1/16/2014

TOXICOLOGIA ALCOOLILOR

ALCOOLUL METILIC

1
 1/16/2014

Etiologia intoxicaţiilor
 Intoxicaţii acute: - accidentale
- voluntare: rar
 Intoxicaţii
ţ cronice: rar

 risc de intoxicaţie la utilizarea ca: solvent, carburant, lichid

antigel, agent de metilare
 majoritatea intoxicaţiilor sunt de tipul epidemiilor, datorită
ingestiei de băuturi alcoolice contaminate cu metanol sau
preparate cu metanol  numeroase intoxicaţii s-au semnalat în
perioade de:
război (6% din orbirile înregistrate în rândul trupelor americane în timpul

celui de-al doilea război mondial s-au datorat consumului de metanol)
 lipsă de etanol
 prohibiţie
 fermentarea drojdiilor nu produce metanol

Toxicocinetica
 Pătrundere:
 În principal pe cale digestivă
 Mai rar prin inhalare sau absorbţie prin piele
 Distribuţie: în toate ţesuturile, în special în lichidele oculare,
care conţin 99,7% apă (hidrosolubilitate)
 Eliminare: lentă, la fel ca şi metabolizarea (toxic cumulativ)
 expiraţie: (60-70%), netransformat, sau transformat (CO2 +
H2O)
 pe cale renală: metaboliţi sau cantităţi mici de metanol

2
 1/16/2014

Toxicocinetica
 Metabolizarea: în special sub acţiunea alcooldehidrogenazei
(ADH) şi mai puţin sub acţiunea catalazei şi a MEOS
(microsomal ethanol oxidation system)
CH3 OH
Lactat NAD+
Alcool-DH
Piruvat NADH
H C O

H
Lactat NAD+
Aldehid DH
Aldehid-DH
Piruvat NADH
Formil THF
sintetaza
H C O H C O 10-formil-THF CO2
-
OH O
THF

Mecanismul de acţiune toxică

 Acidoza metabolică – se datorează iniţial acumulării de
formiat, iar în stadiile ulterioare se pot acumula şi alţi anioni
(lactat)
 Determină formarea de acid formic neionizat, care poate astfel
pătrunde la nivelul SNC 
 Deprimare centrală
 Hipotensiune
 Producere în cantităţi crescute a lactatului
 Determină inhibarea citocromoxidazei şi a respiraţiei
mitocondriale  hipoxie tisulară
 Inhibarea citocromoxidazei va favoriza şi formarea de ROS

3
 1/16/2014

Mecanismul de acţiune toxică

 Toxicitatea oculară:
 Ţinta – nervul optic, discul optic
 Inhibarea citocromoxidazei de către formiat la nivelul nervului optic
(celulele nervului optic au foarte puţine mitocondrii  sunt foarte
susceptibile la hipoxia histotoxică)  scăderea ATP şi tulburări
funcţionale ale nervului optic
 Afectează celulele Muller neurogliale, respectiv celulele
fotoreceptoare

 Destructurarea retinei datorită în special acumulării formolului

 Degenerarea, demielinizarea nervului optic
 Edem şi hiperemie a discului optic

Mecanismul de acţiune toxică

 Alte leziuni:
 Hepatice
 Renale
 Miocardice
 Pulmonare

4
 1/16/2014

Doze toxice

 Doza letală : 30 - 240 mL (acceptată o doză

letală de 1.2 mL/kg)
 Doze între 4 - 10 mL  orbire

Simptomatologia intoxicaţiei acute

 Iniţial (în 30min – 4h): uşoară stare ebrioasă şi ameţeală (simptome
asemănătoare cu cele din intoxicaţia cu etanol, dar mai puţin severe -
liposolubilitate mai redusă)
 Perioada de latenţă: 8-36
8 36 ore - pacientul adesea asimptomatic (ingestia
concomitentă de etanol prelungeşte perioada de latenţă şi atenuează severitatea
simptomatologiei şi a evoluţiei)
 Brusc se instalează :
 Fenomene digestive: greaţă, vomă, dureri abdominale
 Fenomene neuropsihice: cefalee, ameţeală, posibil comă
 Tulburări vizuale: apar după aproximativ 6 ore: vedere în ceaţă, imagine ca pe un
câmp înzăpezit, scăderea acuităţii vizuale, modificări ale discului optic, orbire
 La examenul fundului de ochi - hiperemia discului optic
 C
Cazuri
i severe – edem
d retinian,
ti i midriază
id i ă fixă
fi ă
 Mai târziu:  deprimare severă a SNC, datorită acumulării metaboliţilor:
 Insuficienţă respiratorie şi circulatorie
 Comă şi moarte, brusc, sau în câteva ore
 Edem cerebral; convulsiile şi opistotonusul precedă moartea
 Risc de sechele – oftalmologice, neurologice

