CENTRUL DE CERCETĂRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI

Trimestrul 4
Nr. 4 / An 9 (2018)

BULETIN DE FARMACOVIGILENŢĂ

Buletinul de Cuprins
Farmacovigilenţă
Blincyto® (blinatumomab) 2
apare trimestrial şi
constituie un
Aimovig® (erenumab) 5
material informativ
şi educaţional în
domeniul Imfinzi® (durvalumab) 8
farmacovigilenţei.
Steglatro® (ertugliflozin) 12
Prin acesta dorim să
venim în sprijinul
profesioniştilor din
domeniul sănătăţii,
având ca scop final
utilizarea raţională a Centrul de Cercetări privind Informarea asupra Medicamentului
medicamentelor în
interesul sănătăţii are ca obiectiv principal „promovarea utilizării raţionale a medicamentelor prin
pacienţilor. furnizarea informaţiei despre medicament, informaţie ştiinţifică, obiectivă, actualizată,
Buletinul de procesată şi evaluată corect”.
Farmacovigilenţă Acest obiectiv este realizat prin:
poate fi accesat on-  Publicarea şi diseminarea de informaţii din domeniul medicamentului în rândul
line la profesioniştilor din domeniul sănătăţii şi/sau a consumatorilor;
www.cim.umfcluj.ro  Elaborarea de răspunsuri la întrebările legate de medicamente, adresate de către
profesioniştii din domeniul sănătăţii, folosind o bază de date şi o sursă de referinţă de
înaltă calitate;
 Iniţierea şi desfăşurarea de programe educaţionale şi de cercetare în domeniul
farmacovigilenţei.
Page 2 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

BLINCYTO® - blinatumomab

Blincyto® conține 38.5 µg blinatumomab, condiționat sub formă de pulbere

pentru soluție perfuzabilă. Blincyto® este un medicament indicat la adulți pentru
tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) cu precursori de limfocite B,
forme refractare sau recidive, cu cromozom Philadelphia negativ (1).
Șef de lucrări Dr.
Blincyto® este monitorizat intensiv post-autorizare, pentru a se putea detecta
Cristina Pop
timpuriu eventuale probleme de siguranță care ar putea să apară la utilizarea sa.
UMF Cluj-Napoca Astfel, profesioniștii din domeniul medical, precum și pacienții, sunt încurajați să
raporteze orice eveniment advers suspectat în contextul tratamentului cu acest
medicament (1).
Farmacodinamie
Mecanism de acțiune
Blinatumomab face parte din clasa anticorpilor bi-specifici de mobilizare a
limfocitelor T. El are capacitatea de a se fixa specific și simultan la nivelul a
două situsuri: la nivelul markerului CD19 de pe suprafața limfocitelor B maligne
și la nivelul markerului CD3 de pe suprafața limfocitelor T, astfel permițând
limfocitelor T să recunoască limfocitele B maligne. Prin intermediul
blinatumomab se realizează o conexiune între limfocitele T și limfocitele B
maligne, care duce la activarea limfocitelor T și eliberarea de către acestea a unor
enzime proteolitice cu acțiune citotoxică (1).

Eficacitatea clinică
Înainte de a fi pus pe piaţă, eficacitatea clinică a Blincyto® a fost evaluată în
cadrul a două studii clinice, multicentrice, care au inclus 189, respectiv 36 de
pacienți cu vârsta ≥ 18 ani, diagnosticați cu LLA cu precursori de limfocite B,
forme refractare sau recidive, cu cromozom Philadelphia negativ. Obiectivul
principal al celor două studii a fost obținerea remisiunii complete (RC) sau
remisiunii complete cu recuperare hematologică parțială (RC/RCh) în primele 2
cicluri de tratament. În primul studiu RC sau RCh au fost obținute la 81 din cei
189 de pacienți (42.9%), respectiv la 11 din cei 25 de pacienți vârstnici (44%).
RC a fost obținută la 63 (33.3%) dintre pacienți. În cel de-al doilea studiu RC/
RCh a fost obținută la 25 din 36 de pacienți (69.4%), dintre care la 10 (27.85) s-a
obținut RC (1).

