MALFORMATII CONGENITALE

Dezvoltarea intrauterina este un

proces extrem de complex. Initial,
rezultatul fuzionarii unui ovul cu un
spermatozoid este o singura celula care
urmeaza sa se divida de nenumarate
ori. Celula formata din aceasta
contopire poarta numele de “celula
ou-zigot” si este mai mica decât o
granula de sare. Noua viata a mostenit 23 de cromozomi de la fiecare
parinte, în total 46. Aceasta celula este cea mai complexa celula existenta. Ea
contine tiparul genetic complex al dezvoltarii umane – sexul copilului,
culoarea parului si a ochilor, înaltimea, nuanta tenului, samd.

Întreaga evolutie intrauterina trebuie sa se desfasoare conform planului

genetic prezent în celula ou. Un plan care cuprinde organizarea generala a
embrionului, conform normei speciei, si particularitatile individuale, tot ceea
ce defineste unicitatea noastra biologica.
Dar oul poate cuprinde mici sau mari erori genetice – mutatii genice si
cromozomiale. In asemenea circumstante destinul „copilului” devine incert!
El poate fi eliminat sau poate supravietui cu pretul unor malformatii mai mult
sau mai putin grave.

Eroarea genetica poate fi transmisa de unul sau ambii parinti putand fi

ereditara , sau a aparut brusc în celulele germinale ale unuia dintre parinti, în
spermatozoizi sau în ovule. O malformatie congenitala poate fi conditionata
de o mutatie genica, de o anomalie cromozomiala sau de mai multe gene cu
efecte aditive (ereditate poligenica). Acest tip de ereditate explica o categorie
importanta de malformatii – malformatiile congenitale comune. Sunt
malformatii frecvente – 1%. Uneori chiar mai mult.

In functie de cantitatea de material genetic implicat, mutatiile pot fi genomice

(care afecteaza genomul in totalitatea sa prin modificari ale numarului de
cromozomi), cromozomiale (care afecteaza structura unui cromozom) si
genice (care afecteaza o singura gena). Mutatiile genice care afecteaza o
singura pereche de nucleotide se numesc mutatii punctiforme.
Dupa tipul de celule in care apar, mutatiile pot fi gametice sau somatice.
Numai mutatiile gametice sunt ereditare, cele somatice afectand doar
individul la care au aparut.

Mutatiile genetice reprezinta singura categorie de mutatii care afecteaza

structura ADN si anume, în mod obisnuit, ele determina modificari în
structura codului genetic. In functie de modul cum se produce aceasta
modificare, mutatiile genice se produc prin: substituiri ale unei perechi de
nucleotide prin alta, prin aditii ale unei noi perechi de nucleotide sau prin
deletii ale unei perechi de nucleotide. Substituirile se pot produce în doua
moduri diferite — prin tranzitii si prin transversii. În cadrul tranzitiilor, o baza
azotata este înlocuita cu o alta baza din aceeasi categorie. De exemplu, o
baza purinica este inlocuita printr-o alta baza purinica, adica A-G. Se intelege
ca deoarece o baza purinica dintr-un lant nucleotidic al ADN este legata de o
anumita baza pirimidinica (complementara) din celalalt lant, aceasta inlocuire
va atrage si înlocuirea bazei pirimidinice corespunzatoare din lantul
complementar. Deci, în exemplul dat, se va produce înlocuirea: A-T↔G-C. În
cazul transversiilor, o baza purinica este înlocuita cu alta pirimidinica (sau
invers) (si cu înlocuirea bazei complementare). Se pot produce urmatoarele
substituiri prin transversii A-T↔C-G; A-T↔T-A; G-C↔C-G; G-C↔T-A. Prin
urmare, in ambele cazuri, in ultima instanta o pereche de baze este inlocuita
prin alta pereche ceea ce determina transformarea unui codon (a unui triplet)
in altul, fapt care duce la modificari in sinteza lanturilor polipeptidice.
Înlocuirea codonilor poate avea diferite urmari, în functie de semnificatia
codonului nou aparut in procesul de sinteza a proteinelor:

Atât codonul initial cît si cel modificat determina plasarea, in lantul

polipeptidic, a aceluiasi aminoacid. De exemplu, AGU și AGC determina locul
serinei. In acest caz, tranzitia de la o baza pirimidinica (U) la alta (C)
reprezinta o mutatie care însa nu schimba structura proteinei, nu schimba
deci secventa aminoacizilor în lantul polipeptidic.

Codonul initial și cel modificat determina amplasarea unor aminoacizi diferiti.

In acest caz, se va schimba secventa aminoacizilor, ducând la schimbarea
proprietatilor biochimice și fiziologice a proteinei date.
Codonul initial, care determina amplasarea unui aminoacid, se transforma
într-un codon de încheiere a lantului polipcptidic, care semnifica
sfîrșitul lantului polipeptidic si, deci, oprirea sintezei proteinei. Dupa cum se
știe, codul genetic determina nu numai secventa aminoacizilor într-un lant
polipeptidic, dar și lungimea lantului. Codonii UAA, UAG, și UGA au
semnificatia de terminare a lantului. Daca printr-o substituire codonul initial
se transforma în unul din acești trei codoni, sinteza lantului proteic se oprește
la el; se produce doar o portiune din molecula proteica. Asemenea mutatii
poarta numele de „nonsens”.

