9.

Influenţarea farmacologică a sistemului nervos

Sistemul nervos reprezintă una din principalele structuri informaţionale ale

organismului realizând prin activitatea sa o corelaţie optimă a activităţilor organismului
bazată pe informaţiile necesare unei bune desfăşurări a acestor activităţi. Sistemul nervos
poate fi împărţit din punct de vedere anatomic în sistem nervos central şi sistem nervos
periferic, iar din punct de vedere fiziologic în sistem nervos somatic şi vegetativ, la rândul
său, sistemul nervos vegetativ fiind împărţit în sistem nervos simpatic şi parasimpatic.
De-a lungul neuronilor, înţelegând prin neuron corpul neuronal cu terminaţiile sale,
informaţia circulă sub forma impulsului nervos care este, în esenţă, o depolarizare
propagată dinspre dendrite către corpul celular şi ulterior către axon între două sinapse.
Depolarizarea membranei neuronale şi propagarea potenţialului de acţiune este datorată, în
principal, unor curenţi de sodiu şi potasiu şi, mai rar, de calciu. Curenţii de sodiu şi calciu
sunt curenţi depolarizanţi şi generează apariţia potenţialului de acţiune pe când curentul de
potasiu este unul repolarizant, readucând membrana neuronală în starea sa de repaus.
Aceşti curenţi ionici sunt datoraţi mişcării pasive a ionilor respectivi prin canale ionice
specifice sub efectul gradienţilor electrochimici transmembranari. De obicei, există un
proces declanşator al potenţialului de acţiune care constă în deschiderea unor canale de
sodiu sau, mai rar, a unor canale de calciu. Deschiderea acestor canale de sodiu sau calciu
permite trecerea ionilor respectivi prin canalele specifice declanşând un influx de sodiu
sau, mai rar, de calciu, care se constituie în curenţi depolarizanţi. Curenţii depolarizanţi
depolarizează membrana neuronală generând potenţialul de acţiune. Depolarizarea este
terminată prin închiderea automată a canalelor respective şi trecerea lor într-o stare
inactivabilă, care nu permite trecerea ionilor, dar nici nu permite deschiderea canalelor.
Repolarizarea membranei celulare este produsă printr-un curent de potasiu apărut ca
urmare a deschiderii voltaj-dependente a canalelor de potasiu. Practic, elementul care
deschide canalele de potasiu şi activează curenţii repolarizanţi de potasiu este însăşi
depolarizarea membranei neuronale, ceea ce face canalul de potasiu să se deschidă
întotdeauna ulterior deschiderii canalelor de sodiu sau calciu. Repolarizarea membranei
neuronale trece, de asemenea, canalele de sodiu sau calciu din starea lor inactivabilă, în
care nu permit trecerea ionilor dar nu pot fi deschise, în starea activabilă, care nu permite
trecerea ionilor dar permite deschiderea din nou a canalului respectiv pentru a genera o
nouă depolarizare. Pe de altă parte, depolarizarea membranei neuronale deschide canale de
sodiu voltaj-dependente din vecinătate generând depolarizarea fibrei nervoase şi
propagarea impulsului nervos de-a lungul întregului neuron şi a terminaţiilor sale.
Existenţa stării inactivabile a canalelor de sodiu face ca impulsul nervos să se propage într-
o singură direcţie, anterograd, retrograd nefiind posibil deoarece numai anterograd canalele
de sodiu sunt în stare activabilă, retrograd aceste canale fiind în stare inactivabilă şi
neputând fi deschise.
În sensul obişnuit de circulaţie a impulsului nervos, neuronul se termină
întotdeauna printr-o terminaţie axonală, de obicei butonată, care conţine o membrană
presinaptică, indiferent dacă neuronul respectiv face sinapsă cu un alt neuron sau cu o
celulă efectoare. Membrana presinaptică conţine canale de calciu voltaj-dependente.
Depolarizarea membranei presinaptice deschide aceste canale de calciu voltaj-dependente
generând un influx de calciu. Creşterea concentraţiei calciului în interiorul terminaţiei
sinaptice este un element cheie care declanşează un proces de eliberare a unei substanţe
chimice în interiorul fantei sinaptice. Această substanţă eliberată din terminaţia sinaptică în
fanta sinaptică este cea care transmite mai departe informaţia specifică şi este numită
neurotransmiţător sau, mai vechi, mediator chimic.