Planul de management al riscurilor

Acest plan detaliază măsurile recomandate pentru asigurarea unei utilizări cât
mai sigure a medicamentului Blincyto® (2).
Page 3 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

Riscuri importante identificate

 Afecțiuni neurologice (convulsii, dizartrie, confuzie, dezorientare, tulburări
de echilibru)
 Se recomandă efectuarea unui consult neurologic înaintea instituirii
tratamentului și monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului.
 Infecții (fungice, bacteriene, virale)
 Se recomandă monitorizarea temperaturii corporale și a simptomelor
cum ar fi frisoanele.
 Reacții ale sistemului imunitar (”furtuna citokinelor”)
 Se recomandă monitorizarea apariției semnelor și simptomelor: febră,
frisoane, oscilații ale tensiunii arteriale, edem pulmonar.
 Se recomandă premedicație pentru reducerea riscului de apariție.
 Neutropenie sau febră neutropenică
 Se recomandă efectuarea regulată a hemoleucogramei, mai ales în
primele 9 zile ale primului ciclu de tratament.
 Niveluri scăzute de anticorpi
 Se recomandă monitorizarea temperaturii corporale și a simptomelor
cum ar fi frisoanele.
 Complicații cauzate de liza celulelor canceroase (sindromul de liză
tumorală)
 Se recomandă monitorizarea nivelelor serice de potasiu, acid uric,
fosfor și calciu.
 Creșterea nivelurilor enzimelor hepatice
 Se recomandă monitorizarea regulată a nivelelor enzimelor hepatice.
 Erori de medicație (prepararea sau administrarea greșită a soluției
perfuzabile cu risc de supra- sau subdozare)
 Se recomandă consultarea instrucțiunilor de preparare și administrare.

Riscuri potențiale identificate

 Utilizare off-label
 Nu se recomandă utilizarea pentru altă indicație decât pentru
tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) cu precursori de
limfocite B, forme refractare sau recidive, cu cromozom Philadelphia
negativ.
 Leucoencefalopatie și leucoencefalopatie progresivă multifocală
 Se recomandă monitorizarea pacienților pentru semne și simptome
specifice.
 Evenimente tromboembolice (inclusiv coagularea intravasculară diseminată)
 Se recomandă monitorizarea pacienților pentru semne și
simptome specifice.
Page 4 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

 Apariția de anticorpi anti-blinatumomab

 Teoretic asociată cu riscul de pierdere a eficacității sau reacții
alergice, în practică medicamentul nu își pierde eficacitatea.

Informații lipsă
În următoarele situații utilizarea Blincyto® nu a fost suficient studiată.
 Sarcină și lactație: efectele Blincyto® nu sunt cunoscute. Se recomandă
consultarea unui specialist în domeniul medical dacă pacienta este
însărcinată sau planifică o sarcină. Alăptarea se poate relua la 48h după
administrarea tratamentului.
 Fertilitate, Pacienții cu insuficiență renală, Copii și adolescenți, Infecții cu
HIV, virusul hepatitei B sau C, Administrarea post transplant de celule stem
hematopoietice, Administrare concomitentă sau recentă de alte terapii
anticanceroase sau imunoterapie—efectele Blincyto® nu au fost studiate la
aceste categorii de pacienți.
 Pacienții cu insuficiență renală hemodializați: la această categorie de
pacienți, utilizarea Blincyto® trebuie evitată.
 Pacienții cu vârsta peste 65 de ani: această categorie de pacienți prezintă un
risc crescut de evenimente neurologice.
 Pacienți din grupuri etnice diferite: pacienții incluși în studii erau
predominant caucazieni. Eficacitatea și siguranța trebuie studiate și în alte
grupuri etnice.
 Pacienții cu infecții necontrolate: tratamentul este contraindicat.
 Evaluarea siguranței pe termen lung nu a fost încă efectuată.

Studii post-autorizare
 Studiu de fază 3, randomizat (TOWER 00103311)
 Scop: evaluarea eficacității blinatumomab versus terapia standard în
LLA
 Studiu observațional (20150136)
 Scop: evaluarea siguranței, eficacității și a riscului de erori de
medicație
 Două studii privind evaluarea eficacităţii măsurilor de minimizare a
riscurilor în rândul medicilor, a farmaciștilor și asistentelor (20150163 și
20150228)

Referințe bibliografice:
1. Blincyto®, rezumatul caracteristicilor produsului: https://ec.europa.eu/health/
documents/community-register/2016/20161021136188/anx_136188_ro.pdf
2. Blincyto ®, planul de management al riscurilor: https://www.ema.europa.eu/
documents/rmp-summary/blincyto-epar-risk-management-plan-summary_en.pdf
Page 5 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

Aimovig® (erenumab)

Aimovig® este un medicament care conţine ca substanţă activă erenumab, un

anticorp monoclonal uman IgG2, în concentraţie de 70 mg, condiţionat sub
formă de soluţie injectabilă în seringă preumplută sau stilou injector preumplut.
Asist. Univ. Drd. Compania producătoare Novartis Europharm Limited deţine autorizația de
Anamaria Cristina punere pe piață a medicamentului Aimovig® din data de 25 iulie 20181.

