Costrășel Elena Delia, gr.

59, seria E
Onel Rareș Andrei, gr.45, seria D
 I. INTRODUCERE
Angioedemul ereditar – sau deficitul de inhibitor de C1-esterază – este o boală
genetică rară, autozomal dominantă, caracterizată prin episoade recurente de
angioedem ce pot afecta orice parte a corpului, dar cel mai frecvent se localizează la
nivelul membrelor, feței, organelor genitale, tractului gastrointestinal. Alte localizări
precum articulațiile, creierul, viscerele abdominale , tractul respirator inferior sunt
mult mai rare. Deşi edemul se remite spontan în două până la cinci zile în absenţa
tratamentului, acesta este adesea dureros şi temporar debilitant. Aproximativ 40-
87% dintre atacuri sunt precedate de prodroame: eritem marginat, discomfort local,
fatigabilitate. Absența urticariei diferențiază angioedemul ereditar de edemul alergic
sau anafilactic. Atacurile abdominale sunt severe, recurente, cu o durată de două-trei
zile, însoţite de greaţă, vărsături, diaree, hipovolemie şi pot fi asociate în timpul
atacului de ascită. Totodată, datorită caracterului nespecific al manifestărilor
digestive, poate mima simptomatologia unui abdomen acut chirurgical și poate duce
la intervenții chirurgicale inutile. Deşi atacurile laringiene (edem supraglotic)
caracterizate prin disfagie, disfonie, stridor şi dispnee sunt mai puţin frecvente, ele
sunt ameninţătoare de viaţă ducând la obstrucție de căi aeriene superioare și asfixie.
Frecvența și amploarea episoadelor se poate intensifica în perioadele de stress fizic
sau psihologic, în timpul tratamentului cu IECA (datorită creșterii concentrației de
bradikinină) sau datorită expunerii farmacologice sau fiziologice la estrogeni.
II. FIZIOPATOLOGIE
Angioedemul este definit ca o reacție vasculară ce constă în creșterea locală a
permeabilității capilarelor din straturile profunde ale pielii și mucoaselor, ce duce
la extravazarea lichidului din spațiul vascular în interstițiu cu apariția edemului.
Angioedemul poate fi mediat de bradikinină și/sau de mediatorii eliberați de
mastocite (ex. histamina).
Bradikinina este un peptid cu greutate moleculară mică, format din 9 aminoacizi,
generat atunci când enzima plasmatică kallicreina clivează kininogenul cu
greutatate moleculară mare HMWK (high molecular weight kininogen) .
Bradikinina este rapid metabolizată de către enzima de conversie a angiotensinei
(ECA). Efectele biologice ale bradikininei (vasodilatație, creșterea
permeabilității vasculare) rezultă din interacțiunea cu receptorii pentru
bradikinină B2. Precursorul inactiv al kallicreinei este prekallicreina. Aceasta
este activată de către factorul XII al coagulării activ, care se autoactivează atunci
când vine în contact cu suprafețe încărcate negativ. Odată activat factorul XII
activează, pe deoparte factorul XI declanșând cascada coagulării pe cale
intrinsecă și pe de altă parte activează kallicreina.
Atât kallicreina, cât și factorul XII sunt inhibați de către C1- INH. Astfel se
explică de ce concentrații scăzute ale C1-INH sau o activitate inadecvată a
acestuia poate duce la creșteri ale concentrației de bradikinină și apariția
angioedemului.
Cea mai bine cunoscută și comună cauză de angioedem ereditar este deficitul de
inhibitor de C1-INH- HAE-1 ,HAE-2, deși au fost raportate numeroase alte
cazuri de angioedem ereditar cu concentrații normale ale inhibitorului C1
(asociate cu mutații ale genei care codifică factorul XII- HAE-FXII, mutații ale
genei ce codifică angiopoietina-HAE-ANGPT, mutații ale genei
plasminogenului – HAE-PLG etc.).

HAE-1,2 este cauzat de una din peste 450 de mutații posibile ale genei
SERPING-1 ce codifică C1-INH. Aceste mutații pot fi moștenite sau de novo
(aprox. 20-25% dintre pacienți au mutații de novo ale acestei gene). Aceste
mutații pot determina fie imposibiltatea sintezei C1-INH- HAE-1, fie sinteza
unei proteine anormale din punct de vedere structural și funcțional – HAE-2.
III. DIAGNOSTIC
Diagnosticarea angioedemului ereditar se bazează atât pe criterii clinice, cât și
paraclinice.
Angioedemul ereditar trebuie suspectat la pacienţii cu istoric personal de
angioedem izolat recurent. Această suspiciune este în continuare susținută când
pacienţii raportează:
 istoric familial pozitiv (deşi acest lucru poate să nu apară la mai mult de 25%
dintre pacienţi);
 debutul simptomelor în copilărie/adolescenţă;
 sindrom dureros abdominal recurent, însoţit de alte manifestări digestive
(greaţă, vărsături);
 eşecul răspunsului la antihistaminice, glucocorticoizi sau epinefrină;
 prezenţa semnelor sau simptomelor prodromale înainte de apariţia edemelor
şi/sau
 absenţa urticariei.
De asemenea, angioedemul ereditar poate fi pus în evidenţă de terapia cu
IECA/sartani. Pacienţii cu angioedem indus de IECA trebuie investigaţi în sensul
excluderii angioedemului ereditar.

