CURS Nr.

FORME FARMACEUTICE STERILE

1
 CALITATEA MICROBIOLOGICĂ A PREPARATELOR FARMACEUTICE
(Ph. Eur. 5th – 2005)
GRUPA
Categoria 1
Preparate obligator sterile
A. Forme parenterale:
– forme injectabile
– forme perfuzabile
– seruri şi vaccinuri
B. Forme oftalmice
C. Soluţii pentru irigare, spălări sau
aplicări în cavităţile interne ale
organismului, pe ulceraţii grave şi arsuri
Categoria 2
Preparate cu aplicare locală
Preparate administrate pe cale respiratorie
(cu excepţia preparatelor obligatoriu
sterile şi a dispozitivelor transdermice)
EXIGENŢE
• Sterilizare în condiţii impuse de farmacopei în monografia
respectivă
• Absenţa de germeni viabili în 1 g sau 1 ml (determinarea sterilităţii)
Limite de microorganisme aerobe viabile:
• determinarea numărului total de microorganisme aerobe viabile:
maxim 102 microorganisme (bacterii aerobe, plus fungi şi levuri) pe
g, ml sau pe dispozitiv transdermic (inclusiv filmul protector şi
stratul suport)
• enterobacterii şi anumite alte bacterii gram– dispozitive
transdermice: absenţa bacteriilor verificată pe un dispozitiv
(inclusiv filmul protector şi stratul suport);
– alte preparate: maximum 101 bacterii / g sau ml;
– absenţa: Pseudomonas aeruginosa pe 1 g sau ml sau un dispozitiv
transdermic (inclusiv filmul protector şi stratul suport);
– absenţa: Staphyloccocus aureus verificat pe 1 g, 1 ml sau un
dispozitiv transdermic (inclusiv filmul protector şi stratul suport).
2
 GRUPA
Categoria 3
A. Preparate pentru administrare pe cale orală
sau rectală
B. Preparate pentru administrare orală care
conţin materii prime de origine naturală
(animală, vegetală, minerală) atunci când nu
se poate efectua o tratare antimicrobiană şi
când autoritatea competentă admite o
contaminare microbiană a materiilor prime de
peste 103 microorganisme viabile pe 1 g sau 1
ml.
Se exclud medicamentele pe bază de plante
descrise în categoria 4.
Categoria 4
Medicamente pe bază de plante compuse
exclusiv din unul sau mai multe produse
vegetale (întregi, fragmentate sau pulverizate)
A. Medicamente pe bază de plante cărora înainte
de utilizare li se adaugă apă fierbinte
B. Medicamente pe bază de plante cărora nu li se
adaugă apă fierbinte înainte de utilizare
EXIGENŢE
• determinarea numărului total de microorganisme aerobe viabile:
maximul 103 bacterii şi 102 fungi şi levuri pe 1 g sau 1 ml
– absenţa Escherichia coli (în 1 g sau 1 ml)
• determinarea numărului total de microorganisme aerobe viabile:
maxim 104 bacterii şi 102 fungi şi levuri pe 1 g sau 1 ml
• enterobacterii şi anumire alte bacterii gram–: maxim 102 bacterii
pe 1 g sau 1 ml
– absenţă: Salmonele (10 g sau 10 ml);
– absenţă: Escherichia coli (1 g sau 1 ml);
– absenţă: Staphyloccocus aureus (1 g sau 1 ml).
• determinarea numărului total de microorganisme aerobe viabile:
maxim 107 bacterii şi 105 fungi şi levuri pe 1 g sau 1 ml
– maxim 102 Escherichia coli pe 1 g sau 1 ml
• determinarea numărului total de microorganisme aerobe: maxim
105 bacterii şi 104 fungi şi levuri pe 1 g sau 1 ml
– enterobacterii şi anumite alte bacterii gram– maxim 103 bacterii pe
1 g sau 1 ml
– absenţă: Escherichia coli pe 1 g sau 1 ml
– absenţă: Salmonele (pe 10 g sau 10 ml)
3
 FORME FARMACEUTICE STERILE
(PRODUSE STERILE)
Produsele sterile sunt forme farmaceutice dozate de agenţi terapeutici, lipsite de
microorganisme vii (sub formă vegetativă sau sporulată).
Formele sterile sunt clasificate în 5 grupe:

