pu]in 10 minute
urmate de un pansament compresiv pentru 48 ore.
Tratamentul este curativ [i preventiv.

Tratamentul curativ
Se va institui prompt, în primele 12 ore de la instalarea menifest\rilor hemoragice, altfel exist\ riscul
instal\rii sechelelor (major dup\ 48 ore). Tratamentul curativ reprezint\ tratamentul accidentelor
hemoragice prin corectarea anomaliei coagul\rii inject^nd concentrate plasmatice ce con]in factorul
antihemofilic deficitar. Se asigur\ astfel redresarea valorilor pân\ în limite de siguran]\ ce vor permite
oprirea hemoragiei.
Preparate :
 sânge integral proasp\t, util mai ales în hemoragii mucoase, în caz de anemie sever\, dar prezint\
dezavantajul aportului unui volum mare pentru o concentra]ie sc\zut\ a VIII ;
 plasm\ integral\ proasp\t\ sau congelat\ ;
 plasm\ antihemofilic\ liofilizat\ ;
 preparate bogate în factor VIII - au avantajul inject\rii unui volum redus :
- crioprecipitat congelat - 5UI/ml
- concentrat de factor VIII cu puritate intermediar\ - 20-30 UI/ml
- concentrate de factor VIII izogrupate
- concentrate de factor VIII cu înalt\ puritate – ob]inute prin cromatografie cu schimb\tori de
ioni [i inactivare viral\ cu detergent-solvent, prin imunopurificare sau inginerie genetic\
(recombinante).
 preparate bogate în factor IX :
- PPBS - contine factor IX al\turi de ceilal]i factori dependen]i de Vitamina K
- concentrate de factor IX cu înalt\ puritate
 preparate destinate hemofilicilor cu anticorpi :
- factor VIII porcin
- factori activa]i ai complexului protrombinic

Administrare
Tratamentul substitutiv se face pe cale general\ [i c^t mai precoce. Scopul este de a cre[te factorul
deficitar la o concentra]ie de minim 30%. În general, se consider\ cu cât manifest\rile hemoragice sunt
mai grave, cu atât nivelul existent de FVIII este mai mic [i cu atât nivelul de atins este mai mare. Doza
administrat\ depinde de greutatea bolnavului, concentra]ia plasmatic\ a factorului, importan]a [i sediul
hemoragiei, concentra]ia preparatului utilizat. Administrarea se face în dou\ prize zilnice pentru
factorul VIII [i într-o singur\ priz\ pentru FIX. ~n principiu, administrarea a unei unit\]i de factor pe
kilogram greutate corporal\ conduce la cre[terea concentra]iei plasmatice a factorului respectiv cu 2%.
Practic, doza de administrat se calculeaz\ dup\ cum urmeaz\ :

Doza = (Concentra]ie FVIII/IX teoretic\ - Concentra]ie real\)/2 x Greutate pacient (Kg)

Dozele sunt de 20-40 UI/kg/zi [i respectiv 20-30 UI/kg/zi. În func]ie de doz\, greutatea
pacientului, [i concentra]ia factorului din produsul utilizat, se poate calcula volumului de administrat.

14

122
 În cazul utiliz\rii plasmei proaspete sunt necesari 10-20 ml/kg/zi în primele 2-4 zile, sau altfel
spus, în func]ie de severitate se vor administra 600-1.200 ml/zi. Se impune aten]ie la `nc\rcarea
volumic\.

Complicatii
 infec]ioase – hepatit\ viral\ B sau C, infec]ie HIV (vezi capitolul Transfuziile)
 apari]ia de anticorpi circulan]i – survine la 10-15% dintre pacien]ii cu forme severe [i la 5% dintre
pacien]ii cu forme moderate. Imunizarea survine dup\ administrarea de s^nge sau deriva]i plasmatici.
Anticorpii sunt de tip IgG4. ~n absen]a tratamentului substitutiv, anticorpii scad p^n\ la un nivel
nedetectabil. ~n caz de reluarea tratamentului survine o reac]ie anamnestic\ cu cre[tera rapid\ a
anticorpilor din a 4-a zi. Titrul de anticorpi se exprim\ `n unit\]i Bethesda (UB). O UB neutralizeaz\
0,5 UI factor VIII sau IX.

