Prof.

Ileana Constantinescu
Imunosupresia
 Protocoalele imunosupresiei post-transplant
includ monitorizarea axei IL-2/IL-2R care
este considerata a fi cea mai importanta cale
pentru proliferarea celulelor T.
Clasificarea imunosupresoarelor
• Inhibitorii calcineurinei :
 Ciclosporina, Tacrolimus
• Antimetaboliti:
 Mycophenolat mofetil
• Corticosteroizi

• Inhibitorii proliferarii (inhibitori mTOR /

mammalian target of rapamycin):
 Sirolimus, Everolimus
 Imunosupresia
 Avand in vedere numerosii factori care afecteaza evolutia post-transplant va
trebui sa luam in discutie nu numai selectia primitorilor dar de asemenea
management-ul si supravietuirea pe termen lung a primitorilor post-transplant
ce pot fi influentate de imunosupresia asociata.
 Deoarece rejetul grefei este provocat de raspunsul imun nedorit al gazdei, este
imperativ pentru raspunsul favorabil post-transplant ca primitorul sa
primeasca imunosupresoare.
 Imunosupresia primitorului transplantat intra in una din cele 2 categorii, fie
suprimarea vizeaza specific, fie non-specific antigenele donatorului, rezultand
o imunosupresie extinsa a primitorului transplantat.
 Iradiere limfoida totală, rar utilizata astăzi, elimină în mod eficient raspunsul
imun al gazdei, rezultand supraviețuirea grefei, deși imunosupresia este in
doze mari.
 Tipuri de imunosupresie
Antigen non-specifica Antigen specifica

Iradiere limfoida Anticorpi anti-grefa

Globuline anti-limfocite Anticorpi anti-TCR

Medicamente anti-metabolit – Toleranta

MYCOPHENOLAT MOFETIL
Steroizi - prednison Centrala: in utero/neonatala prin
deletie clonala
Agenti imunosupresori- ciclosporina A, Periferica (la adulti ) prin:
tacrolimus -anergie
-supresie

-deletie
 Utilizarea globulinelor anti-limfocitare, cum ar fi-OKT 3, servesc la
inhibarea răspunsului mediat de celulele T. Componenta CD3 din
receptorul celulelor T, medicamentele cu efect antimetabolic, cum ar fi
azatioprina, inhibă sinteza de nucleotide și astfel suprima capacitatea
proliferativa a celulelor cu diviziune rapida, cum ar fi limfocitele recent
recrutate pentru a participa la un răspuns imun.

 Astfel de medicamente sunt utilizate frecvent în combinație cu steroizi,

cum ar fi prednisonul, care este în mare măsură imunosupresor prin
inhibarea funcției limfocitelor, si, de asemenea, in asociere cu
medicamente ca Ciclosporina A sau Tacrolimusul (FK506), care inhibă în
special, la nivelul celulelor T efectoare, expresia de molecule citokine.
Un regim triplu format din mycophenolat mofetil, prednison si
ciclosporina A este frecvent utilizat post-transplant pentru a gestiona
primitorii unui transplant cardiac sau renal.
 Avandu-se in vedere eficienta imunosupresoarelor, datorită impactului lor
asupra sistemului imunitar al gazdei, precum și datorita efectelor secundare
negative frecvente, s-a ridicat problema identificarii mijloacelelor de
suprimare a raspunsului la rejet într-un mod antigen specific. Se spera ca
aceste metode antigen specifice de imunosupresie, deși încă în fază incipientă,
vor avea un impact mai scazut asupra sistemulului imunitar al gazdei și vor
duce la mai putine efecte secundare asociate cu consumul de medicamente
multiple.

 O strategie luata in considerare în imunosupresia antigen specifica este de a

produce anticorpi îndreptați împotriva antigenelor grefei, precum
alloantigenele MHC, ceea ce duce la o prelungire a supraviețuirii grefei.

 Mecanismul prin care anticorpii anti-grefă contribuie la supraviețuirea in

transplant este în prezent în curs de investigare. O altă abordare a
imunosupresiei, specifica fata de antigenele donatorului, aflata într-o fază
experimentală de studiu, este utilizarea anticorpilor anti-receptori ai celulelor
T (TCR) pentru a bloca celulele T ale gazdei, specifice pentru moleculele MHC
alogene.
 Acest tip de terapie implică o cunoaștere detaliată nu numai a
aloantigenelor MHC exprimate pe fiecare grefa dar, de
asemenea, care epitopi ai antigenelor sunt critici pentru
activarea celulelor T helper ale gazdei în timpul răspunsului
alloimun.

 Din cauza naturii sale pasive, terapia cu anticorpi, antigen-

specifica sau nespecifica, necesita de obicei o administrare
cronică. Riscul acestei terapii cu anticorpi, administrata pe
termen lung, este sensibilizarea primitorului la acești anticorpi,
mai ales ca sunt obtinuti pe specii non-umane.