Deletiile, ca si aditiile unei perechi de baze, schimba complet secventa

aminoacizilor, deci structura proteinei, deoarece modifica citirea codonilor
pornind de la punctul în care s-a produs mutatia. De exemplu, o succesiune
initiala a codonilor poate fi: ATG, ACG, AGT, GCC, ATC… Daca din primul
codon se pierde T, atunci secventa devine AGA, CGA, GTG, CCA, TC,… deci
modificata complet.

Femeile care utilizeaza antibiotice în

jurul datei de conceptie, în special sulfonamide si nitrofurantoin, prezinta un
risc crescut de a da nastere unui copil cu malformatii majore.
Unele vitamine luate excesiv pot provoca tulburari in dezvoltarea fatului:
vitaminele A, D, K.

Cateva dintre malformatiile congenitale sunt:

Cri du chat (Tipatul pisicii), Albinism, Acefalia, sindromul Angelman,
Sindromul Benjamin, Bardet-Biedl, anomalii cromozomiale 16, 18,20,22,
fibroza chistica, diverticul Meckel.
Aparitia acestor malformatii implica si un coeficient ambiental, mai mult sau
mai putin important. Daca nu ar fi asa si malformatiile s-ar transmite în
conformitate cu legile clasice ale ereditatii, dupa nasterea unui copil
malformat riscul de a avea un nou copil afectat ar trebui sa fie foarte mare,
de cel putin 25%. Riscul de a avea un nou copil cu o malformatie congenitala
comuna este mic, de 2-4%. Sau prezentat optimist, sansa de a avea un copil
normal este de 94-96%.
Cand se discuta despre riscul reaparitiei malformatiei, se disting doua
subriscuri: un risc specific pentru o malformatie congenitala comuna si un risc
global, care include si riscul specific. O mama care a nascut un copil cu o
malformatie comuna are deci un risc global de 5-7% de a avea un copil
anormal. Riscul nu este mare, prin comparatie, fireste, cu riscul pe care îl
implica o malformatie conditionata de o singura mutatie.

De exemplu, despicaturile labiopalatine au fost descrise în cel putin 180 de

sindroame conditionate de o singura mutatie genica. Aceste sindroame sunt
uneori usor de recunoscut, alteori extrem de greu. Diferentierea trebuie
facuta, deoarece riscul recurentei poate fi mare.Si malformatiile congenitale
de cord sunt prezentate în numeroase sindroame ereditare, uneori extrem
de severe, alteori compatibile cu viata.

Dintre malformatiile congenitale

comune, numai anencefalia este constant letala. Este foarte grava si spina
bifida deschisa. Sunt severe si unele malformatii congenitale de cord. Stenoza
de pilor este si ea letala, daca nu este descoperita imediat dupa nastere si
corectata chirurgical. Erorile sunt foarte rare si cei mai multi dintre copiii
afectati supravietuiesc. La rândul lor pot avea copii afectati.
Investigarea prenatala ne permite sa descoperim doua dintre malformatiile
majore – anencefalia si spina bifida. Ele pot fi detectate pe doua cai: prin
determinarea nivelului unei proteine prezente în lichidul amniotic – alfa-
fetoproteina – si prin examen ecografic. In ipoteza în care fatul are o
asemenea anomalie, nivelul alfa-fetoproteinei creste semnificativ. Si mai
important este faptul ca nivelul aceleiasi proteine creste si în serul matern,
dupa saptamâna a 16-a de sarcina. Daca nivelul proteinei este suficient de
mare, fatul va fi investigat ecografic. Anencefalia poate fi descoperita cert si
usor. Fireste, sarcina va fi întrerupta. Spina bifida poate fi descoperita însa
târziu, atunci când sarcina este deja avansata.
Nu exista înca un tratament preventiv eficient al acestor anomalii. El va
deveni posibil numai atunci cand vom descoperi rolul mediului ambiant si
vom reusi sa eliminam factorii favorizanti.

Metode de diagnostic al malformaţiilor congenitale

Testele de sânge sunt printre cele mai utilizate metode de diagnostic al

malformaţiilor congenitale. Acestea nu pun viaţa mamei în pericol şi nu pot provoca
avort spontan. Un test de sânge frecvent folosit este pentru alfa fetoproteina
serică maternă (MSAFP). Creşterea nivelului de MSAFP poate indica unele
malformaţii congenitale.
Ultrasonografia este o metodă prin care se poate aprecia vârsta fătului, dar este
utilizată şi pentru depistarea unor malformaţii. Prin ultrasonografie, embrionul nu
poate fi observat mai devreme de săptămâna a şasea, iar metoda nu este invazivă
(nu dăunează mamei sau fătului).
Amniocenteza este o metodă ce nu se efectuează la toate femeile gravide,
deoarece prezintă riscul de a produce un avort spontan. Prin această metodă se
recoltează şi studiază celule din lichidul amniotic.

