Sunteți pe pagina 1din 76

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

LUCRARE DE LICENŢĂ
FENOTIPURI ALE OBEZITĂȚII ÎN ROMÂNIA (ZONA DE SUD-VEST)

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:
Prof. univ. Dr. MOȚA MARIA

ÎNDRUMĂTOR ŞTIINŢIFIC:
Asist. univ. Dr. SIMONA POPA

ABSOLVENT:
VOINEA MIHAI VICTOR

CRAIOVA
2016
CUPRINS

Partea I
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII ÎN DOMENIU
1. INTRODUCERE.....................................................................................................4
2. OBEZITATEA.........................................................................................................6
A. Definiţia şi istoricul obezităţii......................................................................6
B. Epidemiologie................................................................................................6
C. Etiopatogenia obezității................................................................................7
o Factori genetici...................................................................................7
o Factori de mediu................................................................................8
D. Profilul antropometric în obezitate.........................................................9
o Greutatea, înălțimea...................................................................10
o Indicele de masă corporală........................................................10
o Grosimea pliurilor cutanate.......................................................10
o Circumferința abdominală și circumferința șoldului..............11
o Raportul circumferință abdominală /circumferință șold........11
o Raportul circumferință abdominală/înălțime..........................12
o Cirumferința pumnului.................................................................13
E. Clasificarea obezității....................................................................................13
F. Adipokinele și markerii inflamatori în obezitate......................................14
G. Consecințe metabolice ale obezității............................................................16
o Tulburări ale metabolismului glucidic ..........................................16
o Dislipidemia.....................................................................................18
o Hiperuricemia..................................................................................18
o Steatohepatita non-alcoolică..........................................................19
H. Obezitatea și riscul cardiovascular..............................................................20
3. SINDROMUL METABOLIC.................................................................................22
A. Definiție..........................................................................................................22
B. Epidemiologie................................................................................................22
C. Patogenia sindromului metabolic................................................................23
o Obezitatea și distribuția abdominală a țesutului adipos.............23
o Insulinorezistența............................................................................24
o Stilul de viață nesănătos.................................................................24
D. Componentele sindromului metabolic.........................................................25
o Obezitatea abdominală..........................................................................25

2
o Hiperglicemia..........................................................................................26
o Dislipidemia aterogenă (hipertrigliceridemia, scăderea HDL
colesterolului, particule de LDL mici și dense).....................................27
o Hipertensiunea.......................................................................................28
o Statusul proinflamator și protrombotic...............................................29
o Microalbuminuria .................................................................................30
E. Sindromul metabolic ca predictor al bolilor cardiovasculare................31
4. FENOTIPURI METABOLICE ALE OBEZITĂȚII..........................................33
A. Definiție..........................................................................................................33
B. Clasificarea fenotipurilor metabolice ale obezității...................................34
C. Epidemiologia fenotipurilor metabolice ale obezității...............................35
D. Etiopatogenia fenotipurilor metabolice ale obezității................................37
E. Implicațiile clinice ale fenotipurilor metabolice ale obezității..................48
F. Obezitatea metabolic nesănătoasă versus obezitatea metabolic
sănătoasă........................................................................................................41

Partea a II-a
CERCETĂRI PERSONALE
1. OBIECTIVELE LUCRĂRII................................................................................44
2. MATERIALE ȘI METODE.................................................................................45
3. REZULTATE.........................................................................................................49
4. DISCUȚII...............................................................................................................60
5. CONCLUZII..........................................................................................................62

BIBLIOGRAFIE..........................................................................................................................63

3
PARTEA I
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII ÎN
DOMENIU

1. INTRODUCERE

Obezitatea a atins proporții epidemice la nivel global, existând cel puțin 2,8 milioane de
persoane care mor în fiecare an din cauza acestei patologii, ca urmare a supraponderalității sau
obezității. Dacă inițial era asociată cu țările cu economii ridicate, obezitatea este acum răspândită
și în țări mai sărace sau în plină dezvoltare. Guvernele, societatea civilă, parteneri internaționali,
organizațiile non-guvernamentale și sectorul privat joacă roluri cheie în prevenirea obezității.[1]
Obezitatea este actualmente asociată cu numeroase tulburări metabolice și cardiovasculare, cum
ar fi rezistența la insulină, diabetul de tip 2, hipertensiunea arterială și dislipidemia [2-4]. Cu
toate acestea, aceste anomalii cardiometabolice nu se găsesc la toate persoanele obeze [5-6],
după cum reiese din pricina apariției unui subgrup de subiecți obezi aparent sănătoși, menționați
în această lucrare ca obezi metabolic sănătoși [11]. Mai multe studii au confirmat existența unor
indivizi metabolic sănătoși [7-10,24], reprezentând circa 40% din populația obeză. Persoanele
obeze metabolic sănătoase afișează un profil metabolic favorabil, caracterizat prin niveluri
ridicate de sensibilitate la insulină, o prevalență scăzută a hipertensiunii, precum și un profil
lipidic și inflamator favorabil.
Prevalența și severitatea obezității sunt în creștere dramatică în întreaga lume. Obezitatea
provoacă o scădere a speranței de viață, datorită disfuncțiilor metabolice și cardiovasculare
asociate. Prin urmare, în viitorul apropiat va deveni esențială diferențierea clară între persoanele
obeze cu risc crescut pentru boli metabolice și persoanele metabolic "sănătoase". Această lucrare
se concentrează pe dovezi științifice recente și urmărește să explice discrepanța între principalele
fenotipuri ale obezității în România.[11]
Utilizarea fenotipurilor a permis identificarea unor potențiale mecanisme diferite pentru creșterea
în greutate. În speță, fenotipurile sunt necesare pentru a preveni creșterea în greutate odată cu
trecerea vârstei la persoanele la care au fost întâlnite aceste mecanisme.[11][12] Înțelegerea
acestor noțiuni este importantă în tratamentul pacienților obezi.
Majoritatea persoanelor cu obezitate dezvoltă rezistență la insulină, diabet de tip 2, dislipidemie,
gută, hipertensiune și boli cardiovasculare. Cu toate acestea, aproximativ 10-25% din persoanele
obeze sunt metabolic sănătoase, cel mai probabil din cauza sensibilității păstrate la insulină.
Studii recente sugerează că inflamația țesutului adipos visceral, depunerea de grăsime ectopică și
disfuncția țesutului adipos mediază rezistența la insulină în obezitate, independent de masa totală
de grăsime din organism. Acest lucru sugerează că mecanisme dincolo de clasicul echilibru

4
caloric pozitiv, cum ar fi inflamația și eliberarea adipokinelor, determină consecințele metabolice
patologice la pacienții cu obezitate. [11]
Scopul acestei lucrări este de a oferi o imagine de ansamblu a nivelului actual de cunoștințe în
ceea ce privește caracteristicile moleculare și metabolice ale țesutului adipos alb, asociate cu
obezitatea metabolic nesănătoasă, respectiv sănătoasă. Lucrarea de față va evidenția și
implicațiile clinice ale fenotipurilor metabolice ale obezității, o antiteză între cele două tipuri de
obezitate, ultimele noutăți în domeniu legate de sindromul metabolic și noi întrebări ce pot fi
utilizate ca punct de plecare pentru alte cercetări.
Recomandările pentru tratamentul obezității ar trebui să diferențieze cu succes fenotipul obez
„sănătos” sau „nesănătos” pentru a identifica rapid pacientul obez ce va beneficia cel mai mult
de pierderea în greutate. În plus, sunt necesare noi strategii de tratament antiobezitate pe măsură
ce sunt descoperite și înțelese aceste fenotipuri.

5
2. OBEZITATEA

A. Definiţia şi Istoricul Obezităţii

Obezitatea este „boala caracterizată prin acumulare excesivă de grăsime în corp, într-o proporție
care este periculoasă pentru sănătate”. Această definiție convențională (tradițională) aparține
grupului de Experți OMS [13] și precizează că acumularea și distribuția țesutului adipos în
organism sunt variate, fiind însoțite de diferite consecințe asupra sănătății.
Definiția modernă a obezității este: ”boală neurochimică cronică și recurentă” [14], caracterizată
prin:
• Etiologie cunoscută în totalitate, respectiv dezechilibrul între input-ul și output-ul energetic.
• Patogeneză ce recunoaște perturbarea sistemelor feedback ale ingestiei alimentare,
cuprinzând neurochimia creierului (ex. Serotonina), leptina, dar și alte componente ale
sistemului neuroendocrim.
• Descrierea morfopatologică tipică a hipertrofiei și hiperplaziezi adipocitare, cu acumulare de
țesut adipos alb care reprezintă fundamentul greutății corporale.
• Modificări fiziopatologice induse de produșii secretați de adipocite: peptide inflamatorii,
citokine, substanțe procoagulante și angiotensinogen.
• Asocierea cu alte patologii, dintre care cele mai importante sunt: diabetul zaharat tip 2,
dislipidemia, hipertensiunea, cardiopatia ischemică, apneea de somn și unele forme de
cancer.[15]
În mod evident, ambele definiții tratează obezitatea drept boală, spre deosebire de alți
cercetători, conform cărora, ea nu este recunoscută ca o entitate [16]. Această contradicție în
opinii are conotații importante și vizează în primul rând abordarea în practica medicală, pe lângă
prescrierea medicamentelor și strategia cercetării domeniului.
Obezitatea este o boală multifactorială, cronică, caracterizată prin creșterea greutății corporale
în exces pe seama țesutului adipos, având un impact individual, socio-economic, cultural și
populațional impresionant.
O definiție completă trebuie să înglobeze și elemente cantitative. În cazul de față, acestea vizează
cuantificarea creșterii ponderale, adică măsurarea eficace a elementului clinic caracteristic al
bolii. Organizația Mondială a Sănătății recomandă doi parametri antropometrici [1,13]: indicele
de masă corporală (IMC) și circumferința abdominală (CA). Vom dezbate acești parametri mai
departe în acest capitol.

B. Epidemiologie
Obezitatea a fost observată timp de mii de ani. Unele dintre cele mai timpurii reprezentări ale
formei umane în artă și sculptură pot fi considerate obeze.[25] Cu toate acestea, abia în secolul al

6
XX-lea, în anul 1998, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a recunoscut în mod oficial
obezitatea ca fiind o epidemie globală.[13,23] În 2014, un studiu Lancet a estimat că numărul de
adulti supraponderali la nivel global a fost de 2,1 miliarde în 2013, comparativ cu 857 milioane
în 1980.[26]
În acest moment, obezitatea se consideră că ocupă locul al treilea, după fumat și hipertensiunea
arterială, drept factor de risc major pentru mortalitate prematură și dizabilități.[15]
Un studiu american [27] arată că actuala epidemie de obezitate a fost raportată în toate regiunile
lumii. Cea mai mare rată de obezitate a fost raportată în insulele din Pacific și cele mai mici cifre
au fost observate în Asia. Cifrele din Europa și America de Nord sunt în general ridicate, în timp
ce nivelul de obezitate din Africa și țările din Orientul Mijlociu este variabil [28].
În România, date concludente, însă indirecte legate de prevalența obezității rezultă din epidemia
de noi cazuri de diabet zaharat tip 2, evidențiată în ultimul deceniu. Studiul prospectiv de analiză
epidemiologică a diabetului zaharat nou depistat (EPIDIAB – epidemia de diabet), defășurat de
Federația Română de Diabet, arată că numărul de cazuri nou diagnosticate de diabet zaharat tip 2
s-a triplat, 82% dintre cazuri fiind cu suprapondere și obezitate. Programul Național de evaluare
a stării de sănătate a populației că aproximativ 30% din populația adultă a României (2,5
milioane de oameni) prezintă risc de îmbolnăvire prin diabet zaharat, în timp ce 7% prin boli
cardiovasculare și 6% prin cancer. Cea mai mare parte a acestor riscuri derivă în mod direct din
greutatea peste normal a indivizilor, dar și a stilului nesănătos.[29]
În final, cifrele de la nivel mondial atestă faptul că obezitatea este o patologie metabolică de
temut, atât prin prevalența crescută, cât și prin comorbiditatea pe care o generează. Prevenirea
acestui tip de boală metabolică populațională este o adevărată provocare lansată mileniului trei,
în care educația maselor trebuie efectuată în paralel cu cercetarea patologiilor și a noilor metode
de tratament.

C. Etiopatogenia obezității
Obezitatea este o afecțiune multifactorială. Este considerat că, la nivel individual, un număr mare
de cazuri de obezitate își are explicația într-o combinație de consum excesiv de calorii și lipsa
parțială sau totală a activității fizice. [30] Cazurile cu etiologie ereditară, boli psihice sau motive
medicale sunt limitate. [31] În realitate, există studii care demonstrează că la nivel cultural și
social cele mai multe cazuri de obezitate au avut un nivel mai mare din pricina unui regim
alimentar savuros și foarte accesibil [32] a dependenței acute, din ce în ce mai crescute, de
mașină și a tehnologizării/mecanizării.[33]
Factorii etiopatogenici ai obezității ar putea fi clasificați în două grupe: genetici și de mediu.
Factori genetici
ü poligenici (gene de susceptibilitate)
ü obezităţile monogenice (mutaţii genetice rare)
ü boli congenitale/sindroame genetice: Ahlstrom, Laurence-Moon-Biedl, Cohen și
Carpenter

7
ü Factori intrauterini și epigenetici
Implicarea acestor factori genetici în etiopatogenia obezităţii are loc în 3 moduri: factori
poligenici (sau gene de susceptibilitate), boli congenitale/sindroame genetice asociate cu
obezitate, mutaţii genetice rare (obezităţile monogenice)[34,35]
Genele de susceptibilitate sunt reprezentate de un set de gene comune care, în momentul în care
există într-o anumită formă, la o anumită persoană, oferă o susceptibilitate crescută de apariţie a
obezității la acel individ [34]. Contribuţia factorilor genetici la modalitatea de variaţie a greutăţii
corporale este aproximată la 40-70% [35].
Genele comune au rol în mai multe procese care contribuie la geneza excesului ponderal [35]:
reglarea acumulării și distribuției ţesutului adipos, rata metabolică şi răspunsul la activitatea
fizică și alimentație, controlul aportului caloric şi al alegerii în mod preferenţial al anumitor
tipuri de alimente. Există în acest moment 3 tipuri de cercetare prin care se încearcă identificarea
genelor implicate în geneza obezităţii poligenice: studiile de linkage (genome-wide linkage),
studiile de asociere și genome-wide association studies (GWAS) [37].
Factori de mediu
Stilul de viaţă nesănătos:
ü alimentaţia mediu sau puternic hipercalorică, bogată în dulciuri concentrate și grăsimi
ü consumul de alcool
ü sedentarismul
ü stresul (psihosocial, profesional)
ü deprivarea de somn
Factori ambientali ce favorizează stilul de viaţă nesănătos (modelul epidemiologic al
obezităţii, mediul obezogen):
ü factorii corelați cu alimentaţia: factorii economici (inclusiv preţul alimentelor), calitatea
alimentelor, dimensiunea porţiilor, densitatea energetică, modul alimentaţiei (alimentaţia
naturală), frecvenţa meselor, alimentaţia de tip fast-food, compoziţia alimentaţiei (băuturi
acidulate cu mult zahăr, alimente bogate în grăsimi sau zahăr artificial)
ü anturajul
ü factori legaţi de sistemul socio-economic[35]
Alți factori:
ü Factori hipotalamici și endocrini (destul de rar): hipotiroidism, hiperparatiroidism,
sindromul Cushing, ovar polichistic, deficitul hormonului de creştere, traumatisme
hipotalamice sau diverse tumori
ü Factori psihologici: prin inducerea de tulburări de comportament alimentar (anxietatea
sau depresia)
ü Medicamente (ocazional): insulina, anticoncepţionale, corticoterapie, antidepresive
triciclice, sulfonilureicele
ü Întreruperea fumatului în absenţa unei planificări și diete corespunzătoare
ü Statusul socio-economic al individului

8
ü Tulburări diverse de comportament alimentar: gustări interprandiale cu densitate calorică
extrem de mare, bulimie, binge eating, sindromul de alimentaţie nocturnă, inhibiţia
alimentară
ü Factori fiziologici: sarcină, lactaţia, menopauză
ü Toxine, virusuri, microflora intestinală[35,36]

Mecanismele de producere a obezității sunt multiple și de multe ori intricate. Printre acestea se
numără:
• Creșterea aportului alimentar are loc în foarte multe situaţii. Sistemul de controlare pentru
ingestia de alimente încorporează un centru al saţietăţii, situat în hipotalamusul centromedial
şi un centru pentru foame, localizat în hipotalamusul lateral. O anumită excitare în cadrul
centrului saţietăţii duce la inhibiția centrului foamei și întrerupe ingerarea de alimente.
Exitarea centrului foamei determină creşterea aportului alimentar. Există, în mod clar, o
integrare superioară, superioară, a activităţii centrilor respectivi.
• Scăderea consumului energetic, prin reducerea cheltuielilor energetice prin efort fizic și o
reducere a energiei necesare procesului de termoreglare.
• Perturbarea metabolismului adipocitar include: scăderea lipolizei, creșterea lipogenezei,
creșterea nivelului de colesterol.
Adipocitele sunt un rezervor de energie, iar acesta se restrânge sau se extinde în raport cu balanța
energetică a organismului. Își au originea în precursori (preadipocite), iar astfel încorporează
calorii nutriţionale. Adipocitele îşi măresc dimensiunile în mod gradual până la o masă de cca
1µg, după care mărirea se oprește. În cazul în care aportul de energie continuă, noi adipocite din
precursori sunt foarte, astfel că numărul acestora creşte treptat şi masa totală a ţesutului adipos
ajunge la dimensiuni foarte mari prin hiperplazie.
În momentul în care adipocitele s-au format, este relativ dificilă diferenţierea lor. Există teoria
„efectului roţii cu clicheți", dat fiind faptul că acest „model de roată” se poate învârti într-o
singură direcție. Indiferent dacă are loc scăderea în greutate, numărul de adipocite rămâne fix.
Prin urmare, mărimea acestora revine la normal, sau chiar scade, doar dacă scăderea în greutate
continuă. Stimulul induce diferenţierea adipocitelor din preadipocite nu s-a găsit încă. Se
consideră că este implicată lipoproteinlipaza ţesutului adipos. Acţionează pe chilomicronii şi
lipoproteinele cu densitate foarte joasă din circulaţie, activând degradarea trigliceridelor în acizi
graşi liberi și glicerofosfat. Cei din urmă pot intra în adipocite, se reesterifică în trigliceride şi
astfel se depun. [37]

D. Profilul antropometric în obezitate


Parametrii antropometrici clasici pentru evaluarea obezității sunt: greutatea, înălțimea și
circumferința taliei. IMC (indicele de masă corporală), este calculat ca: greutatea (kg) / înălțime
(m²), fiind utilizat pentru a clasifica obezitatea și riscul de boli metabolice sau cardiovasculare.

9
Au fost propuse praguri de IMC mai mici pentru excesul de greutate și obezitate pentru regiunea
Asia-Pacific, deoarece această populație pare a avea un risc crescut de boli, cauzate de greutatea
și înălțimea mai reduse (a se vedea Tabel II).
Excesul de grăsime abdominală, evaluat prin măsurarea circumferinței taliei sau raportului talie-
șold, este asociat în mod independent cu un mai mare de risc de dezvoltare diabet zaharat și boli
cardiovasculare. Măsurarea circumferinței taliei este un surogat pentru țesutul adipos visceral și
ar trebui să fie efectuată în plan orizontal, deasupra crestei iliace, conform Harrison. [41]

o Greutatea și înălțimea

Acești doi parametri antropometrici sunt absolut vitali în evaluarea obezității, jucând un rol cheie
în calculul indicelui de masă corporală. Greutatea și înălțimea sunt utilizate în clasificarea IMC-
ului, dar nu pot fi folosite drept instrument de diagnosticare.

o Indicele de masă corporală

Indicele de masă corporală (IMC) este un indicator statistic al masei unui individ raportată la
înălțimea persoanei respective. Așadar, IMC-ul este util numai pentru calcule și măsurători în
cadrul populației și nu este utilizat pentru a pune diagnosticul unui pacient. A fost inventat între
anii 1835 și 1850 ce către belgianul Adolphe Quetelet în timpul dezvoltării "fizicii sociale". IMC
este un parametru utilizat în clinică pentru a vedea dacă o persoană are o greutate sanatoasă,
raportată la înălțimea sa. [42]
Modul de calcul al IMC-ului este o metodă de analiză a gradului de obezitate tocmai datorită
simplității. Se calculează la fel, atât pentru femei, cât și pentru bărbați, însă rezultatele nu sunt
relevante în cazul gravidelor, copiilor, persoanelor cu masă musculară dezvoltată (atleți) sau
vârstnicilor.
Formula de calcul pentru IMC [Kg/m2] = G[Kg]/h2[m]:

o Grosimea pliurilor cutanate

Măsurarea grosimii pliurilor cutanate se face cu micrometre speciale (numite calipers). Sedii de
elecție sunt: zona subscapulară stângă, fața posterioară a brațului, brațul fixat în unghi drept pe
trunchi, jumătatea distanței dintre vârful acromionului și vârful olecranului.
Avantaje:
ü Metodă de măsurare relativ ieftină
ü Convenabilă
ü Portabilă
ü Rapidă și ușoară (cu excepția persoanelor cu IMC >35)
Limitări:
ü Nu atât de precisă precum alte metode

10
ü Foarte greu de măsurat la indivizii cu IMC de 35 sau mai mare

o Circumferința abdominală și circumferința șoldului

Circumferința abdominală este cea mai simplă și cea mai comună modalitate de a măsura
"obezitatea abdominală". Țesutul adipos dispus la nielul abdomenului este un factor important în
managementul obezității, chiar independent de IMC. Este circumferința abdomenului, măsurată
între rebordul costal și creasta iliaca. Circumferinţa abdominală se poate măsura cu ajutorul unei
panglici numerotate metric la nivelul abdomenului (în dreptul ombilicului) şi nu ar trebui, în mod
normal, să depăşească 94cm la bărbaţi şi 80cm la femei.
Avantaje:
ü Ușor de măsurat
ü Ieftin
ü Puternic corelată cu țesutul adipos la adulți, măsurată prin metodele cele mai precise
ü Studiile arată că circumferința taliei are o legătură strânsă cu boala și decesul [43]
Limitări:
ü Procedura de măsurare nu a fost standardizată
ü Lipsa unor standarde de comparație bune (date de referință) pentru circumferința taliei la
copii
ü Poate fi dificil de măsurat și mai puțin precisă la persoanele cu un IMC≥35Kg/m2 [45]