 Acești anticorpi, acționează ca alloantigene, din cauza

secvențelor izotipice străine și ca atare au potențial de a
provoca răspunsuri anti-anticorpi la primitor. Evident, o astfel
de situație face ca terapia cu anticorpi sa aiba o valoare limitată
pe termen lung.
 În fața acestor dificultăți terapeutice, o strategie atragatoare de a induce
imunosupresia specifica fata de antigenele donatorului este conceptul de
toleranță, definita aici ca fiind absenta de lunga durata, a raspunsului imun
dobandit si specific. Toleranța la antigenele self apare foarte devreme in viata,
in timpul dezvoltarii fetale si neonatale. Self-toleranța sau toleranța centrala
este achiziționată în timpul dezvoltării timusului, în principal prin selecție
negativă sau eliminarea clonelor celulare T potential auto-reactive. Selecția
negativă în timus este caracterizata prin moartea celulară programată, proces
denumit deletie clonală.

 Cu toate acestea, toleranța la alloantigenele donatori, ridică problema modului

in care se poate obtine toleranta la primitorul transplantat adult mult timp
după ce toleranța centrală a fost atinsa. Aspectele legate de mecanismele
inducerii tolerantei periferice (non-timice), constituie astăzi baza a numeroase
studii experimentale în domeniul transplantului și autoimunitatii. Desi sunt la
început, aceste studii au ca scop elucidarea modului in care, prin administrare
pretransplant, orala sau intravenoasa a aloantigenelor MHC ale donatorului,
uneori primitorul transplantat dobandeste un status tolerant.
 De asemenea, în curs de investigare sunt dozele de antigen
necesare pentru a induce toleranta, descrise fie ca zonă mică sau
zonă mare, în funcție de dozele relative de antigen necesare
pentru realizarea acesteia. In afara de calea de administrare și
doza de antigen, observațiile experimentale publicate pana in
prezent au indicat faptul că toleranța fata de aloantigenele MHC
ale donatorului poate fi stabilita printr-o combinație de supresie
activa a răspunsului imun al primitorului si incapacitatea de
răspuns la antigenele străine, mediata prin deletia clonala sau
anergia celulelor T.

 Anergia poate fi definită ca absența unui răspuns imun datorită

pierderii funcției celulare sau "paralizie imuna" și poate fi
reversibila. Terapia de viitor a transplantului așteaptă clarificarea
acestor aspecte.
Imunosupresia
 Ciclosporina A: MEIA, Axsym/TDx, HPLC
 Tacrolimus: MEIA IMx, HPLC
 Sirolimus: MEIA, IMx, HPLC
 Methotrexat: MEIA, TDx
• Sandimun. Concentratii
Agenti Imunosupresivi
Compozitie

componenti activi Sandimun Neoral Sandimun Neoral Sandimun

1 capsule gelatinoase solutie orala concentratie
bolus I.v.

Ciclosporina 10 mg; 25 mg 100 mg/mL 50 mg/mL

50 mg; 100 mg
Sandimun Neoral este o forma farmaceutica bazata pe principiul microemulsiei, care reduce variabilitatea parametrilor
farmacocinetici si furnizeaza liniaritate la expunerea la ciclosporina cu un profil de absorbtie consistent si mai putin
influentat de aportul alimentar concomitent. Se gaseste sub forma de microemulsie preconcentrata , fiind demonstrat in
studiile farmacokinetice si clinice corelatia intre concentrația minima și expunerea la ciclosporină este mult mai puternica
atunci când ciclosporina se administrează ca Sandimmun Neoral decât atunci când este administrat ca Sandimun. Formarea
microemulsiei sine are loc în prezența apei, fie sub forma unei băuturi sau sub formă de fluid gastric.

Indicatii terapeutice
indicatii de transplant
Transplant de organe solide
• Prevenirea rejectului grefei in urma transplantului de rinichi, ficat, inima, combinatia plaman-cord, plaman sau pancreas,
transplant allogenic.
• Tratamentul rejetului la pacientii ce primesc alti agenti imunosupresori.

Transplantul de maduva osoasa

• Preventia rejetului grefei in urma transplantului de maduva osoasa.
• Preventia sau tratamentul bolii grefei contra gazdaGVHD)
 Provocari in Imunosupresie

 Farmacokinetica complexa influenteaza rezultatele clinice posttransplant

 Profilul absorbție Neoral® demonstrează ca monitorizarea absorbției

CsA poate duce la o imunosupresie mai eficientă2

 Optimizarea imunosupresie necesită individualizarea dozelor de

Neoral® 4

 Nivelul C-2 de monitorizare este validat ca momentul cel mai eficient și

practic pentru monitorizarea Neoral® 3

 Monitorizarea nivelului ciclosporinei in sânge este o practica standard

pentru managementul primitorului post-transplant 4

1. Lindholm A, Kahan BD. Clin Pharmacol Ther. 1993;55:205-218. 2. Mahalati K et al. Transplantation.1999;68:55-62.
3. Johnston A et al. Transplant Proc. 2000;32(suppl 3A):53S-56S. 4. Kahan BD. N Engl J Med. 1989;321:1725-1738.
 Imbunatatirea rezultatelor pacientilor post-transplant

 Importanta fazei de absorbtie in farmacokinetica Neoral® -ului1

 Monitorizarea AUC0-4 in transplantul renal 2
 Monitorizarea C-2 in transplantul de ficat3
 Utilizarea monitorizarii C-2 la toti primitorii de transplant4

1. Johnston A et al. Transplant Proc. 2000;32(suppl 3A):53S-56S. 2. Mahalati K et al. Transplantation. 1999;68:55-62. 3. Levy G
et al. Transplantation. 2000;69:S387. 4. Belitsky P et al. Transplant Proc. 2000;32(suppl 3A):45S-52S.
 Neoral® C-2 Monitoring—De ce este nevoie?