Aspecte particulare
 Tratamentul hemartozelor :
 antalgice (în func]ie de severitate), ghia]\ local, punc]ie articular\ doar în formele voluminoase ;
 perfuzie cu factor în doze de 20-40 UI/kg x 2-3/zi x 5 zile apoi 20 UI/kg la 2-3 zile timp de o lun\ ;
 imobilizare în pozi]ie func]ional\ pentru maximum 4-5 zile apoi remobilizare ;
 se poate asocia corticoterapie în doze de 1-1,5 mg/kg/zi timp de 8 zile cu diminuare treptat\ [i
întrerupere la câteva zile dup\ reluarea activit\]ii.
 Tratamentul sechelelor articulare :
 sinoviorteze – constau `n distrugerea sinovialei prin injectare intra-articular\ de osmiu sau izotopi.
Sunt indicate `n artropatiile cronice lichidiene [i hemartrozele recidivante.
 reeducare functional\ [i fizioterapie
 chirurgie ortopedicä : sinovectomie, artrodeze, osteotomii corectoare, proteze articulare.
 Tratamentul hematoamelor :
 hematoame f\r\ risc de extensie sau compresiune – administrarea a 20 UI/kg [i bandaj de
men]inere ;
 hematoame cu risc vital – internare de urgen]\, administrarea de doze mari 40 UI/kg x 2-3/zi p^n\
la remiterea hematomului, interven]ie chirurgical\ in extremis ;
 hematoame cu risc compresiv neuromuscular - se recomand\ administrarea de 20 UI/kg x 2-3/zi
timp de 3-5 zile, corticoterapie, imobilizare `n atel\ 3-5 zile.
 Hemoragii intracraniene
 Regul\ absolut\ - orice hemofilic care a suferit un traumatism cranian [i acuz\ cefalee trebuie s\
primeasc\ tratament substitutiv
 Pentru hemoragiile constituite – FVIII `n doze de 40UI/kg x 2-3/zi p^n\ la rezolvarea episodului

Alte tratamente :
 DDAVP (Minirin) - analog structural al lizin-vasopresinei ce provoac\ o stimulare a celulelor
endoteliale cu cre[terea concentra]iei de factor Willebrand [i VIII:C. Preparatul este utilizat numai
`n cazul `n care concentra]ia de factor VIII este de minimum 10%. Este indicat în scop preventiv
înaintea unor interven]ii pu]in traumatice (extrac]ii dentare, interven]ii de mic\ chirurgie : se
prefuzeaz\ 0,4 g/kg o or\ înainte. Se recomand\ testarea prealabil\ a eficacit\]ii preparatului la
pacient, se verific\ dac\ administrarea sa determin\ cre[terea VIII:C la minimum 40%.
 antialgice [i antiinflamatorii nesteroidiene (doar în fenomenele compresive) ;
 inhibitorii ale fibrinolizei (acid epsilon-amino-caproic, acid tranexamic) doar în hemoragii bucale,
digestive ;
15

123
 vaccinare contra Hepatitei B.

Tratament preventiv :
 se interzic : injec]iile intramusculare, rasul cu lama, punc]iile, utilizarea de medicamente ce
interfereaz\ cu hemostaza ;
 în caz de interven]ie stomatologic\, în functie de importan]\ se va apela doar la tratament local cu
gel de fibrin\ [i b\i de gur\ cu inhibitori ai fibrinolizei p^n\ la administrare de DDAVP înainte sau
factor VIII 20 UI/kg/zi timp de 3 zile.
 în investiga]ii ca endoscopie, colonoscopie, fibroscopie, PBH : perfuzie de factor VIII 20 UI/kg x
2/zi x 2 zile ;
 în interven]iile chirurgicale se vor perfuza în continuu factor VIII pentru a ob]ine o concentra]ie de
60%. Astfel o perfuzie de 1-3 UI/kg/or\ determin\ cre[terea concentra]iei la 30-70%. Apoi se
folosesc 30-40 UI/kg/zi p^n\ la cicatrizare [i dispari]ia riscului hemoragic - aproxmativ 10 zile în
chirurgia general\ [i 20 zile în cea ortopedic\.

c. Supravegherea biologic\ a hemofilicilor.