I. PREPARATE PARENTERALE (FR X, supl. 2004 şi Ph. Eur. 7-th)

1. Preparate injectabile (Injections, Small volume parenterals)
2. Preparate perfuzabile (Infusions, Large volume parenterals)
3. Concentrate pentru soluţii injectabile sau perfuzabile (Concentrates for injections or
infusions)
4. Pulberi pentru soluţii injectabile sau perfuzabile (Powder for injections or infusions)
5. Implanturi (Implants)
II. PREPARATE PENTRU IRIGAŢII (FR X, supl. 2006) (Preparations for irrigation)
III. FORME RADIOFARMACEUTICE STERILE (Radiopharmaceutics)
IV. SERURI ŞI VACCINURI
V. FORME FARMACEUTICE OFTALMICE (FR X, supl. 2004)
Toate componentele acestor forme şi procesele de
producţie implicate în fabricaţie trebuie să fie selectate şi – fizică,
proiectate în scopul de a elimina orice tip de contaminare: – chimică
– sau microbiologică.
4
 FORME FARMACEUTICE PARENTERALE

I. MEDICAMENTE INJECTABILE

1. DEFINIŢII ŞI GENERALITĂŢI

Preparatele parenterale sunt forme sterile destinate administrării prin injectare,

perfuzare sau implantare, în corpul uman sau animal.

Preparatele injectabile (engl. Injections, Small volume parenterals) sunt forme

farmaceutice sterile ca: soluţii, emulsii sau suspensii (FR X, supl. 2004).
Se prepară prin dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea s.m. şi eventual a
excipienţilor în apă pentru preparate injectabile (abrev. Apă ppi), într-un lichid steril neapos,
adecvat sau într-un amestec al acestor două vehicule.
Preparatele au un volum mic, între 1–20 ml.
Se administrează prin injectare, cu seringa.

5
 2. CLASIFICARE

Formele parenterale se pot clasifica după diferite criterii:

I. Gradul de dispersie: soluţii, suspensii, emulsii, pulberi, comprimate.
II. Natura vehiculului: soluţii apoase, uleioase, în co-solvenţi, cu vehicul viscozifiant.
III. Modul de condiţionare: multidoze şi doză unică.
IV. Cantitatea de vehicul:
– preparate injectabile: 1–20 mL;
– perfuzii: 100–1000 mL;
– spălături ale cavităţilor: peste 1000 mL.
V. Calea de administrare:
– intravenos (i.v.): soluţii apoase, emulsii L/H;
– intramuscular (i.m.): soluţii şi suspensii apoase, soluţii şi suspensii uleioase,
preparate vâscoase apoase;
– subcutanat (s.c.): soluţii şi suspensii apoase;
– căi secundare: soluţii apoase.
VI. Acţiunea farmacologică: anestezice, hipnotice, sedative, vasoconstrictoare,
antiinflamatoare, diuretice, citostatice etc.
6
VII. Viteza de eliberare a substanţei medicamentoase:
a. forme parenterale cu eliberare convenţională (clasică):
– soluţii injectabile apoase, perfuzii;
– pulberi şi comprimate sterile pentru soluţii injectabile apoase.
b. forme parenterale cu eliberare modificată: – soluţii injectabile apoase cu vehicul
• forme parenterale cu acţiune vâscos;
prelungită (depôt): – soluţii injectabile uleioase;
– emulsii şi microemulsii parenterale;
– latexuri injectabile;
– implanturi;
• forme parenterale cu – sisteme perfuzoare;
eliberare controlată: – pompe implantabile şi neimplantabile perfuzabile;
• forme parenterale de transport şi cedare la ţintă:
– microsfere
– vectori de prima generaţie:
– microcapsule
– vectori de a doua generaţie: – lipozomi
– nanosfere
– nanocapsule
– vectori de a treia generaţie:
vectori de a doua generaţie pilotaţi de anticorpi monoclonali. 7
 3. CĂILE DE ADMINISTRARE Tabelul 1. Căile de administrate a
medicamentelor parenterale
(după Bauer K.H. – 1993)