 probleme

– Monitorizarea nivelului C-0 a fost introdusa pentru a minimiza

toxicitatea1

– Monitorizarea C-0 nu optimizeaza beneficiile clinice ale Neoral®2-4

– Monitorizarea de rutina a AUC este greoaie și costisitoare5

1. Uchida K et al. Dev Toxicol Environ Sci. 1986;14:163-166. 2. Mahalati R et al. Transplantation.
1999;68:55-62. 3. Johnston A et al. Transplant Proc. 2000;32(suppl 3A) 53S-56S. 4. Mahalti K et al.
Transplantation. 2000;69:S114. 5. Amante AJ et al. Clin Chem. 1996;42:1294-1295.
Cel mai mare grad de variabilitate intrapacient al nivelului
ciclosporinei apare la 1-2 ore după administrarea

50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0 0.33 0.66 1 1.5 2 2.5 3 4 6 9 12

Ore Post-Doza
Pacienti cu transplant cardiac: variabilitatea intraindividuală a valorilor medii
ale concentratiei CsA la 1, 12, 52 săptămâni

Johnston A et al. Transplant Proc. 2000;32(suppl 3A):53S-56S.

Variabilitatea interpacient a absorbtiei CsA, nesurprinsa de C0
1400 AUC0-4

1200
AUC0-4
1000

800

600

400

200

0
0 2 4 6 8 10 12
Orele post-doze
C-0 C-2
Rata de absorbtie este inalt variabila.
Diferentele intre pacienti sunt mari in faza de absorbtie.
Adapted from Johnston A et al. Transplant Proc. 2000;32:53S-56S.
 Biodisponibilitate scăzută și Clearance-ul crescut al CsA sunt
factori farmacocinetici de risc pentru rejet acut

60 500
Biodisponibilitatea orală (%)

P<.002 P<.02

Clearance (mL/min)
400
40
300

200
20
100

0 0
Rejector Non-Rejector Rejector Non-Rejector

Lindholm A, Kahan BD. Clin Pharmacol Ther. 54:205-218, 1993.

 C-0 nu prezice respingerea acută: dar Cmax da
60 54.5%

Incidenta rejetului (%)

45.5%
38%
40 34%

20

0
<250 250-300 301-400 >400
C-0 (ng/mL)
80
Incidenta rejetului (%)

71%

60
44%
40 36% 34%

20

0
601-850 <600851-1200 >1200
Cmax (ng/mL)
Grant D et al. Transplantation. 1999;67:1133-1137.
 C-2 este un marker surogat al Cmax

 Cmax necesita multiple probe de sange si o extrapolare

a curbei timp-concentratie a ciclosporinei
 Un moment de prelevare unic este instrumentul ideal
de monitorizare
 C-2 are cea mai buna corelare cu Cmax la pacienții cu
transplant de ficat

Grant D et al. Transplantation. 1999;67:1133-1137.

 Alegerea C-2 pentru monitorizarea Neoral®

 Evidente farmacocinetice pentru C-2

– Regiunea cu cea mai mare variabilitate farmacocinetica1
– Momentul de prelevare unic care definește absorbtia CsA2

 Evidente farmacodinamice pentru C-2

– Se corelează cu perioada maximă de inhibitie a calcineurinei3
– Suprimare mai extinsa a IL-2 comparativ cu C-04

1. Johnston A et al. Transplant Proc. 2000;32(suppl 3A):53S-56S. 2. Belitsky P et al. Transplant Proc.
2000;32(suppl 3A):45S-52S. 3. Halloran PF et al. Transplantation. 1999;68:1356-1361. 4. Sindhi R et al.
Transplantation. 2000;69:432-436.
Inhibitia maximala a Calcineurinei si supresia IL-2 este
mai puternica la 2 ore post-administrare

100
50
80
40
60
30
40
20
20 10
0 0
0 1 2 4 C-0 C-2
C-0 C-2
Orele de după-Doza Prelevarea de probe

Adapted from Halloran P et al. Sindhi R et al. Transplantation.

Transplantation.1999;68:1356-1361. 2000;69:432-436.
 C-2: un indicator sensibil al riscului pentru rejetul
subclinic
P=.04

Nivelul C-2 (µg/mL) 1.25 ± 0.04

1.20

1.15

1.10

1.05
± 0.03
1.00

0.95 1.2 1.0

0.90
Nivelul C-2 la Nivelul C-2 la
pacienti fara ScRj pacienti cu ScRj

Media valorilor C-2 la pacienții fără rejet subclinic (fara ScRj) sau cu rejet subclinic
(ScRj) pe biopsii efectuate la 6-9 luni post-transplant

Barama A et al. Transplantation. 2000;69:S225.