Neurotransmiţătorul este depozitat la nivelul terminaţiei sinaptice în anumite
vezicule sinaptice împreună cu alte substanţe chimice numite cotransmiţători şi al căror rol
nu este foarte clar elucidat. În unele situaţii, neurotransmiţătorul conţinut în terminaţiile
sinaptice este sintetizat chiar la nivelul terminaţiilor sinaptice, în alte situaţii el este
sintetizat la nivelul corpului neuronal şi migrează de-a lungul axonului până la nivelul
terminaţiei.
Modul în care creşterea concentraţiei calciului în terminaţia sinaptică determină
eliberarea neurotransmiţătorului din veziculele de depozit în fanta sinaptică nu este clar
elucidat, dar terminaţia sinaptică trebuie privită ca un aparat specializat în acest sens. Atât
în membrana veziculelor de depozit cât şi în membrana presinaptică există anumite
proteine specializate în procesul de eliberare a neurotransmiţătorului. Spre exemplu, în
membrana veziculei de depozit există proteinele sinaptobrevină şi sinaptotagmină, iar în
membrana presinaptică există proteinele neurexină şi sintaxină care interacţionează. Au
fost descrise, de asemenea, interacţiuni între sinaptotagmină şi citoschelet. Succesiunea
exactă a evenimentelor la care participă aceste proteine nu se cunoaşte dar prin intervenţia
lor are loc o migrare a veziculelor către membrana presinaptică şi fixarea lor specifică de
această membrană. Urmează o aglomerare de constituenţi membranari în jurul locului de
fixare urmată de generarea unei soluţii de continuitate, probabil sub forma unui por, între
vezicula de depozit şi spaţiul sinaptic prin care se eliberează în fanta sinaptică întreg
conţinutul unei vezicule sub forma unei aşa-numite cuante de neurotransmiţător. Ulterior,
comunicarea între vezicula de depozit şi fanta sinaptică se închide şi vezicula se
internalizează goală de conţinut. Procesul pare să fie unul rapid fiind descris foarte plastic
în literatură prin expresia “kiss and run” (sărută şi fugi). Ulterior, vezicula goală este din
nou umplută cu neurotransmiţătorul specific printr-un proces care diferă în general în
funcţie de neurotransmiţător. În mod obişnuit se eliberează în mod continuu cuante de
neurotransmiţător în fanta sinaptică dar cu frecvenţă mică, aceste descărcări asigurând
menţinerea funcţionalităţii sinapsei. Creşterea concentraţiei calciului în interiorul
terminaţiei sinaptice ca urmare a depolarizării membranei presinaptice determină însă
eliberarea simultană a unui număr mare de cuante de neurotransmiţător, de ordinul sutelor,
ceea ce determină o creştere a concentraţiei neurotransmiţătorului în fanta sinaptică.
Ajuns în fanta sinaptică neurotransmiţătorul difuzează în spaţiul sinaptic şi ajunge
să se fixeze de receptorii specifici situaţi atât pe membrana postsinaptică cât şi pe
membrana presinaptică. Fixarea neurotransmiţătorului de receptorii farmacologici situaţi
pe membrana postsinaptică generează un răspuns celular specific, în funcţie de fiecare
neurotransmiţător şi de receptorii implicaţi. Uneori are loc depolarizarea membranei
postsinaptice, prin deschiderea unor canale de sodiu sau, mai rar, de calciu. Aceasta
determină apariţia unui potenţial postsinaptic excitator care, dacă este suficient de amplu,
generează un influx nervos care se propagă în continuare prin celula căreia aparţine
membrana postinaptică. Astfel se întâmplă, spre exemplu, în cazul sinapselor
interneuronale sau la nivelul plăcii motorii. Alteori se deschid canale de clor care
generează un influx al ionilor de clor, sau canale de potasiu generând un eflux al acestor
ioni, în ambele cazuri producându-se o hiperpolarizare membranară care generează un
potenţial postsinaptic inhibitor cu consecinţe inhibitorii asupra sinapsei respective. Există
şi situaţii în care este generat un răspuns celular postsinaptic care nu presupune
modificarea potenţialului membranar, aşa cum se întâmplă adesea cu mulţi dintre receptorii
cuplaţi cu proteine G.