5
 1/16/2014

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

 Tulburări nervoase
 Tulburări cardiocirculatorii
 Tulburări oculare: progresează insidios şi ireversibil

Tratamentul intoxicaţiei
 I. Tratament epurator:
 Provocarea vomei
 Spălătură gastrică

 II. Combaterea acidozei: care agravează fenomenele toxice

 Perfuzie cu soluţie de bicarbonat de sodiu sau THAM, până la
un pH alcalin al urinei

6
 1/16/2014

Tratamentul intoxicaţiei
 III. Tratament prin antidotism:
 1) Etanolul - afinitate de 4-5 ori mai mare pentru alcool dehidrogenază decât
etanolul  blocarea ADH
 Doza de atac este de 0,6-0,8 g / kg, apoi se administrează o doză de întreţinere până când
alcoolemia se menţine la 1 g‰, timp de o săptămână sau mai mult, până la eliminarea
completă a metanolului
 2) Calciu leucovorina = analog al folatului, creşte metabolizarea acidului
formic la CO2 şi H2O printr-un sistem folat dependent (1mg/kg, i.v. - la 4h)
 3) 4-metil pirazolul (FOMEPIZOL, ANTIZOL)
 Formează cu ADH şi NAD+ un trimer care disociază foarte lent, fiind astfel inhibată
metabolizarea alcoolilor
 Administrat i.v. în bolus, la intervale de 12h (iniţial 15mg/kg, ulterior 12mg/kg) sau oral
 După 48h – inducerea propriului metabolism – necesitatea revenirii la 15mg/kg
 Avantaje faţă de etanol:
 Nu are efect deprimant asupra SNC
 Durata de acţiune este mai lungă
 Nu necesită monitorizarea concentraţiilor sanguine

Tratamentul intoxicaţiei
 IV. Hemodializa: este indicată atunci când:
 Concentraţiile sanguine depăşesc 50 mg/100 mL
 Simptomele progresează rapid şi pacientul nu răspunde la
administrarea de etanol
 Scade timpul de înjumătăţire de la 8 ore la 2,5 ore
 Deoarece etanolul este eliminat şi el, viteza perfuziei cu etanol
trebuie ajustată pe perioada de dializă
 V. Tratamentul simptomatic:
 Menţinerea funcţiilor vitale
 Combaterea convulsiilor
 hTA – perfuzii de lichide

7
 1/16/2014

ETILENGLICOLUL

Etiologia intoxicaţiilor
 Intoxicaţii acute
 Accidentale – confuzie ((antigel),
g ), băuturi flasificate
 Voluntare, la ingestie în loc de etanol

 Intoxicaţii cronice: profesionale, foarte rare

8
 1/16/2014

Toxicocinetica
 Pătrunde:
 În special pe cale digestivă
 Foarte rar respirator (volatilitate destul de redusă, p.f. = 197.6ºC)
sau cutanat
 Absorbţia digestivă este rapidă, picul concentraţiei sanguine
atingându-se după 1-4 ore de la ingestie
 Distribuţia: în toate ţesuturile (hidrosolubil)
 Eli i
Eliminarea
 Renal: netransformat, ca metaboliţi
 Pulmonar (CO2)

CH2 OH
CH2 OH
Lactat +
NAD
Toxicocinetica Piruvat NADH
Alcool-DH

Aldehid
CHO oxidaza CHO
CH2 OH CHO
aldehida glicolică glioxal
 Metabolizare: Lactat NAD+
Aldehid-DH
Pe cale oxidativă, la Piruvat NADH

nivel hepatic (80% din COOH

CH2 OH
doza ingerată) acid glicolic
Lactat DH
Glicolat oxidaza

Glicolat DH
COOH   hidroxi  -cetoadipat
CHO Tiamină
acid glioxilic Glioxilat
transaminaza
glicină acid hipuric
Piridoxină, Mg 2+

benzoat
acid formic
COOH
COOH AGAT = alanin-glioxilat
acid oxalic aminotransferaza

malat CO2

9
 1/16/2014

Mecanismul acţiunii toxice

 Substanţa ca atare = narcotic, toxicitatea datorată metaboliţilor
 Doza letală = 1.4mL/kg

