Lucrarea practica nr 6

an III MG sem II 2019/2020

Curs:
6. Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare nesteroidiene; antiinflamatoare nesteroidiene,
analgezice – antipiretice fără efect antiinflamator, antireumatismale modificatoare ale bolii,
imunomodulatoare cu indicaţii în afecţiunile reumatismale, agenţi activi farmacologic indicaţi
în tratamentul gutei.

LP3 :
 Seminar cu noţiuni din curs: Particularităţi de administrare a antiinflamatoarelor
nesteroidiene în funcţie de afecţiunile asociate.

 Intoxicaţia acută cu Acid acetilsalicilic. Intoxicaţia acută cu Acetaminofen.

 Demonstrarea experimentală a efectelor analgezice şi antiinflamatoare ale

antiinflamatoarelor nesteroidiene

 Redactarea de reţete tipizate: ovule, supozitoare. Asocieri de medicamente.

 Seminar cu noţiuni din curs: Particularităţi de administrare a antiinflamatoarelor

nesteroidiene în funcţie de afecţiunile asociate.

Particularităţi de administrare a antiinflamatoarelor nesteroidiene

în funcţie de afecţiunile asociate

Diversitatea mare a structurii chimice oferă antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS)

o gamă largă de caracteristici farmacocinetice. Cu toate acestea, AINS prezintă următoarele
proprietăţi comune:
 majoritatea sunt acizi organici slabi;
 sunt bine absorbite, iar alimentelele le influenţează puţin biodisponibilitatea;
 majoritatea sunt metabolizate la nivel hepatic, în proporţie ridicată;
 se elimină în principal pe cale renală, însă cele mai multe dintre ele prezintă şi
circuit enterohepatic;
 majoritatea AINS sunt iritante gastric, procentul de iritare gastrică fiind
proporţional cu cantitatea de medicament administrată.

AINS sunt agenţi antiinflamatori, antipiretici, analgezici şi, în marea majoritate a

cazurilor, dependent de doză, determină efecte antiagregante plachetare (Acidul
acetilsalicilic inhibă şi sinteza hepatică a unor factori ai coagulării).
AINS sunt prescrise pe scară largă pentru toate aceste aspecte, dar în multe situaţii
utilizarea lor este este limitată de riscul efectelor adverse (deosebit de numeroase), de stările
patologice asociate, precum şi de medicaţia pe care pacientul o primeşte concomitent.
AINS sunt indicate într-o varietate de dureri produse de diferite procese inflamatoare,
de intensitate slabă până la moderată şi, de asemenea, în dureri severe cum ar fi cele din

1
colica renală sau biliară sau dismenoreea severă (administrate pe cale injectabilă sau rectală,
făcând, astfel, posibilă administrarea de doze mari). Când au fost administrate profilactic,
AINS s-au dovedit remarcabil de eficiente în prevenirea durerii postoperatorii.

Acidul acetilsalicilic este indicat, în funcţie de doză, ca antiagregant plachetar (la

doze între 70-80mg/zi şi 325mg/zi); analgezic; antipiretic; antiinflamator; alte indicaţii la
dozele cu efect antiagregant plachetar: încetineşte evoluţia cataractei; scade frecvenţa
cancerului de colon. Acidul acetilsalicilic este contraindicat în: ulcer peptic; la copii mici cu
afecţiuni febrile virale (viroze respiratorii, rujeolă, varicelă); astm bronşic şi alte forme de
alergie; sarcină, perioada alăptării; insuficienţa renală severă, insuficienţa hepatică severă;
hemofilie tip A; psihoze endogene. Administrarea de doze terapeutice de Acid acetilsalicilic
determină următoarele efecte adverse: gastro-intestinale (inclusiv la dozele cu efect
antiagregant plachetar): de la ulceraţii superficiale şi microhemoragii, până la perforarea
mucoasei digestive; efecte adverse hepatice: insuficienţă hepatică acută (sindrom Reye) la
copii mici cu afecţiuni febrile virale; hepatite asimptomatice la cei cu boli cronice autoimune
(LES, poliartrită reumatoidă); efecte adverse renale: retenţie de apă şi NaCl; nefrite
interstiţiale, tubulopatii; imunosupresie: pe componenta celulară (sunt stimulate limfocitele T
supresoare); reacţii imunologice de tip I şi de tip III; agravarea leziunilor cartilajului articular;
alte efecte: inhibarea enzimelor respiratorii tisulare, inhibarea reacţiilor ATP-dependente
(produce decuplarea fosforilării oxidative); la doze ≤ 2 g/zi determină creşterea nivelului
plasmatic al acidului uric; la doze ≥ 4 g/zi determină scăderea uricemiei.