UMF Cluj-Napoca Aimovig® este indicat pentru profilaxia migrenei la adulţii care au prezentat cel
puţin 4 zile de migrenă pe lună1,2.

Migrena reprezintă o tulburare neurologică episodică, care se manifestă prin

atacuri de cefalee asociate cu simptome neurologice. Pe lângă faptul că
episoadele de migrenă sunt debilitante pentru pacient, ele reprezintă o problemă
semnificativă pentru societate. Organizația Mondială a Sănătății clasifică
migrena ca fiind a treia cea mai frecventă afecţiune medicală din lume și a doua
afecțiune neurologică severă. Costurile economice asociate migrenei sunt de
asemenea ridicate, ele înglobând costurile legate de asistenţa medicală,
procedurile terapeutice şi scăderea productivităţii pacienţilor2.

Aimovig® se administrează prin injectare subcutanată, doza recomandată fiind

de 70 mg erenumab la interval de 4 săptămâni. În cazul unor pacienţi beneficiul
administrării terapiei poate apărea la o doză mai crescută, de 140 mg la 4
săptămâni1.
Farmacodinamie

Erenumab este un anticorp monoclonal uman IgG2, produs prin utilizarea

tehnologiei ADN-ului recombinant, pe celule ovariene de hamster chinezesc.
Acesta se leagă de receptorul CGRP (calcitonin-gene related peptide),
împiedicând legarea CGRP şi apariţia efectelor specifice acesteia1,2.

CGRP este o neuropeptidă care modulează semnalizarea nociceptivă şi un

vasodilatator implicat în mecanismul fiziopatologic al migrenei. Importanţa
CGRP în fiziopatologia migrenei a fost identificată pentru prima dată în 1990 de
Goadsby și colab.3, care au stabilit că nivelul CGRP în fluxul sanguin venos
cerebral a crescut în timpul episoadelor acute de migrenă. Studiile ulterioare au
demonstrat că pacienţii trataţi cu succes cu triptani în timpul unui atac de
migrenă, au avut o scădere a nivelului CGRP. Mai mult, perfuzarea periferică a
CGRP a provocat un atac migrenos la pacienţii care știau că suferă de migrenă,
dar a avut un efect redus asupra voluntarilor sănătoși2.
Page 6 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

Eficacitatea şi siguranţa clinică

Aimovig® a fost evaluat atât pentru profilaxia migrenei cronice, cât şi pentru
profilaxia migrenei episodice.

În cazul profilaxiei migrenei cronice, 667 pacienţi au fost evaluaţi într-un studiu
randomizat, multicentric, dublu orb, în care li s-a administrat placebo sau
erenumab 70 mg sau 140 mg pe o perioadă de 12 săptămâni. S-a observat că
pacienţii cărora li s-a administrat erenumab au prezentat mai puține zile cu
migrenă pe lună și au avut o frecvenţă mai scăzută de utilizare a medicamentelor
antimigrenoase pentru migrena acută, comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat placebo1.

Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat,

Goadsby şi colab.4 au evaluat eficacitatea erenumab în tratarea migrenei
episodice. În acest studiu, 955 pacienți au fost repartizați aleatoriu pentru a li se
administra erenumab 70 mg, erenumab 140 mg sau placebo, o dată pe lună timp
de 6 luni. Studiul a evidenţiat o scădere statistic semnificativă a zilelor de
migrenă față de nivelul de bază (1,4 zile în grupul de 70 mg și 1,9 în grupul de
140 mg, comparativ cu placebo), o reducere cu 50% a zilelor de migrenă pe lună
şi reducerea utilizării medicamentelor pentru atacurile migrenoase2.

Planul de management al riscurilor

Riscuri importante identificate

 Nu au fost identificate încă riscuri importante.

Riscuri importante potenţiale

 Afectare cardiovasculară la pacienții cu istoric de infarct acut de miocard,

accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, angina instabilă şi
hipertensiune arterială necontrolată. O evaluare a siguranței cardiovasculare
s-a realizat la peste 2500 de pacienți, într-un studiu clinic de faza II/III,
incluzând evaluarea evenimentelor adverse cardiovasculare,
cerebrovasculare și vasculare periferice, determinări ale tensiunii arteriale și
efectuarea electrocardiogramelor. Au fost incluşi pacienții cu factori de risc
pentru bolile cardiovasculare (diabet zaharat, hipertensiune și
hiperlipidemie). La subiecții cu 2 sau mai mulți factori de risc cardiovascular
la momentul inițial, incidența evenimentelor adverse a fost ușor mai crescută
decât la subiecții fără risc cardiovascular sau cu un singur factor de risc
cardiovascular. Nu s-au observat diferenţe semnificative ale presiunii
arteriale sistolice sau diastolice la pacienţii care au primit erenumab,
comparativ cu placebo. Nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce
privește modificarea medicației cardiovasculare la pacienţii care au primit
erenumab sau placebo5.
Page 7 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

Informaţii lipsă

 Utilizarea la femeile însărcinate (inclusiv cele cu risc de pre-eclampsie).