 Metaboliţii cu grupări aldehidice:

 inhibă fosforilarea oxidativă, metabolismul glucozei, sinteza
proteinelor şi a acizilor nucleici
 acţionează la nivel cerebral: afectează nivelurile aminelor
biogene, scad metabolismul serotoninei

 Metaboliţii acizi: produc acidoză, ca urmare a acumulării lor (în

special acidul glicolic), dar şi a acumulării NADH, care catalizează
transformarea piruvatului în lactat şi deci acumularea acestuia din
urmă

Mecanismul acţiunii toxice

 Acidului oxalic:
 acţionează toxic la nivel cerebral (depunere de oxalat de calciu la
nivelul pereţilor vaselor sanguine în SNC  inflamaţie, edem,
neuropatie
 chelatează ionii de calciu  hipocalcemie (tetanie, disfuncţii
cardiace)
 se poate depune sub formă de oxalat de calciu (cristale octaedrice
de dihidrat sau prismatic monohidrat) la nivelul tubilor renali:
 alterează structura şi funcţia membranei celulelor tubulare, cresc
producerea de ROS
ROS, produc disfuncţii mitocondriale) + obturarea
microcirculaţiei renale  necroză tubulară şi IRA
 toxicitatea la nivelul celulelor tubilor proximali implică activarea
ciclofilinei D şi deschiderea consecutivă a porilor mitocondriali
de permeabilitate tranzitorie

10
 1/16/2014

Simptomatologia intoxicaţiei acute

 Primul stadiu: 30 de minute - 12 ore de la ingestie
 Tulburări digestive: greaţă, vomă
 Tulburări consecutive afectării SNC:
 Comă, edem cerebral
 Convulsii
 Deprimarea reflexelor
 Tresăriri musculare şi contracţii
 Posibil atrofie optică
 Al doilea stadiu: 12-24 ore
 Fenomene cardiace datorită spolierii de calciu
calciu, aritmii,
aritmii insuficienţă cardiacă
cardiacă,
 Edem pulmonar, tahipnee, sindrom de detresă respiratorie
 Al treilea stadiu: după 24-72 ore
 Insuficienţa tubulară acută datorată depunerii oxalatului de calciu şi a
instalării necrozei tubulare

Tratamentul intoxicaţiei
 1. Tratament epurator: provocarea vomei, spălătură gastrică -
eficient numai în primele ore de la ingestie deoarece absorbţia
este rapidă
 2 Corectarea
2. C acidozei:
id i perfuzii
f ii cu NaHCO
N HCO3
 3. Tratamentul şocului, tulburărilor respiratorii, convulsiilor
 4. Administrarea de antidot
 Etanol - alcoolemie de 1g‰ câteva zile (5)
 4-Metil pirazol: avantajul de a nu forma metaboliţi cu caracter acid
 5. Hemodializa:
 Când concentraţia sanguină depăşeşte 50 mg/100 ml
 Concentraţie a glicolatului de 8mM (capacitate crescută de predicţie a IRA)
 Când s-a instalat insuficienţa renală
 6. Administrarea de Tiamină şi Piridoxină
 Favorizează metabolizarea acidului glioxilic la hidroxicetoadipat şi la
glicină, cu formarea unor cantităţi reduse de oxalat
 7. Administrare de calciu

11
 1/16/2014

ACIDUL CIANHIDRIC

Proprietăţi

 P.f. = 25.6°C
 În stare lichidă – incolor sau slab albăstrui
 În stare de gaz – densitate mai mică decât a aerului
 pKa = 9,21

12
 1/16/2014

Surse de acid cianhidric

 Sâmburii unor fructe (măr, piersici, caise, prune, cireşe, migdale
amare) - se găseşte sub formă de glicozide cianogene (mai
important amigdalina - sub acţiunea enzimei -glucozidază
produsă
d ă ded flora
fl intestinală,
i i lă eliberează
lib ă glucoză,
l ă bbenzaldehidă
ld hidă şii
cianură)
 Unele varietăţi de fasole (Phaseolus lanatus - fasole Lima)-
conţin până la 300 mg HCN/100g
 Rădăcinile uscate de manioc amar (Manihot utilissima) - conţin
până la 245 mg HCN/100g
 Conţine mai ales linamarin
 Africa, Asia, America de Sud
 Obţinere de tapioca
 Laetril: fals anticanceros preparat din sâmburi de caise - conţine
o substanţă ce eliberează cianură şi a produs intoxicaţii letale

