Cancerogeneza

Caracteristicile cancerului
Tulburare a diferentierii si cresterii celulare
 Determina neoplazia (“crestere noua”)

Cresterea nu mai este coordonata si are

caracter relativ autonom
 Lipseste controlul reglator normal al cresterii
si diviziunii celulare
 Creşterea continuă după ce inceteaza
stimulul sau nevoile organismului au fost
indeplinite
 Componentele tisulare ale
reinnoirii si repararii
Proliferarea celulara
 Procesul diviziunii celulare
 Mecanism adaptativ inerent pentru inlocuirea
celulelor corpului
Diferentierea celulara
 Procesul specializarii celulare
 Celulele noi capata structura si functia
celulelor pe care le inlocuiesc
Apoptoza
 Forma de moarte celulara programata prin
care se elimina celulele nedorite
 Proliferarea celulara
Definitie
 Procesul prin care celulele se divid si se
reproduc
Reglare
 Proliferarea este reglata in celulele normale
astfel incat numarul de celulele care se divid
activ sa fie egal cu numarul de celule care
mor sau sunt eliminate
 Controlul ciclului celular
Celula are 3 puncte majore de
control sensibile la semnale:
G1, G2 si M
Daca o celula nu depaseste
punctul de control G1, atunci
trece in faza de repaus G0
Cele mai multe celule
somatice sunt in faza G0
Unele celule din G0 (ex.
hepatocitele) pot sa reintre in
faza G1 daca este nevoie

In cancer, genele care controleaza ciclul celular au suferit

mutatii, iar celule se divid excesiv producand neoplazii.
 Controlul ciclului celular
Ciclul celular este controlat de multe proteine extra
sau intracelulare.
Factori extracelulari:
 factori de crestere
 factori mitogeni
 factori antimitogeni
 inductori ai diferentierii celulare
Factori intracelulari:
 cicline
 cdk - kinaze ciclin dependente
 proteine codate de gene supresoare ale tumorii:-p53, Rb-1
 PCNA - proliferating cell nuclear antigen
 gena myc
 Ciclul celular este controlat
de gene
Legarea factorilor de
crestere de receptorul
membranar al celulor
tinta initiaza caile de
semnalizare – o serie
de proteine care
permit celulei sa
treaca punctele de
control ale ciclului
celular.
 Carcinogeneza
Ipotezele transformarii maligne
1. Ipoteza mutatiei genice
2. Ipoteza oncogenelor virale
3. Ipoteza epigenetica
4. Ipoteza incapacitatii supravegherii imune
Genele care controleaza cresterea si
replicarea celulara
Genele controleaza diviziunea celulara
prin citokine.
Exista trei clase de gene reglatorii.
1. Promotoare – Proto-oncogene
2. Inhibitoare – Gene supresoare tumorale – p53
3. Stabilitatea ADN.
Leziunile genetice non-letale se
gasesc in centrul carcinogenezei

Pierderea/lezarea genelor supresoare

Duplicarea genelor promotoare
Pierderea/lezarea genelor pentru
stabilitatea ADN.
 Mutatiile genelor care pot
produce cancer
Mutatia celor trei tipuri de gene pot produce cancer
Proto - oncogene: gene care codifica proteine normale ce intervin in
diviziunea celulara
 Factori de crestere

 Receptori membranari pentru factori de crestere

 Proteine de semnalizare

 proto- oncogenele ras in 30% din cancere.

Genele supresoare tumorale: gene care codifica proteine care previn

diviziunea necontrolata a celulelor prin blocarea etapelor cheie (ex.
replicarea ADN).
 Gene de susceptibilitate la retinoblastom (RB)

 Gena p53 >50% din cancere

Genele pentru stabilitatea ADN

Tulburarea functiilor celulare
specifice in cancer
Gene supresoare Oncogene
tumorale