Efectul neurotransmiţătorului se termină prin dispariţia acestuia din fanta sinaptică.
Această dispariţie diferă în funcţie de neurotransmiţător. Uneori neurotransmiţătorul este
recaptat în terminaţia presinaptică şi ulterior, din citoplasma terminaţiei presinaptice în
vezicula de depozit, cum se întâmplă, spre exemplu, în cazul noradrenalinei. Alteori
neurotransmiţătorul este degradat enzimatic în fanta sinaptică iar componentele rezultate în
urma acestei degradări sunt recaptate în terminaţia presinaptică unde se constituie în
precursori ai sintezei neurotransmiţătorului. În terminaţia presinaptică din aceşti precursori
se sintetizează neurotransmiţătorul care este captat în veziculele sinaptice. Astfel se
întâmplă, spre exemplu, cu acetilcolina. În ambele cazuri există sisteme specifice de
transport al neurotransmiţătorului sau precursorilor atât la nivelul membranei presinaptice
cât şi la nivelul veziculelor de depozit. Există şi situaţii când neurotransmiţătorul este
complet degradat în fanta sinaptică, aşa cum se întâmplă, spre exemplu, în cazul peptidelor
neurotransmiţători. În toate cazurile, la dispariţia neurotransmiţătorului din fanta sinaptică
participă, de asemenea, difuzarea acestuia în afara sinapsei. Fenomenul are o oarecare
amploare şi a stat la baza descoperirii neurotransmiţătorilor.
Sinapsa este dotată, de asemenea, cu sisteme de autoreglare. Unul din aceste
sisteme este constituit chiar de existenţa receptorilor presinaptici, cunoscuţi uneori şi sub
numele de autoreceptori. În general prin intermediul acestor autoreceptori
neurotransmiţătorul îşi inhibă propria eliberare în cadrul unui feeb-back negativ, cum se
întâmplă, spre exemplu, cu receptorii 2 adrenergici presinaptici sau cu unii receptori
colinergici sau serotoninergici. Există însă şi receptori prin intermediul cărora unele
substanţe pot influenţa eliberarea altor neurotransmiţători. Astfel adenozina, acetilcolina,
dopamina, prostaglandinele sau enkefalinele pot să scadă eliberarea de noradrenalină în
fanta sinaptică, iar adrenalina poate să scadă eliberarea de acetilcolină. Dacă se acceptă
valabilitatea postulatului lui Dale, conform căruia un neuron conţine un singur
neurotransmiţător (deşi postulatul este pus serios la îndoială astăzi), trebuie să acceptăm că
în jurul unei sinapse principale există sinapse secundare, fie cu terminaţia presinaptică, fie
cu terminaţia postsinaptică a sinapsei principale, care modulează activitatea sinapsei
principale. Neuronii care fac sinapsă cu terminaţia presinaptică a sinapsei principale
acţionează fie prin facilitarea fie prin îngreunarea eliberării neurotransmiţătorului din
terminaţia presinaptică a sinapsei principale. Neuronii care fac sinapsă cu terminaţia
postsinaptică a sinapsei principale acţionează fie prin producerea de potenţiale
postsinaptice excitatorii fie prin producerea de potenţiale postsinaptice inhibitorii care
amplifică sau, respectiv, inhibă răspunsul postsinaptic la neurotransmiţătorul eliberat din
terminaţia presinaptică a sinapsei principale. Existenţa autoreceptorilor şi a sinapselor
secundare în jurul unei sinapse principale se constituie în fapt într-un sistem de reglare
rapidă a funcţiei sinaptice.
Alteori reglarea funcţiei sinaptice este posibilă printr-un mecanism mai lent care
constă în reglarea numărului de receptori farmacologici sau a sensibilităţii acestora.