Surse de acid cianhidric

Acidul cianhidric este utilizat ca:
 insecticid, pentru combaterea păduchelui de San Jose
 rodenticid
 intermediar în sinteze
 Poate fi eliberat în urma pirolizei unor materiale plastice
(poliuretani, răşini acrilice, poliamide, melamină) sau naturale
(lână, mătase)

13
 1/16/2014

Etiologia intoxicaţiilor
 Intoxicaţii acute:
 Voluntare: crime şi sinucideri, inclusiv intoxicaţii criminale colective în
timpul celui de-al doilea război mondial (Zyclon B)
 Accidentale la:
 Utilizarea ca pesticid pentru combaterea păduchelui de San Jose
 Profesionale, la prepararea şi utilizarea HCN şi a sărurilor, la
extragerea unor metale preţioase din minereuri
 Alimentare: sâmburi ce conţin glicozide
 Medicamentoase: supradozare de Aqua laurocerasi, folosirea
Laetrilului, nitroprusiatului
 Incendii

 Intoxicaţii cronice: foarte rare

 În mediul profesional
 Persoane cu dietă pe bază de manioc
 Fumatul – 10 – 400µg HCN/ţigară

Toxicocinetica

 Pătrundere:
 HCN: ppe cale respiratorie,
p , transcutanată,, digestivă
g
 Cianurile: pe cale digestivă şi transcutanat, având acţiune
corozivă asupra tegumenteleor, ceea ce favorizează
pătrunderea
 Distribuţie: în toate ţesuturile, dar nu se acumulează
 Eliminarea:
 Renal, sub formă de tiocianat
 Pulmonar, sub formă de HCN

14
 1/16/2014

Toxicocinetica: Metabolizarea

 Calea majoră (80%)= detoxifiere la tiocianaţi sub

acţiunea enzimei RODANAZA – la nivel mitocondrial
S S S SO32-
CN- S
E + S2O32- E E
2-
+ SO3 + SCN
-
-
S S S

 S
Se consideră
id ă căă sulful
lf l provine
i din
di aminoacizii
i i ii cu sulf,
lf dar
d
cedarea sulfului se realizează prin intermediul tiosulfatului
 Factorul limitant – donorul de sulf

 β-mercaptopiruvat sulfotransferaza (mitocondrie + citosol)

Toxicocinetica: Metabolizarea

 Combinare cu cisteina → acid 2-aminotiazolin 4-

carboxilic → acid 22-imino-tiazolidin
imino tiazolidin 44-carboxilic
carboxilic
COOH CH2 CH COOH
CH2 CH + CN-

NH2 S NH
SH
C

NH

 Oxidare la acid izocianic (HCNO) → CO2

 Hidratare la acid formic şi formiaţi
 Formare de ciancobalamină

15
 1/16/2014

Mecanismul acţiunii toxice

 Prototipul toxicului celular - toxicitate datorită capacităţii de a

se lega de Fe3+ → inactivarea a peste 40 de sisteme enzimatice
 Cell maii important
C i = sistemul
i id i  blocarea
l citocromoxidazei
i bl
transferului de electroni de la citocromul a3 la oxigenul
molecular → nu se poate genera ATP, scade utilizarea celulară a
O2 şi creşte presiunea venoasă a O2  hipoxia histotoxică - deşi
persoana este hipoxică, nu se observă cianoza (deosebire faţă de
CO)
 Împiedicarea utilizării celulare a O2 reduce respiraţia aerobă cu
scăderea conversiei piruvatului în ciclul Krebs  creşte lactatul
 acidoză

Mecanismul acţiunii toxice

16
 1/16/2014

Mecanismul acţiunii toxice

 ROS, stres oxidativ cu afectarea funcţiei mitocondriale →

eliberare de citocrom c → apoptoză
 Inhibarea glutamat decarboxilazei → scade sinteza GABA →
scade pragul de producere a convulsiilor
 Creşte calciul citosolic
 Creşte activitatea glutamatergică
 Iniţial stimulează direct chemoceptorii  hiperpnee
 Tulburări
lb i cardiace
di
 Deces datorită stopului respirator prin efect central