Inactivare Activare

Diferentiere Apoptoza/Proliferare

CANCER
 Proto-oncogenele
Proto-Oncogene:
Proto-oncogenele sunt gene normale care
contribuie la proliferarea si supravietuirea
celular.
Oncogenele:
Proto-oncogenele sunt transformate in c-
oncogene prin mutatii care conduc la castigarea
unor functii. Oncogenele sunt produse prin
infectii virale sau prin expunerea la agenti
carcinogeni.
 Oncogenele
FUNCTIILE ONCOGENELOR
1. Factori de crestere
2. Receptori pentru factorii de crestere
3. Factori de transducere a semnalelor
intracelulare
 Proteinele cu activitate GTPaza (ex. ras)
 Kinazele serin-treonin citoplasmaticele (ex. raf)
4. Factorii de transcriptie nucleara
5. Factorii ciclului celular
 Oncogenele
Cancerele au caracteristici care indica
pierderea functiilor normale ale produselor
oncogenelor care intervin in controlul
proliferarii si diferentierii celulare.
Este o cale complexa in mai multe etape care
porneste de la membrana celulara, se continua
in citoplasma si ajunge la nucleu (proces numit
transducerea semnalelor).
Oncogenele sunt proto-oncogene
mutante
O celula poate deveni tumorala prin dobandirea
oncogenelor de la:
 Un virus
 O mutatie a unei proto-oncogene
Oncogenele codifica proteine care sunt necesare
diviziunii celulare, dar ele pot provoca cancer prin:
 Cresterea factorilor de crestere

 Cresterea receptorilor pentru factorii de crestere

 Cresterea transductiei semnalelor

 Cresterea activarii transcriptiei

Mutatii care produc cancer
 Genele supresoare tumorale
FUNCTIILE GENELOR SUPRESOARE
TUMORALE
Produsele genelor care normal sunt
responsabile de controlul negativ al proliferarii

1. Inhibitori de crestere
2. Receptori pentru inhibitorii cresterii
3. Inhibitorii proteinelor de transductie a semnalelor
4. Factori de transcriptie pentru inhibitorii cresterii
Genele supresoare tumorale
Example:
 pRb

 p53
Proteina supresoare tumorala Rb
pRb inhiba
factorii de
transcriptie ai
familiei E2F,
care sunt
necesari
pentru
trecerea in
faza S a
ciclului celular
(punctul de
restrictie)
Proteina supresoare tumorala Rb
Rb este o fosfoproteina care influenteaza ciclul celular:
 Rb nefosforilata leagă E2F si blocheaza tranzitia
G1/S
 Rb fosforilată nu poate lega E2F si favorizează
transcripţia genelor necesare trecerii in faza S
 Unele functii ale oncogenelor sechestreaza Rb si
inlatura blocarea diviziunii celulare
 Efecte similare se produc prin pierderea ambelor
alele
Proteina supresoare tumorala Rb
RETINOBLASTOMUL
• Retinoblastomul (Rb) este o tumora maligna, relativ
rara, dezvoltată de la nivelul celulelor retiniene, care
apare in copilarie (inainte de varsta de 5 ani)
• Rb se poate produce fie sporadic (forma ne-ereditara,
implicand un singur ochi), fie familial (ereditar, cel mai
frecvent bilateral), cand se transmite autozomal
dominant si apare la varste mai tinere.
Proteina supresoare tumorala p53
 p53 induce transcriptia p21 - CDK-inhibitor (CDI), care
produce oprirea ciclului celular
 p53 suprima cresterea celulara si induce apoptoza in
celulele cu un nivel crescut al leziunilor ADN
Proteina supresoare tumorala p53
Proteina TS p53 este activata atunci cand ADN este
lezat. Gena p53 este denumita “ingerul pazitor al
genomului”
P53 activeaza genele
pentru proteinele care:
 Previn intrarea
celulei in faza S
 Repara ADN-ul

 Produc apoptoza
(daca leziunea
ADN-ului este
ireparabila)
Genele pentru stabilitatea ADN
Monitorizeaza si mentin integritatea ADN.
Pierderea functiei promoveaza mutatii
 Scade detectarea leziunilor ADN
 Scade repararea leziunilor