Numărul receptorilor farmacologici poate să scadă în cazul unei stimulări prelungite a
acestora sau să crească în cazul blocării lor de lungă durată. Modificarea numărului de
receptori farmacologici este posibilă fie prin modificarea sintezei lor, fie prin modificarea
exprimării acestora la suprafaţa membranei sinaptice. Spre exemplu, poate avea loc un
proces de internalizare a receptorilor farmacologici astfel încât ei nu mai sunt disponibili
pe faţa externă a membranei celulare pentru a fi acţionaţi de neurotransmiţător.
Este de asemenea posibilă modificarea sensibilităţii receptorilor farmacologici la
agonistul lor fiziologic. Au fost descrise fenomene de formare a unor legături covalente
care modifică capacitatea receptorului de a-şi modifica conformaţia sterică în urma fixării
agonistului de situsul receptor sau o fosforilare a terminaţiei intracelulare a receptorului
cuplat cu proteinele G astfel încât această terminaţie se interpune între ansa a treia a
receptorului şi proteina G de aşa natură încât proteina G nu se mai poate fixa de receptorul
propriu-zis. În ambele situaţii are loc o desensibilizare a receptorului numită
desensibilizare autologă. Există şi situaţii în care scăderea sensibilităţii receptorului se
produce prin modificarea funcţionalităţii sistemului mesager secund. Spre exemplu în
cazul receptorilor opioizi care sunt cuplaţi cu o proteină Gi şi care, deci, acţionează prin
scăderea cantităţii de AMPc intracelular, s-a descris o creştere a sintezei intracelulare de
AMPc pe alte căi decât adenilatciclaza influenţată de receptor. Acest gen de desensibilizare
a fost denumit desensibilizare heterologă şi poate cuprinde concomitent mai multe tipuri de
receptori care acţionează prin intermediul aceluiaşi tip de mesager secund.
Desensibilizarea modifică transmiterea sinaptică. În general se produce o desensibilizare a
receptorilor postsinaptici, ceea ce are drept consecinţă îngreunarea transmiterii sinaptice.
Există însă şi situaţii în care se produce o desensibilizare a receptorilor presinaptici având
drept consecinţă facilitarea transmisiei sinaptice, cum se întâmplă, spre exemplu, în urma
administrării de antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei.
Sistemele de reglare şi control al funcţiei sinapsei trebuiesc privite ca fiind integrate
unor sisteme de control complex care implică doi sau mai mulţi neuroni. În cadrul arcului
reflex, spre exemplu, stimularea dendritelor neuronului senzitiv determină creşterea
activităţii neuronului motor cu care este conectat sinaptic iar acesta, la rândul său, prin
intermediul sinapsei neuroefectoare, declanşează activitatea efectoare specifică. Stimularea
activităţii unui neuron poate avea drept consecinţă modificarea activităţii unor sinapse
aparţinând altor doi neuroni. Un astfel de control extern al unui anume circuit se poate
produce în mod reflex sau sub forma unui control descendent realizat de sistemul nervos
central. Spre exemplu, la nivelul măduvei spinării există un control descendent, realizat de
creier, asupra intensităţii semnalului purtător al informaţiei despre durere.
Influenţarea farmacologică a activităţii sistemului nervos este posibilă, practic, prin
influenţarea funcţiei moleculelor endogene care intervin în funcţionarea acestuia. Spre
exemplu, blocarea canalelor de sodiu împiedică depolarizarea fibrei nervoase şi, ca urmare,
nu mai este posibilă circulaţia influxului nervos. În acest sens acţionează tetrodotoxina, o
toxină care se găseşte în organele interne ale peştelui balon sau fugu. Otrava este foarte
puternică şi, prin mecanismul descris, produce paralizie a musculaturii striate, moartea
apărând ca urmare a paraliziei muşchilor respiratori. Cele mai multe intervenţii
farmacologice sunt însă posibile la nivelul sinapselor. Acţionarea receptorilor postsinaptici
cu medicamente agoniste are acelaşi efect cu creşterea tonusului fiziologic al structurii
nervoase respective pe când administrarea de medicamente care blochează aceşti receptori
determină împiedicarea transmisiei sinaptice, ceea ce este echivalent cu scăderea sau chiar
abolirea tonusului respectivei structuri nervoase. Administrarea de medicamente care
stimulează receptorii presinaptici împiedică eliberarea neurotransmiţătorului în fanta
sinaptică având efecte asemănătoare medicamentelor blocante ale receptorilor
postsinaptici, pe când blocanţii acestor receptori au efecte asemănătoare agoniştilor
receptorilor postsinaptici prin creşterea cantităţii de neurotransmiţător în fanta sinaptică.