Comparativ cu Acidul acetilsalicilic, derivaţii salicilaţi prezintă avantajul că se

concentrează mai puţin în sinovială, lezează mai puţin cartilajul articular, pot fi administraţi
la persoane cu afecţiuni hematologice, renale, bronşice. Diflunisal prezintă efect antipiretic
mai slab decât al Acidului acetilsalicilic; are acţiune mai lungă şi este mai puţin iritant gastric
decât Acidul acetilsalicilic; prin metabolizare, formează salicilat şi acetat.
Cele mai recente cercetări de farmacologie clinică au evidenţiat faptul că
antiinflamatoarele nesteroidiene inhibitoare selective de ciclooxigenază 2 (COX-2)
determină un efect analgezic marcant şi produc ameliorarea simptomelor artrozei. Astfel, se
pare că, în viitor, inhibitoarele selective de COX-2 pot constitui medicaţie de elecţie în
tratamentul artrozei (osteoartritei), în timp ce inhibitoarele clasice, cu acţiune duală pe cele
două izoforme de ciclooxigenază (COX-1 şi COX-2) ar fi mai adecvate pentru tratarea
inflamaţiei cronice, decât pentru terapia poliartritei reumatoide (Pavelescu M., 2002).
În unele situaţii, cu respectarea interacţiunilor şi a efectelor adverse, asocierea AINS
cu analgezicele opiacee, cu medicaţia antidepresivă, precum şi cu terapia nefarmacologică,
pemite potenţarea analgeziei.

Dintre AINS, cea mai mare putere analgezică o au derivaţii de acid propionic, care,
pe lângă blocarea ambelor ciclooxigenaze, blochează şi lipooxigenaza, astfel încât se inhibă
sinteza de leucotriene (în special, LTB4), mediatori importanţi ai durerii. Astfel, de exemplu,
studiile clinice efectuate au arătat faptul că 400 mg Pirprofen administrat pe cale
intramusculară, produce o analgezie similară cu cea determinată de o doză de 60 mg
Pentazocină, intramuscular, dar cu marele avantaj al lipsei riscului de adicţie. Pirprofen este
de elecţie ca analgezic în neoplazii, având avantajul că nu determină adicţie şi nu determină
constipaţie.
Dintre derivaţii de acid propionic, Ketoprofen (inhibitor al COX-1 şi COX-2 şi al
lipoxigenazei) circulă legat de albuminele plasmatice în proporţie de 99%, dar nu deplasează
de pe proteinele de transport anticoagulantele orale cumarinice şi nici digitalicele
(Digoxinul). Astfel, Ketoprofen este singurul AINS care poate fi indicat la pacienţii trataţi cu

2
anticoagulante orale cumarinice sau cu digitalicele (Digoxin). De asemenea, Ketoprofen
constituie elecţia ca antiinflamator, analgezic şi antipiretic la pacienţii diagnosticaţi cu astm
bronşic. Ketoprofen şi Naproxen sunt preferate în criza acută de gută, iar Oxaprozin este
indicat în terapia de fond a gutei, pentru efectele sale uricozurice.
Ibuprofen este de elecţie în migrenă şi ca antipiretic şi analgezic la copii.
Derivaţii de acid propoinic prezintă însă contraindicaţii importante: ulcer peptic;
hemofilie; insuficienţa renală severă, insuficienţa hepatică severă, insuficienţa cardiacă, HTA
severă; IMA; astm bronşic (cu excepţia Ketoprofen) şi alte forme de alergie; sarcină,
alăptare; copii (excepţie: Ibuprofen).

Derivaţii de acid fenilacetic (Diclofenac) se caracterizează printr-un efect

antiinflamator puternic şi un efect analgezic mediu. Au avantajul că se concentrează puternic
în sinovială şi nu agravează semnificativ leziunile cartilajului articular. Sunt supuşi efectului
primului pasaj hepatic, prezintă circuit entero+hepatic şi se elimină renal (2/3) şi biliar (1/3).
Efectul antiinflamator puternic le indică drept AINS de elecţie atât în afecţiunile inflamatorii
articulare (poliartrită reumatoidă, osteoartrită etc), cât şi în cele extraarticulare, inclusiv în
flebite, tromboflebite. Diclofenac este indicat pentru profilaxia miozitelor în oftalmologie. Pe
de altă parte, Diclofenac prezintă importante efecte adverse: foarte puternică iritaţie gastro-
intestinală, foarte puternică retenţie de apă şi sare, creşterea transaminazelor serice,
medulotoxicitate de intensitate slabă (granulocitopenie) şi nefrotoxicitate.