Grupul etnic Circumferința abdominală


Europa
ü Bărbați >94 cm
ü Femei >80 cm
China și Asia de Sud
ü Bărbați >90 cm
ü Femei >80 cm
Japonia
ü Bărbați >85 cm
ü Femei >90 cm
America Centrală și de Sud A se utiliza valorile pentru Asia de Sud până când sunt
disponibile valori mai exacte.
Orientul Mijlociu și de Est A se utiliza valorile pentru Europa până când sunt
disponibile valori mai exacte.
Populația Arabă din Est A se utiliza valorile pentru Europa până când sunt
disponibile valori mai exacte.
Tabel II. Valori de referință pentru circumferința abdominală din punct de vedere etnic [40]

o Raportul circumferință abdominală/circumferință șold

11
Ca și circumferința taliei, raportul talie-șold este, de asemenea, utilizat pentru a măsura
obezitatea abdominală. Acesta se calculează prin măsurarea taliei și șoldului, împărțind apoi
rezultatul măsurătorii taliei la rezultatul măsurătorii șoldului.
Avantaje:
ü Bună corelație cu nivelul de țesut adipos, măsurat prin metodele cele mai precise
ü Ieftin
ü Studiile că raportul circumferință abdominală/circumferință șold este un factor predictiv
pentru boală și deces la adulți [44]
Limitări:
ü Mai predispus la erori de măsurare, deoarece necesită două măsurători
ü Mai dificil de măsurat șoldul decât măsurat talia
ü Mai dificil de interpretat rezultatul final, în comparație cu circumferința abdominală în
sine, deoarece raportul circumferinței talie-șold poate fi dat de creșterea grăsimii
abdominale sau scăderea masei musculare în jurul șoldurilor
ü Transformarea măsurătorilor într-un raport duce la o pierdere de informații: doi indivizi
cu IMC-uri diferite ar putea avea același raport circumferință abdominală/circumferință
șold
ü Poate fi dificil de măsurat și mai puțin precis la persoanele cu un IMC de 35 sau mai
mare
În literatură se menționează faptul că raportul talie/șold nu trebuie să depășească 0,85 la femei, și
0,90 la bărbați. [45]

o Raportul circumferință abdominală/înălțime

Raportul circumferință abdominală/înălțime (în engleză, waist-to-hip ratio, WHtR) este definit ca
circumferința taliei lor împărțită la înălțime, ambele măsurate în aceleași unități. WHtR este o
măsură a distribuției de grăsime corporală. Valori mai mari ale WHtR indică un risc mai mare de
boli cardiovasculare legate de obezitate; este corelat cu obezitatea abdominală. [46]
Un studiu din 2010 pe aproximativ 11.000 pacienți de până la opt ani a concluzionat că WHtR
este un parametru mult mai bun de măsurare a riscului de atac de cord, accident vascular cerebral
sau deces decât indicele de masă corporală, atât de utilizat pe scară largă. [47] Cu toate acestea,
un alt studiu din 2011, pe 60.000 subiecți, întins pe o durată de până la 13 ani, a constatat că
raportul talie-șold (atunci când este ajustatepentru IMC) a fost un predictor mai bun de
mortalitate a bolilor cardiace ischemice decât WHtR. [48]
Invers, WHtR nu a fost un bun predictor pentru diabetus melitus cu debut recent în cel puțin un
studiu. [49]
Un WHtR de peste 0.5 este critic și semnifică un risc crescut; o revizuire sistematică a unui alt
studiu din 2010 a concluzionat că "WHtR poate fi avantajos deoarece evită necesitatea pentru
valori de referință pentru vârstă, sex și etnie". Pentru persoanele sub 40 de ani, valoarea critică

12
este de 0,5, iar pentru persoanele în varsta de 40-50 valoarea critică este cuprinsă între 0,5 și 0,6,
în timp ce pentru persoanele de peste 50 de valorile critice încep de la 0,6. [50]

o Circumferința pumnului

Circumferința pumnului este un parametru mai exact utilizat în calcularea nivelului de obezitate,
alături de circumferința gâtului, lățimea cotului și altele.
Excesul de grăsime este unul dintre principalii factori determinanți ai rezistenței la insulină, care
reprezintă baza metabolică pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Mai mult decât atât, un
studiu din 2011 arată că există o legătură strânsă între circumferința pumnului și insulino-
rezistența la copiii și adolescenții obezi. [51]
Circumferința pumnului este un bun parametru antropometric pentru a evalua suprafața secțiunii
transversale a oaselor lungi, fiind un indice simplu și bine cunoscut în ceea ce privește
dimensiunile scheletice. Constatările acelui studiu din 2011 arată că pumnului explicat o variație
mai mare a rezistenței la insulină, comparativ cu datele oferite de IMC și derivația standard într-o
populație de copii și adolescenți supraponderali/obezi.
În ciuda utilizării pe scară largă a măsurătorilor circumferinței taliei, nu există nici un protocol de
măsurare uniform acceptat, rezultând într-o varietate de tehnici utilizate în practică. Prin urmare,
circumferința pumnului ar putea luată în considerare în clasificarea obezitatii pentru predicția
rezistenței la insulină și, eventual, riscul cardiovascular (CV). [51]

E. Clasificarea obezității

Garrow sugerează o clasificare a obezității în funcție de IMC, o clasificare ce a fost


acceptată și de OMS. IMC=greutate (Kg)/înălțime²(m²).
ü Valori normale: IMC=18,5-24,9 kg/m²
ü Subpondere: IMC<18,5 kg/m²
ü Suprapondere: IMC=25-29,9 kg/m²
ü Obezitate grad I: IMC=30-34,9 kg/m²
ü Obezitate grad II: IMC=35-39,9 kg/m²
ü Obezitate grad III sau morbidă: IMC≥40 kg/m² [38]

Clasificare Clasificare după Clasificare clinică Clasificare


după IMC procentul histopatologică
excesului ponderal
Gradul I - IMC Gradul I - exces de 20- Abdominală (centrală, androidă) cu 2 Hipertrofică
30-34,9 Kg/m² 25% componente: subcutană și viscerală
Circumferinta talie >80 cm la femei,
și >94 cm la bărbați

13
Raport talie/șold >0,85 la femei, și
>0,90 la bărbați
Histologic, acest tip de obezitate este
hipertrofică [39]
Gradul II- IMC Gradul II - exces de 25- Gluteofemurală (ginoidă) Hiperplazică
35-39,9 Kg/m² 30% Circumferinta talie <80 cm la femei,
și <94 cm la bărbați
Raport talie/șold <0,85 la femei, și
<0,90 la bărbați
Histologic, acest tip de obezitate este
hiperplazică [39]
Gradul II- IMC Gradul II - IMC >30% Mixtă
≥ 40 Kg/m²
Tabel I – Clasificarea obezității în funcție de IMC, exces ponderal, examen clinic și
histopatologic

Indicele de masă corporală nu poate să aprecieze mereu nivelul de masă grasă al organismului
uman. La copii, indicele Quetelet este adesea insuficient, dat fiind faptul că greutatea și talia nu
evoluează în mod paralel în timpul creșterii. În această categorie intră și atleții, care au o masă
musculară crescută și care pot avea un IMC ridicat fără a fi obezi, creșterea în greutate fiind
datorată în mare parte masei slabe. Vârstnicii pot avea și eu un indice de masă corporală în limite
normale, însă cu un procent mai scăzut de masă musculară și mai crescut de masă grasă. După
cum se poate vedea, există variații în funcție de situația individului. În continuare, IMC nu poate
fi calculate la gravide. Acest parametru nu aduce informații adiționale legate de distribuția
țesutului adipos.

F. Adipokinele și markerii inflamatori în obezitate


Epidemia de obezitate la nivel mondial a adus multă atenție spre zona de cercetare care vizează
întelegerea biologiei adipocitelor și evenimentele care au loc în țesutul adipos și în organele de
persoanele obeze. Acumularea de dovezi indică faptul că obezitatea cauzează inflamație cronică
de un grad scăzut și că acest lucru contribuie la disfuncții metabolice sistemice asociate cu
tulburări de obezitate. Țesutul adipos funcționează ca un organ cheie endocrin prin eliberarea de
multiple substanțe bioactive, cunoscute sub numele adipokine, care au activități pro-inflamatorii
sau anti-inflamatorii. Producția sau secreția dereglată a acestor adipokine, datorită disfuncției
țesutului adipos, poate contribui la patogeneza complicațiilor legate de obezitate.
Adipokinele.
Țesutul adipos a fost considerat în mod tradițional locul de stocare a energiei pe termen lung, dar
se apreciază acum faptul că are un rol cheie în integrarea metabolismului sistemic. Această
funcție metabolică este mediată, în parte, prin capacitatea sa de a secreta numeroase proteine.
Factorii care sunt secretați de țesutul adipos sunt denumiți în mod colectiv adipokine [52].
Important este faptul că, după instalarea obezității, starea secretorie a unei depozit de țesut adipos

14
poate fi modificată prin schimbări în compoziția celulară a țesutului, inclusiv modificări în
numărul, fenotipul și localizarea celulelor imune, vasculare și structurale. Expresia de adipokine
poate varia, de asemenea, în funcție de locația unui depozit teșut adipos: pulmonar, epicardic,
perirenal, subcutanat. Două cele mai încărcate și importante sunt țesuturile adipoase viscerale și
subcutanate, care produc profile unice ale adipokinelor [53]. În plus, depozitele de adipocite
există în tot organismul, în asociere cu mai multe organe, inclusiv cordul și rinichii. Adipocite
există, de asemenea, în măduva osoasă, plămâni și adventicea vaselor de sânge majore. În unele
cazuri, s-a arătat că dietele bogate în calorii pot promova dezvoltarea unui status pro-inflamator
în aceste depozite într-o manieră similară cu cea observată în țesutul adipos subcutanat și visceral
[54]. Deși importanța funcțională individuală a multora dintre aceste depozite adipoase este în
general necunoscută, dovezi recente sugerează că modificări ale secreției de adipokine, induse
prin schimbarea dietei, pot influența modul de funcționare al țesutului asociat [55].
Tipuri de adipokine.
Adipsina (de asemenea, cunoscută sub numele de factorul D) a fost identificată ca o adipokină în
1987. În 1993, factorul de necroză tumorală (TNF) a fost identificat drept un produs pro-
inflamator al țesutului adipos, care este indus în modelele de diabet și obezitate, oferind dovezi
pentru o legătură funcțională între obezitate și inflamație [56].
Ulterior, leptina a fost identificată drept o proteină specifică secretată de țesutul adipos, care
reglează aportul alimentar și consumul energetic în într-o manieră endocrină. În mod similar,
identificarea inhibitorului activatorului plasminogenului 1 (PAI1), un inhibitor al fibrinolizei, ca
o adipokină care este puternic localizată în depozitele adipoase viscerale în obezitate, sugerează
o legatură între obezitate și tulburările trombotice. Aproximativ în același timp, adiponectina (de
asemenea, cunoscut sub numele de ADIPOQ și ACRP30) a fost identificată ca adipokină
specifică. Expresia adiponectinei s-a dovedit a fi scăzută în obezitate, iar studii pe organisme
experimentale au arătat că adiponectina protejează împotriva mai multor tulburări metabolice și
cardiovasculare, care sunt asociate cu obezitatea.
Aceste rezultate au fost surprinzătoare, deoarece majoritatea adipokinelor stimulează
răspunsurile inflamatorii, sunt crescute în obezitate și provoacă boli metabolice induse de
obezitate și boli cardiovasculare. Colectiv, aceste descoperiri au condus la ideea că disfuncțiile
metabolice care se datorează excesului masei de țesut adipos pot rezulta parțial dintr-un
dezechilibru în exprimarea adipokinelor pro- si anti-inflamatorii, contribuind astfel la
dezvoltarea complicațiilor legate de obezitate. În consecință, conceptul că adipokine
funcționează ca regulatori ai homeostaziei organismului a primit atenție pe scară largă de la
comunitatea de cercetare [57][58].
Markerii inflamatori.
Inflamația este un răspuns fiziopatologic al unei rețele complexe de semnale chimice, tipuri de
celule și interacțiuni, ca răspuns la leziuni tisulare împotriva unui proces patogen, traumatic sau
toxic. Răspunsul inflamator este rezultatul echilibrului între moleculele pro și anti-inflamatorii
[59], cum ar fi factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina-6 (IL-6), leptina,

15
rezistina, MCP 1, proteina C-reactivă (CRP) și molecula antiinflamatorie a adiponectinei. Aceste
molecule sunt implicate puternic în gestionarea chemotaxiei, migrării și proliferării celulelor.
Producția celor mai multe adipokine este crescută în obezitate, iar aceste proteine pro-
inflamatorii de obicei funcționează pentru a promova boli metabolice legate de obezitate. În plus
față de leptină, TNF și IL-6, adipokine recent identificate care promovează inflamația includ
retinol proteina 4 (RBP4), lipocalina 2, IL-18, angiopoietina-proteina 2 (ANGPTL2), CCL2,
CXC, CXCL5 și nicotinamida fosfo riboziltransferaza (NAmPT). [58]
Creșterea proteinei C reactive a fost corelată cu multiple alte componente ale sindromului
metabolic (talie, greutate, insulină, țesut adipos visceral, glicemie), drept rezultat al excesului de
citokine proinflamatorii ca TNF-alfa și IL-6, citokine produse de țesutul gras subcutanat și
visceral în exces.
Creșterea valorii proteinei C reactive, în afara unui focar inflamator, arată inflamația și
instabilitatea plăcii de aterom, existând un risc crescut de evenimente cardio vasculare acute,
inclusiv deces. Valorile plasmatice ale proteinei C peste 3ng/ml cresc riscul de deces de 2-3 ori,
iar cele peste 100ng/ml îl cresc chiar de 5 ori. [60]

G. Consecințe metabolice ale obezității


Primele consecințe ale obezității implică o serie de schimbări metabolice care au fost grupate
împreună pentru a defini "sindromul metabolic" [61]. Acestea includ dislipidemia și modificări
ale homeostaziei metabolice, inclusiv rezistența la insulină, care este caracteristica principală a
diabetului de tip 2. Progresia de la obezitate la disfuncții metabolice și apoi la diabet apare în
cele din urmă, dacă nu există intervenții terapeutice semnificative.
Dislipidemia asociată cu obezitatea include trigliceride crescute [62], niveluri mai ridicate ale
unor forme specifice de lipoproteine cu densitate joasă (LDL) [63] și niveluri reduse ale unor
lipoproteine cu densitate mare (HDL), aceste modificări fiind cunoscute ca aterogene [62].
Supraponderea implică un risc de două ori mai crescut de trigliceride ridicate, HDL redus și
sindrom metabolic. Obezitatea aduce un risc crescut de patru ori mai mare pentru diabet [61].
Statistici alarmante arată o creștere de 69% a incidenței diabetului tip 2 la adulți între 2010-2030
în țările în curs de dezvoltare [63] și cu 20% în țările dezvoltate [64].

• Tulburări ale metabolismului glucidic

Insulinorezistența.
Insulina reduce glucoza din sânge prin inducerea absorbției glucozei în țesuturi precum cel
muscular scheletic, adipos și inima. Insulina inhibă, de asemenea, producția de glucoză în ficat,
rinichi și intestinul subțire, controlând nivelul glucozei din sânge. Insulinorezistența apare atunci
când țesutul sensibil la insulină (amintit mai sus) pierde capacitatea de răspuns la insulină. In
testele de sensibilitate la insulină, insulinorezistența are următoarele caracteristici:
hiperinsulinemie și hiperglicemie à jeun, hemoglobină glicozilată (HbA1c) crescută,

16
hiperglicemie postprandială, hiperlipidemie, toleranță scăzută la glucoză, toleranță diminuată la
insulină, scăderea ratei de absorbție a glucozei, creșterea producției de glucoză hepatică,
pierderea primei faze de secreție de insulină, hipoadiponectinemia și creșterea markerilor
inflamatorii în plasmă.
Prediabetul.
Prediabetul este, de obicei, asimptomatic și este definit drept "glicemie mai mare decât cea
normală, dar nu suficient de mare pentru diabet" [67]. Prevalența prediabetului este estimată
16,5% pentru populația din România cu vârste cuprinse între 20-79 ani [65] și aproximativ 26%,
prin comparație, (79 milioane de adulți) pentru populația din Statele Unite [66]. Un raport al
Centrului pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) din Statele Unite [67] a indicat că doar
11% dintre cei cu prediabet sunt conștienți de acest lucru. Deși nu există cifre concludente pentru
populația din România, putem presupune că procentul este scăzut chiar și în cadrul populației din
această țară.
Există trei metode utilizate pentru a măsura prediabetul și intervalele diabetice (glicemia à jeun,
hemoglobina glicozilată (Hb A1c) și testul oral de toleranță la glucoză], dar instrumentul clinic
cel mai frecvent utilizat pentru a măsura nivelul de glucoză din sânge pentru diagnosticarea
diabetului (de exemplu, Hb A1c ≥ 6,5%) la adulți este hemoglobina glicozilată [68]. Potrivit
Institutului Național de Diabet și Boli Digestive și de Rinichi din SUA [69], A1C este “un test de
sânge care oferă informații despre nivelurile medii ale glucozei din sânge pe parcursul ultimelor
trei luni". Prediabeul este, de asemenea, definit printr-o glicemie à jeun crescută și / sau tulburări
de toleranță la glucoză. Dintre cei cu prediabet, 15% - 30% vor progresa și vor dezvolta diabet
zaharat în termen de 5 ani [67].
Însă, în cazul în care o persoană cu prediabet face modificări ale stilului de viatâță (de exemplu,
pierde în greutate și crește activitatea fizică), nivelul de glucoză din sange ar putea reveni la
normal. S-a arătat că persoanele cu prediabet pot preveni sau întârzia diabetul zaharat de multe
ori pierzând o cantitate modestă de greutate (de exemplu, 5% - 7% din greutatea corpului) și
crescând activitatea fizică, permițând glucozei din sânge să revină la normal [70].
Clasificarea prediabetului, a stadiilor de toleranță la glucoză, poate fi exemplificat[ prin glicemia
a jeun și la 2h după ingestia a 75g de glucoză. Există trei tipuri de toleranță la glucoză:
• Toleranța la glucoză normală (TGN) - valori normale ale glicemiei a jeun și la 2h după 75g
glucoză oral; stadiu normoglicemic al toleranței la glucoză.
• Alterarea glicemiei a jeun (IFG = Impaired Fasting Glucose) - valori ale glicemiei a jeun
intre 100-125 mg/dl; la 2 ore după 75g de glucoză oral, nivelul glicemiei este normal.
• Alterarea toleranței la glucoză (IGT = Impared Glucose Tolerance) - valori normale pentru
glicemia a jeun ; valori ale glicemiei la 2h după ingestia de 75g de glucoză între 140-199
mg/dl) [71].
Diabetul.
Diabetul zaharat este un sindrom heterogen, descris printr-o tulburare foarte complexă a reglării
metabolismului energetic al organismului, afectând atât utilizarea glucidelor, lipidelor, precum și
celelalte metabolisme. Aceste alterări funcționează printr-un defect insulinosecretor ce este

17
asociat unei insulinorezistențe periferice foarte variabile. Există modificări biochimice pe care
aceste două tulburări le angrenează, rezultând modificări celulare funcționale urmate de leziuni
anatomice ireversibile în anumite țesuturi și organe. Paulescu afirmă, de asemenea, că cele 3
tipuri de efecte ce stau la baza simptomelor cardinale ale diabetului sunt:
ü creșterea nivelului glucoză în sânge și urină (alterarea metabolismului glucidic)
ü creșterea nivelului concentrației corpilor cetonici în sânge și urină (alterarea metabolismului
lipidic)
ü creșterea nivelului concentrației de uree în sânge (alterarea metabolismului proteic) [22, 71]
Criterii de diagnostic (în afara sarcinii) pentru diabetul zaharat:
În prezența simptomatologiei și a semnelor clinice de hiperglicemie(poliurie, polidipsie,
polifagie, scadere ponderala nejustificata):
• Glicemie a jeun ≥ 125 mg/dl sau
• Glicemie la 2h după ingestia de 75g de glucoză (TTGO) ≥ 200 mg/dl sau
• Glicemie in orice moment al zilei ≥ 200 mg/dl sau
• Hgemoglobina glicata (HbA1c) ≥ 6.5%
În absența semnelor clinice și simptomatologiei vor fi necesare două valori patologice
enumerate mai sus.

o Dislipidemia

Dislipidemia este o perturbare a metabolismului lipoproteinelor, a fracţiunilor lipidice din sânge,


existând o producție crescută (hiperlipidemie / hiperlipoproteinemie) sau un deficit
(hipolipidemie / hipolipoproteinemie), însă și modificări în compoziția acestora. Dislipidemia nu
induce manifestări clinice în mod direct, însă este factor de risc pentru afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice. Cu cât nivelul colesterolului LDL şi al trigliceridelor este mai ridicat, cu atât
riscul apariţiei unor boli cardiovasculare este mai mare.(16)
Dislipidemia poate avea etiologie de ordin genetic sau generată de stilul de viaţă: alimentaţie
nesănătoasă, fumat, consum de alcool în exces, lipsa activităţii fizice. Dislipidemia poate apărea
chiar și în cazul diabetului zaharat, hipotiroidismului, insuficienţei renale sau în urma unor
anumite tratamente. Dislipidemia este important factor de risc cardiovascular, apărând des
conexțiune cu afecţiuni precum obezitatea, hipertensiunea arterială diabetul de tip 2. De regulă,
dislipidemia trebuie analizată în cazul fiecărui pacient în parte, dat fiind faptul că aceleaşi valori
pot avea importanţă și valoare terapeutică diferită de la o persoană la alta. (15)

o Hiperuricemia

Hiperuricemia este puternic asociată cu obezitatea și sindromul metabolic și poate fi un predictor


pentru insulinorezistență și obezitate. Prevalența hiperuricemiei a crescut în ultimii ani, nu numai
în țările avansate, dar și în țările în curs de dezvoltare, împreună cu dezvoltarea economiilor lor.
S-a sugerat că hiperuricemia este asociată cu sindromul metabolic. [72,73]

18
Hiperuricemia este o condiție care este asociată în mod semnificativ cu markeri ai sindromului
metabolic, cum ar fi dislipidemia, intolerața la glucoză, hipertensiunea arterială, obezitatea
centrala, care sunt acceptați ca factori de risc cardiovascular. Hiperuricemia este asociată și cu
intoleranța la glucoză prin diverse mecanisme; cu toate acestea, cea mai importantă este
asocierea dintre insulină și rezistența renală la absorbția uraților. [79]
La pacienții normali insulina reduce clearence-ul renal al acidului uric și al sodiului, acțiuni
păstrate și în insulino-rezistență. La diabetici, glicozuria inhibă reabsorbția acidului uric, acesta
fiind excretat în urină . Așadar, hiperuricemia poate fi un marker al insulino-rezistenței la
diabetici. Hiperuricemia poate fi parțial responsabilă pentru dezechilibrul endocrin pro-
inflamator în țesutul adipos, care este un mecanism de bază al inflamației și insulinorezistenței la
subiecții cu sindrom metabolic.
Nivelurile sanguine crescute ale acidului uric, produsul final al degradării purinei la om, sunt
puternic asociate cu boli cardiovasculare și renale, hipertensiune și un risc general al mortalității
[74]. Hiperuricemia este frecvent prezentă în sindromul metabolic, conform unui alt studiu. [75]
Nivelurile serice ale acidului uric sunt corelate pozitiv cu componentele individuale ale
sindromului metabolic, în special obezitatea viscerală, iar această corelație este mai puternică
atunci când alte componente sunt de asemenea prezente [76]. În 1993 un studiu a sugerat că
hiperuricemia este parte a multitudinii de tulburări metabolice și hemodinamice, împreună cu
obezitatea abdominală, intoleranța la glucoză, rezistența la insulină, dislipidemia și
hipertensiunea arterială [77]. Alte studii au vizualizat prezența hiperuricemiei în sindromul
metabolic drept un răspuns secundar la obezitate și hiperinsulinemie și au atribuit acest lucru
efectelor insulinei asupra transportului proximal al uraților la nivel tubular, nivelului ridicat de
leptină, sau metabolismului purinic modificat [78].

o Steatohepatita non-alcoolică

Steatohepatita non-alcoolică (NASH, non-alcoholic steatohepatitis) face parte din spectrul de


boli caracterizate prin infiltrarea grasă a ficatului, variind de la steatoză, steatohepatită sau
ciroză. Steatoza hepatică cu sau fără hepatită, în absența consumului de alcool, a fost descrisă
pentru prima dată de Ludwig și colaboratorii și este menționată ca steatoza non-alcoolică sau
steatohepatită non-alcoolică [80]. Boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD, non-alcoholic fatty
liver disease) este comună, cu o prevalență estimată a populației în țările dezvoltate în jurul
valorii de 20-30% [81]. Creșterea rapidă a incidenței ar putea fi explicată prin recenta epidemie
de obezitate și sindrom metabolic, care se manifestă la nivel hepatic ca steatoză sau
steatohepatită non-alcoolică [82]. Cei mai mulți pacienți cu NAFLD au steatoză hepatică simplă,
fără progresie la steatohepatită și fibroză.
Dezvoltarea obezității metabolice, definită prin creșterea izolată în țesut adipos visceral în cazul
persoanelor care nu sunt obeze, este adesea văzută ca punct de plecare pentru dezvoltarea
NAFLD [83], ceea ce duce la cascada de evenimente care se termină cu formarea steatozei
hepatice.