Creşterea disponibilului de neurotransmiţător în fanta sinaptică cu stimularea consecutivă a
receptorilor postsinaptici se poate obţine, de asemenea, prin medicamente care cresc
eliberarea neurotransmiţătorului în fanta sinaptică, medicamente care împiedică recaptarea
neurotransmiţătorului în fanta sinaptică, sau medicamente care împiedică metabolizarea
neurotransmiţătorului. Toate medicamentele care cresc disponibilul de neurotransmiţător în
fanta sinaptică se numesc de obicei agonişti indirecţi. Invers, scăderea disponibilului de
neurotransmiţător în fanta sinaptică, cu efecte asemănătoare blocării receptorilor
postsinaptici, se mai poate obţine, în afară de stimularea receptorilor presinaptici, prin
împiedicarea sintezei neurotransmiţătorului, împiedicarea recaptării neurotransmiţătorului
în vezicula sinaptică de depozit, inhibarea mecanismului specific de eliberare a
neurotransmiţătorului în fanta sinaptică, sau blocarea canalelor de calciu presinaptice. În
concordanţă cu agoniştii indirecţi aceste medicamente s-ar putea numi antagonişti indirecţi
dar termenul nu este foarte utilizat.
Enumerarea mecanismelor de interferare a funcţiei sinaptice descrise mai sus nu
cuprinde toate posibilităţile teoretice ci numai posibilităţile realizate practic deocamdată.
De asemenea, nu toate posibilităţile de mai sus există pentru toate tipurile de sinapse,
depinzând foarte mult de neurotransmiţătorul utilizat de fiecare neuron în sinapsele sale.
Spre exemplu, majoritatea neuronilor situaţi în sistemul nervos central şi ai căror axoni se
constituie în terminaţii nervoase periferice, utilizează ca neurotransmiţător acetilcolina,
indiferent că este vorba de sistemul nervos somatic sau vegetativ, simpatic sau
parasimpatic. De asemenea, majoritatea neuronilor situaţi în ganglionii vegetativi simpatici
folsesc ca neurotransmiţător la nivelul sinapselor lor terminale noradrenalina. Din astfel de
considerente, din punctul de vedere al farmacologiei se preferă împărţirea sistemului
nervos în funcţie de neurotransmiţătorul utilizat în sinapsele neuronilor respectivi, sub
forma unor domenii aparţinând unei anume substanţe biologic active. Se poate distinge
astfel un domeniu colinergic, care cuprinde totalitatea sinapselor care utilizează ca
neurotransmiţător acetilcolina, un domeniul adrenergic, care cuprinde totalitatea neuronilor
care utilizează ca neurotransmiţător noradrenalina şi, mai rar, adrenalina şi un domeniu non
adrenergic non colinergic (NANC), care cuprinde neuroni care utilizează alţi
neurotransmiţători decât acetilcolina sau noradrenalina (serotonina, monoxidul de azot,
diverse peptide, etc). Aceste domenii de activitate ale respectivelor substanţe biologic
active nu se suprapun peste clasificarea anatomo-fiziologică a sistemului nervos iar uneori
în domeniile respective sunt cuprinse şi aspecte din afara sistemului nervos. Spre exemplu,
sistemul colinergic cuprinde nu numai sistemul nervos vegetativ parasimpatic, dar şi
ganglionii vegetativi simpatici, şi sistemul nervos somatic, şi unele sinapse neuroefectoare
simpatice colinergice, cum sunt sinapsele simpatice de la nivelul glandelor sudoripare,
precum şi unii receptori colinergici extrasinaptici, cum sunt receptorii colinergici de la
nivelul celulelor endoteliale ale vaselor sanguine. Sau, ca un alt exemplu, în cadrul
domeniului adrenergic sunt analizate de obicei şi efectele adrenalinei asupra bronhiilor,
care sunt bogate în receptori adrenergici, dar care sunt foarte puţin inervate adrenergic.