Pentru diagnosticarea angioedemului ereditar se utilizează:

 măsurarea concentraţiilor serice/plasmatice ale funcţiei C1-INH;
 măsurarea concentrației plasmatice a proteinei C1-INH;
 măsurarea concentrați ei plasmatice a C4.
În angioedemul ereditar de tipul 1 (HAE-1), care cuprinde aproximativ 85%
dintre pacienţi, atât concentraţia, cât şi funcţia C1-INH sunt scăzute.
În angioedemul ereditar de tipul 2 ( HAE-2), concentraţiile C1-INH sunt fie
normale, fie crescute, în timp ce funcţia C1-INH este redusă. Nivelul seric de
C4 este de obicei scăzut la pacienţii cu angioedem ereditar, dar sensibilitatea şi
specificitatea acestuia sunt limitate.
IV. MANAGEMENT

Educarea și consilierea
Educarea pacienților, al membrilor familiei precum și a medicilor de familie în
ceea ce privește diagnosticul și tratamentul angioedemului ereditar este piatra de
temelie a succesului terapeutic, în special în rândul populației pediatrice.
Prevenția primară
Informarea cu privire la existența factorilor ce pot declanșa un atac precum
medicamente- IECA, contraceptive orale ce conțin estrogen, stressul fizic și
psihic și evitarea acestora.
Tratament medicamentos
Tratamentul acut
Fiecare atac, indiferent de localizare, trebuie luat în considerare pentru tratament,
în special cele care afectează tractul respirator pentru care trebuie instituit
tratament de urgență.
Opțiunile terapetice pentru atacurile acute de HAE includ:
 concentratele de C1-INH (pdC1-INH);
 C1-INH recombinant (rhC1-INH);
 inhibitori ai kallicreinei -Ecallantide ;
 inhibitori ai receptorilor pentru bradikinină B2 -Icatibant.
Terapia la cerere
Deși medicamentele uilizate în tratamentul HAE pot fi administrate doar
intravenos sau subcutanat, posibilitatea de administrare în afara unei unităţi
medicale există pentru fiecare dintre acestea.
Ghidurile de tratament internaţionale recomandă terapia la domiciliu (on-demand
şi profilactic), ca o strategie preferată pentru toţi pacienţii cu angioedem ereditar.
Luând în considerare disconfortul, uneori dificultatea şi posibila întârziere a
administrării medicaţiei acute în unităţile medicale la fiecare atac şi rezultatele
bune asociate cu administrarea la domiciliu a tratamentului, toţi pacienţii cu HAE
trebuie luaţi în considerare pentru această formă de terapie Autoadministrarea
este crucială în eficienţa tratamentului, deoarece administrarea timpurie a
medicaţiei a fost dovedită a fi mai eficientă şi poate preveni complicaţiile.
Tratamentul la domiciliu în HAE s-a realizat luând ca model programul de
tratament la domiciliu din imunodeficienţe, hemofilie sau alte boli cronice şi este
utilizat cu succes de peste 30 de ani. S-a dovedit că utilizarea medicaţiei on-
demand la domiciliu scurtează intervalul dintre debutul simptomelor şi iniţierea
tratamentului, scurtează durata atacului şi scade severitatea acestuia. Pacienţii
care utilizează tratament la domiciliu şi-au îmbunătăţit calitatea vieţii şi au o mai
bună performanţă la muncă, şcoală şi în activităţi sociale. De asemenea, s-a arătat
că majoritatea pacienţilor au învăţat autoadministrarea destul de uşor şi şi-au
păstrat această abilitate pe termen lung. În plus, prin autoadministrarea
tratamentului la domiciliu s-a obţinut o reducere considerabilă a costurilor
îngrijirii acestor pacienţi.
Profilaxia pe termen scurt
În cazul expunerii la factorii precipitanti (ex. intervenție stomatologică) se poate
opta pentru administrarea profilactică de pdC1-INH.
Profilaxia pe termen lung
Această abordare terapeutică are rolul de a preveni/atenua recurențele. Trei clase
de medicamente și-au dovedit eficiența în acest sens: androgeni (Danazol®),
antifibrinolitice și pd-C1-INH.

V. BIBLIOGRAFIE
1. Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, et al. The international WAO/EAACI guideline for the
management of hereditary angioedema – The 2017 revision and update. Allergy. 2018;00:1 –
22. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60935-5
2. Dr. Hilary Longhurst Ph.D, Prof.Marco Cicardi MD Hereditary angio-oedema- The Lancet
Volume 379, Issue 9814, 4–10 February 2012, 474-481 https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(11)60935-5
3. Farkas H, Martinez-Saguer I, Bork K, et al. International consensuson the diagnosis and
management of pediatric patients with heredi-tary angioedema with C1 inhibitor
deficiency.Allergy. 2017;72:300-313. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60935-5
4. M. Cicardi K. Bork T. Caballero T. Craig H. H. Li H. Longhurst A. Reshef B. Zuraw on behalf
of HAWK (Hereditary Angioedema International Working Group) Evidence‐based
recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1
inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy.
Volume67, Issue2, February 2012, 147-157
https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011.02751.x