Derivaţii de indol (Indometacin), care blochează COX-1 >> COX-2, se impun prin
efectul antiinflamator foarte puternic, prezentând, pe de altă parte, efect analgezic foarte slab
şi efect antipiretic mediu. Efectul ntiinflamator le indică în afecţiuni inflamatorii articulare
(poliartrită reumatoidă, osteoartrite etc) şi afecţiuni inflamatorii extraarticulare (pericardite,
pleurite, pleurezii, uveită etc). Utilizarea clinică este limitată de efecte adverse numeroase şi
cu risc major pentru pacienţi: foarte puternică iritaţie gastro-intestinală (dureri abdominale,
ulceraţii ale mucoasei, hemoragii, diaree, pancreatite hemoragice, ictere colestatice, hepatită
acută toxică); foarte puternică retenţie de apă şi NaCl; efecte adverse la nivelul SNC (cefalee,
vertij, depresie psihică, halucinaţii, psihoze, coşmar, delir); lezarea cartilajului articular;
medulotoxicicitate (anemie aplastică, neutropenie, trombocitopenie); nefrotoxic puternic;
hiperkaliemie; leziuni retiniene (în administrare cronică şi în doze mari); reacţii imunologice
de tip I şi III.

Derivaţii pirazolonici (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Azapropazona) prezintă

efecte antiinflamator, analgezic, antipiretic foarte puternice. Utilizarea lor este limitată în
special la afecţiuni inflamatorii reumatismale cronice (poliartrită reumatoidă, osteoartrite,
spondilită ankilopoetică etc); tromboflebite, tromboze, degerături, datorită efectelor adverse
intense: iritaţie gastro-intestinală (ulceraţii superficiale, hemoragii gastro-intestinale); retenţie
de apă şi sare; hepatotoxicitate; nefrotoxicitate; medulotoxicitate (anemie aplastică,
agranulocitoză, granulocitopenie); nevrită optică; reacţii imunologice de tip I şi II.

Oxicamii (Piroxicam, Ampiroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam) inhibă

COX-1 şi COX-2 (Piroxicam inhibă COX-1 >> COX-2; Meloxicam este relativ selectiv pe
COX-2), determinând efecte antiinflamator şi analgezic puternice. Lezează mai puţin
cartilajul articular. Sunt indicaţi în afecţiuni inflamatorii reumatismale articulare (poliartrită
reumatoidă, osteoartrite, spondilita ankilopoetică etc) şi extraarticulare (periartrite, tendinite);
criza acută de gută. Administrarea determină următoarele efecte adverse: la nivelul SNC
(cefalee, vertij, tinitusuri); iritaţie gastro-intestinală mai puţin frecventă; retenţie de apă şi
sare; reacţii imunologice de tip I şi III.

3
 Fenamaţii (Acid mefenamic, Meclofenamat, Acid flufenamic, Acid tolfenamic,
Acid niflumic) produc leziuni severe ale cartilajelor articulare, de aceea nu se admnistrează
mai mult de 1 săptămână la adulţi, dar şi la nivelul cartilajelor de creştere, de aceea sunt
contraindicate la copii până la 18 ani. Fenamaţii prezintă efect analgezic foarte puternic şi
efect antiinflamator slab, fiind indicate ca analgezice în boli reumatismale, dismenoree,
tromboflebite, dureri traumatice, în sfera ORL, ginecologică. Efecte adverse determinate de
Acid meclofenamic şi Acid flufenamic: diaree; de Acid mefenamic: diaree, erupţii cutanate;
de Acid niflumic: iritaţie gastro-intestinală, în administrare îndelungată determină afectarea
funcţiei renale, hepatice, tulburări hematologice.

Interacţiuni medicamentoase ale antiinflamatoarelor nesteroidiene:

 administrarea concomitentă a două AINS, a AINS cu glucocorticosteroizi,
anticoagulante sau cu alcool etilic, creşte incidenţa efectelor iritative gastrointestinale
şi riscul de producere a sângerărilor;
 cresc toxicitatea digoxinului, litiului, acidului valproic şi metotrexatului;
 scad efectele antihipertensive ale betablocantelor şi inhibitorilor enzimei de conversie
a angiotensinei;
 antagonizează efectele natriuretice ale diureticelor de ansă şi ale spironolactonei;
 absorbţia gastrointestinală a AINS e diminuată de prezenţa alimentelor în stomac (în
special a laptelui).
Este contraindicată asicoerea Acidului acetilsalicilic:
 în doze antiagregante, cu nitriţi/nitraţi à creşte riscul de hemoragii (asocierea este
realizată sub supravegherea cardiologului);
 cu alte AINS, uricozurice (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin, Metotrexat,
antidiabetice orale à cresc concentraţiile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prin
deplasarea de pe proteinele plasmatice;
 cu glucocorticosteroizi à scade nivelul plasmatic de salicilaţi;
 cu diuretice à scad efectele diuretic şi natriuretic al diureticelor de ansă (plus efectul
antihipertensiv al Furosemidului), scade activitatea farmacologică a Spironolactonei;
 cu Acetazolamida à creşte eliminarea de salicilaţi;
 cu Penicilina G à competiţionează la mecanismul de secreţie tubulară renală şi scade
efectul uricozuric al acidului acetilsalicilic;
 cu Clorura de amoniu à scade eliminarea salicilaţilor;
 Alcoolul etilic agravează sângerarea gastro-intestinală produsă de salicilaţi.

 Intoxicaţia acută cu Acid acetilsalicilic. Intoxicaţia acută cu Acetaminofen.

INTOXICAŢIA CU ACID ACETILSALICILIC

Acidul acetilsalicilic (Aspirin®), este esterul acidului acetic cu acidul salicilic. În

funcţie de doză determină efect analgezic, antipiretic, antiinflamator şi antiagregant plachetar.
Se absoarbe bine în tubul digestiv (creşterea pH lui sucului gastric măreşte solubilitatea
medicamentului şi îi uşurează absorbţia).
Este hidrolizat în mică parte în mucoasa intestinală şi la primul pasaj hepatic,
ajungând în sânge în formă nemodificată. Hidroliza continuă în plasmă şi în ficat astfel încât

4
proporţia salicilatului creşte repede. Salicilaţii trec lent prin bariera hematoencefalică şi
repede prin bariera placentară.
Acidoza favorizează difuziunea în creier şi în alte ţesuturi, crescând riscul toxic
(creşte proporţia formei neionizate hiposolubile). Alcaloza măreşte proporţia formei ionizate
neliposolubile, favorizând reţinerea în lichidul extracelular. Eliminarea renală se face prin
filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urină se elimină acidul saliciluric, glucuronizi şi
salicilat. Proporţia de salicilat nemodificat, eliminată prin urină, creşte cu doza.

Intoxicaţia acută cu acid acetilsalicilic

Intoxicaţiile accidentale ocupă un loc important între cazurile de mortalitate, practic în
toate ţările lumii, inclusiv în cele cu un standard ridicat de civilizaţie. În practica pediatrică,
cele mai frecvente intoxicaţii acute sunt determinate de ingestia de Aspirin® (acid
acetilsalicilic) şi de Paracetamol® (acetaminofen).
Copiii mici au riscul cel mai mare de a face intoxicaţii, din cauza curiozităţii lor
naturale. Aproximativ jumătate dintre intoxicaţii se produc la copii sub 6 ani, dintre care,
majoritatea apar la vârsta de 1 până la 4 ani. Intoxicaţia cu acid acetilsalicilic se produce cel
mai frecvent accidental, prin ingestie, mai ales la copii, care nu sunt supravegheaţi (din cauza
existenţei formelor de condiţionare dulci şi cu diferite arome), dar există menţionate în
literatură şi alte căi de producere a intoxicaţiei (de exemplu, cutantă, după unguent cu acid
acetilsalicilic).
Salicilaţii afectează respiraţia celulară prin interferarea fosforilării oxidative. Ei
stimulează centrii respiratori, producând alcaloză respiratorie primară, care deseori este
trecută cu vederea la copiii mici. Simultan şi independent, salicilaţii produc acidoză
metabolică primară. Fenomene toxice minore apar la concentraţiile ce depăşesc 150 g/ml,
toxicitatea este manifestată la peste 300 g/ml, iar la concentraţii mai mari de 450 g/ml,
survin tulburări metabolice grave. Intoxicaţia acută poate fi de mare gravitate, deoarece
indicele terapeutic al substanţei, la doze antiinflamatorii este mic.
La adult, doze de 0,2 g/kg (1 comprimat are 500 mg acid acetilsalicilic) comportă un
risc mortal. În doze mari, acidul acetilsalicilic acţionează ca „iritant local” asupra sistemului
nervos central (mai ales asupra talamusului şi hipotalamusului) şi asupra echilibrului acido-
bazic al organismului.
Date din literatură evidenţiază faptul că majoritatea cazurilor cu intoxicaţie acută cu
Aspirin® se încadreză în scorul de severitate PSS 0 (20,97%) şi PSS 1 (66,15%) (Poisoning
Severity Score – Scor de Severitate în Intoxicaţii), simptomatologia dominantă fiind
reprezentată de tulburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături, dureri abdominale, sindrom de
deshidratare), tulburări hidro-electrolitice şi metabolice.
Scorul de severitate in intoxicatii (PSS) - a fost elaborat la propunerea Centrului
Antitoxic din Stockholm, în cadrul programului IPCS (International Programme on Chemical
Safety), cu sprijinul EAPCCT (European Association of Poisons Centres and Clinical
Toxicologist), în 1998. Împarte intoxicaţiile, în funcţie de severitatea simptomelor, în 4
grade:
 0 = fără simptome;
 1 = semne şi simptome minime tranzitorii ;
 2 = semne şi simptome moderate sau prelungite ;
 3 = semne şi simptome severe ameninţătoare de viaţă;
 4 = deces.