Tratamentul substitutiv cu produse sanguine la hemofilici antreneaz\ un dublu risc : de contaminare
viral\ [i de alloimunizare. Acest fapt impune la hemofilicii transfuza]i o supraveghere la 6 luni interval
care trebuie s\ cuprind\ :
 bilan] virologic care s\ vizeze VIH, virusul hepatitei C (presupunând ca a fost deja vaccinat anti A
[i B) ;
 c\utarea de allo-anticorpi trebuie realizat\ la minimum trei luni de la o perfuzie cu factor VIII.
În cazul apari]iei de alloanticorpi se pot utiliza ca produse substitutive :
 factorul VIII uman rezervat, deobicei, pacien]ilor cu r\spuns moderat în anticorpi.
 factorul VIII porcin, în general nu este neutralizat de anticorpii antifactor uman, dar poate induce
apari]ia de anticorpi cu specificitate proprie.
 frac]iuni coagulante activate cum sunt factorul VII activate (Novoseven), Autoplex, FEIBA (factor
eight inhibitor bypassing activity).
 plasmafereze [i imunoadsorb]ie pe proteina A (extract din stafilococ) cu îndep\rtarea
antioagulantului.

La descoperirea fiec\rui caz se impune o anchet\ familial\ pentru depistarea tuturor cazurilor [i
femeilor purt\toare ale anomaliei genetice în vederea sfatului genetic [i diagnosticului antenatal în caz
de sarcin\ dorit\.
Pentru depistere se utilizeaz\ tehnici de biologie molecular\.
Diagnosticul prenatal se realizeaz\ în centrele specializate. El cuprinde mai multe etape :
 studiul genetic familial înainte de sarcin\ ;
 determinarea sexului fetal pe celule recoltate prin amniocentez\ în a 17-a s\pt\mân\ de sarcin\
 în caz de sex masculin al f\tului [i anchet\ familial\ pozitiv\, se va doza factorul VIII în sângele
fetal.

HEMOFILIA B
Este o boal\ ereditar\ cu transmitere recesiv\, gonozomal\, caracterizat\ în plan fiziopatologic prin
deficitul cantitativ sau calitativ al factorului IX. Reprezint\ 15-20% din hemofilii. Inciden]a sa este de
1 la 30.000 na[teri de sex masculin.

16

124
 Factorul IX este sintetizat de ficat sub form\ de preprofactor, suferind un proces de maturare
intracelular\, [i face parte din grupul factorilor dependen]i de vitamina K.
Factorul IX este activat de factorul XIa în prezen]a calciului sau de factorul VIIa complexat de
factorul tisular. Dup\ activare, proteolizeaz\ X în Xa în prezen]a VIII:C, ionilor de calciu [i
fosfolipidelor. Activarea factorului IX const\ în proteoliza a dou\ leg\turi aminoacide cu eliberarea
unui peptid [i modificarea conforma]iei în una bicatenar\.
Gena codant\ este localizat\ pe bra]ul lung al cromozomului X.
Hemofilia B prezint\ mai multe forme :
 deficit cantitativ care este cel mai frecvent (70%) este caracterizat prin sc\derea similar\ a
activit\]ii [i antigenului (IX:C [i IX:Ag) ;
 hemofilia B Leyden este un caz particular de deficit cantitativ sever instalat înainte de 15 ani [i
care recupereaz\ treptat [i par]ial (pân\ la 60%) dup\ pubertate ;
 deficit calitativ caracterizat printr-un deficit superior al IX:C fa]\ de IX:Ag, datorit\ unor muta]ii
punctuale ale unor aminoacizi cu afectarea activit\]ii coagulante.
Transmiterea bolii [i manifest\rile clinice sunt identice cu cele din hemofilia A.
Dignosticul biologic utilizeaz\ acelea[i teste ca [i pentru hemofilia A dar cu specificitate pentru
factorul IX. Se pot utiliza [i tehnici de biologie molecular\ pentru diagnosticul purt\toarelor cât [i
diagnosticul prenatal.
~n func]ie de deficitul `n factor IX sunt descrise trei forme : u[oar\, medie, sever\.