Transplantul de rinichi
Ciclosporinemia (ng/ml)
C0 Determinarea la 12 ore dupa administrare:

Luna 1 250-350 ng/ml (preferabil min 300 ng/ml)

Luna 2 – Luna 3 250-300 ng/ml
Luna 4 – Luna12 250 ng/ml
Dupa 1 an 200-250 ng/ml

C2 Determinarea la 2 ore dupa administrare:

Luna 1 1600-1800 ng/ml

Luna 2 1400-1600 ng/ml
Luna 3 1200-1400 ng/ml
Dupa 1 an 700-800 ng/ml
TACROLEMIA (ng/ml)
 Ziua 1 - Ziua 7  15 - 20 ng/ml
 Ziua 8 – Ziua 30  10 – 20 ng/ml
 Ziua 31 – Ziua60  5 – 10 ng/ml
 Ziua 61 –Ziua 90  5 - 10 ng/ml
 Dupa Ziua 90  5 ng/ml

SIROLIMUS: 6 – 7 ng/ml
Efectele adverse ale medicamentelor imunosupresoare
 Când medicamentele imunosupresoare slăbesc sistemul imunitar, organismul devine mai puțin
rezistent la infecție. Orice infecție care se va dezvolta va fi mai dificil de tratat din aceasta cauza.
Aceste medicamente cresc, de asemenea, riscul de sângerare necontrolată in urma unei leziuni sau
infectii.
 Pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare trebuie să fie atenti pentru a evita o infectie.
Măsurile de precauție includ:
 spalarea frecventa a mâinilor
 evitarea sporturilor în care pot aparea leziuni
 mare grija atunci când se utilizează obiecte ascuțite, cum ar fi cuțite sau lame de ras
 evitarea contactului apropiat cu persoane care au infectii sau raceli

Un medic ar trebui să fie consultat imediat atunci când apar următoarele simptome:
 febră sau frisoane
 durere lombara
 durere sau dificultate la urinare
 vânătai sau sângerare
 sânge în urină
 scaune cu sânge sau negre
 Medicamentele imunosupresoare pot provoca reacții adverse și malformații congenitale.
Medicii ar trebui să fie conștienți de următoarele condiții înainte de a prescrie medicamente imunosupresoare:
alergii
sarcină
lactație
zona zoster sau varicela
boli de rinichi sau de ficat
probleme intestinale
 Efectul secundar cel mai semnificativ al medicamentelor imunosupresoare este riscul crescut de infecție. Medicamentele
pot, de asemenea, creste riscul pentru cancer, deoarece sistemul imunitar, protejează fata de aceasta boala.
 Alte reacții adverse, mai puțin grave, pot include: pierderea poftei de mâncare, greață, vărsături, creșterea accentuată a
părului, și tremuraturi ale mâinilor. Aceste efecte de obicei dispar odata ce organismul se adapteaza la medicamentele
imunosupresoare.

Următoarele reacții adverse indică necesitatea atenției imediate:

 un sentiment neobișnuit de oboseala sau slabiciune
 febră sau frisoane
 urinare frecventă
 Medicamentele imunosupresoare pot interacționa cu multe alte medicamente, provocand pierderea sau chiar creșterea
efectului acestora.Medicii primari ar trebui să fie conștienți de orice prescriptie sau medicamente pe care pacientii lor le iau
in timpul tratamentului imunosupresor.
 Concluzii
 Imunologia transplantului este complexa.

 Centrul de Imunogenetica Fundeni ofera monitorizare imunologica

extinsa împreună cu virusologia și monitorizarea medicatiei la
pacientii transplantati.
 Scopul nostru este de a oferi date complete de monitorizare
integrată și îndeplinirea standardelor EFI.
 Clinicienii și medicii de laborator ar trebui să lucreze împreună ca o
echipă pentru a avea o imagine completă a pacienților
transplantați.
 În ce constă gestionarea posttransplant a pacientului
• Managementul cancerului de piele la pacienții cu transplant de organe solide
• Funcţia renală şi transplantul de organe solide nonrenale
• Tratamentul și prevenirea bolilor limfoproliferative post-transplant (BLPT)
• Gestionarea pe termen lung a pacienților adulți cu transplant de ficat
• Manifestările clinice, diagnosticul și tratamentul infecției cu citomegalovirus la
pacienții cu transplant pulmonar
• Prevenirea infecției cu citomegalovirus la pacienții cu transplant pulmonar
• Dezvoltarea de tumori maligne în urma transplantului de organe solide
• Infecția în transplantul de organe solide
• Osteoporoza după transplantul de organe solide sau de celule stem
• Prezentarea generală a asistenței medicale a primitorului adult de transplant renal
• Transplantul de organe solide la persoanele infectate cu HIV
• Managementul primitorului transplantului de celule hematopoietice în perioada
imediată post-transplant
• Tratamentul și prognosticul carcinomului cutanat cu celule scuamoase
• ESOT - http://www.esot.org
 Managementul cancerului de piele la pacienții cu transplant de
organe solide
 Beneficiarii transplantului de organe solide au un risc crescut de afecțiuni maligne cutanate, ca urmare a
utilizării pe termen lung a terapiei imunosupresoare. Deoarece unele tipuri de cancer de piele demonstrează
un comportament biologic agresiv prin utilizarea imunosupresiei, îngrijirea trebuie efectuată pentru a
identifica și trata leziunile timpurii corespunzător. În plus față de tratamentele care vizează direct afectiuni
maligne cutanate, modularea imunosupresiei și măsurile preventive joacă adesea un rol important în
gestionarea acestor pacienți. Pacienții cu transplant de organe, cu un istoric de cancer de piele ar trebui să fie
urmăriți îndeaproape pentru dezvoltarea de leziuni noi, leziuni recurente la nivel local și de boală
metastatică.
 Carcinom cu celule scuamoase (SCC) este cea mai frecventă malignitate cutanată la pacienții cu transplant de
organe solide. La fel ca în populația imunocompetentă, SCC cutanat este cel mai probabil să apară la pacienții
cu pielea lipsită de leziuni.
 În comparație cu SCC la pacienții imunocompetenți, SCC la pacientii cu transplant de organe este mult mai
probabil să se manifeste ca o boala agresivă. Prognosticul este slab pentru 5-8 % din pacienții care dezvoltă
metastaze; într-un studiu retrospectiv care a inclus 58 de beneficiari de transplant de organe, cu metastaze la
distanță sau sistemice ale SCC cutanat, la trei ani, rata de supraviețuire a fost de 29%.
 Evaluarea pacientului - Toate leziunile care sunt suspecte pentru SCC trebuie examinate morfopatologic
pentru a confirma diagnosticul și pentru a evalua caracteristicile asociate cu boala agresivă. Biopsiile leziunilor
papulare sau nodulare trebuie să se extindă cel puțin în dermul reticular profund.
 Funcţia renală şi transplantul de organe solide nonrenale
INTRODUCERE
 Deoarece rezultatele transplantului de organe solide extrarenale s-au îmbunătățit, boala renală cronică (IRC)
a devenit o complicatie tot mai răspândită la această populație. IRC apare în pofida progreselor din domeniul
imunosupresiei și managementului perioperator, precum și în pofida atenției acordate factorilor de risc
cardiovascular și complicațiilor infecțioase.
 Dezvoltarea IRC este asociată cu o morbiditate și mortalitate sporită.
 Aspecte legate de funcția renală după transplantul de organe solide extrarenale, inclusiv evaluarea funcției
renale înainte de transplantul de organe extrarenale, sunt discutate în această prezentare. O prezentare a
nefrotoxicității inhibitorului de calcineurină este efectuată separat.