Faza de început este denumită faza de exctitaţie centrală:

 cefalee, vertij;

5
  tulburări de vedere;
 polipnee (respiraţii rapide şi superficiale): tulburările respiratorii apar precoce,
uneori înaintea celor digestive şi vor antrena pe altă cale deshidratarea, însoţită
de hiperventilaţie; aceasta din urmă va fi înlocuită treptat de hipoventilaţie,
prin deprimarea centrilor nervoşi respiratorii;
 greţuri, vărsături (uneori sangvinolente), colici abdominale; semnele digestive
provocate de acţiunea iritativă a salicilatului asupra mucoasei gastrice apar la
aproximativ două treimi dintre cazuri, sunt precoce şi constau în greţuri,
vărsături şi dureri epigastrice (în partea superioară şi de mijloc a
abdomenului); în cazul în care vărsăturile sunt abundente, acestea pot antrena
deshidratare, tulburări ale echilibrelor acido-bazic şi hidro-electrolitic;
 hiperpirexie cu congestia pielii şi sudoraţiei;
 HTA, tahicardie, cianoză;
 agitaţie, spasme musculare;
 halucinaţii, delir, convulsii; semnele neurologice sunt şi ele prezente şi constau
din vertij, cefalee, scăderea acuităţii vizuale, tremurături, somnolenţă, agitaţie,
halucinaţii, comă, convulsii;
 hipoglicemie moderată;
 uneori apar hemoragii (prin deprimarea formării protrombinei în ficat, care se
adaugă inhibării funcţiei plachetare).
 tulburările vegetative sunt reprezentate de vasodilataţie cutanată, hipertermie
şi transpiraţii profunde, care pot contribui şi ele la deshidratarea bolnavului;
această deshidratare acută, provocată de pierderile de apă şi electroliţi pe cale
digestivă, respiratorie şi cutanată, poate antrena, secundar, apariţia unei
insuficienţe renale acute, de cauză prerenală (care nu afectează structura
rinichiului), complet reversibilă după tratament. Tulburările electrolitice care
apar constau în pierderea unor ioni, precum sodiul şi potasiul.

Faza acidocetozică: se manifestă prin comă cu acidoză marcată, hipoglicemie, oligoanurie,

colaps (depresie respiratorie), hiperpnee (cu pierderea CO 2 respirator), alcaloză respiratorie,
acidoză metabolică, eliminarea unor cantităţi mari de baze sub formă de bicarbonat. Această
eliminare a bicarbonatului determină o pierdere concomitentă a ionilor de Na +, K+. Afectarea
hepatică apare foarte rar, doar în condiţiile unei intoxicaţii severe.
Copiii sub 4 ani dezvoltă mai rapid acidoză metabolică decât alcaloza metabolică şi,
frecvent, apare deshidratare importantă.
În cazul intoxicaţiei se realizează teste de screening calitativ;
 administrarea în urină a câtorva picături de acid acetic glacial, urmată de
administrarea a 3 picături de soluţie clorură ferică 10%, ce determină apariţia
unei culori roşii uşoară sau persistentă, determinată de prezenţa fenotiazinelor;
 unele laboratoare pot determina cantitativ nivelul salicilaţilor din sânge.

Diagnosticul intoxicaţiei cu acid acetilsalicilic

Diagnosticarea intoxicaţiei cu acid acetilsalicilic se face prin anamneză şi prin metode
de laborator. Se poate identifica substanţa prin reactii colorimetrice şi fluorescenţă în lumină
ultravioletă (U.V.) în produsele biologice recoltate de la persoana intoxicată: urină, sânge,
lichid de spălătură gastrică. Se poate determina nivelul salicilaţilor din sânge, limita toxică
fiind considerată la un nivel de peste 300µg/ml la copil. Măsurarea pH-ului sângelui şi a
nivelului sangvin de dioxid de carbon sau bicarbonat, poate contribui la determinarea
severităţii intoxicaţiei.