 Siguranţa pe termen lung.

O dată cu autorizarea punerii pe piață, Aimovig® a primit automat triunghiul

negru, fiind supus unei monitorizări suplimentare, ce va permite identificarea
rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Se încurajează astfel raportarea
de către specialiștii din domeniul sănătății a oricăror evenimente adverse apărute
consecutiv administrării Aimovig®.

Referințe bibliografice:
1. Aimovig®-Rezumatul caracteristicilor produsului. Disponibil la: https://
www.ema.europa.eu/documents/product-information/aimovig-epar-product-
information_ro.pdf
2. Castle D, Robertson N. Monoclonal antibodies for migraine: an update. J Neurol 2018;
265:1491-1492
3. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral
circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990; 28(2):183-187.
4. Goadsby PJ, Reuter U, Hallstrom Y, Broessner G, Bonner JH, Zhang F, et al. A controlled
trial of erenumab for episodic migraine. N Engl J Med 2017; 377:2123-2132.
5. Aimovig®: EPAR - Summary of the risk management plan (RMP) for Aimovig®
(erenumab). Disponibil la: https://www.ema.europa.eu/documents/rmp-summary/aimovig-
epar-risk-management-plan-summary_en.pdf
Page 8 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

Imfinzi® (durvalumab)

Tratamentul cancerului este unul complex, multidisciplinar și dificil. Abordări

terapeutice actuale se axează pe dezvoltarea de noi compuși care
complementează terapiile consacrate, chirurgia, chimioterapia și radioterapia.
Asist. Univ. Dr.
Dintre acestea, se remarcă imunoterapia.

Sînziana Gheorghe- Tratamentul standard pentru pacienții cu cancer bronhopulmonar, altul decât cu
celule mici (NSCLS) stadiu III inoperabil, este chimioterapia cu derivați de
Cetean
platină și radioterapia (radio-chimioterapie). Mediana supraviețuirii fără
UMF Cluj-Napoca progresia bolii este de doar 8%, rata de supraviețuire la 5 ani fiind de 15% pentru
pacienții care au primit radio-chimioterapie.
O caracteristică importantă a celulelor canceroase este abilitatea de a evita
sistemul imunitar prin interacțiunea cu receptorii celulelor T. În urma acestei
interacțiuni, activitatea celulelor T în sistemul imunitar este inhibată, celulele
canceroase scapă de răspunsurile imune de protecție numite puncte de control
imunitar. Durvalumab este un anticorp monoclonal IgG1 selectiv, cu afinitate
mare, care blochează selectiv legarea programmed death ligand 1 (PD-L1) de
programmed death 1 (PD-1) și CD80 permițând astfel celulelor T să recunoască
și să distrugă celulele canceroase.
Imfinzi® este un medicament care conține substanța activă durvalumab. În
monoterapie, este indicat pentru tratamentul NSCLS local avansat, inoperabil, la
adulți cu tumori care exprimă PD-L1la ≥ 1% dintre celulele tumorale și a căror
boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină. A
primit autorizație de punere pe piață valabilă pe întreg teritoriul Uniunii
Europene la 21 septembrie 2018. Imfinzi® se administrează intravenos, este
disponibil sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă, fiecare mL
conținând 50 mg durvalumab.
PACIFIC este principalul studiu de fază III în care au fost verificate eficacitatea
și siguranța clinică a Imfinzi®. Este un studiu dublu-orb, randomizat, controlat.
Principalele criterii de includere în studiu au fost: pacienți cu NSCLS stadiu III
inoperabil local avansat (documentat histologic sau citologic) care au primit cel
puțin două cicluri de chimioterapie cu derivați de platină concomitent cu
radioterapie. În total au fost înrolați 709 de pacienți (la 475 s-a administrat
durvalumab și la 234 placebo). Durata mediană a terapiei cu durvalumab a fost
de 44 de săptămâni. Aproape fiecare pacient din studiu a experimentat un
eveniment advers, evenimentele adverse legate de tratament fiind raportate în
număr mai mare în brațul cu durvalumab (67,8% vs. 53,4% placebo). Cele mai
Page 9 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