Simptomatologia intoxicaţiei acute

Acţiune extrem de rapidă  moarte în câteva minute
 Mirosul clasic de migdale amare nu se sesizează la toţi
intoxicaţii (se pare că este determinat genetic)
 Debutul simptomelor depinde de tipul de expunere:
 Vaporii de HCN acţionează mai rapid → simptome în câteva
secunde, iar moartea în câteva minute
 După ingerare de cianuri → debutul simptomelor = întârziat
(absorbţie redusă)
 La ingestie de nitrili alifatici (ex. acetonitril) = 1-3h; la glicozide
cianogene = 12-24h
 Doze letale:
 Ingestie - HCN = 50mg/adult; cianuri = 100-300mg/adult
 Inhalare
 270-300ppm – fatal în câteva minute
 3200 mg/m3 = 3500ppm – deces în aprox. 1 min

17
 1/16/2014

Simptomatologia intoxicaţiei acute

 Primele simptome: slăbiciune, ameţeală, cefalee, tahipnee,
tahicardie
 Se instalează apoi rapid: starea de stupoare, apneea, convulsiile
generalizate
li t şii moartea
t
 Greaţa şi voma se datorează probabil iritaţiei locale a mucoasei
gastrice
 Se mai pot observa: aritmii, hipotensiune, insuficienţă respiratorie
 Atât sângele venos cât şi cel arterial = oxigenat → victima are
tegumentele colorate în roz  Cianoza – NU apare în faza iniţială
a intoxicaţiei
 Cianoză posibilă – doar când survine apneea şi colapsul circulator
 Deces – prin stop cardiorespirator
 Sechele: encefalopatie, cefalee cronică, afectarea memoriei, sechele
tip Parkinson, neuropatie optică

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

 Hipotiroidism: metabolitul tiocianat inhibă captarea iodului de
către tiroidă
 P
Pareze spastice,
ti polinevrite
li it senzitivo-motorii,
iti t ii nevriteit optice,
ti
parotidite, pancreatite cronice - la populaţiile a căror alimentaţie
este bogată în substanţe cianogene
 Konzo – parapareză spastică a nervilor motori – tulburări de mers,
slăbiciune, imobilizare la pat, tulburări vizuale
 Neuropatia tropicală cu ataxie – parapareză spastică, atrofie optică,
ataxie surditate
ataxie,
 Atrofia optică a lui Leber
Unii autori consideră că nevrita optică alcoolico-tabagică este
datorată în parte cianurilor din tutun

18
 1/16/2014

Diagnosticul intoxicaţiei
 Se poate presupune o intoxicaţie cu cianuri atunci când se
constată asocierea unei acidoze metabolice intense cu unul sau
mai multe din următoarele simptome: comă,
comă convulsii
convulsii, colaps
cardio-vascular
 În plus - culoarea roşie a sângelui venos
 Lactat – indicator sensibil şi specific al intoxicaţiei cu cianură
 > 10mM la victime intoxicate cu fum, fără arsuri severe
 > 8mM la victime intoxicate doar cu HCN
 Concentraţia sanguină a ionului cianură confirmă diagnosticul,
dar nu are o valoare de prognostic
 Dozarea tiocianaţilor din sânge şi urină nu permite, din cauza
numeroaselor interferenţe (tutun, alimente), decât o estimare
grosieră a severităţii intoxicaţiei

Tratamentul intoxicaţiei
 1) Stabilizarea pacientului: susţinerea rapidă a respiraţiei şi a circulaţiei =
esenţiale pentru salvarea intoxicatului
 2) Administrarea de antidot: vizează scăderea cantităţii de cianură
disponibilă pentru legarea de sistemele enzimatic - tratamentul trebuie
iniţiat imediat.
 A. Methemoglobina = antidotul specific, Fe3+ din molecula sa având
afinitate mai mare pentru cianură decât citocromoxidaza  se utilizează
substanţe methemoglobinizante:
Kitul antidot Lilly- conţine:
 nitrit de amil (inhalator): iniţiază rapid oxidarea hemoglobinei la MetHb
 nitrit de sodiu (i.v. lent): continuă producerea de MetHb, până la maxim 40%
 tiosulfat de sodiu (i.v.): favorizează conversia cianurii la tiocianat
 Dezavantaje- nitritul:
 produce o methemoglobinemie pronunţată, care accentuează hipoxia
 are efecte vasodilatatoare şi poate produce hipotensiune severă dacă este
administrat rapid
 În Europa – 4-dimetilaminofenol – ca agent methemoglobinizant