6
 Experienţa clinică a demonstrat faptul că salicilemia nu poate fi corelată cu apariţia
hepatotoxicităţii sau cu severitatea simptomelor în intoxicaţiile acute cu Aspirin®, date care
sunt concordante cu cele din literatura recentă. În consecinţă în protocolul terapeutic pentru
intoxicaţia cu salicilaţi se recomandă evaluarea şi tratamentul pacientului în funcţie de tabloul
clinico-biologic al acestuia.

Tratamentul este nespecific, neexistând un antidot pentru această intoxicaţie.

Tratamentul intoxicaţiei cu Aspirin® reprezintă o urgenţă pediatrică, deoarece se pot
produce tulburări metabolice şi neurologice grave, deci copilul intoxicat va fi dirijat de
urgenţă spre cea mai apropiată clinică de pediatrie.
Tratamentul intoxicaţiei cu aspirină are trei obiective: prevenirea absorbţiei ulterioare
a aspirinei în organism, corectarea deshidratării şi a perturbărilor acido-bazice, reducerea
cantităţii de salicilat din sânge.
Primul ajutor în această intoxicaţie constă în aplicarea unor măsuri care vizează
îndepărtarea toxicului din organism, care includ:
 provocarea de vărsături cu soluţie IPECA, dacă pacientul este conştient;
 spălătură gastrică, dacă pacientul este conştient; dacă pacientul este în comă se
poate practica spălătură gastrică, dar doar în condiţiile intubaţiei orotraheale;
spălătura gastrică poate fi benefică, dar este contraindicată a se practica, dacă
de la intoxicaţie au trecut mai mult de 60 minute; în lichidul de spălătură
gastrică se poate adăuga şi cărbune activat, care scade absorbţia Aspirin®;
 adminstrare de purgative per os: sulfat de sodiu.
Este contraindicată administrarea bicarbonatului de sodiu oral, pentru că acesta
interferă absorbţia salicilatului, agravând şi mai mult manifestările clinice ale intoxicaţiei.
Tratamentul general se va face în funcţie de doza de toxic ingerată şi de nivelul
salicilatului seric. Măsurile generale vizează susţinerea funcţiilor vitale ale pacientului, fiind
diferenţiate în funcţie de starea clinică şi modificările electrolitice şi acidobazice determinate
de prezenţa toxicului în organism.
 combaterea de urgenţă a hiperpirexie (prin împachetări reci);
 hidratarea bolnavului- administrarea serului fiziologic i.v. rapid, apoi mai lent,
până la restabilirea fluxului sangvin renal;
 corectarea acidozei şi alcalinizarea urinii - perfuzii i.v. cu bicarbonat de sodiu;
 administrarea i.v. de soluţie de clorură de potasiu, cu rezultate bune în
alcalinizarea urinii şi excreţia salicilatului.
 corectarea cetozei şi hipoglicemiei prin administrare de glucoză.
 combaterea hemoragiilor prin transfuzii de sânge şi vitamina K.
În condiţii de şoc se va administra soluţie perfuzabilă de plasmă sau transfuzii cu
sânge integral.
Insuficienţa renală este rară în intoxicaţia cu Aspirin®, apariţia ei impunând
hemodializă.
În condiţii de depresie respiratorie se vor aplica măsuri de susţinere a respiraţiei şi
oxigenoterapie.

INTOXICAŢIA CU ACETAMINOFEN

Acetaminofenul (N-acetil-p-aminofenol sau APAP) este cele mai larg utilizat agent
analgezic şi antipiretic din lume, fiind prezent sub forma a peste 100 de preparate