frecvente reacții adverse au fost tuse (40,2% vs 30.3% placebo), infecții ale
tractului respirator superior (26,1% vs 11,5% placebo) și rash (21,7% vs 12,0%
placebo). Cea mai frecventă reacție adversă de grad 3-4 a fost pneumonia (6,5%
vs 5,6% placebo). Incidența globală a reacțiilor adverse de grad 3 sau 4 a fost de
12,8% în brațul durvalumab vs. 9,8% placebo.
Riscuri importante identificate
Riscurile importante identificate au fost în concordanță cu clasa de medicamente
anti-PD1/PD-L1, necunoscându-se factorii de risc. Se presupune că preexistența
unor procese inflamatorii la nivelul diferitelor organe ar putea reprezenta un fac-
tor de risc.
 Pneumonita mediată imun a fost observată în cadrul studiilor clinice.
Preexistența unor procese inflamatorii la nivel pulmonar ar putea fi un factor
de risc. Simptomele pot include apariția sau agravarea tusei, dificultăților la
respirație sau durerii în piept.
 Hepatita mediată imun a fost observată în cadrul studiilor clinice. Preexistența
unor procese inflamatorii la nivel hepatic (ex. hepatită de orice etiologie) ar
putea fi un factor de risc. Simptomele pot include greață sau vărsături, scăde-
rea senzației de foame, durere în partea dreaptă a stomacului, colorarea în
galben a pielii sau scleroticii, somnolență, urină de culoare închisă, sângerări
sau vânătăi care apar mai ușor decât în mod obişnuit.
 Colita sau diareea mediate imun au fost observate în cadrul studiilor clinice.
Preexistența unor procese inflamatorii la nivelul sistemului gastrointestinal
(ex. antecedente de diaree sau boli inflamatorii la nivel intestinal) ar putea fi
un factor de risc. Simptomele pot include diaree sau mișcări intestinale mai
intense decât în mod obișnuit, sau scaune închise la culoare, de culoare
neagră, sau cu consistenţă lipicioasă, cu sânge sau mucozităţi, durere intensă
sau sensibilitate la nivelul stomacului.
 Hipotiroidismul/hipertiroidismul mediat imun și insuficiența corticosuprare-
nală mediată imun au fost observate în cadrul studiilor clinice. Preexistența
unor procese inflamatorii la nivelul tiroidei, respectiv al glandei corticosupra-
renale ar putea fi un factor de risc.
 Hipofizită/hipopituitarism mediate imun au fost observate în cadrul studiilor
clinice. Preexistența unor procese inflamatorii subclinice sau clinice la nive-
lul hipofizei ar putea fi un factor de risc. Inflamația tiroidei, glandei cortico-
suprarenale, a hipofizei sau a pancreasului pot avea următoarele simptome:
accelerarea ritmului cardiac, senzație de oboseală extremă, creștere sau scăde-
re în greutate, amețeli sau leșin, căderea părului, senzaţie de frig, constipaţie,
dureri de cap care nu dispar sau durere de cap neobișnuită.
Page 10 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

 Diabetul zaharat de tip I mediat imun a fost observat în cadrul studiilor clini-
ce. Nu se cunosc factori de risc. La populația generală se consideră că suscep-
tibilitatea haplotipurilor clasei HLA de clasă II sunt principalii markeri
potențiali pentru diabetul zaharat de tip 1. Alte studii au descoperit o tendință
de sindrom metabolic și boală genetică mai avansată (asociată cu HLA) la
pacienții cu titru GADA (anticorpi anti-glutamat decarboxilază) înalt compa-
rativ cu pacienții cu titru GADA scăzut. Simptomele pot include creșterea
glicemiei, senzație de foame sau de sete mai intensă decât în mod obișnuit,
nevoia de a urina mai frecvent decât în mod obișnuit.
 Nefrita mediată imun a fost observată în cadrul studiilor clinice. Preexistența
unor procese inflamatorii subclinice sau clinice la nivelul rinichilor ar putea fi
un factor de risc. Simptomele pot include scăderea cantității de urină elimina-
te.
 Rash sau dermatită mediate imun au fost observate în cadrul studiilor clinice.
Preexistența unor procese inflamatorii subclinice sau clinice la nivel cutanat
ar putea fi un factor de risc. Simptomele pot include erupții cutanate trecătoa-
re, mâncărime, vezicule cutanate sau ulcerații în gură sau la nivelul
suprafețelor umede.
 Miocardita mediată imun a fost observată în cadrul studiilor clinice.
Preexistența unor procese inflamatorii subclinice sau clinice la nivelul
mușchiului inimii ar putea fi un factor de risc. Simptomele pot include durere
în piept, dificultăți la respirație sau bătăi neregulate ale inimii.
 Miozita/polimiozita mediate imun au fost observate în timpul studiilor clinice.
Preexistența unor procese inflamatorii subclinice sau clinice la nivelul
mușchilor ar putea fi un factor de risc.
 Reacțiile asociate administrării în perfuzie au fost observate în cadrul
studiilor clinice. Se consideră un risc frecvent pentru medicamentele
administrare în perfuzie. Simptomele pot include frisoane sau tremurături,
mâncărimi sau erupții trecătoare pe piele, bufeuri, dificultăți la respirație sau
respirație șuierătoare, amețeli sau febră.