19
Ficatul joacă un rol cheie în metabolismul lipidic; rolul său include absorbția și sinteza de novo a
acizilor grași liberi (AGL) urmată de conversia AGL în trigliceride cu esterificare. Aceste
trigliceride sunt apoi eliberate în circulație ca lipoproteine cu densitate foarte joasă (VLDL), sau
stocate ca vacuole trigliceridice în hepatocite [84]. AGL care nu sunt esterificați în trigliceride
vor fi metabolizați în ficat prin β-oxidare [85].
În boala ficatului gras non-alcoolic are loc o perturbare a acestei cascade de evenimente deoarece
cantitatea de AGL livrată/sintetizată în ficat este peste capacitatea oxidativă. Acest lucru duce la
creșterea sintezei trigliceridelor și sinteza acestora continuă să crească și să depășească volumul
care poate fi eliminat ca VLDL, trigliceridele acumulându-se în hepatocite, provocând steatoză
hepatică [84, 85]. Acest pas al dezvoltării steatozei hepatice este considerat drept primul pas în
patogeneza bolii ficatului gras non-alcoolic [60, 61].

H. Obezitatea și riscul cardiovascular


Obezitatea a atins proporții epidemice la nivel mondial atât în populația adultă, cât și la copii,
fiind asociată cu numeroase comorbidități, inclusiv hipertensiune arteriala (HTA), diabet zaharat,
dislipidemie, apnee obstructiva în somn, anumite tipuri de cancer, dar și boli cardiovasculare
(CV) majore. Din cauza efectelor sale dezadaptative asupra unor diverși factori de risc CV și
efectelor sale negative asupra structurii cardiovasculare, obezitatea are un impact major asupra
bolilor CV, cum ar fi insuficienta cardiacă, boala coronariana, moarte subită cardiacă, fibrilație
atrială, fiind asociată cu reducerea supraviețuirii globale. [86]
Prin risc cardiovascular (RCV) se înțelege gradul de risc pentru patologia cardiovasculară (CV)
aterostlerotică, predictibil prir. cuantificarea factorilor de risc (FR ) existenţi la fiecare persoană.
Factorii de risc sunt anumite caracteristici ale persoanei fără boală cardiovasculară, independent
corelate cu dezvoltarea ulterioară a bolii CV, neexistând obligatoriu o relație de cauzalitate între
factor și boală. FR se împart, după posibilitatea de a fi influențați, în factori modificabili
(controlabili terapeutic) și factori nemodificabili.
Printre factorii modificabili se numără HTA, dislipidemia, diabetul zaharat, obezitatea,
sindromul metabolic, insulinorezistența, stilul de viață pro-risc (fumat, sedentarism),
microalbuminuria, hiperuricemia, etc.
Factorii nemodificabili includ vârsta, istoria familială de AVC, CIC, sexul masculin, vechimea
diabetului zaharat, etc. [23]
Studii recente arată că nivelurile ridicate ale proteinei C reactive și leptină au fost asociate cu un
risc crescut de evenimente majore CV, dar leptina pare a fi un predictor mai puternic [87]. În
mod evident, creșterea markerilor inflamatorii este asociată cu insulinorezistența, obezitatea și
evenimentele cardiovasculare.[88] Obezitatea are multe efecte negative asupra hemodinamicii și
funcției cardiovasculare. Obezitatea mărește volumul total de sânge și debitul cardiac, output-ul
cardiac fiind mai mare.
În mod tipic, pacienții obezi au un debit cardiac mai mare, dar un nivel mai scăzut de rezistență
periferică totală la orice nivel dat al tensiunii arteriale [89]. Curba Frank-Starling este adesea

20
deplasată la stânga, din cauza creșterii volumului de umplere și tensiunii, sporind astfel munca
sistemului CV. Pacienții obezi sunt mai susceptibili de a fi hipertensivi decât pacienții slabi, iar
creșterea în greutate este de obicei asociată cu creșteri ale tensiunii arteriale [89].

21
3. SINDROMUL METABOLIC

A. Definiție

De-a lungul anilor, definiția sindromului metabolic (MetS) a cunoscut schimbări rapide, datorită
noilor descoperiri în domeniu. În anul 2014, Federația Internațională de Diabet (IDF) definea
sindromul metabolic ca acumularea a 4 din cei mai importanți factori de risc cardiovascular:
hipertensiunea, hiperglicemia/rezistența la insulină, obezitatea viscerală și dislipidemia aterogenă
(Federația Internațională de Diabet, 2014) [90]. Această nouă definiție este acceptată în întreaga
lume, și este folosită în practica medicală pentru a diagnostica boala. Conform definiției
Federației Internationale de Diabet, o persoană prezintă sindrom metabolic dacă îndeplinește
următoarele criterii:
• Obezitate centrală: Definită in functie de circumferința taliei
Plus oricare două din următoarele criterii:
• Nivel crescut de trigliceride: ≥ 150 mg/dl (1,7 mmol/L)
• Nivel scăzut de HDL colesterol: < 40 mg/dl (1,03 mmol/L) la bărbați
< 50 mg/dl (1,29 mmol/L) la femei
• Nivel crescut al presiunii arteriale: sistolică ≥ 130 mmHg sau diastolică ≥ 85mm Hg
• Nivel crescut de glucoză a jeun: ≥ 100 mg/dL (5,6 mmol/L)
Factorii de risc cuprinși în sindromul metabolic sunt interconectați, și au mecanisme de
producere, mediatori și căi metabolice comune. Dintre acești factori de risc, rezistența la insulină
este considerată cea mai importantă, datorită rolului său central în fiziopatologia sindromului
metabolic [90].
Pacienții cu sindrom metabolic au un risc crescut de a dezvolta boli cardiovasculare și diabet. Se
estimează că pacienții ce suferă de sindrom metabolic prezintă un risc de 5 ori mai mare de a
dezvolta diabet de tip 2. De asemenea, pacienții cu sindrom metabolic sunt de 3 ori mai
predispuși la infarctul miocardic sau cerebral. Aceste prognosticuri au făcut ca sindromul
metabolic să fie un motiv de îngrijorare major, devenind una dintre cele mai mari probleme de
sănătate publică din întreaga lume [90].

B. Epidemiologie.

Sindromul metabolic are o prevalență relativ ridicată în întreaga lume. Se estimează că 20-25%
din populația planetei suferă de sindrom metabolic. Acest procentaj al populației afectate este în
continuă creștere, datorită creșterii prevalenței obezității [91]. Din punct de vedere demografic,
s-au raportat următoarele statistici:

22
În Statele Unite, aproximativ 24% din populație suferă de sindrom metabolic. Conform
criteriilor NHANES (National Health and Nutrition Examination), 47 de milioane de oameni
sunt afectați de sindromul metabolic în Statele Unite, dintre care 44% depășesc vârsta de 50 de
ani [92]. Raportat la sexul pacienților, s-a raportat că 10% dintre femeile și 15% dintre bărbații
cu toleranță normală la glucoză, precum și 42% dintre femeile și 64% dintre bărbații cu toleranță
alterată la glucoză suferă de sindrom metabolic. Peste 80% din pacienții cu diabet de tip 2
prezintă sindrom metabolic [92]
O serie de studii a raportat o incidență crescută a sindromului metabolic în Europa. Aproximativ
un sfert din populația Europei prezintă acest sindrom. Cea mai crescută prevalență este întâlnită
în Grecia (41,8%) și Italia (34,1%). În Marea Britanie, femeile (47,5%) prezintă o incidență a
bolii mult crescută, comparativ cu bărbații (29,8%). În Grecia, bărbații (63%) prezintă cea mai
crescută incidență a sindromului metabolic [93].
În Asia, prevalența sindromului metabolic este cea mai crescută în India, cu un total de 31, 6%
din populație, în timp ce cea mai scăzută prevalență se întâlnește în sud-estul continentului.
Tabelul de mai jos indică prevalența sindromului metabolic în funcție de IMC:

Categorie IMC (kg/m2) Bărbați Femei


Greutate normală <25,0% 4,6% 6,2%
Supraponderal 25,0% – 29,9% 22,4% 28,1%
Obez >30% 59,6% 50,0%
Tabel III – Prevalența estimată a sindromului metabolic (%), folosind definiția ATP III a
greutății normale, supraponderii, obezității la femei și bărbați, conform NHANES III

C. Patogenia sindromului metabolic

o Obezitatea și distribuția abdominală a țesutului adipos

Prevalența obezității abdominale (definită ca circumferința taliei peste 88 cm la femei și 102 cm


la bărbați) a crescut în ultimul deceniu, iar acum depășește incidența obezității în general, cu
niveluri de 42,4% la bărbați și 61,3% la femei. [165] În special, cea mai mare creștere relativă a
prevalenței obezității abdominale a fost în rândul persoanelor fizice cu IMC de 30 kg / m2 [166].
Deși circumferinta taliei este un indice ușor de obținut de obezitate abdominală, aceasta nu face
distincție între compartimentele țesutului adipos - subcutanat și visceral. O serie de cercetători au
raportat anterior că țesutul adipos visceral (TAV) are o asociere puternică cu factori de risc
metabolici și sindrom metabolic decât țesutul adipos subcutanat (TAS) [167, 168]. Aceste studii
sunt limitate, totuși, de corelațiile mari între TAS și TAV-ul care fac dificilă distingerea între
contribuția TAS în comparație cu cea a TAV-ului, în ceea ce privește riscul metabolic.
În 2009, Pou și colaboratorii au efectuat un studiu important pentru a defini prevalența obezității
abdominale în ceea ce privește volumul ridicat de TAV și TAS, masurată printr-o tomografie

23
computerizată volumetrică (CT) [165]. Pentru a face acest lucru, ei au stabilit parametri pentru
nivelurile ridicate de TAS și TAV pe baza unui eșantion sănătos. Mai mult decât atât, cercetătorii
au examinat apariția diferitelor modele de distribuție în țesutul adipos și profile concomitente
metabolice factorilor de risc.
Participanții din studiul Framingham Heart (în număr de 3,348, dintre care 48% femei, vârsta
medie de 52 de ani) au fost supuși unei tomografii computerizate de tip multidetector, fiind
evaluate țesutul subcutanat adipos (TAS) și țesutul adipos visceral (TAV). Definițiile specifice
sexului ale TAS și TAV s-au bazat pe nivelurile percentilei 90 puncte dintr-o probă de țesut
sănătos. Factori de risc metabolic au fost examinați în subgrupuri cu TAS și TAV crescute.
Măsuri volumetrice crescute ale TAS și TAV au evidențiat o prevalență mare a TAS, de 30%, și
o prevalență de TAV crescută până la 40%, așa cum este definită de percentila 90 într-o probă de
țesut sănătos. Prevalența TAV crescut se mărește odată cu vârsta, în timp ce ridicată TAS scade
în randul persoanelor în vârstă.
Aproape un sfert din persoanele obeze sau persoane cu o talie mare nu au TAV crescut, în timp
ce 10% dintre femei și 20% dintre bărbații cu o circumferință a taliei normală au TAV crescut,
ceea ce sugerează că există clasificări greșite în cadrul categoriilor de obezitate abdominală. În
sfârșit, printre aceste subgrupuri de obezitate, IMC și circumferinta taliei au fost de fapt mai mici
în rândul grupurilor de risc mai ridicat.
Prevalența ridicată a TAS scade cu vârsta, în timp ce TVA ridicată crește în rândul persoanelor
de vârsta a 3-a. Aceste constatări sunt în concordanță cu observația că procesul de îmbătrânire
este asociat cu pierderea grăsimii subcutanate și câștigul acumulării de grăsime în depozitele
viscerale. În ciuda nivelului mai mare de țesut adipos visceral, dar mai mic de țesut adipos
subcutanat în randul persoanelor mai în vârstă, IMC de fapt scade cu vârsta în principal din
cauza pierderii de masă fără grăsimi.

o Insulinorezistența

În patogeneza sindromului metabolic, rezistența la insulină constituie cel mai important factor.
Ea reprezintă, de asemenea, legătura dintre componentele sindromului metabolic. Rezistența la
insulină este strâns legată de obezitatea centrală și, împreună, ele contribuie la patogeneza
afecțiunii. Este definită ca un defect în activitatea insulinei, care cauzează hiperinsulinemie. Un
factor major ce contribuie la instalarea rezistenței la insulină este excesul de acizi grași liberi
circulanți, eliberați din masa adipoasă crescută. Acizii grași liberi sunt cunoscuți pentru efectul
lor de scădere a sensibilității la insulină, inhibând preluarea mediată de insulină a glucozei [94].
Nivelul crescut de glucoză în circulația sangvină crește secreția de insulină de la nivel pancreatic,
de aici rezultând hiperinsulinemia.
Insulina este un hormon antilipolitic, iar hiperinsulinemia duce la creșterea lipolizei la nivelul
trigliceridelor din depozite, fapt ce determină creșterea nivelului de acizi grași liberi. [94].

o Stilul de viață nesănătos

24
În prezent, lumea se îndreaptă cu repeziciune către diete bogate în grăsimi și carbohidrați. De
asemenea, din cauza stilului de viață dezordonat, din ce în ce mai mulți oameni nu-și găsesc timp
pentru exerciții fizice. Astfel, la aportul excesiv de alimente nesănătoase se adaugă și lipsa
activității fizice. Corpul este obișnuit să se adapteze la schimbări minore în nutriție, datorită
funcțiilor metabolice și endocrine. El este, totuși, incapabil de a se adapta la schimbări majore de
nutriție, acest lucru ducând la apariția obezității [94].
La indivizii obezi, hormonul numit leptină joacă un rol important. Studiile au demonstrat că
hormonul sațietății, leptina, face ca grăsimea să se depoziteze în primul rând în adipocite. Atâta
timp cât excesul de grasime este limitat la adipocite, acesta nu produce efecte adverse asupra
sănătății unei persoane. La persoanele obeze, există un dezechilibru al leptinei [94]. Deficitul de
leptină, sau rezistența la aceasta, duce la depunerea de grăsime în țesuturi, și nu în adipocite.
Această dispunere ectopică a grăsimii se observă de regulă în regiunile centrale și viscerale ale
corpului, fapt ce duce la rezistența la insulină [94].
Conform noilor teorii, adipocitele viscerale și cele centrale sunt cele mai active metabolic. Acest
lucru explică lipoliza țesutului adipos visceral în exces, ce determină creșterea concentrației
plasmatice a acizilor grași liberi. Datorită proximității anatomice a ficatului, acizii grași liberi
ajung direct la acesta prin intermediul sistemului venos portal. Acizii grași liberi din țesutul
adipos central sunt eliberați direct în circulația sistemică [94]. Acumularea excesivă a acestora în
ficat și în circulația sistemică are o contribuție majoră în instalarea rezistenței la insulină.
Dislipidemia.
Patogeneza dislipidemiei din cadrul sindromului metabolic ține, în principal, de fluxul acizilor
grași liberi către ficat, rezultând creșterea producției de VLDL. Când nivelurile de insulină sunt
normale, secreția de VLDL în circulația sistemică este inhibată. Însă, în cazul rezistenței la
insulină, crește sinteza hepatică de trigliceride, ceea ce duce la hipertrigliceridemie. [94].
În sindromul metabolic, pe lângă dezechilibrul VLDL, are loc și scăderea HDL- și LDL-
colesterolului. Aceasta este o consecință a schimbărilor ce au loc în compoziția HDL, și la
nivelul metabolismului.
Hipertensiunea.
S-a demonstrat că hipertensiunea arterială și rezistența la insulină sunt în strânsă legătură.
Insulina este un vasodilatator ce facilitează reabsorbția sodiului la nivelul rinichilor. În cazul
rezistenței la insulină, se pierde efectul vasodilatator al acesteia, dar este păstrată funcția de
absorbție renală a sodiului. Hiperinsulinemia poate crește activitatea sistemului nervos simpatic
(SNS), și poate contribui la instalarea hipertensiunii arteriale [94].

D. Componentele sindromului metabolic.

o Obezitatea abdominală

25
Obezitatea abdominală constituie o componentă importantă a sindromului metabolic. Ea
constituie, la majoritatea pacienților, cauza deteriorării funcției cardio-metabolice. Studii de tip
observațional au identificat obezitatea abdominală ca fiind un predictor pentru disfuncțiile
cardio-metabolice, independent de indicele de masă corporală (IMC).
Dezvoltarea obezității abdominale.
Obezitatea de la nivelul jumătății superioare a corpului este rezultatul depozitării de țesut adipos
în compartimentele subcutanat și intraabdominal. Grăsimea intraabdominală este definită ca fiind
conținutul de țesut adipos dinăuntrul peritoneului și localizat perivisceral [95]. Acest tip de
obezitate poate apărea atât la femei, cât și la bărbați, dar este mai des întâlnită la aceștia.
Cu toate că factorii genetici contribuie la dezvoltarea grăsimii abdominale, principalele cauze ale
acesteia sunt obiceiurile și stilul de viață. Un procentaj din ce în ce mai mare al populației este
sedentar, și are o dietă constituită predominant din alimente înalt rafinate și bogate caloric. [95].
Toți acești factori contribuie la instalarea obezității abdominale.
Obezitatea abdominală și sindromul metabolic.
Obezitatea abdominală este corelată cu toți ceilalți factori ai sindromului metabolic.
1. Rezistența la insulină este corelată semnificativ cu obezitatea abdominală. Persoanele cu un
nivel crescut al țesutului adipos intraabdominal prezintă intoleranță la glucoză, și niveluri
crescute ale glicemiei. [95].
2. Obezitatea duce la alterarea concentrației de lipide: LDL scăzut, HDL scăzut și TG crescute.
3. Excesul de țesut adipos intraabdominal poate produce modificări în secreția de adipokine.
Obezitatea centrală stimulează secreția de glicerol, acizi grași liberi, și mediatori ai
inflamației, precum TNF-α, IL-6, PAL-1, și CRP. În același timp, persoanele obeze nu
prezintă adipokina cu rol cardioprotector numită adiponectină. [95].
4. Acizii grași liberi circulanți sunt de obicei eliberați din depozitele de grăsime subcutanată, în
timp ce depozitele de grăsime abdominală eliberează acizi grași liberi în circulația
splanhnică, ceea ce duce la acumularea acestora în ficat. Acizii grași liberi eliberați afectează
pancreasul, dereglând funcția celulelor beta. Expunerea acută a mușchilor scheletici la acizi
grași liberi poate duce la rezistență la insulină. Niveluri crescute ale acizilor grași liberi în
plasmă au fost asociate cu riscuri de boală cardiovasculară ischemică [95].
5. Persoanele obeze prezintă un nivel ridicat de proteină C reactivă, care este un indicator major
al prognosticului negativ în ceea ce privește afecțiunile cardiovasculare [95].

o Hiperglicemia

Intoleranța la glucoză este un termen ce reunește toate bolile metabolice care duc la un nivel
crescut al glucozei sangvine, ce poartă numele de hiperglicemie [96]. Intoleranța la glucoză
poate include fie alterarea glicemiei a jeun, fie alterarea toleranței la glucoză.
În sindromul metabolic, rezistența la insulină cauzează defecte în metabolismul glucozei. Aceste
defecte includ incapacitatea de a inhiba gluconeogeneza la nivelul ficatului, și incapacitatea de a
utiliza glucoza la nivelul țesuturilor sensibile la insulină. În aceste condiții, compensarea acțiunii

26
insulinei este esențială, ceea ce presupune creșterea secreției de insulină pentru a menține
valorile glicemiei. În caz că mecanismele compensatoare eșuează, apare hiperglicemia [94].
Fiziologie.
Rezistența la insulină duce la intoleranța la glucoză, producând un status hiperglicemic.
Rezistența la insulină de la nivelul creierului, țesutului adipos și ficatului contribuie la nivelul
crescut al glucozei în circulația sangvină. Principalul organ ce contribuie la hiperglicemie este
ficatul, întrucât este organul central ce controlează nivelul de glucoză sangvină, și menține
homeostazia lipidelor. În condiții normale, insulina duce la producția de macromolecule, lipide,
proteine și glicogen la nivel hepatic [96]. De asemenea, inhibă producția de glucoză la nivel
hepatic, împiedicând gluconeogeneza. În condiții de rezistență la insulină, gluconeogeneza nu
este inhibată, ceea ce duce la producție excesivă de glucoză, apărând hiperglicemia. Acest proces
duce, de asemenea, la o scădere a lipogenezei hepatice, reducând nivelul sangvin de lipide [96].
În condiții de hiperglicemie, celulele beta pancreatice nu funcționează corespunzător. Din
această cauză, apare o secreție insuficientă de insulină a celulelor beta, acestea nereușind să
compenseze rezistența la insulină. Alți factori ce contribuie la hiperglicemie sunt stresul oxidativ
crescut, apoptoza crescută, secreția redusă de insulină − datorată nivelelor scăzute de factori de
transcripție PDX-1 − și o scădere a secreției de insulină, mediată de glucoză [96].

o Dislipidemia aterogenă

Dislipidemia aterogenă este definită ca prezența unor niveluri scăzute ale HDL (high-density
lipoprotein), niveluri crescute de LDL (low-density lipoprotein), și niveluri crescute de TG
(trigliceride). Acest dezechilibru în triada lipidică – HDL, LDL și TG – crește riscul bolilor
cardiovasculare [97]. Din această triadă, nivelurile HDL și TG sunt cei mai relevanți markeri de
prognostic ai riscului de boli cardiovasculare.
Fiziologia dislipidemiei aterogene în sindromul metabolic.
Dezechilibrele de la nivelul triadei lipidice sunt de obicei însoțite de obezitate centrală sau
viscerală. În acest caz, glucoza este utilizată cu dificultate din cauza rezistenței la insulină.
Datorită deficiențelor în utilizarea glucozei, ineficiența depozitelor de energie ale organismului
este compensată prin intermediul eliberării de acizi grași liberi din țesutul adipos abdominal bine
reprezentat [97]. Eliberarea de acizi grași liberi crește producția de trigliceride la nivel hepatic.
Trigliceridele produse în ficat sunt încorporate în particule foarte aterogene de VLDL (very low-
density lipoprotein). Particulele VLDL schimbă trigliceridele cu particule de LDL și HDL
colesterol. Trigliceridele conținute în particule mici sunt apoi hidrolizate, ducând la producția
unui număr mare de particule de colesterol, mai mici și mai dense [97].
Particulele mici și dense de LDL eliberate conțin o cantitate mică de colesterol. Din această
cauză, nivelurile totale de LDL în sindromul metabolic sunt scăzute. Dar aceste particule de LDL
sunt puternic aterogene, și pot să penetreze endoteliul vascular și să fie oxidate. Particulele mici
și dense de HDL colesterol nu funcționează corespunzător [97]. Din această cauză, HDL-
colesterolul își pierde o parte din funcția protectoare. Întrucât particulele de HDL sunt foarte