7
medicamentoase. Acţiunea analgezică este asemănătoare fenacetinei, cea antipiretică fiind
apropiată de a salicilaţilor. Acetaminofen este una din substanţele cu care se produc în mod
frecvent intoxicaţii voluntare sau accidentale, mai ales la copii. La un adult cu funcţia
hepatică normală, ingestia unei singure doze de 8-10 g poate declanşa semnele unei
intoxicaţii; în caz de insuficienţă hepatică preexistentă, doza toxică poate fi mai mică.
Concentraţii serice superioare celor de 300 mcg/ml la 4 ore de la ingestie, sau 50 mcg/ml la
12 ore arată un risc major de necroză hepatică.
Acetaminofenul (Paracetamol®) este cel mai utilizat antipiretic şi analgezic, fiind
metabolizat în ficat, în mare parte prin conjugare cu glutationul.
După ingestia unei doze mari de acetaminofen, este necesară o doză mai mare de
glutation pentru degradare. Substratul necesar de glutation pentru calea metabolică obişnuită
fiind depăşit, acetaminofenul va fi metabolizat pe căi alternative, astfel fiind provocată
necroza celulelor hepatice.
În caz de supradoză sau când doza maximă zilnică este mare, o perioadă lungă de
timp, căile patogenice normale de conjugare ale metabolismului, devin saturate.
Excesul de APAP este metabolizat oxidativ la nivelul ficatului, pe calea sistemului
complex de oxidare al citocromului P450, într-un metabolit toxic, N-acetil-p-benzoquinon-
imină (NAPQI). Acest metabolit are un timp de înjumătăţire extrem de scurt şi este rapid
conjugat cu glutationul, un donor sulfhidril, şi este eliminat renal. Glutationul poate deveni
destul de repede insuficient în intoxicaţiile masive, şi astfel, metabolitul toxic difuzează în
citoplasma hepatocitelor, ajungând să reacţioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare.
Sunt afectate şi endomembranele, rezultând practic eliberarea aşa-numitelor componente
"microsomale". Acesta este mecanismul de inducere a toxicităţii caracteristic
acetaminofenului, care epuizează rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliză,
cu necroză centrolobulară hepatică generalizată, moartea hepatocitelor şi, implicit,
insuficienţă hepatică.

Manifestări clinice ale intoxicaţiei acute cu acetaminofen

Acetaminofenul se absoarbe rapid şi aproape complet din tractul gastrointestinal, după
administrare pe cale orală. Concentraţia plasmatică maximă apare la 30-60 de minute de la
administrare. În caz de supradozare, absorbţia este completă, după un interval de 4 ore.
Manifestările clinice ale intoxicaţiei cu acetaminofen evoluează în mai multe stadii. În
primele ore după ingestie, bolnavul prezintă simptome nespecifice: greţuri, vărsături,
transpiraţii, paloare. Starea generală este „alterată”, cu somnolenţă, dar fără semne de
depresie respiratorie.
Această primă fază durează 1-2 zile, după care apare cea de-a doua fază, de remisiune
a simptomatologiei şi care are o durată asemănătoare, de 1-2 zile.
Ulterior, apar semnele celei de-a treia faze, corespunzătoare hepatitei acute toxice:
dureri la nivelul hipocondrului drept (regiunea subcostală, corespunzătoare ficatului),
hepatosplenomegalie (creşterea în dimensiuni a ficatului şi splinei), icter. În această a treia
fază pot apărea, de asemenea, semne de hepatocitoliză severă, insuficienţă renală acută, prin
necroză tubulară (cu afectarea ţesuturilor renale) şi semne de insuficienţă cardiacă.
Hepatocitoliza se manifestă clinic ca insuficienţă hepatocelulară, acidoză metabolică şi
encefalopatie toxică, până la comă şi deces. Se produce o creştere marcată a transaminazelor,
a lactic dehidrogenazei (LDH) şi a bilirubinei, concomitent cu scăderea timpului de
protrombină, la aproximativ 12-48 ore de la administrare.
De remarcat este faptul că, toxicitatea la nivelul ficatului pare mai mare dacă
acetaminofenul este utilizat de către alcoolicii cronici sau dacă s-au asociat şi băuturi
alcoolice în tentativa de suicid. Punerea în evidenţă a unui nivel crescut de acetaminofen în
sânge va facilita diagnosticul de intoxicaţie acută.