Riscuri importante potențiale

 Pancreatită mediată imun. Nu au fost raportate cazuri grave de pancreatită
mediată imun în timpul tratamentului cu durvalumab în monoterapie. În tim-
pul studiului PACIFIC s-a raportat un caz de pancreatită care nu a fost consi-
derat grav, nefiind identificate alte etiologii. Acest tip de reacție adversă a fost
observat în cazul altor compuși din clasa de medicamente anti-PD1/PD-L1.
Page 11 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

 Alte reacții adverse potențial mediate imun (ex. miastenia gravis, sindrom
Guillain-Barré) au fost observate în studii clinice cu alți compuși. Acestea pot
fi potențial grave sau pot pune în pericol viața pacientului și necesită o moni-
torizare atentă, recunoașterea precoce, intervenția în timp util prin întârzierea/
întreruperea tratamentului cu Imfinzi® și intervenția medicală adecvată, inclu-
siv terapia cu corticosteroizi sistemici.
Nu există date suficiente privind administrarea Imfinzi® la pacienți cu
insuficiență hepatică moderată sau severă, insuficiență renală severă, pacienți
care au avut în antecedente reacții adverse mediate imun de grad ≥3 în timpul
imunoterapiei, inclusiv tratament anti-CTLA4 (proteina 4 asociată limfocitelor T
citotoxice) sau orice reacție adversă mediată imun de >grad 1 nesoluționată,
pacienți cu boli autoimune pre-existente, cu infecții active pre-existente inclusiv
tuberculoză, hepatită B sau HIV, pacienți care au primit vaccinuri vii atenuate cu
mai puțin de 30 de zile de la intrarea în studiu sau în termen de 30 de zile de la
primirea Imfinzi®, femei însărcinate sau care alăptează. Se recomandă ca
pacienții să fie monitorizați pentru semnele și simptomele riscurilor identificate.
Datorită introducerii recente în terapie, Imfinzi® a primit triunghiul negru fiind
supus unei monitorizări suplimentare în scopul identificării eventualelor proble-
me privind siguranța utilizării. Se recomandă ca atât profesioniștii din domeniul
sănătății, cât și pacienții să raporteze orice eveniment advers identificat la utiliza-
rea Imfinzi®.

Referințe bibliografice:

1. Rezumatul caracteristicilor produsului Imfinzi® https://

www.ema.europa.eu/documents/product-information/imfizi-epar-product
-information_ro.pdf
2. Assessment report Imfinzi® https://www.ema.europa.eu/documents/
assessment-report/imfizi-epar-public-assessment-report_en.pdf
3. Risk management plan Imfinzi® https://www.ema.europa.eu/documents/
rmp-summary/imfizi-epar-risk-management-plan-summary_en.pdf
4. Yang H, Shen K, Zhu C, Li Q, Zhao Y, Ma X. Safety and efficacy of
durvalumab (MEDI4736) in various solid tumors. Drug Des Devel Ther.
2018;12:2085-2096.
5. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, et al;
PACIFIC Investigators. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage
III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-
1929
Page 12 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

Steglatro® (ertugliflozin)