27
mici, majoritatea sunt eliminate pe cale renală, astfel apărând un nivel scăzut al HDL-
colesterolului în sânge [97].
Identificarea dislipidemiei aterogene în sindromul metabolic.
Adevăratul marker al riscului cardiometabolic este reprezentat de către triada aterogenică HDL-
LDL-TG. Însă doar măsurarea nivelelor LDL este irelevantă, datorită faptului că nivelul LDL
reflectă doar cantitatea de colesterol din particulele LDL, această măsurătoare nefiind suficientă
atunci când particulele devin mai mici și mai numeroase [97]. O alternativă la măsurarea
nivelului de LDL este calcularea raportului TC/HDL și a non-HDL-colesterolului. Non-HDL-
colesterolul este reprezentat de colesterolul conținut de către particulele ce au în compoziție
apolipoproteina B – LDL, VLDL, lipoproteine cu densitate intermediară Apolipoproteina B (Apo
B) este cea mai de încredere metodă de a estima numărul de particule, întrucât ea este o
componentă a tuturor particulelor aterogene [97].
Pentru a identifica dislipidemia aterogenă, ghidurile din Statele Unite recomandă măsurarea non-
HDL-colesterolului (TC-HDL). Ghidurile europene recomandă măsurarea Apo B sau non-HDL.
Numeroși experți consideră măsurarea Apo B superioară ca acuratețe, deoarece indică numărul
exact de particule aterogene [97].

o Hipertensiunea

Hipertensiunea este o patologie foarte comună care în unele cazuri rămâne nediagnosticată,
provocând o serie de probleme de sănătate. Este o componentă importantă a sindromului
metabolic, ce apare în până la 85% din pacienți. Încadrarea hipertensiunii ca o componentă a
acestui sindrom a permis detectarea sa și tratamentul precoce [101].
Fiziologia hipertensiunii în sindromul metabolic.
Fiziologia hipertensiunii în sindromul metabolic este asociată atât cu rezistența la insulină, cât și
cu obezitatea centrală.
Asocierea dintre rezistența la insulină și hipertensiune.
În sindromul metabolic, rezistența la insulină duce la apariția hiperinsulinemiei. Aceasta
activează sistemul nervos simpatic și sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA). Ca o
consecință, apar retenția de sodiu, creșterea în volum, disfuncția endotelială, și alterarea funcției
renale. Acestea duc la creșterea presiunii arteriale, instalându-se hipertensiunea [101].
Asocierea dintre obezitate și hipertensiune.
Creșterea depozitelor de grăsime viscerală contribuie la creșterea presiunii arteriale. Legătura
dintre obezitate și hipertensiune se bazează pe activarea în exces a sistemului nervos simpatic. La
indivizii obezi, există o stimulare cronică a sistemului nervos simpatic, ceea ce duce la un
echilibru energetic, și la stabilizarea greutății [101]. Dar efectul advers al stimulării cronice a
SNS este reprezentat de presiunea arterială crescută.
Țesutul adipos visceral, comparativ cu cel subcutanat, este un țesut cu funcție metabolică intensă,
în strânsă corelație cu sensibilitatea la insulină. Datorită rezistenței la insulină, există o eliberare
crescută de acizi grași liberi în sistemul venos portal [102]. Această creștere are efecte presoare

28
semnificative, ducând la creșterea presiunii arteriale. Depozitele de grăsime viscerală moderează,
de asemenea, secreția de adipocitokine precum leptina, adiponectina, inhibitorul 1 al
activatorului de plasminogen, TNF-α, IL-6 și rezistina [102]. Acestea pot duce la disfuncții
endoteliale, inflamație și pot progresa până la apariția hipertensiunii și aterosclerozei.
Management.
Managementul pacienților cu hipertensiune și sindrom metabolic include atât terapie
medicamentoasă, cât și non-medicamentoasă. În ceea ce privește terapia non-medicamentoasă,
schimbările stilului de viață sunt foarte importante. Un stil de viață nesănătos agravează cauzele
bolii, de aceea fiind necesară schimbarea acestuia. Acestea includ: restricționarea sodiului (
consum redus de alimente cu sare), restricționarea zahărului, restricționarea alcoolului, oprirea
fumatului, reducerea greutății și exerciții fizice regulate.
Terapia farmacologică include medicamente care tratează atât presiunea sangvină, cât și alte
disfuncții implicate în sindromul metabolic, precum dislipidemia, obezitatea și diabetul.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect simpatic
inhibitor, și cresc sensibilitatea la insulină [102]. Agenți simpaticolitici centrali precum
imidazolinele inhibă sistemul nervos simpatic, și au efecte metabolice favorabile. Inhibarea
efectului sistemului nervos simpatic la nivelul vaselor de sânge din mușchii scheletici
îmbunătățește sensibilitatea la insulină [102].

o Statusul proinflamator și protrombotic în sindromul metabolic

Persoanele cu sindrom metabolic prezintă o disfuncție endotelială pronunțată. Factorii


protrombotici și proinflamatori contribuie, în mare măsură, la această disfuncție. Se consideră că
inflamația cronică joacă un rol în patogeneza bolii. De asemenea, obezitatea joacă un rol în
dereglarea factorilor protrombotici și proinflamatori [98].
Fiziologie.
Țesutul adipos joacă un rol endocrin important în ambele căi fiziologice, atât cea inflamatorie,
cât și cea trombotică. Celulele țesutului adipos (celulele grase) produc și eliberează în circulația
sistemică mai mult de 50 de compuși diferiți numiți adipokine. Fiecare din aceste adipokine
joacă roluri cheie în diferite procese fiziologice la nivelul organismului. Adipokinele sunt, de
asemenea, asociate cu sistemul imunitar și inflamația [98] și eliberează diverși hormoni,
prostaglandine, factori de creștere, citokine, chemokine și proteine de fază acută.
La persoanele obeze, sinteza diferitelor adipokine este neregulată. La acești indivizi, secreția de
adipokine proinflamatorii este crescută, în timp ce secreția de adipokine antiinflamatorii,
protectoare, este scăzută [98]. Adipokinele proinflamatorii includ TNF-α, IL-6, PAI- 1,
haptoglobina și leptina. Cea mai importantă adipokină antiinflamatoare este Adiponectina.
Rolurile adipokinelor cheie sunt, după cum urmează:
1. Leptina: Este produsă de adipocite și reprezintă hormonul cheie care reglează apetitul și
energia, împreună cu hipotalamusul. La indivizii obezi și hipertensivi, leptina este factorul
cheie care semnalizează creșterea activității simpatice. Ea stimulează acumularea de

29
colesterol în macrofage [98]. Leptina afectează, totodată, pereții vaselor, și poate contribui la
tromboza arterială prin intermediul receptorului plachetar pentru leptină (platelet leptin
receptor).
2. TNF-α: Este o citokină cu multiple funcții imunologice. La indivizii obezi, este asociată cu
inducția rezistenței la insulină. Acest factor stimulează totodată lipoliza și apoptoza. Mai
mult, ea sporește producția altor citokine, precum IL-6 și MCP-1, și crește stresul oxidativ.
TNF-α stimulează adeziunea monocitelor la peretele vaselor [98].
3. Interleukina-6: Este o citokină secretată de celulele adipoase, celulele imune, fibroblaști,
celule endoteliale, și mușchi scheletici. Nivelurile de IL-6 sunt crescute la indivizii obezi, și
în caz de insulino-rezistență. Este considerată factor de prognostic pentru diabetul de tip 2 și
infarctul miocardic [98]. Adipocitele viscerale produc un nivel mult mai mare de IL-6 decât
adipocitele subcutanate. IL-6 stimulează, de asemenea, producția de proteină C reactivă în
ficat, și influențează toleranța la glucoză prin visfatină.
4. Adiponectina: Este un reglator cheie al inflamației tisulare și al sensibilității la insulină.
Această proteină este sintetizată exclusiv de către adipocite, și este prezentă în concentrații
foarte mari în sânge. Totodată, nivelul de adiponectină este invers proporțional cu procentajul
de grăsime corporală [98]. Așadar, concentrația de adiponectină este mult mai mare la
persoanele normoponderale decât la cele obeze. Adiponectina reglează, de asemenea,
acțiunea insulinei la nivel hepatic, și crește oxidarea în mușchii scheletici. Adiponectina
antagonizează efectele TNF-α, care la rândul său suprimă producerea acesteia [98]. Rolurile
protectoare ale adiponectinei includ:
• Oxidarea lipidelor
• Creșterea sensibilității la insulină
• Reducerea steatozei hepatice
• Reglarea homeostaziei energetice
• Protejarea arterelor prin suprimarea proceselor inflamatorii precum adeziunea,
proliferarea, fagocitoza și depozitarea de lipide în monocite
Una din cele mai facile metode de a detecta un status proinflamator la un individ este măsurarea
hsCRP (high-sensitivity CRP). Dacă nivelul de proteină reactivă C, măsurat de două ori la
interval de câteva săptămâni, este de peste 3 mg/L, un status proinflamator este confirmat [99].
O altă caracteristică a sindromului metabolic este statusul protrombotic. Obezitatea
abdominală, din care rezultă un grad ușor de inflamație, crește nivelurile de fibrinogen. Un
status proinflamator crește, de asemenea, nivelurile factorilor de coagulare [99]. Factorul
tisular și factorul 7 sunt activate, astfel declanșând cascada coagulării. Rezistența la insulină,
obezitatea și dislipidemia sunt asociate cu un exces al activării și agregării plachetelor. S-a
raportat că sindromul metabolic este prezent la aproximativ 50% din pacienții cu tromboză
venoasă profundă (TVP) [99].

o Microalbuminuria

30
Microalbuminuria se definește ca prezența unor cantități mici de albumină în urină, nedetectate
în testele de coagulare de rutină.
Valoarea normală a albuminei în urină: 15 mg/zi.
Microalbuminuria: 30-300 mg/zi.
Microalbuminuria este cel mai precoce semn de nefropatie, și este totodată asociat cu alți factori
de risc pentru boli cardiovasculare. Atât hipertensiunea sistolică, cât și cea diastolică, duc la
creșterea presiunii intraglomerulare, care cauzează microalbuminurie [100]. Alte schimbări
hemodinamice ce pot fi observate la pacienții cu albuminurie și sindrom metabolic sunt
dimensiuni crescute ale porilor, modificări ale factorului de filtrare glomerulară, creșterea GRF
(rata de filtrare glomerulară) și hiperperfuzie. Dacă acești factori sunt controlați,
microalbuminuria este reversibilă [100].

Fiziologie.
Rezistența la insulină duce la hiperinsulinemie, care cauzează creșterea presiunii
intraglomerulare. Aceasta crește proliferarea musculaturii netede a vaselor, reabsorbția sodiului,
și retenția de apă. De asemenea, o presiune intraglomerulară ridicată crește, la rândul ei,
permeabilitatea transmembranară pentru albumină, ceea ce duce la pierderea intravasculară a
albuminei [100]. Permeabilitatea crescută a membranei este, de asemenea, cauzată de creșterea
dimensiunilor porilor și îngroșarea membranelor, fapt care duce la pierderea de albumină.

D. Sindromul metabolic ca predictor al bolilor cardiovasculare

Sindromul metabolic, fiind un cumul de factori de risc pentru boli cardiovasculare, este un
predictor puternic pentru instalarea acestora, dar și a diabetului zaharat de tip 2. De-a lungul
anilor, au fost efectuate mai multe studii pentru a înțelege relația dintre sindromul metabolic și
riscul cardiovascular [103].
Câteva dintre cercetările notabile:
• Dekker și colab. au efectuat un studiu pe un grup de 615 de bărbați și 749 de femei cu vârste
cuprinse între 50 și 75 de ani, fără antecedente de diabet sau BCV, dar prezentând
sindromului metabolic. Rezultatele au demonstrat că sindromul metabolic, oricum ar fi el
definit (definițiile NCEP, IDF, OMS, ACE, EGIR), este asociat cu o creștere de două ori a
morbidității și mortalității bolilor cardiovasculare în populația europeană [106]
• Lorenzo și colab. au realizat un studiu de evaluare a riscului de BCV, asociat cu sindromul
metabolic, într-un grup de bărbați cu vârsta peste 45 de ani și femei cu vârsta peste 55 de ani.
Rezultatele au arătat că sindromul metabolic crește semnificativ riscul de BCV (> 90%).
[105]
• Wannamethee și colab. au efectuat un studiu prospectiv [104] pe un grup de 5.128 de bărbați
cu vârsta cuprinsă între 40 și 59 de ani, fără antecedente de BCV. 26% din subiecți prezentau
sindrom metabolic. S-a constatat că bărbații cu sindrom metabolic au un risc relativ
semnificativ mai mare de a dezvolta CVD, față de bărbații ce nu prezentau acest sindrom.

31
• Gami și colab. au efectuat analiza sistematică si meta-analiza a 43 de studii (172.573 de
persoane) din anii 1970 până în 2005 pentru a cerceta relația dintre sindromul metabolic și
riscul cardiovascular. Analiza a arătat că persoanele cu sindrom metabolic sunt mai
predispuse la apariția patologiilor cardiovasculare. [107]
• Mottillo și colab. au evaluat 87 de studii de cohortă (951.083 de persoane), din 2000 până în
2010, cu scopul de a realiza o analiză sistematică si o meta-analiză. Rezultatele au relevat
faptul că sindromul metabolic este asociat cu o creștere de două ori a incidenței bolilor
cardiovasculare, și o creștere de 1,5 ori a mortalității, indiferent de cauză. [103]
Sindromul metabolic este asociat cu o creștere de două ori a riscului de BCV, a mortalității
datorate BCV, a infarctului miocardic, și a accidentelor vasculare cerebrale. El se asociază, de
asemenea, cu creșterea de 1,5 ori a riscului de mortalitate, indiferent de cauză [103]. Pacienții cu
sindrom metabolic, dar care nu prezintă diabetul zaharat de tip 2 au, de asemenea, un risc ridicat
al mortalității datorate BCV, și sunt mai predispuși la infarct miocardic și accident vascular
cerebral. Componentele individuale ale sindromului metabolic sunt cunoscute de mult timp ca
fiind factori de risc cardiovascular. De aceea, atunci când componentele acestuia sunt prezente
simultan, ele duc la creșterea riscului de boli cardiovasculare [106]. Astfel, prevenirea și
diminuarea incidenței sindromului metabolic este foarte importantă pentru scăderea riscului de
boli cardiovasculare, și pentru prelungirea duratei de viață la populația adultă. [103]

32
4. FENOTIPURI ALE OBEZITĂȚII ÎN ROMÂNIA

A. Definiție
Deși există mai multe definiții ale sindromului metabolic, definițiile NCEP ATP III (National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) [115] și cea a Federației
Internaționale de Diabet (IDF) [116] sunt cel mai frecvent utilizate. Caracteristică esențială a
sindromului este legătura strânsă dintre dispunerea specifică a grăsimii în zona abdominală, masa
adipoasă totală, și rezistența la insulină. Ambele definiții menționează obezitatea centrală ca fiind
unul dintre criterii, dar având valori de referință diferite. Definiția IDF a sindromului metabolic
privește, de fapt, obezitatea centrală ca un element esențial, cu praguri specifice ale
circumferinței taliei, stabilite pentru diferite grupuri etnice. Mai mult, sindromul metabolic este
prezent la 60% din persoanele obeze [117], în timp ce o creștere a circumferinței taliei, analizată
izolat, identifică până la 40% din persoanele care vor dezvolta sindromul în următorii 5 ani
[118].
Obezitatea a fost în mod clar corelată cu dislipidemia, hipertensiunea arteriala, și rezistența la
insulină; cu toate acestea, nu toți pacienții obezi prezintă aceste dezechilibre metabolice [119].
Un nou fenotip a fost identificat în cadrul populației obeze ce nu prezintă seria de tulburări
metabolice caracteristice obezității. Acești pacienți sunt numiți "obezi sănătoși din punct de
vedere metabolic" (metabolically healthy obese - MHO) [120-122]. Despre aceștia s-a crezut
inițial că prezintă un risc minim, sau deloc crescut de a dezvolta boli cardiovasculare (BCV) sau
cancer, comparativ cu persoanele normoponderale sănătoase (metabolically healthy lean - MHL).
Subiecții sănătoși metabolic, dar obezi, sunt sensibili la insulină, prezintă presiune arterială
normală, un profil lipidic favorabil, o proporție scăzută de masă adipoasă viscerală, mai puțină
grăsime la nivelul ficatului și un metabolism al glucozei normal, în ciuda grăsimii corporale în
exces [123-124].
Literatura de specialitate nu a căzut de comun acord în ceea ce privește riscul relativ de
îmbolnăvire în populația MHO. Mai multe studii epidemiologice au arătat că pacienții MHO
prezintă un risc similar sau chiar scăzut de a dezvolta BCV, comparativ cu indivizii MHL [125-
127]. Studiile efectuate pe perioade mai lungi (> 15 ani) au arătat că persoanele MHO au un risc
crescut de a suferi de BCV, comparativ cu persoanele MHL [128, 129]. Cu toate acestea, există
foarte puține studii care examinează relația dintre fenotipul MHO și markerii subclinici de BCV.
În plus, a fost definit un alt subgrup de obezitate, pacienții fiind numiți în mai multe moduri:
"metabolic obezi, dar cu greutate normală" sau "metabolic nesănătoși, dar cu greutate normală"
(metabolically unhealthy lean - MUHL) [131]. Acest grup, spre deosebire de grupul MHO,
prezintă tulburările metabolice caracteristice obezității, precum hiperinsulinemia, rezistența
prematură la insulină, hipertrigliceridemia și un risc potențial crescut de dezvolta diabet zaharat
și BCV [131].
Cu toate că aceste fenotipuri au fost recunoscute de către comunitatea științifică, nu există multe
informații pe această temă. S-a sugerat că obezitatea asociată cu metabolism sănătos ar avea un

33
profil metabolic mai puțin grav, și un prognostic optimist, comparativ cu indivizii cu greutate
normală prezentând sindrom metabolic (MetS). Totuși, există doar câteva studii comparative
care să ofere o estimare corectă a trăsăturilor acestor fenotipuri în populația generală [114].

B. Clasificarea fenotipurilor metabolice ale obezității

Deși obezitatea, așa cum este definită prin indicele de masă corporală (IMC), impune o scădere
semnificativă a speranței de viață, este clar că IMC nu este insuficient pentru a caracteriza pe
deplin fenotipul obezității și nu are ”sensibilitatea” necesară pentru evaluarea riscurilor de boală,
în special la persoanele care au masa corporală normală sau ușor ridicată. În plus, anomalii
metabolice care sunt de obicei sunt asociate cu obezitatea, nu afectează toate persoanele obeze.
Aproximativ 10-25% dintre persoanele obeze [169] și o mică parte a persoanelor cu obezitate
morbidă [170] nu sunt afectate de tulburări metabolice [171].
Pe de altă parte, un segment al grupului de de indivizi cu greutate normală suferă de tulburări
metabolice, care sunt caracteristice obezității. Aceste persoane sunt numite "persoane cu greutate
normală, dar metabolic obeze" (MUHL, metabolically unhealthy lean). [172] Astfel, obezitatea
constă în diverse subtipuri cu diferite profiluri metabolice. Deși o mare parte a comunității
științifice a recunoscut aceste fenotipuri ale obezității, datele experimentale cu privire la acest
subiect sunt încă insuficiente. A fost sugerat de o serie de oameni de știință că indivizii metabolic
nesănătoși cu greutate normală pot avea un profil metabolic mai advers și o speranță de viață mai
mică decât cei care sunt supraponderali, dar care nu au sindrom metabolic. [173] Cu toate
acestea, au fost efectuate doar un număr limitat de studii pentru a compara aceste fenotipuri, și
estimarea globală a caracteristicilor și juxtapunerea acestor fenotipuri în populația generală nu
este pe deplin posibilă în acest moment. [171]
Acest nou concept de obezitate metabolic sănătoasă ar putea deveni tot mai important pentru
stratificarea pacienților în tratamentul clinic al obezității. Cu toate acestea, nu există criterii
universal acceptate în lumea științifică pentru a defini obezitatea metabolic sănătoasă.

IMC normal IMC crescut

Sanatate metabolica Normoponderal, metabolic Obezitate, metabolic sănătos


sănătos
Sanatate metabolica Normoponderal, metabolic Obezitate, metabolic nesănătos
nesănătos
Tabel IV. Clasificare a fenotipurilor obezității [189]

În studiul cros-secțional PREDATORR din România, care a investigat prevalența


obezității/supraponderii, diabetului/prediabetului, dislipidemiei, hiperuricemiei, hipertensiunii
arteriale, bolii cronice de rinichi și riscului cardiometabolic pe un număr de 2728 persoane cu

34
vârste între 20-79, clasificarea fenotipurilor obezității a fost propusă prin evaluarea existenței
sindromului metabolic la pacienții în cauză.
Sindromul metabolic (MetS, metabolic syndrome) a fost definit, conform definiției armonizării
[77], ca asocierea a trei sau mai multe componente din totalul următoarelor 5: circumferința taliei
≥94cm la bărbați și ≥80cm la femei, nivelul trigliceridelor ≥150mg/dl sau tratament pentru
hipertrigliceridemie, nivelul HDL colesterolului < 40mg/dl la bărbați și < 50mg/dl la femei sau
tratement pentru reducerea HDL-C, tensiune arterială sistolică ≥130mmHg sau/și tensiunea
arterială diastolică ≥85mmHg și/sau tratament anti-hipertensiune sau istoric de hipertensiune,
glicemia à jeun≥100mg/dl sau medicație antihipertensiva. [190]
În 2013, Roberson și colaboratorii [174] au examinat 20 de studii cu referire la definiția lor
pentru subiecții obezi, dar sănătoși (MHO). În 13 dintre studii, obezitatea a fost definită ca IMC
≥ 30 kg/m2. Celelalte studii au definit obezitatea fie ca IMC ≥ 30 kg/m2 sau țesut adipos > 25%
la bărbați și 30% la femei [175]. Trei studii au inclus măsurători de inflamatie (fie proteina C
reactiva sau leucocite) în definiția MHO [176-178]. Două studii au definit "metabolic sănătos" ca
absența sindromului metabolic (MetS), definit pe baza criteriilor NCEP ATP III a MetS
[179,180]. Cinci studii au definit "metabolic sănătos" ca absența Mets cu modificări specifice de
studiu la criteriile Mets [175, 176, 181-183]. Un studiu a folosit doar sensibilitatea la insulină
pentru a defini termenul de "metabolic sănătos" [184]. Două studii au creat o definiție unică
folosind o combinație de sensibilitate la insulină și MetS [178, 185]. În cele din urmă, patru
studii au examinat atât sensibilitatea la insulină, cât și definițiile MetS ale termenului "metabolic
sănătos" în cadrul aceluiași studiu [177, 186-188].