EVALUAREA preoperatorie a FUNCȚIEI RENALE

 Ca regulă generală, evaluarea preoperatorie a funcției renale la candidații pentru transplantul de organe
solide extrarenale trebuie să se concentreze asupra stabilirii probabilității de a pleca cu funcție renală post-
transplant adecvată și asupra stabilirii șansei de progresie spre stadiul final al bolii renale (BRST). Pacienții
care ar putea avea stadiul 4 sau 5 al bolii cronice de rinichi (IRC) după perioada post-transplant precoce și /
sau cei cu boală renală primară care este posibil să progreseze într-un ritm rapid (necesitând astfel terapie de
substituție renală cronică la scurt timp după transplant ) ar trebui să fie evaluați pentru transplantul de
organe combinate. Ar trebui remarcat faptul că, într-o eră cu continuă creștere a lipsei de organe, în care
timpul de așteptare pentru rinichi este mare, transplantul combinat de organe extrarenale și renale ar trebui
să fie considerate foarte judicios.
 Marea majoritate a pacienților cu funcție renală normală sau cu ușoară insuficiență renală ar trebui să
primească un singur transplant de organ solid extrarenal . Cu toate acestea, nivelurile normale sau aproape
normale ale creatininei serice nu reflectă în mod necesar functionarea normală a rinichilor, în special în stări
de insuficiență cardiacă sau boli de ficat, în cazul în care pacienții afectați au frecvent statusul nutritiv
scăzut, masă musculară scăzută, pierdere în greutate și edem.
 Tratamentul și prevenirea bolilor limfoproliferative post-
transplant (BLPT)
INTRODUCERE
 Bolile limfoproliferative post-transplant (PTLD) sunt proliferări limfoide și / sau plasmocitare
care apar în cadrul transplantului de organ solid sau de celule hematopoietice alogene ca
urmare a imunosupresiei. Acestea sunt printre cele mai grave complicații și potențial letale ale
transplantului. Deși majoritatea par să fie legat de prezența virusului Epstein-Barr (EBV), se
poate produce boala cu EBV negativ.

 Trei tipuri generale de BLPT au fost descrise la pacienții cu transplant:

● leziune precoce (hiperplazie plasmocitară și infecțioasă mononucleoza-like PTLD) - Aceasta se
prezintă ca un tip mononucleoză infecțioasă acută caracterizată prin proliferarea celulelor B
policlonale cu nici o dovadă care să sugereze transformare malignă.
● PTLD polimorfice - PTLD polimorfice sunt infiltrate limfoide policlonale sau monoclonale care
demonstrează dovezi privind transformarea malignă, dar nu îndeplinesc toate criteriile pentru
una din limfoamele cu celule B sau cu celule T / NK recunoscute la pacienții imunocompetenți.
● BLPT monomorfice - BLPT monomorfice sunt proliferări limfoide monoclonale care îndeplinesc
criteriile pentru una din limfoamele cu celule B sau cu celule T / NK recunoscute la pacienții
imunocompetenți.

 Aceste condiții se regăsesc în cadrul boli persistente și sunt clasificate în funcție de sistemul de
clasificare OMS din 2008 ca BLPT. Important, neoplasmele limfoide cu celule B mici(de
exemplu limfoame foliculare, limfom limfocitar mic) și limfoamele zonei marginale (MALT)
care apar post-transplant nu sunt considerate BLPT.
Gestionarea pe termen lung a pacienților adulți cu transplant
de ficat

INTRODUCERE
 Transplantul de ficat este tratamentul de alegere pentru pacienții atent selectatați cu
boala hepatică în stadiu terminal. Cu supravietuirea îmbunătățită pe termen lung, mai
mulți pacienți sunt ingrijiți în afara unui centru de transplant, care necesită
familiarizarea mai răspândită cu complicațiile observate la acest grup de pacienți. Mai
multe probleme medicale sunt întâlnite în mod obișnuit de către clinicieni implicați în
îngrijirea pacienților după transplantul hepatic.