Ertugliflozin este un anti-diabetic oral care face parte din clasa inhibitorilor co-
transportorului 2 pentru sodiu și glucoză (SGLT2), iar punerea lui pe piață a fost
aprobată prin procedură centralizată la nivelul Uniunii Europene în aprilie 2018.
Această clasă terapeutică include alți 3 compuși autorizați pentru utilizare la
Șef de lucrări Dr.
nivelul UE: CANAGLIFLOZIN, DAPAGLIFOZIN și EMPAGLIFLOZIN.
Cătălin Araniciu
Mecanismul de acțiune al ertugliflozinului presupune inhibarea selectivă și
reversibilă a SGLT2, care este transportorul predominant, responsabil pentru
reabsorbția glucozei din filtratul glomerular în circulația sanguină. Ca urmare,
administrarea acestuia conduce la o creștere a excreției urinare de glucoză și
implicit o scădere a glicemiei.
Ertugliflozin este indicat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la persoanele
peste 18 ani la care controlul glicemic adecvat nu se poate realiza doar prin dietă
și exercițiu fizic. În acest scop ertugliflozinul este disponibil în 3 produse
medicamentoase, cu următoarele denumiri comerciale:
 Steglatro® - comprimate filmate conținând 5 sau 15 mg ertugliflozin (sub
formă de ertugliflozin acid l-piroglutamic).
 Segluromet® - comprimate filmate conținând ertugliflozin (sub formă de
ertugliflozin acid l-piroglutamic) și clorhidrat de metformin: 2.5 mg/850 mg;
2.5 mg /1000 mg; 7.5 mg /850 mg; 7.5 mg /1000 mg;
 Steglujan® - comprimate conținând ertugliflozin 5 sau 15 mg (sub formă de
ertugliflozin acid l-piroglutamic) și sitagliptin 100 mg (sub formă de fosfat de
sitagliptin monohidrat).
Eficacitatea ertugliflozinului a fost dovedită pe baza a 7 studii clinice, care au
inclus un număr total de 4800 de pacienți. Acestea au urmărit efectele
ertugliflozinului, administrat singur sau în asociere cu alte antidiabetice, asupra
nivelelor hemoglobinei glicate (HbA1c), după un tratament de 6 luni sau 1 an.
Rezultatele au demonstrat că ertugliflozinul determină reducerea glicemiei și
poate ajuta pacienții să își reducă greutatea corporală. Totodată, aceste studii au
arătat că Steglatro® nu trebuie utilizat la pacienții care suferă de insuficiență
renală severă, de boală renală în stadiu terminal sau care efectuează dializă,
întrucât mecanismul de scădere a glicemiei implică funcţia renală.
Reacțiile adverse foarte frecvente, care pot afecta mai mult de 1 din 10 pacienți,
au fost infecțiile micotice vulvovaginale sau alte infecții ale tractului genital
feminin. Reacțiile adverse frecvente pot include: infecții micotice ale tractului
genital masculin (cum ar fi balanita candidozică), prurit vulvovaginal, senzație de
Page 13 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

sete, depleție volemică, hipoglicemie, modificări ale valorilor lipidelor serice,

creșteri ale hemoglobinei, creșteri ale valorii azotului ureic din sânge. Mai puțin
frecvent au fost raportate: disurie, creatininemie crescută/scăderea ratei de filtrare
glomerulare. Cetoacidoza diabetică (CAD) gravă a fost raportată rar, mai puțin
de 1 caz la 1000 de pacienți.
Evaluarea profilului de siguranță a noii molecule a evidențiat următoarele
probleme, incluse în planul de management al riscului:

Riscuri importante identificate:

 Depleție volemică
 Cetoacidoză diabetică
Riscurile importante potențiale:
 Disfuncție renală
 Amputații la nivelul membrelor inferioare
 Fracturi osoase
 Pancreatită
Informații lipsă:
 Utilizarea la pacienții de peste 75 ani
 Utilizarea în timpul sarcinii și alăptării
 Utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă II-IV
 Siguranța cardiovasculară la administrare cronică
Consecutiv mecanismului de acțiune, ertugliflozinul determină diureză osmotică
și poate cauza o depleție volemică. Ca urmare, este posibilă apariția hipotensiunii
arteriale simptomatice mai ales în cazul vârstnicilor și a pacienților aflați sub
tratament cu diuretice sau alte antihipertensive. Aceasta se corectează prin resta-
bilirea echilibrului hidroelectrolitic.
Administrarea de ertugliflozin determină creșterea riscului de infecții genitale
micotice (candidoză genitală, vulvovaginită, vulvită, balanită candidozică,
balanopostită). Acest risc este mai crescut în cazul pacienților cu antecedente de
infecții genitale micotice, dar și în cazul bărbaților necircumciși. Incidența
infecțiilor urinare nu a fost semnificativ crescută la administrarea de ertugli-
flozin.
Hipoglicemia apare cel mai frecvent la asocierea ertugliflozinului cu insulină și/
sau cu un secretagog al insulinei. La inițierea tratamentului se recomandă ajus-
tarea dozelor pentru a reduce riscul de apariție al hipoglicemiei.
Cetoacidoza diabetică a fost raportată atât în cadrul studiilor clinice pre-
Page 14 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 4 / A n 9 (2 0 1 8 )