 Scade apoptoza
 Carcinogeneza
Ipotezele transformarii maligne
2 – Ipoteza oncogenelor virale
 Retrovirusurile ARN – produc ADN provirusuri
 ADN provirusurile contin oncogene virale (v-onc) care pot fi
introduse in ADN-ul gazda
 ADN provirusurile fara v-onc sunt inserate adiacent de c-onc in
ADN-ul celulei gazda
 ARN virusurile sunt banuite ca au capatat secventa v-onc prin
mecanism recombinat de la celulele animale
 Virusurile ADN
 Nu contin oncogene virale
 Actioneaza prin blocarea produselor genelor supresoare
tumorale (ex – HPV, EBV, HBV)
 Carcinogeneza
Ipotezele transformarii maligne
3 – Ipoteza epigenetica
 Tulburari de reglare a expresiei genelor
mai degraba decat ale aparatului
genetic
 Modelul expresiei genelor responsabile
pentru diferentiere tisulara este banuit a
fi ereditar (ex. mecanism epigenetic)
 Carcinogeneza
Ipotezele transformarii maligne
4 – Incapacitatea supravegherii imune
 Concepte
 Tulburari neoplazice se produc frecvent in celule
 Tulburarea ADN determina producerea de
neoantigene si antigene asociate tumorilor
 Raspunsul imun (citotoxic) la neoantigene
considerate antigene straine
 Celulele neoplazice care scapa recunoasterii si
distrugerii conduc la cancere clinic manifeste.
 Cauze de neoplazie
Cauze de mediu: (Carcinogene)
Substante chimice
Radiatii
Virusuri
Cauze ereditare- defecte genetice
Combinatii – frecvent.
Carcinogeneza:
 Carcinogeneza chimica:
Carcinogene cu actiune directa:
 Agenti alchilanti: Ciclofosfamida
Procarcinogene (necesita activare)
 Hidrocarburi policliclice – Benzpiren
 Amine aromatice, coloranti - Benzidina

 Produse naturale: Aflatoxina

 Altele: clorura de vinil, terebentina etc.

Carcinogeneza produsa de radiatii:
Radiatii ionzante  disjunctii  fuziuni
intamplatoare  mutatie.

Neoplazie

Mutatii
Lucratorii de radiologie – Leucemii
Radio-izotopi – Carcinoame tiroidiene
Explozii atomice – Cancere de piele, leucemii
 Oncogeneza virala:
Insertia acizilor nucleici virali  mutatie
Modificari ale oncogenelor, genelor
supresoare tumorale si gene reglatoare ale
repararii ADN, ceea ce are ca rezultat o
crestere a diviziunii celulare 
Carcinogeneza.
 Oncogeneza virala:

Human Papilloma Virus

 Neoplazie cervicala – veruci, papiloame,
cancer cervical
Epstein-Barr virus –
 Limfomul Burkitt, cancer nazofaringeal
Virusul hepatitei B sau C
 Carcinom hepatocelular.
 Cauze ereditare:
Cancerul se datoreaza unor gene
anormale mostenite.
Polipoza – gena APC (C5) 
adenocarcinom de colon
Retinoblastomul – gena Rb – (C13)
Neuroblastomul – (C17)
Trisomia 21 – sindromul Down – leucemii
in copilarie.
Teoria etapelor multiple

Initiere
Promovare
Progresie
 Initiere
O celula initiata este o celula in care un
carcinogen a interactionat cu ADN-ul si a produs
o mutatie, de obicei modificarea unei singure
baze, in genom.
O celula initiata nu este o celula tumorala
deoarece nu a capatat autonomie de crestere.
Modificarea ADN-ului poate ramane nedetectata
de-a lungul vietii organismului daca evenimente
ulterioare nu vor stimula dezvoltarea tumorii.
 Promovare
Progresia tumorala reprezinta expansiunea
clonala a celulei initiate (efect epigenetic).
Avantajul de crestere clonala selectiva va
favoriza proliferarea celulelor preneoplazice.
Promotorii tumorali (ex. uleiul de croton, dioxina)
sunt in general non-mutageni si nu pot fi
carcinogeni daca actioneaza izolat.
Ei reduc perioada de latenta pentru formarea
tumorii dupa expunerea tesutului la un initiator
tumoral (rata de diviziune celulara).
 Progresie
Progresia tumorala descrie procesul prin care
tumora capătă abilitatea de a creşte, a invada
local ţesuturile şi de a crea metastaze la
distanţă.
Creşterea instabilităţii genetice şi tulburările
cariotipului sunt caracteristice progresiei.
Mutaţiile ereditare sau dobândite ale genelor
supresoare tumorale sau de stabilitate pentru
ADN pot creşte rata de mutaţii ale altor gene
(fenotip mutator) şi astfel, să promoveze
progresia tumorala.
 Caracteristicile fenotipice ale
celulelor canceroase
Imortalitatea
Transformarea
Pierderea inhibiţiei de contact a proliferarii
Autonomia proliferării
Evitarea apoptozei
Diferenţiere aberantă
Inducerea angiogenezei.