Căile de
Locul de aplicare
administrare
Căi principale
intravenos (i.v.) - în venă
intramuscular (i.m.) - în ţesutul muscular
subcutanat (s.c.) - sub piele

Alte căi:
intraarterială (i.a.) - în arteră, sub presiune
intraarticular - într-o cavitate a articulaţiei
intracardiac - în muşchiul cardiac
intracutanat (i.c.) - în piele
intralombar - în lichidul cerebrospinal al
măduvei spinării
intraperitoneal (i.p.) - în cavitatea peritoneală, pentru
dializă peritoneală
Fig. 1. Principalele căi de administrare a intrapleural - în cavitatea pleurală
medicamentelor parenterale retrobulbar - în bulbul ocular
intrasternal - în osul stern, pentru acţiune
depôt
subconjunctival - sub pielea pleoapei

8
 4. FORMULAREA MEDICAMENTELOR INJECTABILE
1. calea de administrare;
Va ţine seama de: 2. forma farmaceutică
3. natura solventului, vehiculului şi pH-ul soluţiei.
1. În primul rând, în funcţie de proprietăţile fizico-chimice ale s.m. se alege forma de soluţie:
– se selectează apoi solvenţii • apa distilată ppi
adecvaţi în care s.m. este • solvenţi hidroorganici → dacă s.m. nu este solubilă în apă
solubilă şi stabilă : • uleiuri vegetale → dacă s.m. nu este solubilă în apă
– se asociază diferite substanţe auxiliare - mărirea solubilităţii;
pentru a asigura soluţiei injectabile: - modificatori de pH, inhibitori ai hidrolizei;
• stabilitatea; - antioxidanţi;
• eficacitatea; - complexanţi (EDTA);
• toleranţa şi - antimicrobieni;
• sterilitatea - substanţe tampon;
- izotonizanţi etc.
2. Dacă s.m. nu este solubilă → suspensie sau emulsie, microemulsie:
– se selectează vehiculul;
– agenţii de suspensie sau emulsie;
– stabilizanţi.
3. Dacă formularea de preparate lichide nu este posibilă, se preferă formularea ca pulbere sterilă.

9
4. Se vor alege recipientele de condiţionare primară, care vin în contact direct cu produsul
steril: sticla, plastomeri, elastomeri.
5. Pentru acţiune prelungită se recurge şi la alte formulări: implanturi, pompe perfuzoare,
latexuri, sisteme vectorizate etc.

În principal, formularea are ca scop realizarea de forme parenterale care trebuie să

prezinte:

I. Calităţi obligatorii: 1. sterilitate

2. lipsa particulelor insolubile (soluţii)
3. apirogenitate
4. inocuitate

II. Calităţi dorite: 5. izotonie

6. izohidrie şi capacitate tampon
7. toleranţă.

10
 4.1. Sterilitate
Este o condiţie fundamentală pentru a evita infecţiile la administrarea medicamentelor
prin injectare.
Înseamnă o eliminare a germenilor care se pot înmulţi.
Starea sterilă: – este definită de absenţa microorganismelor vii;
– este o stare efemeră;
– nu este posibilă decât cu măsuri de protecţie;
– formele parenterale se prepară:
• printr-o metodă care asigură sterilitatea
• şi evită prezenţa de contaminanţi, pirogene
• cât şi dezvoltarea de microorganisme → metoda aseptică

Asepsia (gr. a = fără + sepsis = infecţie) reprezintă:

– un ansamblu de măsuri utilizate pentru
– a împiedica aportul exogen de microorganisme sau viruşi
– într-un organism viu, mediu inert (material sau mediu de cultură)
– preparat medicamentos.