Acestea includ:
●Rejetul acut sau cronic
●Complicațiile imunosupresiei printre care hipertensiune arterială, insuficiență renală,
infecție, malignitate, o varietate de condiții dermatologice și boli metabolice cum ar fi
diabetul zaharat, obezitatea, hiperlipidemia și boala oaselor
●Complicații biliare
●Recurența bolii hepatice primare
 Manifestări clinice, diagnosticul și tratamentul infecției cu
citomegalovirus la pacienții cu transplant pulmonar

INTRODUCERE
 Citomegalovirusul (CMV), un membru al grupului betaherpesvirus, rămâne o cauză importantă de morbiditate
și mortalitate la pacienții cu transplant pulmonar. Acesta este a doua cea mai frecventă infecție în rândul
beneficiarilor de transplant pulmonar, după pneumonia bacteriană.
 În timp ce dezvoltarea și disponibilitatea agenților antivirali puternici a scăzut mortalitatea legată de CMV,
există un număr tot mai mare de dovezi care arată că efectele indirecte ale CMV pot fi la fel de importante sau
chiar mai importante decât efectele sale directe din leziunile tisulare și infecție. Indusă de CMV, imunosupresia
poate favoriza infecții cu alte organisme oportuniste. În plus, unele studii au demonstrat că infecția cu CMV și
boala au fost asociate cu respingerea acută și cronică (sindromul bronșiolitei obliterante).
 Abordarea diagnosticului și tratamentul infecțiilor CMV la pacientii cu transplant pulmonar continuă să
evolueze pe măsură ce specialiștii în transplant câștigă experiență folosind tehnici de diagnostic molecular și
agentul antiviral oral puternic, valganciclovir. Epidemiologia, caracteristicile clinice, diagnosticul și
tratamentul infectiei cu CMV la pacientii cu transplant pulmonar vor fi discutate aici. Prevenirea infecției cu
CMV la pacienții cu transplant pulmonar, precum și complicațiile infecțioase datorate altor agenți patogeni
sunt discutate în altă parte.

EPIDEMIOLOGIE
 Infecția primară cu citomegalovirus CMV) este dobândită prin contact fizic apropiat care implică inocularea
directă cu celulele sau fluidele corporale infectate. În urma infectiei primare, infectia cu CMV persistă pe viață.
Studiile populației documentează o creștere treptată a seropozitivității CMV printre adulții tineri. Deși există o
variabilitate considerabilă, mai mult de jumătate dintre adulții din Statele Unite au markeri serologici de
infecție anterioară.
 Infecția cu CMV după transplant poate fi dobândită într-unul din mai multe moduri
 Dezvoltarea de tumori maligne în urma transplantului de organe
solide
 Utilizarea cronică a agenților imunosupresori pentru prevenirea rejetului grefei sporește riscul pe
termen lung de malignitate, în comparație cu cel al populației generale.

 Există un risc crescut pentru o gamă largă de cancere asociate cu transplantul de organe solide.
Datele cele mai extinse provin dintr-un studiu de cohortă care a analizat frecvența bolilor maligne
la mai mult de 175.000 de pacienți cu transplant de organe solide în timpul perioadei 1987-2008.
Cele mai frecvente organe transplantate au fost rinichi, ficat, inimă și plămân (în 58, 22, 10, și
respectiv 4 procente din cazuri).

 În general, malignitatea a fost identificată în peste 10656 de cazuri care au fost corelate cu un
raport de incidență standardizată (SIR) de 2,10 (95% CI 2.06-2.14), în comparație cu populația
generală, și un risc absolut excesiv (EAR) de 719 de cazuri la 100.000 de persoane pe an.

 Un risc semnificativ crescut de tumori maligne a fost asociat cu mai mult de 30 de site-uri primare
diferite. Site-urile tumorale, cu o creștere de cinci ori sau mai mare, în comparație cu populația
generală, au fost următoarele: Sarcom Kaposi (SK, SIR de 61 și EAR de 15)
 Infecția în transplantul de organe solide
INTRODUCERE
 Frecvența transplantului de organe solide a crescut la nivel mondial de la primul transplant de rinichi
uman realizat cu succes în 1954. După cum agenții imunosupresori și supraviețuirea grefei s-au
îmbunătățit, infecțiile și bolile maligne au devenit principalele obstacole în calea supraviețuirii fără
boală după transplantul de organe. Ca urmare a creșterii populației dintre pacienții cu imunosupresie
cu creșterea perioadei de supraviețuire, se observă o incidență crescută și spectru lărgit de infecții
oportuniste.