Tratamentul
Ca [i pentru hemofilia A tratamentul este de substitu]ie, utilizând concentrate de factor IX. Scopul
principal este de a ob]ine un nivel circulant hemostatic pentru IX utilizând doza eficace cea mai
sc\zut\ de concentrat de factor IX.
Principiile de tratament sunt similare, ca [i concentra]iile plasmatice de atins, ritmul de
administrare, durata. Acestea sunt în func]ie de severitatea hemoragiei [i localizarea ei. C^teva
particularit\]i :
 Timpul de înjum\t\]ire a IX:C este mai mare decât al VIII:C, de 18-30 ore, astfel produsul poate
fi administrat în dou\ prize cotidiene [i nu trei, în caz de hemoragii mai importante. (vezi
Tabelul III). Dup\ o doz\ ini]ial\, de `nc\rcare, la fiecare 12-24 ore se administreaz\ jum\tate
din aceast\ doz\ pentru a men]ine nivelul plasmatic atins ini]ial.
 Calculul dozelor se face ca [i pentru produsele de factor VIII, [tiind c\ administrarea a 1 UI/kg
cre[te concentra]ia plasmatic\ cu 1%.
Dozele administrate [i durata de administrare depind de forma bolii [i severitatea accidentului
hemoragic (vezi Tabelul III) :
 Hemoragii u[oare (hemartroze, hematoame superficiale, hematoame musculare superficiale) –
nivelul plasmatic ]int\ este de 20-30%. Administrarea a 3-4 doze la 12 ore interval poate fi
suficient\.
 Hemoragii moderate (hemoragii mucoase exteriorizate, hematoame cu tendin]\ la extensie) –
nivelul de atins pentru factorul IX este de 40-50%. Se administreaz\ doze la 12 ore interval,
c^teva zile, p^n\ la oprirea hemoragiei [i `nceperea procesului de rezolu]ie. Se pot asocia agen]i
antifibrinolitici (AEAC, acid tranexamic).
 Hemoragii severe (SNC, cu risc compresiv/vital) – nivelul urm\rit dep\[e[te 50% ajung^nd la
100%, dozele administr^ndu-se minim 7-10 zile, p^n\ la stabilizare.
Produsele utilizate sunt : plasma proasp\t\ sau congelat\, concentratele de complex
protrombinic (Proconvertina/Protrombina/factorul antihemofilic B/factorul Stuart - PPBS), concentrate
de factor IX cu înalt\ puritate. De[i apari]ia de anticorpi anti-IX este mai rar\ fa]\ de anti-VIII (2,5-
17

125
16% din cei cu form\ sever\), când ace[tia apar, se pot utiliza concentrate de frac]iuni coagulante
activate (Autoplex, FEIBA – con]in cantit\]i variabile de factori II, VII, IX, X [i factori activa]i VIIa
Novoseven, IXa, Xa), sau factor VII activat (Novoseven).
Complica]iile care pot surveni la pacien]ii trata]i cu PPBS sunt : infec]iile virale,
tromboembolism [i sdr de coagulare intravascular\. Ultimile dou\ complica]ii par a fi specifice
tratamentului cu PPBS, încât se recomand\ ate]ie la dozele utilizate, iar la cei care au nevoie de
cre[tere important\ a concentra]iei de factor IX sau un tratament prelungit, se recomand\ utilizarea de
concentrate de factor IX.

18

126