11
 Asepsia se realizează: • printr-o serie de metode fizice şi chimice şi
• printr-o serie de precauţii
• prin care se evită pătrunderea microorganismelor
• condiţii speciale de fabricaţie:
– spaţii de producţie special
boxe sterile
amenajate = zone sterile:
blocuri sterile
Asepsia se completează cu antisepsia (gr. anti = contra + sepsis = infecţie):
– metodă prin care se urmăreşte distrugerea germenilor patogeni (microbieni, fungici, virali)
– se utilizează: • agenţi fizici;
• substanţe chimice (antiseptice).

Asepsia este o metodă profilactică. Antisepsia este metoda curativă.

Starea sterilă se obţine prin sterilizare → desemnează producerea stării de sterilitate.

Sterilizarea este operaţia prin care toate microorganismele vii, sub formă vegetativă şi
sporulată sunt omorâte sau îndepărtate de pe un obiect sau produs (FR X).
Succesul operaţiei de sterilizare depinde de:
– natura microorganismelor: amestec eterogen, cu sensibilitate diferită la agentul de sterilizare;
– rezistenţa la agentul de sterilizare;
– natura materialului de sterilizat. 12
 Metode de sterilizare:
1. căldură
I. Distrugerea microorganismelor se efectuează prin: 2. agenţi chimici
3. radiaţii ionizante
II. Eliminarea microorganismelor: 4. filtrare sterilizantă

Nici o metodă nu poate garanta o sterilitate absolută.

Pentru a creşte eficienţa, se asociază mai multe metode de sterilizare.

FR X prevede ca metode:
1. Sterilizarea în etuvă (căldură uscată);
2. Sterilizarea în autoclav (cu vapori de apă sub presiune);
3. Sterilizarea prin filtrare;
4. Sterilizarea cu gaze;
5. Produsele care nu se pot steriliza se prepară aseptic.
Se mai pot folosi şi alte metode omologate:
6. Sterilizarea prin fierbere;
7. Tindalizarea.

13
 Sterilizarea prin căldură
în spitale
– Procedeu frecvent folosit: în industria farmaceutică pentru sterilizarea:
– Procedeul cel mai sigur, economic; - materii prime termostabile
– Se aplică pentru produsele termorezistente. - recipiente, ustensile
- soluţiilor parenterale
- recipiente conditionare
Principiu:
– denaturarea macromoleculelor bacteriene
– sub acţiunea oxigenului ,căldurii si umidităţii are loc hidroliza parţială a
lanţurilor peptidice.
Sensibilitatea microorganismelor la tratamentul termic este în funcţie de:
vegetativă
– specia microbiană şi forma
sporulată
– durata tratamentului termic; – temperatura de sterilizare;
– numărul de germeni prezenţi iniţial; – mediul în care se află germenii microbieni.

Valoarea D (FR X): valoarea unui parametru de sterilizare, durată sau doză absorbită
necesară pentru a obţine o reducere de 90% a nr. iniţial de microorganisme vii.

14
 1. sterilizarea prin flambare
Principalele metode de sterilizare prin căldură uscată:
2. sterilizarea cu aer cald (în etuvă)

I. Procedee de sterilizare prin căldură uscată

1. Flambarea
– lămpi cu gaz
Principiu: – deshidratarea microorganismelor;
Se efectuează cu: – lămpi cu alcool
– carbonizarea lor.
– lămpi cu acetonă

Procedeu: – se trece de mai multe ori prin flacără obiectul de sterilizat (la roşu);
– se aprinde alcoolul cu care s-au umectat suprafeţele unor obiecte (mojar,
capsule de porţelan) (arderea 4 minute !).