C. Epidemiologia fenotipurilor metabolice ale obezității

Studii în SUA.
În 2015 a avut loc în Statele Unite un studiu conceput pentru a stabili legătura dintre fenotipurile
aterosclerozei și obezității în rândul americanilor de origine mexicană [151]. Participanții (n =
503) au fost aleși din Cohorta Hispanicilor din Comitatul Cameron (Cameron County Hispanic
Cohort). Sănătatea metabolică a fost definită ca prezența a mai puțin de 2 din următoarele:
presiunea arterială ≥ 130/85 mmHg; trigliceride ≥ 150 mg/dL; HDL-colesterol < 40 mg/dL (la
bărbați) sau <50 mg/dL (la femei); glicemia à jeun ≥ 100 mg/dl; valoarea HOMA-IR (modelului
de evaluare a homeostaziei pentru rezistența la insulin) > 5,13; proteina C reactivă de înaltă
sensibilitate > 3 mg/L. A fost măsurată grosimea intimei medii carotidiene.
Un procentaj mare (77,8%) din participanții au fost catalogați ca metabolic nesănătoși (29,7%
non-obezi și 48,1%obezi). Comparativ cu cei sănătoși din punct de vedere metabolic, cei
metabolic nesănătoși au prezentat o circumferință a taliei mai, și aveau un nivel educational mai
redus. Aceștia erau, de asemenea, mai puțin complianți la recomandarea de a consuma zilnic cel
puțin 5 porții de fructe și legume.
În rândul participanților non-obezi, printre cei declarați metabolic nesănătoși se aflau mai mulți
indivizi de sex masculin și mai multe persoane în vârstă. Subiecții non-obezi metabolic

35
nesănătoși au avut circumferința taliei mai mare, și un nivel educational mai redus, comparativ
cu cei metabolic sănătoși. De asemenea, un procentaj mai mic dintre ei a ținut cont de
recomandarea de a consuma zilnic 5 porții de fructe și legume. În acest grup, dintre participanții
obezi doar 4,4% au fost consemnați ca fiind metabolic sănătoși. Spre deosebire de situația
subiecților non-obezi, între obezii metabolic sănătoși și cei nesănătoși nu au existat diferențe în
ceea ce privește vârsta și sexul. Persoanele obeze sănătoase metabolic au avut o circumferință a
taliei mai mare Comparativ cu indivizii non-obezi, nivelurile proteinei C reactivă de înaltă
sensibilitate au fost diferite la persoanele obeze metabolic sănătoase față de cele obeze
metabolic nesănătoase, acestea din urmă prezentând în mai multe cazuri niveluri crescute.
Studii în Europa.
În 2007, un grup de cercetători din Finlanda a efectuat un sondaj cu privire la distribuirea
diverselor subtipuri de obezitate în rândul populației generale [152]. Scopul acestui studiu a fost
de a examina prevalența diferitelor fenotipuri metabolice ale obezității, și de a analiza, prin
utilizarea diverselor scoruri de risc, cum sunt deosebite, cu ajutorul definiției MetS, fenotipurile
metabolice nesănătoase de cele sănătoase în diferite clase de obezitate.
Studiul FIN-D2d (The Finnish type 2 diabetes survey) a constituit o parte a studiului. Analiza a
cuprins 2.849 de persoane cu vârste cuprinse între 45 și 74 de ani. MetS a fost definită conform
noii definiții de armonizare. Riscul cardiovascular a fost estimat folosind scorurile de risc
Framingham și SCORE. Riscul de diabet zaharat a fost evaluat cu ajutorul scorului FINDRISK.
Riscul de boală a ficatului gras non-alcoolic (Non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) a fost
estimat cu scorul NAFLD.
Fenotipul MHO a fost observat la 9,2% din bărbații cu obezitate și la 16,4% din femeile cu
obezitate. Raportat la numărul total de participanți, incidența obezității metabolic sănătoase a fost
de 2,0% în rândul bărbaților și de 4,5% în rândul femeilor. În grupul persoanelor cu greutate
normală, 20,4% dintre bărbați și 23,8% dintre femei au prezentat MetS. Incidența MetS a crescut
odată cu vârsta pentru ambele sexe.
Interacțiunea MetS-IMC s-a dovedit semnificativă pentru glicemia à jeun, glicemia la 2 ore in
cadrul TTGO, insulina plasmatică à jeun și rezistența la insulină (HOMA-IR) (p < 0,001 pentru
toate). Prevalența tuturor tipurilor de diabet (diagnosticat înaintea sau în timpul studiului) a fost
de 37,0% la persoanele obeze cu MetS și de 4,3% la persoanele obeze fără MetS (p < 0,001).
Corelația MetS-IMC a fost de asemenea semnificativă (p < 0,001) pentru scorul Framingham de
risc pentru BCV pe 10 ani, pentru scorul NAFLD și pentru estimarea procentuală a grăsimii
hepatice, indicând un efect de creștere a riscului conferit de IMC la subiecții cu MetS față de cei
fără MetS. Persoanele metabolic sănătoase dar obeze au prezentat niveluri mai scăzute ale
glicemiei la 2 ore in cadrul TTGO (p = 0,0030), scoruri NAFLD mai mici (p < 0,001) și scoruri
de risc CVD scăzute (Framingham, p < 0,001; SCORE, p = 0,002) decât persoanele
normoponderale cu MetS.
Studii în Africa.
Un amplu studiu transversal a fost efectuat în 1994 pentru a investiga fenotipurile obezității la
camerunezii din mediul urban și rural [153]. Sănătatea metabolică a fost definită pe baza

36
nivelului ridicat al tensiunii arteriale (TA), trigliceridelor (≥ 150 mg/dL), glicemiei à jeun (≥ 100
mg/dl sau utilizarea documentată de medicamente antidiabetice) și rezistenței la insulin
cuantificata pe bazaHOMA-IR (HOMA-IR > 90%).
Printre camerunezii adulți cu vârsta cuprinsă între 24 și 74 de ani, 25,2% erau supraponderali dar
sănătoși din punct de vedere metabolic (0 sau 1 anomalii metabolice), iar 10,1% erau obezi dar
sănătoși metabolic, în timp ce 1,4% erau normoponderali, dar anormali metabolic (≥ 2 dereglări
metabolice). Printre indivizii din mediul rural, proporția fenotipului metabolic anormal în cadrul
indivizilor normoponderali, supraponderali și obezi erau 2,9%, 0,8%, respectiv 0,3%; valorile
corespunzătoare pentru locuitorii din mediul urban erau de 0.3%, 2,2% și 2,6%. Proporția
subiecților anormali metabolic a crescut semnificativ în funcție de IMC, într-o manieră liniară

D. Etiopatogenia fenotipurilor metabolice ale obezității

În 2015, un studiu de cohortă masiv a fost efectuat în Rusia pentru a evalua prevalența
persoanelor metabolic sănătoase în subgrupul de pacienți cu obezitate abdominală și pentru a
defini trăsăturile etiopatogenetice cheie asociate cu fiecare fenotip metabolic de obezitate [191].
Un total de 503 de locuitori din Sankt Petersburg, cu vârsta cuprinsă între 30 și AO 55 de ani
(vârsta medie) au fost înrolați în studiu. 25=191
În cadrul studiului, au fost definite caracteristice fenotipice ale persoanelor obeze, fără MS sau
cu tulburări metabolice. Acestea includ vârstă mai tânără, obezitatea abdominală mai puțin
pronunțată cu o durată mai mică, și un nivel mai ridicat de activitate fizică, spre deosebire de
persoanele cu AO și Mets / tulburări metabolice. Conform clasificării IMC, toate persoanele
metabolic sănătoase au căzut în categoria de pacienți supraponderali chiar dacă circumferința
taliei lor a îndeplinit criteriile IDF de obezitate abdominală. În prezent, se dovedește că raportul
atât circumferinței taliei și talie-șold corelează puternic asocierea țesutului adipos visceral. Este,
de asemenea, cunoscut faptul că țesutul adipos visceral generează cantități mari de adipocitokine
și substanțe anti-inflamatoare care potențează dezvoltarea rezistenței la insulină și alte tulburări
metabolice care au drept consecință un debut mai rapid al bolilor cardiovasculare la pacienții
obezi. Prezența corelației între parametrii circumferință abdominală și cei metabolici relevați în
acest studiu, precum și alte numeroase studii confirmă relația dintre obezitatea abdominală și
tulburările metabolice. Datele obținute sunt în concordanță cu rezultatele altor studii care au
arătat ca persoanele cu obezitate necomplicată au avut un nivel de țesut adipos visceral mai
scăzut decât pacienții cu obezitate și tulburari metabolice [192]. Astfel, o cantitate mai mică de
țesut adipos visceral poate, într-o anumită măsură, determina profilul metabolic favorabil în
această grupă de pacienți.
În marea majoritate a subiecților cu obezitate necomplicată care au fost evaluați, durata obezității
a fost relativ scurtă, mai puțin de 6 ani. Potrivit rezultatelor altor studii, subiecții care suferă de
obezitate din copilărie au fost întâlniți mai frecvent în randul persoanelor MHO (metabolic
sănătoase, dar obeze). Se consideră că copiii și adolescenții dezvoltă obezitate hiperplastică ce

37
este asociată cu sensibilitatea la insulină păstrată și cu concentrația adiponectinei menținută, o
combinație ce determină profilul favorabil de persoane "metabolic" sănătoase, dar obeze. [193]
Activitatea fizică (AF) este un potențial factor care influențează profilul metabolic al pacienților
obezi. Astfel, în unele studii, s-a demonstrat că la pacienții activi fizic cu sindrom metabolic /
tulburări metabolice, atât nivelul de insulină, cât și indicele rezistenței la insulină au fost mai
mici, în timp ce nivelul de HDL-colesterol a fost mai mare în comparație cu persoanele fizice cu
obezitate abdominală cu stil de viață sedentar, în timp ce indicatorii antropometrici în aceste
cohorte au fost comparabili [187]. Prin urmare, AF poate exercita o influență pozitivă asupra
independent profilul metabolic de pacienti AO. Luând în considerare acest lucru, se poate
presupune că activitatea fizică intensă la MHO facilitează menținerea statutului metabolic
normal, care este în concordanță cu rezultatele studiului efectuat de Wildman și colaboratorii
[171].
Este cunoscut faptul că dezechilibrul adipocitokinelor, în special cel al leptinei și adiponectinei,
este asociat cu MetS. Într-un număr de studii, s-a arătat că un nivel ridicat de leptină potențează
rezistența la insulină, hipertensiunea arterială și factorii proinflamatorii, în timp ce adiponectinei,
dimpotrivă, posedă efecte cardioprotectoare. Cu toate acestea, nivelurile de adipokine sunt
dependente de sex. De exemplu, nivelurile estimate de leptină și adiponectină au fost mai mici la
bărbați decât la femei în ambele cohorte evaluate. Doar femeile metabolic sănătoase, dar obeze,
au avut un nivel al adiponectinei mai mare și un nivel al leptinei mai mic, spre deosebire de
femeile cu obezitate complicată. Acestea fiind spuse, se poate presupune că un dezechilibru mai
puțin semnificativ al adipokinelor la femeile sănătoase metabolic este unul dintre mecanismele
lor "protective" în ceea ce privește sistemul metabolic.
Factorii genetici joacă, de asemenea, un rol important în dezvoltarea obezității la subiecții cu
profilul metabolic diferit. Există dovezi ale asocierii dintre sindromul metabolic și obezitatea cu
variante polimorfe ale unor gene, care joacă un rol important în adipogeneză și reglarea
absorbției carbohidraților și reglarea metabolismului lipidic. Gene candidate potențiale includ
gena adiponectinei, leptina, și genele LEPR.
Conform Berezina și colaboratorii [191], distribuția G276G, G276T, și genotipurile T276T și
frecvența 276T și alelele 276G ale genei leptinei nu au fost diferite la pacienții cu obezitate
abdominală cu sau fără tulburări metabolice. La pacienții MUHO și la persoanele MHO,
frecvența alelei 19G a acestei gene a fost 0.625 și 0.600, respectiv, ceea ce corespunde cu
incidența acestei gene în populația europeană. Astfel, frecvența alelei 19G a acestei gene variază
în funcție de date de la 0,36 la 0,67 fiind mai mare la finlandezi decât la francezi și italieni,
raportat la populația europeană [194].

E. Implicațiile clinice ale fenotipurilor metabolice ale obezitatii

Valoarea clinică și utilitatea MetS au fost amplu dezbătute [153]. În studiul finlandez [152],
definiția MetS a reușit cu succes discernerea fenotipurilor metabolice nesănătoase de cele
sănătoase în cadrul diferitelor clase de obezitate, dincolo de cele incluse în criteriile MetS.

38
Printre cei cu MetS, TTGO (testul de toleranță la glucoză pe cale orală), efectuat ca parte a
studiului, a relevat un procentaj semnificativ mai mare de diabet de tip 2 nedetectat anterior,
indiferent de clasa IMC. Interacțiunea MetS-IMC a fost semnificativă pentru glicemia à jeun,
glicemia provocată, la 2 ore, și pentru nivelul à jeun al insulinei plasmatice și al HOMA-IR,
indicând faptul că efectele metabolice ale obezității sunt mai drastice în rândul indivizilor ce
suferă de MetS. Mai mult, pentru cei cu MetS a existat o legătură mai strânsă între creșterea
IMC-ului și nivelul ridicat de grăsime hepatică decât pentru cei sănătoși. Scorul mediu al
grăsimii hepatice în cadrul NAFLD a fost mai mic la cei fără MetS, indiferent de clasa IMC.
Deloc surprinzător, fusese demonstrat anterior că NAFLD este un predictor al diabetului de tip 2,
independent de obezitate [109].
În conformitate cu datele anterioare obținute în SUA [114], fenotipul metabolic sănătos, dar
obez, a fost asociat cu un profil metabolic per ansamblu superior celui observat la persoanele
normoponderale, dar suferind de MetS. Persoanele obeze care nu prezentau MetS au avut
niveluri mai mici ale glicemiei à jeun și provocate, la 2 ore, decât persoanele cu greutate
normală, dar cu MetS. În plus, ele au avut un profil lipidic mai bun, și scoruri scăzute ale riscului
de BCV, grăsime hepatică estimată mai mică și prevalență scăzută a diabetului nediagnosticat
anterior, comparativ cu persoanele cu greutate normală, suferind de MetS. În activitatea clinică
este importantă, prin urmare, nu doar estimarea gradului de obezitate, ci și identificarea
eventualelor anomalii metabolice, prezente într-o proporție semnificativă și în rândul pacienților
normoponderali.
Studii din alte țări au sugerat că un fenotip metabolic sănătos, dar obez, ar fi asociat cu un risc
scăzut de evenimente cardiovasculare non-fatale și fatale [155]. Acest lucru poate explica de ce
incidența BCV a fost în continuă scădere în Finlanda de-a lungul ultimelor decenii [156], cu
toate că valoarea medie a IMC a crescut semnificativ [157, 158]. MetS, indiferent de clasa IMC,
poate crește riscul de BCV. Chiar dacă nu avem date suficiente pentru a studia riscul viitor de
BCV în analiza transversală prezentă, am demonstrat anterior [159] că definiția Harmonization
din 2009 a MetS este un predictor semnificativ al incidenței, pe viitor, a BCV și a diabetului, atât
la bărbați, cât și la femei. În studiul de față, scorul de risc Framingham pentru BCV fatale pe 10
ani a fost semnificativ mai mic la indivizii sănătoși decât la cei cu MetS, indiferent de clasa IMC.
Așa cum au arătat anterior alți cercetători [115, 161], și după cum se poate observa în studiul de
față, persoanele sănătoase metabolic, dar obeze, au un profil lipidic mai puțin aterogen,
comparativ cu persoanele normoponderale cu MetS. Nu s-a observat nicio diferență în ceea ce
privește inflamația estimată prin intermediul hs-CRP (highly-sensitive C reactive protein). Sunt
necesare studii longitudinale cu perioade de urmărire suficient de întinse pentru cercetarea
riscului de BCV pe termen lung, raportat la diferitele fenotipuri ale obezității. Cu toate acestea,
spre deosebire de unele date obținute anterior, un studiu suedez recent cu o perioadă de urmărire
de 30 de ani a sugerat că riscul crescut pentru BCV al persoanelor obeze, metabolic sănătoase,
poate fi înregistrat după numai 10 ani [129].

Obezitatea metabolică și markerii inflamatori

39
Un studiu recent, efectuat într-o amplă populație sănătoasă braziliană a relevat o asociere
puternică a variantelor metabolic sănătoasă și nesănătoasă ale obezității, cu prevalența nivelului
crescut de proteină C reactivă și a steatozei hepatice [161].
Acest studiu transversal a fost realizat pe persoane asimptomatice, fără antecedente de boli de
inima sau evenimente coronariene, care s-au prezentat la Centrul Medical de Prevenție al
Spitalului Israelit Albert Einstein din Sao Paulo, Brazilia, ca parte a unei evaluări obligatorii a
sănătății la locul de muncă. A fost evaluat un total de 6461 de subiecți sănătoși. Datele colectate
au inclus informații demografice, istoricul medical declarat, și medicația utilizată, inclusiv
medicamentele antihipertensive, antidiabetice, și hipolipemiante. Măsurătorile antropometrice au
cuprins greutatea, înălțimea și circumferința taliei. S-au obținut probe de sânge à jeun pentru
lipidele plasmatice, inclusiv HDL-colesterolul, LDL-colesterolul și trigliceridele (TG), pentru
glicemie, enzime hepatice (ASAT, ALAT, și GGT), și proteina C reactiva de înaltă sensibilitate
(hs-CRP). Nivelurile crescute ale hs-CRP au fost definite ca ≥ 3 mg/L, și au fost determinate prin
imunonefelometrie (Dade-Behring). Toate testele au fost efectuate la laboratorul central al
Spitalului Albert Einstein. Factorii de risc metabolic (MRFs) au fost definiți în conformitate cu
criterii actualizate NCEP ATP III, după cum urmează: trigliceride ≥ 150 mg/dL; HDL ≤ 40
mg/dL la bărbați sau HDL ≤ 50 mg/dL la femei, tensiune arterială ≥ 130/85 mm Hg sau
administrându-se medicație antihipertensivă, și glicemie à jeun ≥ 100 mg/dL sau administrându-
se medicație antidiabetică.
Acele persoane cu mai puțin de doi factori de risc metabolic au fost considerate metabolic
sănătoase, iar cele cu doi sau mai mulți factori au fost declarate ca fiind metabolic nesănătoase
[16]. Obezitatea a fost definită ca IMC > 25 kg/m2 și/sau circumferința taliei > 40 inch (101,6
cm) la bărbați și > 35 inch (88,9 cm) la femei. Au fost identificate patru grupuri: normoponderali
metabolic sănătoși (metabolically healthy normal weight - MHNW), normoponderali metabolic
nesănătoși (metabolically unhealthy normal weight - MUNW), obezi metabolic sănătoși
(metabolically healthy obese - MHO) și obezi metabolic nesănătoși (metabolically unhealthy
obese - MUHO).În mod surprinzător, 62% dintre subiecți au fost diagnosticați cu obezitate (IMC
≥ 25 kg/m2), iar 37% au fost identificați ca fiind obezi metabolic sănătoși (MHO). Cele mai
frecvent întâlnite fenotipuri au fost MHO (37%) și MHNW (34%). Indivizii MHO au fost, în
medie, mai în vârstă decât media grupului de referință, dar au avut o vârstă medie mai mică decât
grupul MUHO (𝑃 < 0,001). Aproape toate variabilele evaluate, inclusiv factorii determinanți ai
sindromului metabolic și parametrii metabolici (LDL-colesterolul, colesterolul total și enzimele
hepatice) au prezentat diferențe semnificative între grupuri. Cel mai mare risc a fost identificat în
grupul MUHO, urmat de grupurile MHO, MUNW, și MHNW, în această ordine. Prevalența
hipertensiunii, diabetului și dislipidemiei a fost relativ crescută în cadrul grupurilor metabolic
nesănătoase, comparativ cu fenotipurile metabolic sănătoase. Cea mai mare prevalență a hs-CRP
crescute și a steatozei hepatice a fost observată în grupul MUHO, urmat de grupurile MHO și
MUNW.
Deși indivizii ce prezentau atât tulburări metabolice, cât și obezitate, aveau cel mai mare risc de
crester hs-CRP și steatoză, prezența doar a unor anomalii metabolice sau doar a obezității a fost

40
asociată cu un risc aproape dublu de inflamație vasculară, precum și cu un risc de 3-5 ori mai
mare de a dezvolta steatoză. Într-o analiză de subgrup, MUNW nu a fost asociată cu o prevalență
crescută a hs-CRP ≥ 3 la femei.
În plus, s-au observat asocieri similare între MHO și MUHO la ambele sexe, atât pentru
inflamația vasculară, cât și pentru steatoza hepatică, deși cu precizie redusă, din cauza
intervalelor de încredere mai largi.
Rezultatele studiului au arătat că grupurile MHO și MUNW sunt însoțite de o prevalență mai
mare a nivelului crescut de hs-CRP și a steatozei hepatice, spre deosebire de grupul MHNW.
Totuși, cea mai mare prevalență a acestor markeri a fost înregistrată în grupul MUHO. Aceasta
sugerează că obezitatea în sine, în absența factorilor de risc metabolic, nu este în întregime
benignă și este, de fapt, asociată cu inflamația vasculară subclinică. În plus, s-a documentat, de
asemenea, o prevalență a obezității mai mare decât ar fi de așteptat la subiecții brazilieni
sănătoși.O serie de studii populaționale transversale au demonstrat o prevalență de 3,3% până la
43% a unui fenotip metabolic sănătos printre persoanele obeze [112, 114, 129]. Cum în prezent
nu există o serie de criterii internaționale unificate pentru definirea obezității metabolic
sănătoase, este dificil să comparăm aceste rezultate cu studiile din alte țări, care raționalizează o
gamă largă de estimări ale prevalențelor. Consecințele metabolice ale obezității par a fi mai
grave în rândul persoanelor fizice cu MetS. Diabetul zaharat de tip 2 nediagnosticat anterior a
fost mai răspândit în rândul celor cu MetS, indiferent de clasa IMC din care făceau parte.
Creșterea IMC a avut un efect semnificativ mai mare asupra steatozei hepatice și asupra riscului
de BCV, pe viitor, în rândul celor cu MetS, comparativ cu subiecții care nu sufereau de MetS.
Fenotipul obezilor sănătoși a fost asociat cu un profil metabolic per ansamblu superior celui
observat la persoanele normoponderale cu MetS. Studii recente indică faptul că atât fenotipul
MHO, cât și cel MUNW sunt asociate cu un grad ridicat de inflamație, comparativ cu MHNW,
deși nu la fel de crescut ca în fenotipul MUHO. Cu siguranță, cercetările viitoare trebuie dedicate
cercetării aprofundate a riscului BCV la aceste subpopulații nou descoperite, astfel încât medicii
să poată identifica în mod eficient persoanele cu risc crescut, pentru intervenții terapeutice și
preventive adaptate corespunzător.