19
 1/16/2014

Tratamentul intoxicaţiei

Tratamentul intoxicaţiei

 B. Hidroxicobalamina (combinată sau nu cu tiosulfat): formează cu

cianura ciancobalamină (vitamina B12) netoxică, ce se excretă prin urină
 se administrează injectabil
j
 nu produce vasodilataţie, hipotensiune sau methemoglobinemie
excesivă
 C. Kelocianor = ETDA dicobaltic
 este un agent chelatant care leagă cianura şi se excretă prin urină
 poate produce aritmii cardiace şi hipotensiune
 3) Oxigenoterapia: oxigenul nu este un antidot specific, dar poate fi util
din două motive:
 poate deplasa CN- de pe citocromoxidază
 creşterea presiunii intracelulare a O2 poate fi suficientă pentru
conversia neenzimatică a citocromului redus la citocrom oxidat,
permiţând din nou funcţionarea sistemului de transport al
electronilor

20
 1/16/2014

Caz clinic 1

 Un bărbat de 21 ani este spitalizat într-o secţie de urgenţă în

stare de inconştienţă,
ş ţ , cianotic şşi cu semne de vomă recentă.
Presiunea sanguină este de 168/112 mm Hg, pulsul 68
bătăi/min, frecvenţa respiratorie (gâfâit) 24/min. Analiza
toxicologică de rutină pentru medicamente, efectuată pe probe
de sânge şi conţinut stomacal a fost negativă. Pe parcursul
evoluţiei clinice au fost observate acidoza lactică şi edemul
pulmonar. Rezultatele examenului de laborator sunt prezentate
în tabelul 1.

Caz clinic
Parametrul Cazul 1 Cazul 2
Cantitatea de cianură 600 mg necunoscută
ingerată
Frecvenţă 24 20 (gâfâire)
respiratorie/min
Lacuna anionică 35 38
(mEq/L)
PO2 (mm Hg) 115 139
PCO2 (mm Hg) 12 11
CN- (μg/mL) 12 h = 2 2,3
22 h = 1,5
84 h = 1,3

21
 1/16/2014

Caz clinic 1
 Pacientul a fost ventilat, s-a administrat oxigen 80% şi fluide i.v.,
inclusiv bicarbonat de sodiu şi clorură de potasiu. S-a iniţiat diureza
cu furosemid.
 La 9 ore de la spitalizare, s-a descoperit că a ingerat cianură de sodiu.
Deoarece s-au scurs cel puţin 10 ore de la ingestie, nu s-a aplicat
tratament cu nitrit de sodiu şi tiosulfat de sodiu.
 S-a constatat cetoacidoză: β-hidroxi-butirat 1,2 mEq/L (normal 0,6),
acid aceto-acetic (1,6 mEq/L (normal 0,8), acid lactic 3,3 mEq/L
(normal 0,8) şi lacună anionică.
 După recuperare, pacientul a recunoscut că a ingerat cianură de sodiu,
ingerând o doză de 3-6 ori mai mare decât doza letală.
 După 5 zile, radiografia pulmonară a fost normală. A fost externat în
ziua a noua.

Caz clinic 2
 Un bărbat de 31 ani, de profesie biochimist, cu abuz de
alcool în istoric, este găsit de soţia sa în stare comatoasă;
A
Aceastat ll-a văzut
ă t treaz
t în
î urmăă cu o oră.ă El urma un
tratament pentru hipertensiune şi ulcer, dar altfel era în
stare bună de sănătate. Doar la 6 ore de la ingestie s-a
descoperit că a ingerat o cantitate necunoscută de cianură
de potasiu provenind din laboratorul unde lucra.
 Rezultatele examenului de laborator sunt pprezentate în
Tabel. Un examen toxicologic de rutină pentru
medicamente a fost negativ, dar concentraţia alcoolului a
fost de 290 mg/100mL.