Se aplică: – sterilizarea obiectelor:

– metalice: spatule, linguriţe, ace de seringă
– de sticlă: anse, gâtul flacoanelor (la transvazarea soluţiilor sterile)
Dezavantaje: – se sterilizează numai suprafeţele în contact cu flacăra;
– microorganismele carbonizate rămân pe ustensile si impurifică
preparatele cu substanţe pirogene.

15
 II. Sterilizarea cu aer cald (în etuvă)

– este prevăzută de FR X;
– agentul sterilizant:
• oxigenul din aer
• temperatura crescută: 140–180°C → 250–350°C
• are loc denaturarea proteinelor bacteriene prin oxidare
• are loc şi depirogenarea materialelor
– se aplică: • obiectelor cu rezistenţă termică – din sticlă şi metal
• uleiuri şi substanţe grase
• substanţe termorezistente (NaCl)

Timpul de sterilizare: 125°C → 24 ore 170°C → 1 oră

140°C → 4 ore 180°C → 30’
160°C → 2 ore 200°C → 20’
Inconveniente:
 repartizarea neuniformă a căldurii;
 oxidarea obiectelor metalice (fără inox);
dezlipirea instrumentelor din materiale cu coeficient de dilataţie diferit;
16
 Clasificarea etuvelor

– modele cu convecţia aerului

prin gravitaţie (convecţie
naturală) (lat. conveho, -ere
= a transporta)

Fig. 2. Circulaţia aerului într-o etuvă

cu convecţie naturală

– modele cu convecţia forţată a aerului

(cu ventilatoare)

Fig. 3. Schema unei etuve cu convecţie forţată a aerului

17
 II. Procedee de sterilizare prin căldură umedă
1. sterilizarea cu vapori de apă sub presiune (autoclavarea)
2. sterilizarea cu vapori de apă sub presiune continuă
3. sterilizarea prin încălziri repetate (tindalizarea)
4. sterilizarea prin încălziri la 100°C

1. Sterilizarea cu vapori sub presiune (autoclavarea)

Este oficializată de FR X.
Principiu: alterarea microorganismelor se produce prin coagularea proteinelor
germenilor microbieni datorită forţei de penetraţie a umidităţii şi temperaturii
ca urmare a presiunii la care sunt supuşi vaporii de apă
Timpul de sterilizare: 3’ la 134°C
10’ la 128°C
15’ la 121°C
 soluţii injectabile;
Ce se sterilizează în autoclav:
 soluţii perfuzabile;
 instrumentar chirurgical;
 dispozitive tehnico-medicale;
materiale textile în casolete; 18
 Fig. 4. Autoclave de laborator tip Voigt
a. model cu evacuarea aerului la partea superioară;
b. model cu manta dublă şi evacuarea aerului la partea inferioară

19

Fig. 5. Autoclav Voigt cu separator de aer pe
circuitul de evacuare
1. manometru; 2. ventil de siguranţă; 3. cazan;
4. manta; 5. apă; 6. termometru; 7. robinet de
scurgere; 8. capac; 9. tub de nivel; 10. încălzire;
11. generator de vapori.
Fig. 6. Schema de funcţionare a unui autoclav
industrial cu manta dublă şi deplasarea aerului prin
gravitaţie LAWRENCE şi BLOCK
1. gaze sub presiune; 2. valvă de reglare; 3. valvă
pentru aer; 4. valvă de siguranţă; 5. vapori; 6. aer;
7. ecran; 8. termometru; 9. reglator presiune;
10. sursă de vapori; 11. dren; 12. returnare vapori;
13. trapă termostatică; 14. oprire aer;
15. evacuare deşeuri.
20
 Fazele derulării unui ciclu de sterilizare în autoclav:

1. deschiderea capacului;
2. introducerea materialelor şi produselor de sterilizat;
3. închiderea capacului;
4. încălzire (electric), pentru evitarea condensării apei;
5. evacuarea aerului din interiorul autoclavului – prin succesiuni de injectări cu apă
– vid;
6. urcarea temperaturii – prin injecţia de vapori de apă sub presiune;
7. faza de sterilizare: – reglarea temperaturii
– timpul necesar;
8. evacuarea vaporilor de apă;
9. efectuarea de vid terminal pentru: – a asigura evacuarea vaporilor de apă;
– uscarea încărcăturii;
10. revenirea la presiunea atmosferică prin introducerea de aer filtrat sau gaz inert steril;

11. răcirea eventuală a încărcăturii, cu menţinerea închisă a aparatului prin:

– pulverizarea flacoanelor cu apă rece;
– menţinerea unei contrapresiuni în autoclav pentru a compensa presiunea
reziduală din interiorul flacoanelor.
21
 Controlul sterilizării în autoclav
1. Controale fizice
– măsurarea temperaturii şi presiunii cu:
• aparate;
• tuburi de control cu indicatori de fuziune,
ex.: acid benzoic cu 1% verde brillant → 121°C → lichid azuriu;
• sonde (cupluri termoelectrice cu – platină / platină / iridiu
mare rezistenţă la coroziune): – cupru / constantan / cupru-nichel
sondele sunt racordate la un înregistrator potenţiometric.
2. Controale chimice
– tuburi cu indicatori chimici care • îşi schimbă culoarea la schimbarea temperaturii
(fiole cu lichid colorat) • sau reacţionează la vapori de apă

ex. tuburi cu PbCO3 + Li2S temp. PbS

albe neagră
apă
tuburi cu CrCl3 coloraţie verde
violet

3. Controale biologice: bioindicatori (germeni microbieni)

– fiole cu Bacillus stearothermophylus
– fiole cu Bacillus subtilis 22
Avantaje: – procedeu eficient, simplu, rapid şi economic;
– nu lasă reziduuri toxice;
– mult utilizat în spitale şi industria de medicamente.
Dezavantaje: – produsele deformabile la căldură;
– produsele termosensibile sau alterabile la cald;
– funcţionează discontinuu.
2. Sterilizarea continuă cu vapori de apă sub presiune

– lucrează continuu
– aparat: sterilizatorul cu benzi hidraulice
– se utilizează pentru sterilizarea flacoanelor cu soluţii perfuzabile.
Aparatul de sterilizare este format din:
– coloane verticale înalte de 10–17 m, cu apă, la nivel constant;
– menţinute sub presiune la partea inferioară, unde sunt injectaţi
vaporii sub presiune;
– temperatura vaporilor este în funcţie de înălţimea coloanei de apă:
10 m → o presiune de 1 atm
→ 121°C Fig. 7. Sterilizator hidrostatic continuu
– alimentare automată cu flacoane, continuu. A. alimentare cu flacoane; B. transportor; C. bandă
de preîncălzire; D. cameră de sterilizare; E. bandă
de răcire a flacoanelor; F. spray de răcire; G. punct
de descărcare a flacoanelor.
23
Mod de funcţionare a sterilizatorului cu benzi hidraulice:

– flacoanele sosesc continuu pe o linie transportoare (conveier B);

– intră într-o linie de preîncălzire progresivă la presiunea hidrostatică (coloana C);
– apoi intră în camera de sterilizare (D): • staţionează 20-30 minute
• în vapori la 121°C

– flacoanele reurcă în coloana trei (E): • apă la temperatura ordinară

• presiunea hidrostatică
• se răcesc

– flacoanele coboară în coloana F: • sunt supuse la un spray cu apă rece

– ajung în punctul G: descărcarea flacoanelor: condiţionare

aplicarea etichetei

Avantaje:

 se sterilizează cantităţi mari de soluţii perfuzabile

 toate flacoanele sunt supuse la acelaşi regim de sterilizare

24