F. Obezitatea metabolic nesănătoasă versus obezitatea metabolic


sănătoasă

O confruntare pertinentă a celor două noțiuni poate fi făcută prin înțelegerea studiilor de
actualitate și modul în care acestea prezintă cele două fenotipuri în antiteză.
Studii recente au identificat un procent de persoane obeze care au o sarcină scăzută de anomalii
metabolice legate de obezitate, comparativ cu persoanele obeze "la risc", așa-numitul fenotip
(MHO) "obez metabolic sănătos". [193, 195, 196] În funcție de definiția utilizată pentru statutul
metabolic, un total de 10-40% din persoanele obeze au fenotipul MHO cu un profil metabolic
bun, caracterizat prin niveluri ridicate de sensibilitate la insulină, prevalență scăzută a

41
hipertensiunii arteriale și o glicemie à jeun favorabilă, cu un profil lipidic și inflamator bun. [197,
198]
Pentru a înțelege mai bine rolul fenotipului MHO ca și factor de risc pentru bolile cu relevanță
majoră în sănătatea publică, Hinnouho și colaboratorii [200] au examinat asocierea fenotipului
MHO, definit folosind criteriile ATP-III, cu incidența bolilor cadiovasculare și a diabetului de tip
2, pe o perioadă de urmărire de 17 ani.
În studiul lor prospectiv de peste 7000 de adulți, 9,2% din populație a fost obeză și aproape
jumătate dintre pacienți au fost "metabolic sănătoși", folosind criteriile ATP-III pentru a defini
sănătatea metabolică. Principalele constatări sunt că persoanele MHO (metabolic sănătoase, dar
obeze) au avut un risc crescut de boli cardiovasculare și diabet de tip 2, pe durara studiului de 17
de ani, în comparație cu persoanele MH-NW (metabolic sănătoase și cu IMC normal). Cu toate
acestea, în comparație cu persoanele MUHO (persoane metabolic nesănătoase și obeze),
persoanele MHO nu au avut un risc mai mic de incidente cardiovasculare, deși riscul de diabet
zaharat tip 2 a fost mai mic. Aceste descoperiri au fost replicate când pragul incidentelor cu boli
vasculare a fost modificat - cu excepția anginei. Deși factorii de risc pentru accidentele vasculare
cerebrale și boala coronariană nu se suprapun complet, s-au găsit modele similare de asociații
când accidentul vascular cerebral si boala coronariană acută au fost analizate ca rezultate
separate, și nu în întregime, ca parte a patologiei cardiovasculare.
Constatarea că indivizii MHO au fost la un risc crescut de BCV cu comparativ cu MH-NW este
în concordanță cu unele studii [175, 177, 183], dar nu cu toate studiile anterioare [188]. Ca și în
acest studiu, primul set de studii a avut un număr mare de evenimente în analiză și o perioadă
lungă de timp (medie de > 10 ani), în timp ce ultimele studii au relativ puține evenimente
analizate și perioadă mai scurtă de timp (medie de <10 ani). Inconsistența în aceste rezultate
poate fi din cauza faptului că poate exista un decalaj de timp de 10-15 de ani, înainte ca dovada
efectului sănătății metabolice să devină evidentă. Cu toate acestea, un studiu recent la scară largă
(71 527 persoane) a raportat un risc crescut de infarct miocardic și boli cardiace ischemice în
MHO, comparativ cu subiecții cu greutate normală, fără Mets, chiar și pe o perioadă scurtă de
timp (medie de 3,6 ani) [199].
Rezultatele arată că prognoza MHO este specifică, în funcție de rezultat. Au fost considerate
două boli cronice, boala cardiovasculară (BC) și diabetul de tip 2, pentru a examina această
problemă. Nu există nici o ambiguitate în rezultatele obținute pentru BCV comparativ cu grupul
MH-NW; MHO au risc mai mare de BCV și acest risc nu este diferit cu faptul că, în MUHO.
Acest lucru sugerează că obezitatea depășește impactul statutului metabolic pentru riscul de
BCV. Constatarea lui Hinnouho și a colaboratorilor săi este destul concordantă în raport cu
datele dintr-un studiu publicat recent care a concluzionat că MetS nu este mai important decât
IMC în identificarea persoanelor cu risc de BCV [199]. Cu toate acestea, modelul este diferit
pentru diabet de tip 2, unde deși grupul MHO a avut un risc mai mare comparativ cu fenotipul
metabolic sănătos cu greutatea normală, așa cum fusese raportat anterior [24] că riscul a fost
semnificativ mai mică decât în grupul MUHO. Astfel, pentru diabetul de tip 2, unde sănătatea

42
metabolică este un predictor important, riscul în grupul MHO este mai mică decât cel din grupul
MUHO.
Având în vedere prevalența fenotipului MHO în rândul populațiilor obeze, accentul este pus pe
înțelegerea caracteristicilor și mecanismelor care stau la baza profilului potențial metabolic
sănătos. S-a sugerat că există hormoni care joacă un rol care să permită anumite persoane obeze
să mențină un profil sănătos; și că locația, activitatea metabolică și caracteristicile histologice,
mai degrabă decât cantitatea de țesut adipos pot determina parțial sănătatea metabolică printre
persoanele obeze. Rezultatele din studiile anterioare sugerează că persoanele MHO au fost obeze
mai puține ani, comparativ cu omologii lor MUHO [200], ele prezentând un nivel mai scăzut de
proteina C reactivă [201], concentrații mari de adiponectină, niveluri ridicate de sensibilitate la
insulină, în ciuda faptului că au acumulare mare de țesut adipos [197]. Există, de asemenea,
unele dovezi ca persoanele MHO sunt într-o formă fizică mai bună decât omologii lor metabolic
nesănătoase. Acest profil favorabil ar putea reduce riscul de diabet de tip 2, dar riscul de BCV nu
este diferit cu cel observat în fenotipul MUHO.

43
PARTEA A II-A
CERCETĂRI PERSONALE

1. OBIECTIVELE LUCRĂRII

I. Evaluarea fenotipurilor metabolice ale obezității în populația din zona de sud-vest a


României (județele Dolj, Olt, Gorj, Mehedinți, Vâlcea).
II. Evidențierea asocierii diverselor componentele ale fenotipurilor metabolice majore cu
supraonderea, obezitatea, bolile cardiometabolice: tulburări de glicoreglare (diabet
zaharat, insulino-rezistență, prediabet), hipertensiunea arterială, dislipidemiile,
hiperuricemia, în populația din zona de sud-vest a României.
III. Analiza interrelației elementelor fenotipurilor metabolice cu sindromul metabolic în
populația din zona de sud-vest a României.
IV. Studiul relației dintre rezultatele specifice ale măsurătorilor biochimice și fenotipurile
metabolice ale obezității în populația din zona de sud-vest a României.

44
2. MATERIALE ȘI METODE

MATERIALE
PREDATORR (PREvalence of DiAbeTes mellitus, overweight, Obesity, dyslipidemia,
hyperuricemia, chRonic kidney disease in Romania) este este un studiu cross-secțional realizat
pe populația adultă din România care a investigat prevalența obezității / excesului de greutate,
diabetului / prediabetului, dislipidemiei, hiperuricemiei, hipertensiunii arteriale, bolii renale
cronice și riscului cardio-metabolic într-un eșantion aleatoriu de 2728 subiecți cu vârste curpinse
între 20-79 de ani, stratificat în grupe de vârstă de 20 de ani.
Lucrarea actuală prezintă rezultatele parțiale ale studiului PREDATORR, rezultate referitoare la
fenotipurile obezității la subiecții din zona de sud-vest a României (Dolj, Olt, Gorj, Mehedinți,
Vâlcea).
Subiecții au fost repartizati aleatoriu pentru screening-ul din lista fiecărui medic de familie
printr-un generator de numere aleatoare. Design-ul studiului PREDATORR a fost structurat în 4
etape: înscrierea aleatorie a medicului de familie, screening-ul aleatoriu dintre subiecții înrolați,
înscrierea aleatorie a subiecților eligibili, înregistrarea datelor demografice, clinice și de
laborator.
Sondajul PREDATORR a fost inițiat și coordonat de Societatea Română de Diabet, Nutriție și
Boli Metabolice și Societatea Română de Nefrologie și se desfasoară în conformitate cu
standardele aplicabile ICH / GCP și Declarația WMA de la Helsinki - Principii etice pentru
Cercetare medicale care implică subiecți umani (Seul, Coreea, octombrie 2008).
Datele anamnestice și sociodemografice au fost obținute prin intermediul unor chestionare
completate de investigatorii studiului. S-au prelevat probe biologice în scopul obținerii unor
profiluri biochimice specifice patologiei studiate. Subiecții au fost incluși aleatoriu din bazele de
date ale medicilor de familie.
Analiza de față cuprinde 972 de subiecți înrolați în baza unor criterii de includere:
ü cu vârsta între 20-79 ani
ü născuți și cu domiciliul în România
ü au trăit în ultimii 10 de ani în România
ü sunt incluși pe lista unui medic de familie afiliat cu CNAS
ü femeile să nu fie însărcinate sau să nu alăpteze
ü regiunea de Sud-Vesta României, derivată din studiul PREDATORR

Subiecții au fost clasificați după următoarele criterii:


ü supraponderali/obezi sau slabi metabolic nesănătoși
ü supraponderali/obezi sau slabi metabolic sănătoși
ü pe baza IMC
ü pe baza sindromului metabolic (MetS) (definire ajustată din 2009)

45
METODE
Subiecții eligibili pentru studiu au participat la 2 vizite de studiu. În timpul primei vizite s-a
completat un chestionar cu date anamnestice, sociodemografice și despre stilul de viață al
acestora. În plus, s-a efectuat un examen fizic complet. La cea de-a doua vizită la medicul de
familie, au fost recoltate probele de sânge – à jeun – și sumarul de urină. În timpul acestei vizite
de studiu s-au recoltat probe de sânge – à jeun – pentru a determina glicemia, hemoglobina
glicată (HbA1c) și s-a efectuat testul de toleranță la glucoză orală (TTGO). Cea de-a doua vizită
a fost programată doar pentru participanții fără un diagnostic de diabet zaharat sau la care
diagnosticul nu a putut fi stabilit la vizita anterioară. S-au efectuat glicemia a jeun, HbA1c și
TTGO.
Clasificarea fenotipurilor obezității utilizând sindromul metabolic
MetS a fost definit în conformitate cu definiția de armonizare [202], care necesită trei sau mai
multe dintre următoarele cinci componente:
ü circumferința taliei ≥ 94 cm la bărbați și ≥ 80 cm la femei
ü nivelul trigliceridelor ≥ 150 mg / dl sau un tratament medicamentos pentru
hipertrigliceridemie
ü nivelul de HDL colesterol <40 mg / dl la bărbați sau <50 mg / dl la femei sau tratament
medicamentos pentru reducerea HDL-C
ü tensiunea arterială sistolică (TAS) ≥ 130 mmHg și / sau tensiunea arterială diastolică
(DBP) ≥ 85 mmHg și / sau tratamentul medicamentos antihipertensiv sau antecedente de
ü hipertensiune glicemia à jeun ≥ 100 mg / dl sau tratament medicamentos

Parametrii clinici
În timpul examenului fizic s-au făcut următoarele măsurători standard:
• Greutate
• Înălțime
• Circumferința taliei și a șoldurilor
• Tensiunea arterială sistolică (TAS) și diastolică (TAD)

Indicele de masă corporală (IMC) a fost calculat folosind datele antropometrice menționate
anterior.
În urma datelor anamnestice și clinice s-au stabilit următoarele categorii:
A: În funcție de IMC:
- normopondere: IMC = 18,5-24,9 kg/m2
- suprapondere: IMC = 25-29,9 kg/m2
- obezitate: IMC > 30 kg/m2

B. În funcție de circumferința abdominală (CA):


- obezitate abdominală: CA ≥ 94cm la bărbați / ≥ 80 cm la femei,

46
C. Hipertensiunea arterială (HTA) a fost definită ca:
- TAS ≥ 140 mmHg și/sau TAD ≥ 90 mmHg (au fost efectuate 3 măsurători la interval
de 1-2 minute) și/sau tratament antihipertensiv preexistent sau antecedente personale de
HTA.

Măsurătorile biochimice
Toate testele au fost efectuate la Synevo România SRL. Nivelele plasmatice ale parametrilor
biochimici înregistrați au fost dozate din sângele venos recoltat a jeun.
ü Glucoza plasmatică, colesterolul total, HDL-colesterol, trigliceride au fost determinate
folosind metode enzimatice.
ü HbA1c a fost măsurat cu metoda imunoturbidimetrică.
ü Insulina din ser a fost cuantificată cu un test imunologic chemiluminiscent.
ü Concentrațiile de colesterol LDL au fost calculate cu ajutorul formulei Friedewald.

Următoarele ecuații au fost folosite pentru a estima rezistența la insulină (HOMA-IR) și secreția
de insulină (HOMA% B) [203]:
ü HOMA-IR = insulinemia à jeun (μUI / ml) x glicemia à jeun (mg / dl) / 405
ü HOMA% B = 360 x insulinemia à jeun (μUI / ml) / [glicemia à jeun (mg / dl) - 63].

TTGO s-a efectuat astfel:


- 75 g glucoză pulvis administrată oral și dozare glicemie a jeun, la 1 oră și la 2 ore după
administrarea glucozei. TTGO s-a efectuat la pacienții fără diagnostic anterior de diabet
zaharat (DZ). Subiecții au respectat următoarele aspecte: ultimul consum de alimente a
fost cu cel puțin 8 ore (nu mai mult de 16 ore) înaintea efectuării testului; pe durata
efectuării testului a fost permisă ingestia unor cantități mici de apa și a fost interzis
fumatul și efortul fizic. Subiectul a trebuit să aibă o dietă normală în ultimele 72 ore
(>150g glucide/zi și abstinență de la alcool).

Profil lipidic
C total, trigliceride, HDL-colesterol. LDL-colesterolul a fost calculat folosind formula
Friedewald, la subiecții cu nivelul plasmatic al trigliceridelor < 400 mg/dl.

Definirea tulburărilor de glicoreglare (DZ și prediabet), a fost stabilită conform recomandărilor


ghidului ADA (American Diabetees Association) din 2012. Astfel, diagnosticul de diabet zaharat
și prediabet s-a pus pe baza următorilor parametrii clinico-biochimici: simptome sugestive pentru
hiperglicemie, glicemie a jeun, HbA1c, glicemie la 2 ore în cadrul TTGO.
Diagnosticul de hipercolesterolemie s-a considerat atunci când colestoralul total ≥ 200mg/dl
și/sau exista terapie cu statine, iar cel de hiperLDL-colesterol atunci când LDL-colesterolul ≥
100mg/dl și/sau exista tratament cu statine.

47
Diagnosticul de hipertrigliceridemie s-a considerat atunci când trigliceridemia ≥ 150mg/dl și/sau
terapie hipolipemiantă, iar cel de hipoHDL-colesterol atunci când HDL-colesterolul < 40 mg/dl
la bărbați sau < 50 mg/ dl la femei și/sau tratament hipolipemiant. Hiperuricemia a fost
considerată la valori plasmatice ale acidului uric ≥5.7 mg/dl la femei sau ≥7 mg/dl la bărbați.

Analize statistice
ü Variabilele au fost exprimate ca medii ± deviația standard sau mediană (min, max).
ü Variabilele categorice au fost exprimate în procente.
ü Variabilele au fost testate pentru distribuția normală cu ajutorul testului Kolmogorov-
Smirnov.
ü Comparațiile între diferitele grupuri au fost efectuate cu ajutorul testelor parametrice sau
neparametrice, în funcție de distribuția variabilelor.
ü Valorile p <0,05 au fost considerate semnificative.
ü A fost utilizat programul SPSS17.0 pentru analiză.

48
3. REZULTATE
Prezenta analiză cuprinde 972 de subiecți (569F/403B; 55.4±14.1 ani; 15,2% în vârstă de 20-39
de ani, 38,9% cu vârsta de 40-59 de ani și 45,8% în vârstă de 60-79 de ani), din trei regiuni
administrative (38,8% din regiunea Sud, 33,3% din regiunea Sud-Vest, 27,7% din județul
București-Ilfov).
Parametrii antropometrici
IMC peste 27 Kg/m2 și obezitatea abdominală au fost observate la majoritatea subiecților (74%
pentru suprapondere / obezitate și, respectiv 80,6% pentru obezitate abdominală) (Figura 3).

Figura 3. Parametri antropometrici. IMC pe categorii.

Obezitatea de grad 1 are cea mai mare pondere la pacienții obezi, fiind urmată, ca procentaj, de
obezitatea de grad 2. Subiecții sub greutatea normală reprezintă un procent foarte mic din total.
În Figura 3 se poate observa și faptul că procentul de indivizi (atât de sex femeiesc, cât și
bărbătesc) cu suprapondere este aproape egal cu cel al obezilor (cuprinzând toate gradele).

49
Figura 4. Parametri antropometrici. IMC - rezultate în funcție de sex.

Supraponderea are cele mai mari valori în rândul bărbaților, în timp ce rata obezității este cel mai
crescută în rândul femeilor. Doar 1/5 (bărbați), respectiv 1/4 (femei) au greutate normală. În
același timp, 34,6% din bărbați, spre deosebire de 41,3% femei.

50
Figura 5. Parametri antropometrici. IMC pe categorii de vârstă.

Obezitatea abdominală și generală a fost mai frecventă la femei și după 40 de ani, spre deosebire
de suprapondere, care a fost predominantă la bărbați și după 60 de ani (Figura 5).
Criteriile de definire MetS au fost îndeplinite la 53,4% dintre subiecții incluși în studiul curent.
Fenotipul metabolic
Printre toți participanții, prevalența obezității metabolic sănătoase și a obezității metabolic
nesănătoase metabolic a fost de 25,3%, respectiv 48,7% (tabelul V). Prevalența fenotipului slab
nesănătos a fost de doar 4,7% din subiecții studiului (tabelul V).

Prevalența fenotipului metabolic

IMC≥25 Kg/m2 IMC<25 Kg/m2

MetS + MUHO: 48.7% MUHL: 4.7%

MetS - MHO: 25.3% MHL: 21.3%

MHO, metabolically healthy obesity (obezitate metabolic sănătoasă); MHL, metabolically


healthy lean (slab metabolic sănătos);
MUHO, metabolically unhealthy obesity (obezitate metabolic nesănătoasă); MUHL,
metabolically unhealthy lean (slab metabolic nesănătos)
Tabel V - Prevalența fenotipului metabolic

51
MetS a fost detectat la 65,8% dintre subiecții cu IMC ≥ 25 kg / m2, și la 17,9% dintre subiecții cu
IMC <25 kg / m2.
Frecvența fenotipului metabolic sănătos obez nu a variat între sexe și a fost mai mare în grupul
de vârstă 20-39 de ani (Figura 7). 52,6% dintre bărbați și 45,9% dintre femei au avut fenotip
obez metabolic nesănătos, frecvența obezității metabolice nesănătoase crescând cu înaintarea în
vârstă (Figura 7).
Procentul de bărbați care au obezitate metabolic sănătoasă (24,9%) este aproape egal cu cel al
femeilor cu același tip de obezitate (25,6%), nefiind sugerată o discrepanță majoră în acest sens.
În schimb, subiecții slabi, dar metabolic nesănătoși, reprezintă un procent foarte mic atât în
rândul femeilor, cât și al bărbaților, în orice categorie de vârstă.

Figura 6. Frecvența fenotipului metabolic pe sexe.

52
Figura 7. Frecvența fenotipului metabolic pe grupe de vârstă.

BMI≥25 kg / m2 a fost înregistrat la 86,7% dintre subiecții cu obezitate abdominală și la 21,8% din
persoanele fără obezitate abdominală.
Obezitatea metabolic nesănătoasă a fost detectată la 59,7% din persoanele cu obezitate abdominală și
la numai la 3,2% din cei fără obezitate abdominală, indicând implicarea distribuției grăsimii abdominale
în dezvoltarea tulburărilor metabolice (Tabel VI).

Frecvența obezității abdominale conform fenotipului metabolic


MUHO MHO MUHL MHL
Obezitate abdominală prezentă 59.7% 27% 4.5% 8.9%
Obezitate abdominală absentă 3.2% 18.7% 5.3% 72.7%
MHO, metabolically healthy obesity (obezitate metabolic sănătoasă); MHL, metabolically
healthy lean (slab metabolic sănătos);
MUHO, metabolically unhealthy obesity (obezitate metabolic sănătoasă); MUHL,
metabolically unhealthy lean (slab metabolic nesănătos);
Tabel VI - Frecvența obezității abdominale conform fenotipului metabolic

53
Per total, prevalența tulburărilor cardiometabolice (diabet / prediabet zaharat, dislipidemie,
hiperuricemie, hipertensiune arterială) a fost mai mare la subiecții cu MetS, indiferent de clasa
IMC, comparativ cu persoanele obeze sau slabe fără MetS (Figura 8).

Figura 8. Frecvența afecțiunilor cardiometabolice în funcție de fenotipul metabolic.

Diferențele între parametrii cardiometabolii între cele patru fenotipuri metabolice sunt prezentate
în tabelul VII.

Parametrii cardiometabolici și fenotipurile metabolice


MUHO MHO MUHL MHL
Vârstă (ani) 60±11.3 52±13.9 59.6±13.4 48±15.9

Indicele de masă corporală 31.1±4.4 29.6±3.7 23.2±1.4 21.8±2


(kg / m2)
Circumferința taliei (cm) 105.3±11.8 97.4±12.3 88.5±8.8 80.7±9.9

Glicemia a jeun (mg / dl) 101.7±36.1 79.1±10.7 105.1±65.1 79±21.9


HbA1c (%) 6.1±1.1 5.3±0.3 6.2±1.8 5.3±0.5
HOMA-IR 4±5.6 2±1.3 2.6±2.7 1.3±0.7
HOMA% B 208.5±219.6 307.6±304.1 294.5±201.3 230.9±283.4

Colesterolul total (mg / dl) 215.1±51.6 218.5±50.1 228.2±63.5 207.2±59

54
LDL Colesterol (mg / dl) 130.2±45.6 136.3±46.9 140.5±59.7 124.1±55.8

Trigliceridele (mg / dl) 173.6±112.8 106.2±52.6 186.4±109.3 95.1±53.2


HDL Colesterol (mg / dl) 50.1±14.1 60.5±15 50.3±14.9 65.8±16.3

TA sistolică (mmHg) 143.2±20.2 133±18.8 138.8±17.9 126.3±18.9


TA diastolică (mmHg) 81.9±12.6 79±10.8 79.3±11.6 75.1±9.4

Acidul uric (mg / dl) 5.5±1.6 4.9±1.3 6.4±7.6 4.2±1.3

TA, tensiune arterială


MHO, metabolically healthy obesity (obezitate metabolic sănătoasă); MHL, metabolically
healthy lean (slab metabolic sănătos);
MUHO, metabolically unhealthy obesity (obezitate metabolic nesănătoasă); MUHL,
metabolically unhealthy lean (slab metabolic nesănătos)
ü p<0.05 pentru MUHO vs MHO și MUHO vs MHL pentru toți parametrii
ü p<0.05 pentru MUHO vs MUHL pentru toți parametrii, cu excepția HDL colesterolului
ü p<0.05 pentru MUHL vs MHL și MHO vs MHL pentru toți parametrii, cu excepția
colesterolului LDL și total
ü p<0.05 pentru MHO vs MUHL pentru toți parametrii, cu excepția acidului uric
Tabel VII - Parametrii cardiometabolici și fenotipurile metabolice

Am observat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între toate categoriile de
fenotip metabolic. În ceea ce privește circumferința abdominală și indicele de masă corporală,
subiecții cu obezitate metabolic nesănătoasă prezintă cele mai mari valori (p <0,001 pentru toate)
(tabelul VII).
Indivizii obezi metabolic sănătoși au avut valori statistice semnificativ mai mici ale HbA1c,
glicemiei à jeun și rezistenței la insulină (evaluate folosind HOMA-IR), dar secreție de insulină
mai mare (evaluată folosind HOMA% B) decât indivizii obezi și slabi cu MetS (p <0,001 pentru
toate) (Tabelul 3, Figura 7, Figura 8). Chiar dacă subiecții sănătoși, dar metabolic obezi au
prezentat niveluri FPG și HbA1c similare cu subiecți slabi metabolic sănătoși, ei au avut
rezistență la insulină, astfel secreția de insulină, dar mai pronunțată decât subiecții sănătoși
metabolic slabi (Tabelul VII, Figurile 9-12).

55
Figura 9. Boxplot care ilustrează glicemia à jeun în funcție de fenotipul metabolic
Cifrele sunt semnificative scăzute în cazul fenotipurilor sănătoase.

Figura 10. Boxplot care ilustrează distribuția HbA1c în funcție de fenotipul metabolic

56
Figura 11. Boxplot care ilustrează rezistența la insulină în funcție de fenotipul metabolic

Figura 12. Boxplot care ilustrează secreția de insulină în funcție de fenotipul metabolic

Indivizii slabi cu sindrom metabolic (MetS) au avut un nivel semnificativ mai ridicat de
trigliceride, colesterol total și LDL colesterol și un nivel mai mic de HDL colesterol decât
subiecții obezi cu sau fără MetS și subiecții slabi fără sindrom metabolic (tabelul VII, Figura 13).

57
Figura 13. Boxplot ce ilustrează distribuția profilului lipidic în funcție de fenotipul metabolic

Subiecții obezi, fără MetS, au avut nivel mai ridicat de acid uric și al tensiunii arteriale sistolice /
diastolice decât indivizii slabi sănătoși din punct de vedere metabolic, dar mai mic decât subiecții
obezi și slabi cu MetS (Tabelul VII, Figura 14).