8
Tratamentul intoxicaţiei acute cu acetaminofen
Tratamentul intoxicaţiei acute cu acetaminofen este un tratament specific, existând
antidot – N-acetilcisteina – care trebuie administrat cât mai repede posibil, în paralel cu
diferite măsuri de tratament simptomatic, şi cu monitorizarea funcţiilor vitale.
N-acetilcisteina este administrată, în general, pe cale orală, dar şi intravenos, pentru o
perioadă de 20-72 ore. Acesta interferă procesele prin care acetaminofenul produce moarte
celulară şi reduce methemoglobinemia. Administrarea orală poate fi grevată de reacţii
adverse şi anume: greaţă, vărsături, diaree, în această situaţie impunîndu-se trecerea la
administrarea intravenoasă.
Tratamentul intoxicaţiei acute cu acetaminofen va fi iniţiat prin provocarea de
vărsături şi efectuarea de spălături gastrice, cât mai precoce după ingestie, deoarece
acetaminofenul se absoarbe foarte rapid din tubul digestiv.
Lichidul de spălătură gastrică trebuie să conţină cărbune activat, care poate fi eficient
pentru absorbţia şi eliminarea paracetamolului prin materiile fecale. Eficacitatea cărbunelui
activat este maximă când administrarea lui se face în prima oră după ingestie şi scade
progresiv după această perioadă. După 6 ore de la ingestia medicamentului, eficienţa
cărbunelui activat este nulă. Având în vedere gravitatea simptomatologiei, este necesar ca
efectele intoxicaţiei să fie combătute în unităţi medicale, unde pacientul va fi transportat în
regim de maximă urgenţă.
Terapia de susţinere, ce include: administrarea intravenoasă a fluidelor,
oxigenoterapia, tratamentul insuficienţei hepatice şi monitorizarea funcţiei cardiace, sunt de
cele mai multe ori necesare.
Este important de menţionat faptul că o intoxicaţie cu acetaminofen are o perioadă de
evoluţie critică de până la 72 de ore, în care pot să apară sau nu primele semne ale citolizei,
manifestate bochimic prin creşterea marcată a transaminazelor şi clinic prin semnele unei
insuficienţe hepatice fulminante.

 Demonstrarea experimentală a efectelor analgezice şi antiinflamatoare ale

antiinflamatoarelor nesteroidiene

Demonstrarea experimentală a efectului analgezic

Efectul analgezic al unui medicament la animalele de experiență poate fi evaluat prin
mai multe metode. Una dintre acestea este testul Tail Flick (aparatul folosit este numit
Algezimetru Tail-Flick Ugo Basile - Fig) prin care se măsoară timpul de reacție al unui
șobolan la energia radiantă, emisă de la o sursă de lumină de 150 W. Fasciculul de lumină
este focalizat pe coada șobolanului folosind un reflector parabolic. Un senzor optic este situat
sub sursa de lumină focalizată. Șobolanul trebuie poziționat astfel încât coada lui să fie sub
sursa de lumină focalizată. Când sistemul este pornit, testarea începe utilizând tasta de
pornire care determină aprinderea sursei de lumină și un cronometru începe să numere în
zecimi de secundă. Când coada șobolanului se mișcă, indicând pragul de durere, se oprește
cronometrul. Timpul de reacție poate fi citit direct de pe ecran în câteva secunde și zecimi de
secundă.
Pentru demonstrarea efectului analgezic este nevoie de 2 șobolani albi, unul martor,
celălalt numit test. Șobolanul martor primește ser fiziologic intraperitoneal (i.p.), în doză de
0.5 ml/kg corp. Șobolanul test primește substanța de testat (în cazul nostru, Indometacin, 10
mg/kg corp, i.p.). Se măsoară timpul de reacție înainte de administrare substanțelor și la 30

9
min, 60 min, 90 min și 120 min. Normal, timpul de răspuns este de maxim 7 sec, iar dacă
timpul de reacție este mai mare de 12 sec este considerat efect analgezic.

Algezimetru Tail-Flick Ugo Basile

Demonstrarea experimentală a efectului antiinflamator

Efectul antiinflamator al unui medicament la animalele de experiență poate fi evaluat
prin mai multe metode. Una dintre acestea este testul edemului labei (aparatul folosit este
numit pletismometru - Fig) prin care se măsoară volumul edemului de la nivelul labei
posterioare, înainte și la anumite intervale de timp după injectare de carrageenan (0,1 ml
soluție apoasă 1%).
Pentru demonstrarea efectului antiinflamator este nevoie de 2 șobolani albi, unul
martor, celălalt numit test. Șobolanul martor primește ser fiziologic intraperitoneal (i.p.), în
doză de 0.5 ml/kg corp. Șobolanul test primește substanța de testat (în cazul nostru,
Indometacin, 10 mg/kg corp, i.p.). După jumătate de oră se administrează carrageenan,
subcutanat, la nivelul labei posterioare drepte. Se măsoară volumul labei posterioare drepte
înainte de administrarea carrageenan și la 30 min, 60 min, 120 min 240 min și 480 min după
administrarea carrageenan. Datele obținute se trec într-un tabel. Se poate observa că în cazul
șobolanului martor edemul va fi maxim la 240 min, în timp ce la șobolanul testat (care a
primit Indometacin – antiinflamator nesteroidian) edemul va fi foarte redus ca intensitate
datorită efectului antiinflamator al substanței.

Pletismometru

10
Sef fiziologic Indometacin

11