autorizare, cât și în studiile de farmacovigilență după punerea pe piață, la

pacienții tratați cu inhibitori SGLT2. În cadrul studiilor clinice, CAD a fost
diagnosticată la 3 pacienți tratați cu ertugliflozin. Deşi frecvența apariției CAD a
fost redusă, gravitatea poate fi pronunțată, unele cazuri fiind letale sau potențial
letale. La inițierea tratamentului cu ertugliflozin trebuie luați în considerare
eventualii factori predispozanți pentru CAD.
Riscul de amputații la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelul
halucelui) a fost evidențiat în cazul unui alt inhibitor SGLT2 (canagliflozin).
Deoarece nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă, el a fost introdus în
rândul riscurilor potențiale importante, dar și în informațiile de prescriere, la
rubrica „Atenționării și precauții speciale”. În cadrul studiilor clinice, au fost
înregistrate 1 caz de amputare la pacienții tratați cu doze de 5 mg, respectiv 9
cazuri de amputare în loturile tratate cu 15 mg ertugliflozin.
Studiile clinice au relevat, pe parcursul tratamentului cu ertugliflozin, modificări
ale markerilor turnover-ului osos: CTX, P1NP dar și modificări ale densității
mineral-osoase. Semnificația clinică a acestora nu este evidentă momentan. Până
la o clarificare a impactului acestor descoperiri, posibilitatea apariției de fracturi
osoase a fost inclusă în cadrul riscurilor importante potențiale.
Ertugliflozinul prezintă un profil de siguranță asemănător altor reprezentanți ai
clasei inhibitorilor SGLT-2. Produsele medicamentoase care conțin acest compus
fac subiectul unei monitorizării suplimentare, similare cu cele care se aplică
oricărei molecule inovatoare.

Referințe bibliografice:
1. Steglatro:EPAR-Public assessment report Agenția Europeana a
Medicamentului. Accesat la 05 decembrie 2018. Disponibil la https://
www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/steglatro
2. Segluromet: EPAR-Public assessment report Agenția Europeana a
Medicamentului. Accesat la 05 decembrie 2018. Disponibil la https://
www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/segluromet
3. Steglujan: EPAR-Public assessment report Agenția Europeana a
Medicamentului. Accesat la 05 decembrie 2018. Disponibil la https://
www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/steglujan
 Manifestări ştiinţifice
viitoare
05-07 Februarie 2019— DIA Europe, Viena, Austria
06-09 Aprilie 2019—2019 Mid-Year ISPE Meeting, Roma, Italia
06-08 Mai 2019—ISOP Mid-Year Training Course, Nairobi, Kenya

Link-uri utile

Agenţia Naţională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale www.anm.ro

Ministerul Sănătăţii www.ms.ro
Agenţia Europeană a Medicamentului www.ema.europa.eu
European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance www.encepp.eu
Societatea Internaţională de Farmacovigilenţă www.isoponline.org
Societatea Internaţională de Farmacoepidemiologie www.pharmacoepi.org
Food and Drug Administration www.fda.gov

CENTRUL DE CERCETĂRI PRIVIND INFORMAREA

Echipa de redacţie
ASUPRA MEDICAMENTULUI

Redactor Şef Vă stă la dispoziţie cu informaţii obiective despre medicamente

Prof. Dr. Marius Bojiţă
Consiliul redacţional/ştiinţific
Prof. Dr. Cristina Mogoşan
Prof. Dr. Mariana Palage
Conf. Dr. Oliviu Voştinaru
Echipa redacţională
CS II Dr. Andreea Farcaş
CS III Dr. Camelia Bucşa
Şef lucrări Dr. Cristina Pop
Şef lucrări Dr. Anamaria Cozma
Şef lucrări Dr. Cătălin Araniciu
Asist.Univ. Dr. Irina Cazacu
Asist. Univ. Dr. Sînziana Gheorghe-Cetean
Asist. Univ. Drd. Anamaria Cristina
pe adresa de e-mail cim@umfcluj.ro sau la rubrica “Adresează
o întrebare” de pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro
Încurajează raportarea de reacţii adverse la rubrica
“Raportează o reacție adversă” pe site-ul CCIM
www.cim.umfcluj.ro
Str. Louis Pasteur Nr.6A / 400349 / Cluj-Napoca
Tel/fax: 0264 430368
e-mail: cim@umfcluj.ro
www.cim.umfcluj.ro

Editura Medicală
Buletin de Farmacovigilenţă (online) ISSN 2069-1270
Buletin de Farmacovigilenţă (print) ISSN 2069-1262