Figura 14. Boxplot ce ilustrează distribuția tensiunii arteriale în funcție de fenotipul metabolic

58
Figura 15. Boxplot ce ilustrează distribuția nivelului de acid uric în funcție de fenotipul metabolic

59
4. DISCUȚII

Fenotipul metabolic sănătos a fost observat la 25,3% dintre subiecții analizați, dar este dificil de
de comparat rezultatele cu datele de sinteză din alte studii, unde prevalența variază în mod
considerabil de la 3,3% la 43%, în funcție de criteriile de definire utilizate
[9,173,113,184,130,122,203]. Luând în considerare faptul că prevalența fenotipului obez
metabolic sănătos variază foarte mult în diferite studii, este necesar să armonizăm criteriile
pentru definirea obezității sănătoase.
În studiul pe care se bazează lucrarea de față, indivizii obezi metabolic sănătoși au fost
semnificativ mai tineri decât subiecții obezi nesănătoși, indicând durata mai scurtă a obezității.
Aceste constatări sunt în concordanță cu studiile anterioare, deci există mai multe studii care nu
raportează nici o diferență de vârstă între fenotipul obez sănătos și cel nesănătos [10,163,204-
208].
Am găsit faptul că indivizii cu obezitate metabolic sănătoasă au avut o circumferință mai scăzută
a taliei si, prin urmare, o frecvență mai ridicată obezității abdominale comparativ cu subiecții
obezi metabolic nesănătoși, dar mai mare decât subiecții slabi metabolic sănătoși, ceea ce este în
concordanță cu alte studii, indicând o distribuție mai favorabilă a grăsimii la indivizii metabolic
sănătoși, dar obezi, în comparație cu subiecții obezi nesănătoși [209].
Studiul de față indică faptul că, per total, subiecții sănătoși, dar obezi metabolic, au avut un profil
cardiometabolic mai bun decât subiecții obezi nesănătoși, dar mai slab decât subiecții slabi
sănătoși.
Fenotipul obez metabolic sănătos a fost asociat cu sensibilitate mai pronunțată a insulinei și cu o
secreție mai mare decât cea observată la persoanele cu valori pozitive pentru criteriile
sindromului metabolic.
Conceptul de obezitate sănătoasă trebuie interpretat cu precauție din punct de vedere metabolic,
dat fiind faptul că studiul actual a evidențiat frecvența crescută a unor factori de risc
cardiometabolici în această categorie și datorită potențialului de creștere a nivelului înțelegerii
riscurilor legate de obezitate. Prin urmare, nu este elucidat pe deplin dacă indivizii obezi
metabolic sănătoși sunt predispusi genetic la păstrarea profilului metabolic sănătos, sau acest
fenotip metabolic este instabil, fiind posibil să fie mutat la fenotipul nesănătos. De aceea, un
termen mai adecvat pentru subiecții obezi sănătoși ar putea fi subecți obezi metabolic protejați,
din cauza lipsei de cunoștințe în ceea ce priveste fenotipul cardiometabolic vechi al acestui tip de
fenotip [210,211].
În scopul de clasifica fenotipul metabolic în mod exact sunt necesare studii suplimentare pe
termen lung pentru a dezvălui riscul cardiometabolic și, prin urmare, dar și studii care includ
analiza profilului adipocitokinelor și fondului genetic.
Punctele slabe ale actualului studiu se referă la faptul că este unul cross-secțional, și nu
longitudinal, astfel că nu este posibil să se aprecieze riscul cardiometabolic la indivizii metabolic

60
sănătoși. Astfel, în studiul actual nivelurile de adipocitokine nu au fost evaluate, astfel că este
dificil de explicat fenotipul obez metabolic sănătos.
Utilitatea analizei intermediare a studiului PREDATORR: cuantificarea exactă a prevalenței
tulburărilor metabolice din România, ceea ce este important pentru o alocare rațională a
resurselor umane și financiare, distincția dintre fenotipul metabolic nesănătos și cel nesănătos,
oferind măsuri de prevenție primară în viitor. Punctele forte ale prezentului studiu includ un
design și metode standardizate, în conformitate cu recomandările internaționale și o abordare
bazată pe populație.

61
5. CONCLUZII

Rezultatele parțiale ale sondajului PREDATOR din această lucrare de licență indică o prevalență
ridicată a fenotipului obez metabolic sănătos și un profil metabolic general mai bun la indivizii
sănătoși din punct de vedere metabolic decât cel observat la subiecții slabi și obezi cu sindrom
metabolic.
Fenotipul metabolic sănătos poate fi cheia pentru a înțelege mecanismele care leagă obezitatea
de riscul cardiometabolic.
Din aceste motive, este importantă stratificarea obezității bazate pe fenotipul metabolic, în scopul
de a identifica subiecții ce trebuie să primească cu prioritate terapie farmacologică timpurie, pe
lângă optimizarea stilului de viață.
Fenotipurile obez și slab metabolic nesănătos au fost asociate cu un risc cardiovascular crescut,
sugerând faptul că optimizarea stilului de viață ar trebui să reprezinte o componentă importantă a
programelor de prevenție dar și a managementului bolilor cardio-metabolice.
Rezultatele obținute au o importanță majoră pentru sistemul medical românesc și pot fi un
deosebit ajutor la implementarea programelor naționale de prevenție a bolilor cardio-metabolice,
odată cu reducerea costurilor pentru tratarea bolilor respective.

62
6. BIBLIOGRAFIE

1. World Health Organization http://www.who.int/features/factfiles/obesity/en/ (Organizația Mondială a


Sănătății)

2. Hedley AA, Ogden CL, Johnson CL, Carroll MD, Curtin LR, Flegal KM. Prevalence of overweight
and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999-2002. JAMA 2004;291:2847-2850

3. Adams KF, Schatzkin A, Harris TB, et al. Overweight, obesity, and mortality in a large prospective
cohort of persons 50 to 71 years old. N Engl J Med 2006;355: 763–778

4. Eckel RH, Kahn R, Robertson RM, Rizza RA. Preventing cardiovascular disease and diabetes: a call
to action from the American Diabetes Association and the American Heart Association. Diabetes Care
2006;29:1697–1699

5. Ferrannini E, Natali A, Bell P, CavalloPerin P, Lalic N, Mingrone G; European Group for the Study of
Insulin Resistance (EGIR). Insulin resistance and hypersecretion in obesity. J Clin Invest 1997;100: 1166–
1173

6. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the
Bruneck Study. Diabetes 1998;47:1643–1649

7. Karelis AD, Brochu M, Rabasa-Lhoret R. Can we identify metabolically healthy but obese individuals
(MHO)? Diabetes Metab 2004;30:569–572

8. Meigs JB, Wilson PW, Fox CS, et al. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2
diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: 2906–2912

9. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering
and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2
phenotypes among the US population (NHANES 1999-2004). Arch Intern Med 2008;168:1617–1624

10. Stefan N, Kantartzis K, Machann J, et al. Identification and characterization of metabolically benign
obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:1609–1616

11. Blüher M, The distinction of metabolically 'healthy' from 'unhealthy' obese individuals, Department of
Medicine, University of Leipzig, Leipzig, Germany (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19915462)

12. Blundell JE, Cooling J., Routes to obesity: phenotypes, food choices and activity, The British Journal
of Nutrition, 2000 Mar;83 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10889790)

13. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO
Consultation. Geneva; 2004

14. Bray GA. Obesity is a chronic, relapsing neurochemical disease. Int J Obes Relat Metab Disord
2004;28-34-8

63
15. Nicolae Hâncu, Gabriela Roman, Ioan Andrei Vereșiu, Diabetul Zaharat, Nutriția și Bolile
Metabolice, Tratat 2, 2010, ISBN 978-606-512-030-3, pagina 3

16. Heshka S, Allison DB. Is obesity a disease? Int J Obes 2001; 25:1401-4

19. Wikipedia.org. Obezitatea. (https://ro.wikipedia.org/wiki/Obezitate)

24. Dennis Kasper, Anthony Fauci, Stephen Hauser, Dan Longo, J. Larry Jameson, Joseph Loscalzo.
Harrison's Principles of Internal Medicine, 19e. ISBN-13: 978-0071802154, pagina 2394

25. Haslam D (Martie 2007). "Obesity: a medical history". Obes Rev. 8 Suppl 1: 31–6.

26. Ng, M.; Fleming, T.; Robinson, M.; Thomson, B.; Graetz, N.; Margono, C.; Mullany, E. C.; Biryukov,
S.; Abbafati, C.; Abera, S. F.; Abraham, J. P.; Abu-Rmeileh, N. M. E.; Achoki, T.; Albuhairan, F. S.;
Alemu, Z. A.; Alfonso, R.; Ali, M. K.; Ali, R.; Guzman, N. A.; Ammar, W.; Anwari, P.; Banerjee, A.;
Barquera, S.; Basu, S.; Bennett, D. A.; Bhutta, Z.; Blore, J.; Cabral, N.; Nonato, I. C.; Chang, J. C. (29
May 2014). "Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults
during 1980–2013: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013" (PDF). The
Lancet 384 (9945): 766

27. Nguyen DM, El-Serag HB. The Epidemiology of Obesity. Gastroenterology clinics of North America.
2010;39(1):1-7. doi:10.1016/j.gtc.2009.12.014.

28. Prentice AM, The emerging epidemic of obesity in developing countries., Int J Epidemiol. 2006 Feb;
35(1):93-9.

29. http://insp.gov.ro/sites/cnepss/wp-content/uploads/2014/11/Raport-sanatate-copii-2013.pdf

30. Lau, David C.W. et al. “2006 Canadian Clinical Practice Guidelines on the Management and
Prevention of Obesity in Adults and Children [summary].” CMAJ : Canadian Medical Association Journal
176.8 (2007): S1–S13. PMC. Web. 7 Nov. 2015.

31. Bleich S, Cutler D, Murray C, Adams A. et al. ”Why is the developed world obese?” Annu Rev Public
Health. 2008;29:273-95

32. Adam Drewnowski, SE Specter et al. ”Poverty and obesity: the role of energy density and energy
costs” Am J Clin Nutr. 2004 Jan;79(1):6-16.

33. Nestle, M, and M F Jacobson. “Halting the Obesity Epidemic: A Public Health Policy Approach.”
Public Health Reports 115.1 (2000): 12–24. Print.

34. Bray GA. How do we get fat?: ”An epidemiological and metabolic approach”. In Bray GA. The
Metabolic Sindrome and Obesity, Humana Press 2007, p. 31-66

35. Herbert A, Gerrz NP, McQueen MB, et al. ”A Common genetic variant is associated with adult and
childhood obesity” Science 2006; 312:279-283

36. Nicolae Hâncu, Gabriela Roman, Ioan Andrei Vereșiu, Diabetul Zaharat, Nutriția și Bolile
Metabolice, Tratat 2, 2010, ISBN 978-606-512-030-3, pagina 30

37. Dincă Mihaela Eugenia. ”Principii de nutriție în practica medicală”, Editura Sitech, 2007, ISBN 978-
973-746-745-4

64
38. Garrow JS. ”A working definition of obesity: grades 0-III”. In: Garrow JS editor. Obesity and Related
Diseases. London: Churchill Livingstone. 1988; 1-5

39. Maria Moța, Mihaela Dincă, Patologia nutrițional metabolică, 2010, ISBN 978-973-106-154-2, 87-89

40. KGM M Al berti et al for the IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: La cet 366: 1059,2005

41. Dennis Kasper, Anthony Fauci, Stephen Hauser, Dan Longo, J. Larry Jameson, Joseph Loscalzo.
Harrison's Principles of Internal Medicine, 19e. ISBN-13: 978-0071802154, pagina 2394

42. https://ro.wikipedia.org/wiki/Indice_de_mas%C4%83_corporal%C4%83

43. Cameron, Adrian J et al. “The Influence of Hip Circumference on the Relationship between
Abdominal Obesity and Mortality.” International Journal of Epidemiology 41.2 (2012): 484–494. PMC.
Web. 21 Nov. 2015.

44. Winnie S. Su, Catherine M. Clase, K. Scott Brimble, Peter J. Margetts, Trevor J. Wilkieson, and Azim
S. Gangji, “Waist-to-Hip Ratio, Cardiovascular Outcomes, and Death in Peritoneal Dialysis Patients,”
International Journal of Nephrology, vol. 2010, Article ID 831243, 5 pages, 2010.
doi:10.4061/2010/831243 (http://www.hindawi.com/journals/ijn/2010/831243/cta/)

45. http://www.hsph.harvard.edu/obesity-prevention-source/obesity-definition/how-to-measure-body-
fatness/

46. CM Lee, Huxley RR, Wildman RP, Woodward M (July 2008). "Indices of abdominal obesity are
better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis'". Journal of Clinical
Epidemiology 61 (7): 646–653. doi:10.1016/j.jclinepi.2007.08.012. PMID 18359190.

47. Schneider; et al. (2010). "The predictive value of different measures of obesity for incident
cardiovascular events and mortality.". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 95 (4): 1777–
1785. doi:10.1210/jc.2009-1584. PMID 20130075.

48. Mørkedal, Bjørn; Romundstad, Pål R; Vatten, Lars J. (2011). "Informativeness of indices of blood
pressure, obesity and serum lipids in relation to ischaemic heart disease mortality: the HUNT-II study".
European Journal of Epidemiology 26 (6): 457–461. doi:10.1007/s10654-011-9572-7. ISSN 0393-2990.
PMC 3115050. PMID 21461943.

49. Ren-Jieh Kuo; et al. (2011). "Inability of waist-to-height ratio to predict new onset diabetes mellitus
among older adults in Taiwan: A five-year observational cohort study". Archives of Gerontology and
Geriatrics 53 (1): e1–e4. doi:10.1016/j.archger.2010.05.005.

50. Browning Lucy M, et al. (2010). "A systematic review of waist-to-height ratio as a screening tool for
the prediction of cardiovascular disease and diabetes: 0·5 could be a suitable global boundary value.".
Nutrition research reviews 23 (02): 247–69. doi:10.1017/S0954422410000144.

51. Marco Capizzi, MD*; Gaetano Leto, MD, PhD*; Antonio Petrone, PhD; Simona Zampetti, PhD;
Raffaele Edo Papa, MD; Marcello Osimani, MD; Marialuisa Spoletini, PhD; Andrea Lenzi, MD; John
Osborn, PhD; Marco Mastantuono, MD; Andrea Vania, MD; Raffaella Buzzetti, MD, Wrist
Circumference Is a Clinical Marker of Insulin Resistance in Overweight and Obese Children and
Adolescents, 2011 Apr 26;123(16):1757-62. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.012898. Epub 2011
Apr 11.

65
52. Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Matsuzawa Y, Walsh K. Curr Opin. ”Obesity, adiponectin and
vascular inflammatory disease.” Lipidol. 2003 Dec; 14(6):561-6.

53. Samaras, K., Botelho, N. K., Chisholm, D. J. and Lord, R. V. (2010), Subcutaneous and Visceral
Adipose Tissue Gene Expression of Serum Adipokines That Predict Type 2 Diabetes. Obesity, 18: 884–
889. doi: 10.1038/oby.2009.443

54. Chatterjee, Tapan K. et al. “Pro-Inflammatory Phenotype of Perivascular Adipocytes: Influence of


High Fat Feeding.” Circulation research 104.4 (2009): 541–549. PMC. Web. 28 Nov. 2015.

55. Takaoka M, et al. Periadventitial adipose tissue plays a critical role in vascular remodeling. Circ. Res.
2009;105:906–911.

56. Hotamisligil GS1, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha:
direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993 Jan 1;259(5091):87-91

57. Erding Hu, Peng Liang, Bruce M. Spiegelman, ”AdipoQ Is a Novel Adipose-specific Gene
Dysregulated in Obesity”, J Biol Chem. 1996 May 3;271(18):10697-703.

58. Ouchi, Noriyuki et al. “Adipokines in Inflammation and Metabolic Disease.” Nature reviews.
Immunology 11.2 (2011): 85–97. PMC. Web. 28 Nov. 2015.

59. Benelli R, Lorusso G, Albini A, Noonan DM. Cytokines and chemokines as regulators of
angiogenesis in health and disease. Curr Pharm Des. 2006;12(24):3101–15.

60. Maria Moța, Mihaela Dincă, Patologia nutrițional metabolică, 2010, ISBN 978-973-106-154-2, pagina
72

61. Cameron A. J., Zimmet P. Z., Shaw J. E., Alberti K. G. (2009a). The metabolic syndrome: in need of a
global mission statement. Diabet. Med. 26, 306–309. 10.1111/j.1464-5491.2009.02681.x

62. Howard B. V., Ruotolo G., Robbins D. C. (2003). Obesity and dyslipidemia. Endocrinol. Metab. Clin.
North Am. 32, 855–867. 10.1016/S0889-8529(03)00073-2

63. Williams E. D., Tapp R. J., Magliano D. J., Shaw J. E., Zimmet P. Z., Oldenburg B. F. (2010). Health
behaviours, socioeconomic status and diabetes incidence: the Australian Diabetes Obesity and Lifestyle
Study (AusDiab). Diabetologia 53, 2538–2545. 10.1007/s00125-010-1888-4

64. Shaw J. E., Sicree R. A., Zimmet P. Z. (2010). Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010
and 2030. Diabetes Res. Clin. Pract. 87, 4–14. 10.1016/j.diabres.2009.10.007

65. Mota, M., Popa, S. G., Mota, E., Mitrea, A., Catrinoiu, D., Cheta, D. M., Guja, C., Hancu, N.,
Ionescu-Tirgoviste, C., Lichiardopol, R., Mihai, B. M., Popa, A. R., Zetu, C., Bala, C. G., Roman, G.,
Serafinceanu, C., Serban, V., Timar, R., Veresiu, I. A. and Vlad, A. R. (2015), Prevalence of diabetes
mellitus and prediabetes in the adult Romanian population: PREDATORR study. Journal of Diabetes. doi:
10.1111/1753-0407.12297

66. American Diabetes Association. Diabetes Statistics. Available from: http:


//www.diabetes.org/diabetes-basics/diabetes-statistics.

67. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Trends in tuberculosis--United States, 2012.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:201–205.

66
68. Executive summary: Standards of medical care in diabetes--2013. Diabetes Care. 2013;36 Suppl
1:S4–S10.

69. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. The A1c test and diabetes.
Available from: http: //diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/A1CTest/#1.

70. http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-topics/Diabetes/alternative-devices-taking-
insulin/Pages/index.aspx

71. Ionescu-Târgoviște, C. (2004). TRATAT DE DIABET PAULESCU. București: Editura Academiei


Române.

72. http://www.merckmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/lipid-
disorders/dyslipidemia

73. Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, Tuttle KR, Short RA, Glushakova O, Ouyang X, Feig DI, Block ER,
Herrera-Acosta J, et al. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol
Renal Physiol. 2006;290(3):F625–F631. doi: 10.1152/ajprenal.00140.2005.

74. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;359:1811–1821

75. Johnson RJ, Perez-Pozo SE, Sautin YY, et al. Hypothesis: could excessive fructose intake and uric
acid cause type 2 diabetes? Endocr Rev 2009;30:96–116

76. Hikita M, Ohno I, Mori Y, Ichida K, Yokose T, Hosoya T. Relationship between hyperuricemia and
body fat distribution. Intern Med 2007;46:1353–1358

77. Zavaroni I, Mazza S, Fantuzzi M, et al. Changes in insulin and lipid metabolism in males with
asymptomatic hyperuricaemia. J Intern Med 1993;234:25–30

78. Hayden MR, Tyagi SC. Uric acid: a new look at an old risk marker for cardiovascular disease,
metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus: the urate redox shuttle. Nutr Metab (Lond) 2004;1:10

79. P. H. Dessein, E. A. Shipton, A. E. Stanwix, B. I. Joffe, and J. Ramokgadi, “Beneficial effects of


weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of
protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study,” Annals of the
Rheumatic Diseases, vol. 59, no. 7, pp. 539–543, 2000

80. J. Ludwig, T. R. Viggiano, D. B. McGill, and B. J. Ott, “Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clinic
experiences with a hitherto unnamed disease,” Mayo Clinic Proceedings, vol. 55, no. 7, pp. 434–438,
1980.

A. Preiss and N. Sattar, “Non-alcoholic fatty liver disease: an overview of prevalence, diagnosis,
pathogenesis and treatment considerations,” Clinical Science, vol. 115, no. 5-6, pp. 141–150, 2008.

81. C. P. Day, “Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis,”
Gastroenterology, vol. 129, no. 1, pp. 375–378, 2005.

82. C. Z. Larter, S. Chitturi, D. Heydet, and G. C. Farrell, “A fresh look at NASH pathogenesis. Part 1:
the metabolic movers,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 25, no. 4, pp. 672–690, 2010.

B. Musso, R. Gambino, and M. Cassader, “Recent insights into hepatic lipid metabolism in non-alcoholic
fatty liver disease (NAFLD),” Progress in Lipid Research, vol. 48, no. 1, pp. 1–26, 2009.

67
C. Diraison, P. H. Moulin, and M. Beylot, “Contribution of hepatic de novo lipogenesis and
reesterification of plasma non esterified fatty acids to plasma triglyceride synthesis during non-alcoholic
fatty liver disease,” Diabetes and Metabolism, vol. 29, no. 5, pp. 478–485, 2003.

83. Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO: Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and
impact of weight loss. J Am Coll Cardiol. 2009, 53:1925-32.

A. Romero-Corral, J. Sierra-Johnson, F. Lopez-Jimenez, et al. Relationships between leptin and C-


reactive protein with cardiovascular disease in the adult general population. Nat Clin Pract Cardiovasc
Med, 5 (2008), pp. 418–425

84. C.J. Lavie, R.V. Milani, H.O. Ventura, Untangling the heavy cardiovascular burden of obesity, Nat
Clin Pract Cardiovasc Med, 5 (2008), pp. 428–429

85. F.H. Messerli, H.O. Ventura, E. Reisin, et al., Borderline hypertension and obesity: two
prehypertensive states with elevated cardiac output, Circulation, 66 (1982), pp. 55–60

86. International Diabetes Foundation (IDF), Metabolic syndrome: Definition. (2014).

87. Webster RJ, Warrington NM, Beilby JP, Frayling TM, Palmer LJ. The longitudinal association of
common susceptibility variants for type 2 diabetes and obesity with fasting glucose level and BMI. BMC
Medical Genetics. 2010;11:140. doi:10.1186/1471-2350-11-140.

88. Sanchez, H.B., Harhay, M., McElligott, S. (2013). Prevalence and trends of metabolic syndrome.
Journal of the American College of Cardiology. August 2013.

89. van Vliet-Ostaptchouk JV, Nuotio ML, Slagter SN, Doiron D, Fischer K, Foco L, et al. The
prevalence of metabolic syndrome and metabolically healthy obesity in Europe: a collaborative analysis of
ten large cohort studies. BMC Endocr Disord. 2014;14:9. doi: 10.1186/1472-6823-14-9.

90. Eckel, R.H., Grundy, S.M., Zimmet, P.H. (2005) The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365:1415-
28.

91. Depres, J.P. (2006). Abdominal obesity: The most prevalent cause of the metabolic syndrome. Oxford
Journals. April 2006.

92. Philips, L.S., & Rhee, M.K. (2006). The metabolic syndrome and glucose intolerance. Hospital
Physician, July 2006.

93. Bosomworth, N.J. (2013). Approach to identifying and managing Atherogenic Dyslipidemia.
Canadian Family Physician. November 2013, Vol. 59. No. 11.

94. Sypniewska, G. (2006). Pro-inflammatory and prothrombotic factors in metabolic syndrome. Journal
of the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.

95. Trayhurn P, Wood IS: Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity.
Biochem Soc Trans 2005; 33:1078-81

96. Krishnaveni, A., Lakshmi, ANR, & Paramjyothi, P. (2012). Significance of microalbuminuria in
metabolic syndrome. International Journal of Biological & Medical Research.

97. Mendizabal, Y., Llorens, S., & Nava, E.(2013). Hypertension in metabolic syndrome. International
Journal of Hypertension. Vol 2013.

68
98. Duvnjak, L., Bulum, T., & Metelko, Z. (2008). Hypertension and the metabolic syndrome.
International Journal of Hypertension.