22
 1/16/2014

Caz clinic 2

 Pacientului i s-au administrat 0,4 mg naloxonă, dar nu s-a

constatat nici o îmbunătăţire. S-a efectuat spălătură
gastrică, iar tratamentul de întreţinere a fost continuat,
incluzând oxigen 40% şi diureză forţată cu dextran.
 După 3 ore pacientul a răspuns la tratament, iar după 6
ore a recunoscut că a ingerat o cantitate de cianură. Kitul
antidot cianură nu a fost administrat datorită timpului
lung scurs de la ingestie şi deoarece starea sa clinică a
fost stabilă şi s-a îmbunătăţit continuu.

Întrebări
 Pacientul din cazul 1, deşi a ingerat o doză de cianură mai mare
decât cea letală, a supravieţuit. Care este motivul cel mai probabil
pentru care a supravieţuit?
 Nici unul dintre cei 2 intoxicaţi nu a fost tratat cu nitrit şi
tiosulfat, nici chiar după ce a fost determinată natura intoxicaţiei.
De ce?
 Care este mecanismul prin care se produce intoxicaţia cu cianură?
A prezentat vreuna din victime semne tipice şi simptome asociate
cu intoxicaţia cu cianură?
 Explicaţi lacuna anionică crescută observată la aceşti pacienţi.

23
 1/16/2014

Precizări
 Lacuna anionică = diferenţa între concentraţia cationilor din ser
([Na+] şi [K+]) şi suma concentraţiilor anionilor de bicarbonat şi
de clor:
([Na+] + [K+]) – ([HCO3-] + [Cl-])
 Valorile normale ale lacunei anionice sunt în jur de 10 mmoli /L
(7-15 mmoli /L). Valori > 15 mmoli /L  exces de anioni (corpi
cetonici, acid lactic) sugerează o acidoză metabolică.
 PCO2 valori normale = 35-45 mm Hg
 PO2 valori normale = 95-100
95 100 mm Hg
 Frecvenţă respiratorie valori normale = 12-18/min

TOXICOLOGIA SULFURII DE
CARBON

24
 1/16/2014

Proprietăţi

 În stare pură – lichid incolor, miros aromatic

 Forma utilizată în industrie – de uz tehnic – lichid
gălbui, miros neplăcut de varză/ridiche putredă
 Prag detecţie olfactivă = 0,02 – 0,1ppm
 CMA = 1ppm (3,1 mg/m3)
 P.f. = 46,3°C
 În stare gazoasă – densitate mai mare decât a aerului
 Lipofilie crescută
 Solubilitate redusă în apă

Etiologia intoxicaţiilor
 Utilizare: solvent, pesticid, materie primă pentru
prepararea vâscozei, lacurilor, în sinteze chimice, în
industria cosmetică, farmaceutică, a cauciucului
 Producţie/consum anual = aprox. 1 milion de tone
(50% din consum - China)
 Intoxicaţii acute, rare:
 Profesionale, prin inhalare
Profesionale
 Accidentale, prin ingerare
 Intoxicaţii cronice, mai frecvente, de natură
profesională

25
 1/16/2014

Toxicocinetica
 Pătrundere:
 În general pe cale respiratorie
 Accidental pe cale digestivă sau cutanată
 Distribuţie: vehiculată de hematii şi distribuită
preferenţial în ţesuturile bogate în lipide
 Metabolizare:
 70 – 90% se metabolizează - în general prin oxidare şi la
compuşi
p ş organici
g cu sulf
 Eliminare:
 10-30 % pe cale pulmonară, netransformată
 Renal, sub formă de metaboliţi (sulfaţi, sulfoconjugaţi, etc.)

Toxicocinetica
O-  Metabolizare
HS C O
Monotiocarbonat

S
Anhidraza
OH O- O
carbonica
S C O - + CYP450 GSH S NH
S C O S C S S C S HS C SG
H2O COOH
S Acid tiazolidin-2-tion
Cisteina -4-carboxilic (ATTC)
HS- + HCO3- + 2H+
R NH2 NH3+
Legare covalenta -
de macromolecule S C S CH2 CH COO-
Excretie urinara
S Tritiocarbonat
H2S + CO2 + H2O

R NH C S- R NH C S S C NH R
S S
Ditiocarbamat S
Disulfura de
Inactivarea unor bis(tiocarbamoil)
metaloenzime HS-
S
R' SH R N C S
Izotiocianat R' NH2
R NH C S R'
R NH C NH R'
S
Ester ditiocarbamat S
Tiouree