PRINCIPII GENERALE
 Atunci când se produce infecția, diagnosticarea precoce și tratamentul specific, rapid și agresiv
sunt esențiale pentru rezultatele clinice bune.
 ● etiologii potentiale de infecție la acești pacienți sunt diverse, inclusiv, boli bacteriene și virale
comune comunitare dobândite și infecții oportuniste mai puțin frecvente cu semnificație clinică
doar la gazdele imunocompromise. Procesele pulmonare pot progresa rapid și pot constitui
urgențe medicale. Acestea includ infecții cauzate de Pneumocystis jirovecii (fostă P. carinii),
asteroides Nocardia, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, citomegalovirus (CMV),
virusul varicelo-zosterian (VZV), gripă, virusul sincițial respirator (VSR), Rhodococcus equi și
Legionella spp .
 ● răspunsurile inf lamatorii asociate invaziei microbiene sunt afectate de terapia
imunosupresoare, cu simptome reduse și rezultate clinice și radiologice absente. Ca urmare,
infecțiile sunt adesea avansate (diseminate) la momentul prezentării clinice.
 Osteoporoza după transplantul de organe solide sau de celule
stem
INTRODUCERE
 Transplantul a devenit o terapie optimă pentru bolile renale în stadiu terminal, de inimă, de
plămân, și de ficat, precum și pentru multe tulburări hematologice. Supraviețuirea îmbunătățită
a beneficiarilor de transplant a ridicat gradul de conștientizare a complicațiilor post-transplant,
cum ar fi osteoporoza. Osteoporoza și fractura post-transplant apar la un procent mare de
pacienți.

PATOGENEZA
 Osteoporoza și fractura legate de transplant se datorează atât factorilor pretransplant cât și post-
transplant
 Mulți pacienți supuși transplantului au deja densitatea minerală osoasă scăzută (DMO).

Mecanismul pare să varieze în funcție de boala de bază:

● La pacienții cu insuficiență cardiacă severă (New York Heart Association [NYHA] clasele III și IV),
care sunt candidati pentru transplantul cardiac, insuficiența renală cronică, deficitul de vitamina
D, hiperparatiroidismul secundar, hipogonadismul, utilizarea cronică de heparină și / sau
diuretice de ansă și activitatea fizică redusă pot contribui la DMO scăzută.
 Tratamentul sistemic al carcinoamelor cutanate scuamoase și
cu celule bazale avansate
 Carcinomul bazocelular și carcinomul cu celule scuamoase al pielii, denumite împreună, în
continuare, cancerul de piele nonmelanomic (NMSC), sunt cele mai frecvent diagnosticate tumori
maligne în populația caucaziană a Statelor Unite. Deoarece multi pacienți sunt tratati ca într-un
ambulatoriu, într-un cadru de birou, statistici fiabile sunt greu de obținut. Cu toate acestea,
Institutul National al Cancerului estimează că aproximativ două milioane de noi cazuri au apărut
în 2012.
 Marea majoritate a pacienților poate fi manageriată cu succes cu o varietate de proceduri simple,
cum ar fi crioterapia, chiuretajul și electrodesicarea, tratamente de actualitate (5-f luorouracil,
imiquimod), sau excizia chirurgicală simplă. Când leziunile sunt mult mai avansate, chirurgia
micrografică Mohs, rezecția chirurgicală mai extinsă sau radioterapia sunt în general suficiente
pentru a controla boala locoregional.
 În ciuda prevalenței lor ridicate, aceste tipuri de cancere de piele nonmelanomice sunt rareori
fatale. Se estimează că în 2012, aproximativ 1000 de pacienți au murit din cauza acestei boli.
Carcinoamele cu celule scuamoase sunt biologic mai agresive și leziunile neglijate pot pune viata
în pericol din cauza extensiei locale sau metastazelor. În schimb, carcinomul bazocelular este
foarte rar amenințător de viață.
 Utilizarea terapiei sistemice este limitată la pacienții cu metastaze la distanță sau boala avansată
local care nu pot fi gestionați în mod adecvat cu tehnici chirurgicale sau radioterapeutice.
 Chimioterapia sistemică pentru cancerele bazocelular și scuamoase ale pielii ar putea fi o soluție.
Tratamentul carcinoamele bazocelular și cu celule scuamoase localizate este o chestiune care
trebuie discutată.
 Tratamentul și prognosticul carcinomului cutanat cu celule
scuamoase
 Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (SCC) este un cancer comun care rezultă din proliferarea malignă a
keratinocitelor epidermice. Tratamentul SCC cutanat este indicat deoarece progresia tumorii poate duce la
distrugerea țesutului local sau metastaze care duc la morbiditate semnificativă sau deces. Tratamentul precoce
oferă cea mai bună oportunitate de a vindeca SCC cutanat.
 Spre deosebire de carcinom bazocelular (CCA), care rareori metastazează, în jur de 2 până la 5 procente din
SCC cutanate dau metastaze la ganglionii limfatici regionali sau site-uri mai îndepărtate. Abordarea
tratamentului este dependentă de prezența sau absența caracteristicilor tumorale și caracteristicile pacientului
care prevestesc un risc crescut pentru un comportament tumoral agresiv. SCC cutanate care nu au caracteristici
de mare risc au frecvențe joase de recurență și metastazare.
Abordarea tratamentului
 Riscul de reapariție locoregional și metastazare regională sau la distanță sunt cei mai importanți factori pentru
determinarea abordării tratamentului pentru carcinomul cutanat cu celule scuamoase (SCC). Exemple de
caracteristici care influențează riscul de recurență și metastazare includ site-ul, mărimea și caracteristicile
histologice ale unei tumori, precum și comorbiditățile pacientului. SCC "cu risc ridicat" sunt tumori care
prezintă caracteristici care sunt asociate cu un risc crescut de comportament agresiv al tumorii.
 Un consens cu privire la caracteristicile specifice ce definesc SCC cu grad ridicat de risc nu a fost stabilit și
entități majore, cum ar fi Comprehensive National de Cancer Network (NCCN) și Comitetul mixt American
pentru Cancer (AJCC), au descris criterii diferite pentru stabilirea diagnosticului de SCC "cu risc ridicat". Noi
urmăm criteriile NCCN când clasificăm tumorile cu risc ridicat sau redus pentru stabilirea abordării
tratamentului.
 Prezentarea generală a asistenței medicale a primitorului adult
de transplant de rinichi
 Transplantul renal este tratamentul de alegere pentru boala renală în stadiu terminal. Un
transplant de rinichi de succes îmbunătățește calitatea vieții și reduce riscul de mortalitate la
majoritatea pacientilor, comparativ cu dializa de intreținere. Cu toate acestea, pacienții necesită
monitorizare atentă după transplant, deoarece aceștia sunt pe tratament imunosupresor complex
care îi fac susceptibili la infecții, boli maligne și boli cardiovasculare (BCV). În plus, pacienții au
adesea mai multe comorbidități din cauza, sau ca o cauză a, bolii renale de bază în stadiu
terminal .
 In timp pacienții sunt, în general, urmăriți de un specialist în transplant în primele trei până la
șase luni după efectuarea transplantului, apoi ei pot fi monitorizați în primul rând de către un
nefrolog generalist sau internist, care este adesea în măsură să abordeze comorbiditățile
existente.
 Dacă un pacient este urmărit de un nefrolog cu experiență în transplant, nefrolog generalist sau
internist depinde de multe ori de disponibilitatea serviciilor af late în apropierea pacientului. În
timp ce mulți cred că ar trebui să fie un nefrolog cu experiență în transplant direct implicat în
îngrijirea pacientilor cu transplant pe durata de viață a grefei, acest lucru de multe ori nu este
practic. Cu toate acestea, comunicarea între internist sau nefrolog și centrul de transplant este
importantă pentru ingrijirea optimă a pacientului transplantat.
 Transplantul de organe solide la persoanele infectate cu HIV
 Transplantul de ficat, rinichi, si de inimă sunt tratamentele actuale de alegere în cazul insuficiențelor de
organ avansate. Cu toate acestea, prezența virusuluil imunodeficienței umane (HIV) a fost considerată, în
mod tradițional, o contraindicație absolută pentru transplant. Una dintre principalele preocupări a fost aceea
că imunosupresia ar accelera HIV / sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA), rezultând creșterea
mortalității și a "deșeurilor" de organe.
 Deoarece tratamentul antiretroviral extrem de activ (HAART) a devenit disponibil pe scară largă în anul 1996,
prognoza de infectare cu HIV s-a îmbunătățit dramatic. Au existat scăderi semnificative ale morbidității și
mortalității, iar pentru multe persoane cu replicare virală bine controlată HIV / SIDA este acum o boală
cronică de gestionat.
 Anterior, persoanele infectate cu boală cu HIV foarte avansată frecvent decedau din cauza infecțiilor
oportuniste (OIS). La aceste persoane, prezența unor boli cronice, cum ar fi insuficiența renală, boala arterială
coronariană, diabetul zaharat sau insuficiența hepatică (asociate cu coinfecția cu virusul hepatitei B [HBV]
sau C [HCV] ), nu au fost cauze importante ale mortalității. Situația este în prezent destul de diferită căci
aceste comorbidități, precum și altele, sunt probleme medicale reale pentru mulți indivizi cu replicarea HIV
bine controlată.
 Astfel de îmbunătățiri în prognosticul pe termen lung a celor cu infectie HIV au determinat multe programe
de transplant să-și reevalueze politicile lor în ceea ce privește excluderea pacienților cu infecție HIV.
 Inainte de disponibilitatea unui test de diagnostic de incredere pentru infectia cu HIV, unele persoane
neștiind că sunt infectate cu HIV au primit transplantul de organe solide. Alte persoane au dobândit infecția
cu HIV prin primirea unui organ de la un individ HIV-pozitiv.
 Managementul primitorului transplantului de celule
hematopoietice în perioada imediată post-transplant

 Pentru pacienții care au beneficiat de un transplant de celule hematopoietice,

progresele în suportul hematopoietic, îmbunătățirea antibioticelor, a
medicamentelor antifungice și a medicamentelor antivirale, precum și
medicamentele mai bune pentru controlul efectelor secundare ale tratamentului,
cum ar fi greață, vărsături, diaree și durere au avut toate un impact major asupra
cursului clinic.
 În ceea ce privește scăderea morbidității și mortalității după transplantul autolog,
probabil unicul progres mai important a fost introducerea de celule progenitoare
mobilizate din sângele periferic (CPSP) ca sursă de celule stem hematopoietice.
Această abordare are ca rezultat o recuperare mai rapidă care a redus semnificativ
durata tratamentului cu antibiotice, gradul de mucozită, durata de spitalizare și riscul
de procedură de transplant în sine. Aceste evoluții pozitive au dus la o scădere
marcată în disconfortul experimentat de pacienți.