99. Motillo, S., Filian, K.B., Genest, J., Joseph, L., Pilote, L., Poirier, P., Rinfret, S., Schiffrin, E.L., &
Eisenberg, M.J. (2010). The metabolic syndrome and cardiovascular risk. Journal of American College of
Cardiology, Vol.56, No.14.

100. Wannamethee, S.G., Shaper, A.G., Lennon, L., & Morris, R.W. (2010). Metabolic syndrome
Vs Framingham risk score for prediction of CHD. Journal of American Medical Association. Vol. 165,
No.22.

101. Lorenzo, C., Williams, K., Hunt, K., Haffner, S. The National Cholesterol Education
Program-Adult Treatment Panel III, International Diabetes Federation and World Health Organization
definitions of the metabolic syndrome as predictors of incident cardiovascular disease and diabetes.
Diabetes Care. 2007;30:8-13.

102. Dekker, J.M., Girman, C., Rhodes, T., Nijpels, G., Stehouwer, C.D.A., Boutner, L.M., Heine,
R.J. (2005). Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease risk. Circulation. 112- 666-673.

103. Gami, A.S., Witt, B.J., Howard, D.E., Erwin, P.J., Gami, L.A., Somers, V.K., Montori, V.M.
(2007). Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: A systematic review and
meta-analysis. Journal of the Americal College of Cardiology. 49(4): 403-414.

104. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J: Global and societal implications of the diabetes epidemic.

105. Nature 2001, 414:782-787.

106. Kotronen A, Yki-Järvinen H: Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2008, 28:27-38.

107. van Dis I, Kromhout D, Geleijnse JM, Boer JM, Verschuren WM: Body mass index and waist
circumference predict both 10-year nonfatal and fatal cardiovascular disease risk: study conducted in 20
000 Dutch men and women aged 20-65 years. European Journal of Cardiovascular Prevention and
Rehabilitation 2009, 16:729-734.

108. WHO: Report of a WHO Consultation. Geneva: World Health Organization; 2000.

109. Bluher M: The distinction of metabolically 'healthy' from 'unhealthy' obese individuals.
Current Opinion in Lipidology 2010, 21:38-43.

110. Soverini V, Moscatiello S, Villanova N, Ragni E, Di Domizio S, Marchesini G: Metabolic


Syndrome and Insulin Resistance in Subjects with Morbid Obesity. Obesity Surgury 2010, 20:295-301.

111. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, McGinn AP, Rajpathak S, Wylie-Rosett J, Sowers
MR:The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic
risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES
1999-2004). Archieves of Internal Medicine 2008, 168:1617-1624.

112. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)
final report.Circulation. 2002;106:3134–3421.

113. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome, April 14, 2005.

69
114. Park YW, Zhu S, Palaniappan L. et al. The metabolic syndrome: prevalence and associated
risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination
Survey, 1988–1994. Arch Intern Med. 2003;163(4):427–436.

115. Palaniappan L, Carnethon MR, Wang Y. et al. Predictors of the incident metabolic syndrome
in adults: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care. 2004;27:788–793

116. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, McGinn AP, Rajpathak S, Wylie-Rosett J, Sowers
MR: The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic
risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES
1999-2004). Archieves of Internal Medicine 2008, 168:1617-1624.

117. C. G. Solomon and J. E. Manson, “Obesity and mortality: a review of the epidemiologic
data,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 66, supplement 4, pp. 1044S–1050S, 1997.

118. S. Velho, F. Paccaud, G. Waeber, P. Vollenweider, and P. Marques-Vidal, “Metabolically


healthy obesity: different prevalences using different criteria,” European Journal of Clinical Nutrition, vol.
64, no. 10, pp. 1043–1051, 2010.

119. M. Blüher, “The distinction of metabolically ‘healthy’ from ‘unhealthy’ obese individuals,”
Current Opinion in Lipidology, vol. 21, no. 1, pp. 38–43, 2010.

A. Karelis, “Obesity: to be obese—does it matter if you are metabolically healthy?” Nature Reviews
Endocrinology, vol. 7, no. 12, pp. 699–700, 2011.

120. Stefan N, Kantartzis K, Machann J, Schick F, Thamer C, Rittig K, Balletshofer B, Machicao


F, Fritsche A, Häring HU: Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans.
Archieves of Internal Medicine 2008, 168:1609-1616.

121. Karelis AD, Brochu M, Rabasa-Lhoret R, Garrel D, Poehlman ET: Clinical markers for the
identification of metabolically healthy but obese individuals. Diabetes, Obesity, and Metabolism 2004,
6:456-457.

122. P. T. Katzmarzyk, I. Janssen, R. Ross, T. S. Church, and S. N. Blair, “The importance of


waist circumference in the definition of metabolic syndrome: prospective analyses of mortality in men,”
Diabetes Care, vol. 29, no. 2, pp. 404–409, 2006.

123. K. E. Kip, O. C. Marroquin, D. E. Kelley et al., “Clinical importance of obesity versus the
metabolic syndrome in cardiovascular risk in women: a report from the Women’s Ischemia Syndrome
Evaluation (WISE) study,” Circulation, vol. 109, no. 6, pp. 706–713, 2004.

124. Y. Song, J. E. Manson, J. B. Meigs, P. M. Ridker, J. E. Buring, and S. Liu, “Comparison of


usefulness of body mass index versus metabolic risk factors in predicting 10-year risk of cardiovascular
events in women,” The American Journal of Cardiology, vol. 100, no. 11, pp. 1654–1658, 2007.

125. J. Ärnlöv, E. Ingelsson, J. Sundström, and L. Lind, “Impact of body mass index and the
metabolic syndrome on the risk of cardiovascular disease and death in middle-aged men,” Circulation, vol.
121, no. 2, pp. 230–236, 2010.

126. J. Flint, F. B. Hu, R. J. Glynn et al., “Excess weight and the risk of incident coronary heart
disease among men and women,” Obesity, vol. 18, no. 2, pp. 377–383, 2010.

70
127. R. V. Dvorak, W. F. DeNino, P. A. Ades, and E. T. Poehlman, “Phenotypic characteristics
associated with insulin resistance in metabolically obese but normal-weight young women,” Diabetes, vol.
48, no. 11, pp. 2210–2214, 1999.

128. Kondo H, Shimomura I, Matsukawa Y. et al. Association of adiponectin mutation with type 2
diabetes: a candidate gene for the insulin resistance syndrome. Diabetes, 2002;51:2325–2328.

129. Menzaghi C, Ercolino T, Di Paola R. et al. A haplotype in the adiponectin locus is associated
with obesity and other features of the insulin resistance syndrome. Diabetes, 2002;51:2306–2312.

130. Filippi E, Sentinelli F, Trischitta V. et al. Association of the human adiponectin gene and
insulin resistance. European Journal of Human Geneticst, 2004;12:199–205.

131. Hu FB, Doria A, Li T. et al. Genetic variation at the adiponectin locus and risk of type 2
diabetes in women. Diabetes, 2004;53:209–213.

132. Ryo M, Nakamura T, Kihara S, Kumada M, Shibazaki S, Takahashi M. et al. Adiponectin as


a biomarker of the metabolic syndrome. Circulation, 2004;68:975–981.

133. Yatagai T, Nagasaka S, Tamiguchi A, Fukushima M, Nakamura T, Kuroe A. et al.


Hypoadiponectinemia is associated with visceral fat accumulation and insulin resistance in Japanese men
with type 2 diabetes mellitus. Metabolism, 2003;52:1274–1278.

134. Yamamoto Y, Hirose H, Saito I. et al. Adiponectin, an adipocyte-derived protein, predicts


future insulin-resistance: two-year follow-up study in Japanese population. Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism, 2004;89:87–90.

135. Han SH, Quon MJ, Kim JA. et al. Adiponectin and cardiovascular disease: response to
therapeutic interventions. Journal of American College of Cardiology, 2007;49:531–538.

136. Sattar N, Wannamethee G, Sarwar N. et al. Adiponectin and coronary heart disease: a
prospective study and meta-analysis. Circulation, 2006;114:623–629.

137. Comuzzie AG, Funahashi T, Sonnenberg G. et al. The genetic basis of plasma variation in
adiponectin, a global endophenotype for obesity and the metabolic syndrome. Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism, 2001;86:4321–4325.

138. Mantzoros CS. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence.
Annals of Internal Medicine, 1999;130:871–881.

139. Echwald SM, Sorensen TD, Sorensen TI. et al. Amino acid variants in the human leptin
receptor: lack of association to juvenile onset obesity. Biochemical and Biophysycal Research
Communications, 1997;233:248–252.

140. Gotoda T, Manning BS, Goldstone AP. et al. Leptin receptor gene variation and obesity: lack
of association in a white British male population. Human Molecular Genetics, 1997;6:869–876.

141. 21. Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GS, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly S. Clinical specturm of
obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. New England Journal of Medicine,
2003;348:1085–1095.

71
142. Biebermann H, Castaneda TR, van Landeghem F, von Deimiling A, Escher F, Brabant G. et
al. A role for beta-melanocyte-stimulating hormone in human body-weight regulation. Cell Metabolism,
2006;3:141–146.

143. Scuteri A, Sanna S, Chen WM, Uda M, Albai G, Strait J. et al. Genomewide association scan
shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits. PLoS Genetics,
2009;3:e115. E-publication 26th June 2009.

144. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN. et al. A common variant in the FTO gene is
associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science, 2007;316:889–
894.

145. Rankinen T, Zuberi A, Chagnon YC, Weisnagel SJ, Argyropoulos G, Walts Bet al. The
human obesity gene map: the 2005 update. Obesity (Silver.Spring) 2006; 14: 529–644.

146. Bouchard C, Rankinen T. Exciting advances and new opportunities. In: Clement K, Sorensen
TIA (eds). Genomics of Obesity. Taylor and Francis Group, LLC: New York, in press.

147. Laing S, Smulevitz B, Vatcheva K et al. Subclinical Atherosclerosis and Obesity Phenotypes
Among Mexican Americans. Journal of the American Heart Association. 2015;4(3):e001540-e001540.
doi:10.1161/jaha.114.001540.

148. Pajunen P, Kotronen A, Korpi-Hyövälti E et al. Metabolically healthy and unhealthy obesity
phenotypes in the general population: the FIN-D2D Survey. BMC Public Health. 2011;11(1):754.
doi:10.1186/1471-2458-11-754

149. Mbanya V, Echouffo-Tcheugui J, Akhtar H, Mbanya J, Kengne A. Obesity phenotypes in


urban and rural Cameroonians: a cross-sectional study. Diabetol Metab Syndr. 2015;7(1):21.
doi:10.1186/s13098-015-0016-5.

150. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M: The metabolic syndrome: time for a critical appraisal:
joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of
Diabetes. Diabetes Care 2005, 28:2289-2304

151. Meigs JB, Wilson PW, Fox CS, Vasan RS, Nathan DM, Sullivan LM, D'Agostino RB: Body
mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism, 2006, 91:2906-2912

152. Pajunen P, Pääkkönen R, Juolevi A, Hämäläinen H, Keskimäki I, Laatikainen T, Moltchanov


V, Niemi M, Rintanen H, Salomaa V: Trends in fatal and non-fatal coronary heart disease events in
Finland during 1991-2001.

153. Scandinavian Cardiovascular Journal, 2004, 38:340-344.

154. Lahti-Koski M, Seppänen-Nuijten E, Männistö S, Härkänen T, Rissanen H, Knekt P,


Rissanen A, Heliövaara M: Twenty-year changes in the prevalence of obesity among Finnish adults.
Obesity Review 2010, 11:171-176.

155. Vartiainen E, Laatikainen T, Peltonen M, Juolevi A, Männistö S, Sundvall J: Thirty five year
trends in cardiovascular risk factors in Finland: results from the National FINRISK Study.

156. International Journal of Epidemiology, 2010, 39:504-518.

72
157. Pajunen P, Rissanen H, Härkänen T, Jula A, Reunanen A, Salomaa V: The metabolic
syndrome as a predictor of incident diabetes and cardiovascular events in the Health 2000 Study. Diabetes
Metabolism, 2010, 36:395-401.

158. Brochu M, Tchernof A, Dionne IJ, Sites CK, Eltabbakh GH, Sims EA, Poehlman ET: What
are the physical characteristics associated with a normal metabolic profile despite a high level of obesity in
postmenopausal women? Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2001, 86:1020-1025

159. Shaharyar S, Roberson L, Jamal O et al. Obesity and Metabolic Phenotypes (Metabolically
Healthy and Unhealthy Variants) Are Significantly Associated with Prevalence of Elevated C-Reactive
Protein and Hepatic Steatosis in a Large Healthy Brazilian Population. Journal of Obesity. 2015;2015:1-6.
doi:10.1155/2015/178526.

160. Pou K, Massaro J, Hoffmann U et al. Patterns of Abdominal Fat Distribution: The
Framingham Heart Study. Diabetes Care. 2008;32(3):481-485. doi:10.2337/dc08-1359.

161. Li C, Ford E, McGuire L, Mokdad A. Increasing Trends in Waist Circumference and


Abdominal Obesity among U.S. Adults*. Obesity. 2007;15(1):216-216. doi:10.1038/oby.2007.505.

162. Fox C, Massaro J, Hoffmann U et al. Abdominal Visceral and Subcutaneous Adipose Tissue
Compartments: Association With Metabolic Risk Factors in the Framingham Heart Study. Circulation.
2007;116(1):39-48. doi:10.1161/circulationaha.106.675355.

163. Goodpasture B, Krishnaswami S, Harris T. Obesity, Regional Body Fat Distribution, and the
Metabolic Syndrome in Older Men and Women. ACC Current Journal Review. 2005;14(7):11-12.
doi:10.1016/j.accreview.2005.06.024.

164. Bluher M: The distinction of metabolically 'healthy' from 'unhealthy' obese individuals.
Current Opinion in Lipidology 2010, 21:38-43.

165. Soverini V, Moscatiello S, Villanova N, Ragni E, Di Domizio S, Marchesini G: Metabolic


Syndrome and Insulin Resistance in Subjects with Morbid Obesity. Obesity Surgury 2010, 20:295-301.

166. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, McGinn AP, Rajpathak S, Wylie-Rosett J, Sowers
MR:The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic
risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES
1999-2004). Archieves of Internal Medicine 2008, 168:1617-1624.

167. Conus F, Rabasa-Lhoret R, Péronnet F. Characteristics of metabolically obese normal-weight


(MONW) subjects. Appl Physiol Nutr Metab. 2007;32(1):4-12. doi:10.1139/h06-092.

168. Pajunen P, Kotronen A, Korpi-Hyövälti E et al. Metabolically healthy and unhealthy obesity
phenotypes in the general population: the FIN-D2D Survey. BMC Public Health. 2011;11(1):754.
doi:10.1186/1471-2458-11-754

169. Roberson L, Aneni E, Maziak W et al. Beyond BMI: The “Metabolically healthy obese”
phenotype & its association with clinical/subclinical cardiovascular disease and all-cause mortality -- a
systematic review. BMC Public Health. 2014;14(1):14. doi:10.1186/1471-2458-14-14.

170. Ortega F, Lee D, Katzmarzyk P et al. The intriguing metabolically healthy but obese
phenotype: cardiovascular prognosis and role of fitness. European Heart Journal. 2012;34(5):389-397.
doi:10.1093/eurheartj/ehs174.

73
171. Hamer M, Stamatakis E. Metabolically Healthy Obesity and Risk of All-Cause and
Cardiovascular Disease Mortality. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
2012;97(7):2482-2488. doi:10.1210/jc.2011-3475.

172. Ogorodnikova A, Kim M, McGinn A, Muntner P, Khan U, Wildman R. Incident


Cardiovascular Disease Events in Metabolically Benign Obese Individuals. Obesity. 2011;20(3):651-659.
doi:10.1038/oby.2011.243.

173. St-Pierre A. Insulin resistance syndrome, body mass index and the risk of ischemic heart
disease. Canadian Medical Association Journal. 2005;172(10):1301-1305. doi:10.1503/cmaj.1040834.

174. Voulgari C, Tentolouris N, Dilaveris P, Tousoulis D, Katsilambros N, Stefanadis C. Increased


Heart Failure Risk in Normal-Weight People With Metabolic Syndrome Compared With Metabolically
Healthy Obese Individuals. Journal of the American College of Cardiology. 2011;58(13):1343-1350.
doi:10.1016/j.jacc.2011.04.047.

175. Katzmarzyk P, Church T, Janssen I, Ross R, Blair S. Metabolic Syndrome, Obesity, and
Mortality: Impact of cardiorespiratory fitness. Diabetes Care. 2005;28(2):391-397.
doi:10.2337/diacare.28.2.391.

176. Hosseinpanah F, Barzin M, Sheikholeslami F, Azizi F. Effect of Different Obesity


Phenotypes on Cardiovascular Events in Tehran Lipid and Glucose Study (TLGS). The American Journal
of Cardiology. 2011;107(3):412-416. doi:10.1016/j.amjcard.2010.09.034.

177. Daly C, Hildebrandt P, Bertrand M et al. Adverse prognosis associated with the metabolic
syndrome in established coronary artery disease: data from the EUROPA trial. Heart. 2007;93(11):1406-
1411. doi:10.1136/hrt.2006.113084.

178. Song Y, Manson J, Meigs J, Ridker P, Buring J, Liu S. Comparison of Usefulness of Body
Mass Index Versus Metabolic Risk Factors in Predicting 10-Year Risk of Cardiovascular Events in
Women. The American Journal of Cardiology. 2007;100(11):1654-1658.
doi:10.1016/j.amjcard.2007.06.073.

179. Calori G, Lattuada G, Piemonti L et al. Prevalence, Metabolic Features, and Prognosis of
Metabolically Healthy Obese Italian Individuals: The Cremona Study. Diabetes Care. 2010;34(1):210-215.
doi:10.2337/dc10-0665.

180. Bobbioni-Harsch E, Pataky Z, Makoundou V et al. From Metabolic Normality to


Cardiometabolic Risk Factors in Subjects With Obesity. Obesity. 2012;20(10):2063-2069.
doi:10.1038/oby.2012.69.

181. Arnlov J, Ingelsson E, Sundstrom J, Lind L. Impact of Body Mass Index and the Metabolic
Syndrome on the Risk of Cardiovascular Disease and Death in Middle-Aged Men. Circulation.
2009;121(2):230-236. doi:10.1161/circulationaha.109.887521.

182. Ness-Abramof R. Are Metabolically Normal but Obese Individuals at Lower Risk for All-
Cause Mortality?. Yearbook of Endocrinology. 2010;2010:99-100. doi:10.1016/s0084-3741(10)79548-2.

183. Meigs J, Wilson P, Fox C et al. Body Mass Index, Metabolic Syndrome, and Risk of Type 2
Diabetes or Cardiovascular Disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
2006;91(8):2906-2912. doi:10.1210/jc.2006-0594.

74
184. Denis GV, Obin MS. Metabolically healthy obesity: Origins and Implications. Mol Aspects
Med. 2013; 34 (1): 59-70

185. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James
WP, Loria CM, Smith SC Jr; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and
Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart
Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity.
Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation
Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart
Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association
for the Study of Obesity. Circulation. 2009; 120 (16):1640-5

186. Berezina A, Belyaeva O, Berkovich O et al. Prevalence, Risk Factors, and Genetic Traits in
Metabolically Healthy and Unhealthy Obese Individuals. BioMed Research International. 2015;2015:1-9.
doi:10.1155/2015/548734.

187. Jennings C, Lambert E, Collins M, Joffe Y, Levitt N, Goedecke J. Determinants of Insulin-


resistant Phenotypes in Normal-weight and Obese Black African Women. Obesity. 2008;16(7):1602-1609.
doi:10.1038/oby.2008.233.

188. Brochu M. What Are the Physical Characteristics Associated with a Normal Metabolic
Profile Despite a High Level of Obesity in Postmenopausal Women?. Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism. 2001;86(3):1020-1025. doi:10.1210/jc.86.3.1020.

189. Lucantoni R. The A19G Polymorphism in the 5' Untranslated Region of the Human Obese
Gene Does Not Affect Leptin Levels in Severely Obese Patients. Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism. 2000;85(10):3589-3591. doi:10.1210/jc.85.10.3589.

190. Karelis A. Metabolically healthy but obese individuals. The Lancet. 2008;372(9646):1281-
1283. doi:10.1016/s0140-6736(08)61531-7.

191. Karelis A, Faraj M, Bastard J et al. The Metabolically Healthy but Obese Individual Presents
a Favorable Inflammation Profile. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
2005;90(7):4145-4150. doi:10.1210/jc.2005-0482.

192. Hinnouho G, Czernichow S, Dugravot A, Batty G, Kivimaki M, Singh-Manoux A.


Metabolically Healthy Obesity and Risk of Mortality: Does the definition of metabolic health matter?.
Diabetes Care. 2013;36(8):2294-2300. doi:10.2337/dc12-1654.

193. Primeau V, Coderre L, Karelis A et al. Characterizing the profile of obese patients who are
metabolically healthy. Int J Obes Relat Metab Disord. 2010;35(7):971-981. doi:10.1038/ijo.2010.216.

194. Hinnouho G, Czernichow S, Dugravot A et al. Metabolically healthy obesity and the risk of
cardiovascular disease and type 2 diabetes: the Whitehall II cohort study. European Heart Journal.
2014;36(9):551-559. doi:10.1093/eurheartj/ehu123.

195. Janssen I, Katzmarzyk P, Ross R. Duration of overweight and metabolic health risk in
American men and women. Annals of Epidemiology. 2004;14(8):585-591.
doi:10.1016/j.annepidem.2004.01.007.

75
196. Aguilar-Salinas C, García E, Robles L et al. High Adiponectin Concentrations Are Associated
with the Metabolically Healthy Obese Phenotype. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
2008;93(10):4075-4079. doi:10.1210/jc.2007-2724.

197. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James
WP, Loria CM, Smith SC Jr; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and
Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart
Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity.
Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation
Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart
Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association
for the Study of Obesity. Circulation. 2009; 120 (16):1640-5

198. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin
resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.
Diabetologia. 1985; 28 (7): 412-9

199. Srdić B, Stokić E, Korać A, Ukropina M, Veličković K, Breberina M. Morphological


characteristics of abdominal adipose tissue in normal-weight and obese women of different metabolic
profiles. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010; 118 (10):713-8.

200. Durward CM, Hartman TJ, Nickols-Richardson SM. All-cause mortality risk of metabolically
healthy obese individuals in NHANES III. J Obes. 2012; doi: 10.1155/2012/460321

201. Lee K. Metabolically obese but normal weight (MONW) and metabolically healthy but obese
(MHO) phenotypes in Koreans: characteristics and health behaviors. Asia Pac J Clin Nutr. 2009; 18
(2):280-4.

202. Marini MA, Succurro E, Frontoni S, Hribal ML, Andreozzi F, Lauro R, Perticone F, Sesti G.
Metabolically healthy but obese women have an intermediate cardiovascular risk profile between healthy
nonobese women and obese insulin-resistant women. Diabetes Care. 2007; 30 (8):2145-7.

203. Karelis AD, Messier V, Brochu M, Rabasa-Lhoret R. Metabolically healthy but obese
women: effect of an energy-restricted diet. Diabetologia. 2008; 51 (9):1752-4.

204. Koster A, Stenholm S, Alley DE, Kim LJ, Simonsick EM, Kanaya AM, Visser M, Houston
DK, Nicklas BJ, Tylavsky FA, Satterfield S, Goodpaster BH, Ferrucci L, Harris TB; Health ABC Study.
Body fat distribution and inflammation among obese older adults with and without metabolic syndrome.
Obesity (Silver Spring). 2010; 18 (12):2354-61.

205. Berg AH, Scherer PE. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res.
2005; 96 (9):939-49.

206. Matsuzawa Y. Therapy Insight: adipocytokines in metabolic syndrome and related


cardiovascular disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006; 3 (1):35-42.

76