26
 1/16/2014

Mecanismul acţiunii toxice

 Acţiune asupra sistemului nervos  dereglări funcţionale sau
organice
 Sunt lezate formaţiunile
ţ nervoase,, axonii fiind mai afectaţi
ţ
decât teaca de mielină
 Neurotoxicitate periferică, axonopatie

 Formarea de legături tip tiouree (cu fenome de crosslinking)

la nivel de
 neurofilamente (axonopatii)
 spectrină eritrocitară şi în moleculele de globină (utilitate în
diagnostic – precede lezarea neurofilamentelor)

Mecanismul acţiunii toxice

 Acţiune asupra proceselor metabolice
 Acţionează ca un antimetabolit al piridoxaminei (prin formarea unui
derivat de tip ditiocarbamat al piridoxaminei)  deficienţă de vitamina
B6
  inhibarea enzimelor dependente de vit. B6 – transaminaze, aminoxidaze
  scăderea formării acidului nicotinic care intră în compoziţia coenzimelor
NAD şi NADP  sunt perturbate :
 Respiraţia celulară
 Glicoliza
 Sinteza acizilor graşi
 Afectează metabolismul energetic, creşte nivelul de lipide serice, colesterol
lib şii esterificat
liber t ifi t
 Reacţionează cu grupările amino ale proteinelor → derivaţi
ditiocarbamici şi tiazolidone: chelatează unii ioni metalici (Zn, Mn, Cu,
Mg, Co)  inhibarea enzimelor în componenţa cărora intră aceste
metale şi perturbarea metabolismul celular
 Inhibă dopamin-β-hidroxilaza  creşte nivelul DA, scade nivelul NA

27
 1/16/2014

Simptomatologia intoxicaţiei acute

 Intoxicaţia supraacută şi acută – foarte rare
 Deces prin paralizia centrului respirator
 Simptomatologie digestivă: respiraţie cu miros de usturoi,
greaţă, vomă, uneori dureri abdominale
 Simptomatologia nervoasă:
 Cefalee, astenie
 Fenomene de excitaţie de tip beţie = „beţie sulfocarbonică”
 Agitaţie, halucinaţii, delir
 În cazuri grave deprimarea SNC, cu paralizie respiratorie
 Convulsii, comă, colaps CV

 Iritarea pielii cu formare de vezicule în cazul absorbţiei prin

piele

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

 1) Sindrom asteno-vegetativ
 astenie, cefalee, ameţeli, tulburări de dinamică sexuală, tulburări de somn,
scăderea capacităţii de muncă
 2)Lezarea organică a SNC cu manifestări de tip encefalopatie
toxică + polinevrită senzitivo-motorie
Simptomatologia de tip encefalopatic = encefalopatie toxică sulfo-carbonică – cu
afectare motorie şi cognitivă:
 Cefalee
 Iritabilitate excesivă
 Instabilitate emoţională, de la neurastenie până la nevroze
 Psihoză
P ih ă maniaco-depresivă
i d i ă în
î cazurii grave
Simptomatologia polinevritică - mai frecventă:
 Tremor
 Parestezii
 Tulburări senzitivo-senzoriale, surditate
 Semne extrapiramidale: mers de cocoş asemănător cu cel din boala Parkinson

28
 1/16/2014

Simptomatologia intoxicaţiei cronice

 3) Afectarea nervului optic:
 Scăderea acuităţii vizuale, îngustarea câmpului optic
 4)) Tulburări endocrine:
 Sterilitate, impotenţă la bărbaţi
 Frigiditate la femei, amenoree

 5) Leziuni cutanate:
 Eczeme, ulceraţii
 6) Tulburări vasculare:
 Hipertensiune
Hi t i
 Lezarea endoteliului vascular şi accelerarea/accentuarea
aterosclerozei
 7) Tulburări hepatice:
 Hepatomegalie, steatoză

Tratamentul intoxicaţiei
 Intoxicaţia acută:
 Îndepărtarea din mediul toxic
 Spălarea
p tegumentelor
g şşi mucoaselor
 Oxigenoterapie
 Spălătură gastrică cu suspensie de cărbune activat
 Purgativ salin
 Administrare parenterală de doze mari de vitamina B6
 Tranchilizante în cazurile însoţite de delir
 Intoxicaţia cronică
 Tratament
T t t simptomatic
i t ti all fenomenelor
f l nervoase, hepatice,
h ti
renale şi cardiace
 Pot să rămână sechele nervoase (paralizie permanentă) sau
oculare

29