Cauze

Cauzele malformaţiilor congenitale pot fi genetice sau pot implica factori de mediu.
Cauzele genetice pot fi unice, când afectează doar o genă (sindrom Marfan), pot
afecta gene de pe cromozomii sexuali, cum este cazul defectelor pe cromozomul X,
fiind afectaţi de obicei bărbaţii, femeile rar moştenind doi cromozomi X imperfecţi. Tot
cauze genetice sunt şi anomaliile cromozomiale (principala cauză de avort spontan).
Acestea pot afecta numărul cromozomilor (sindrom Down, Klinefelter) sau structura
lor – anomaliile structurale sunt deseori incompatibile cu viaţă.
Factorii de mediu sunt reprezentaţi de substanţe teratogene. Acestea pot fi droguri
sau medicamente (vitamina A, tetraciclina, alcoolul), radiaţii ionizante, bacterii,
virusuri sau fungi (rubeola, virusul citomegalic, toxoplasmoza).
Tipuri de anomalii congenitale

Anomalii ale sistemului nervos: se apreciază că în 50% din cazurile de anomalii

congenitale este implicat sistemul nervos. În producerea acestor anomalii sunt
implicaţi factori genetici şi de mediu (lipsa oxigenului, prezenţa substanţelor
teratogene).
Anencefalia: se caracterizează prin dezvoltarea insuficientă a encefalului (poate
lipsi). De obicei este asociată cu alte malformaţii ce interesează diferite sisteme de
organe şi nu este compatibilă cu viaţa.

Anomalii cardiovasculare: se clasifică în funcţie de tulburările morfofuncţionale, mai

puţin structurale. Pot apărea defecte de sept (atrial sau ventricular), defecte ale
arterelor mari (aortă, pulmonară). Două anomalii cardiovasculare sunt tetralogia şi
trilogia Fallot.

Anomaliile digestive pot afecta orice segment al tubului digestiv. Deşi sunt severe,
de obicei sunt compatibile cu viaţa prin tratament chirurgical. Boala Hirschsprung
este a malformaţie congenitală ce afectează colonul. În perioada intrauterină nu se
dezvoltă plexul mienteric, ceea ce produce distensia colonului (mai este cunoscută şi
sub denumirea de megacolon congenital aganglionic).

Anomaliile pulmonare pot fi de mărime – agenezie completă (lipsesc plămânii şi

este asociată cu lipsa altor organe) ori pot afecta lobulaţia plămânilor, poziţia
acestora sau structura.

Anomalii congenitale genitale: acestea sunt de două tipuri – masculine şi feminine.

Cele masculine pot afecta locul de deschidere a uretrei (epispadias, hipospadias)
sau coborârea testiculelor, iar cele feminine afectează dezvoltarea ovarelor
(agenezia – lipsa unui ovar ceea ce duce la degenerescenţa celuilalt) sau pot fi
utero-vaginale şi vulvare (hipospadias este caracterizat prin deschiderea vezicii
urinare direct în vagin).

Hermafrodismul adevărat este caracterizat prin prezenţa simultană la acelaşi individ

a ţesutului gonadal masculin şi feminin – testicul într-o parte, ovar în partea opusă,
organele externe sunt rudimentare, dar ambisexuale.

Pseudohermafrodismul este caracterizat prin prezenţa gonadelor de un anumit sex

şi a organelor genitale externe de sex opus. Aceşti indivizi au sexul genetic dat de
gonade, iar cel fenotipic (înfăţişarea) dat de organele sexuale externe.

Anomalii congenitale ale membrelor şi ale feţei

Anomalii congenitale ale membrelor şi ale feţei, deşi sunt uneori compatibile cu viaţa,
rar se pot trata chirurgical şi reprezintă o adevărată problemă atât pentru copil cât şi
pentru familie.
Amelia – lipsa totală a membrelor.
Focomelia – lipsa segmentului proximal a unui membru, porţiune distală fiind
implantată direct la nivelul trunchiului (în cazul membrului superior lipseşte braţul,
antebraţul pornind direct din trunchi).
Simelia şi sirenomelia – caracterizată prin fuziunea membrelor superioare (simelie)
şi a membrelor inferioare (sirenomelie – aspect de sirenă).
Aprospia – afecţiune incompatibilă cu viaţa, caracterizată prin lipsa totală a feţei.
Ciclopia – apare în săptămânile 3 – 4 de sarcină şi determină reunirea globilor
oculari.
Macrostomia – sau „gură până la urechi”, orificiul bucal este mărit, deoarece lipseşte
fuziunea între mugurele maxilar şi mandibular în perioada intrauterină.