Tema: Actualități în farmacoterapia rațională a pacientelor obstetrical-

ginecologice cu infecții cauzate de virusuri ( HIV, ZICA, COVID 19)

Infecțiile virale sunt complicații frecvente ale sarcinii. Deși unele infecții pot
provoca complicații materne, multe infecții virale pot să se transmită transplacentar
și provoca infecții congenitale la făt. Tratamentele unor astfel de infecții sunt
orientate spre reducerea simptomelor și complicațiilor materne și spre prevenirea
transmiterii virusurilor de la mamă la copil. [1]

1. Hepatita virală B

Sarcina este bine tolerată de femeile cu infecție cronică HBV. [2] Nivelurile
ADN VHB pot crește în timpul sarcinii în asociere cu o scădere a nivelurilor ALT,
urmată de o scădere post-partum a nivelului ADN VHB care este asociată cu
niveluri crescute de ALT și hepatită activă, în concordanță cu reconstituirea post-
partum a sistemului imunitar. Această reactivare post-partum HBV poate fi
asociată cu seroconversia HBeAg (adică, clearance-ul HBeAg, dezvoltarea
pozitivității anticorpilor hepatitei B, scăderea nivelului ADN VHB și normalizarea
nivelului ALT) la 12,5 până la 17% dintre pacienți. [3,4]

Terapia antivirală la gravide

Rata semnificativă a eșecului imunoprofilaxiei la nou-născuții femeilor cu

niveluri ridicate de ADN VHB a condus la sugestia că terapia antivirală în ultimul
trimestru de sarcină ar putea scădea transmiterea transplacentară de la mamă la făt
prin reducerea nivelului ADN VHB în momentul nașterii. Până în prezent, au fost
examinate mai multe antivirale, toate fiind analogi nucleotide.
Lamivudina, un analog al citozinei care acționează ca un inhibitor al
nucleozidei revers transcriptazei VHB și este un inhibitor puternic al replicării,
produce o reducere de aproximativ 97% a nivelurilor de ADN VHB după 2
săptămâni. Face parte din grupa C [8]
 Studii controlate randomizate multiple și două metaanalize au demonstrat că
terapia cu lamivudină scade semnificativ probabilitatea infecției cu VHB a
transimiterii feto-placentare și este sigură pentru mamă și nou-născut. Cea mai
recentă meta-analiză a inclus 15 studii randomizate controlate cu 1693 mame
purtătoare de VHB și a demonstrat că tratamentul cu lamivudină începând cu
săptămâna 28 de sarcină a scăzut semnificativ trasmiterea feto-placentară al
infecției cu VHB. Inițierea tratamentului cu lamivudină în săptămâna 32 de sarcină
a fost sugerat pentru a obține o reducere suficientă a nivelului de ADN VHB în
cazul unei nașteri premature. [5, 6, 7]
Tenofovir este de asemenea un antiviral preferat pentru infecția cu VHB în
timpul sarcinii, având în vedere potența, profilul de siguranță și profilul de
rezistență mai bun decât lamivudina. Nu există studii prospective publicate pentru
utilizarea TDF la femeile gravide cu monoinfecție cu VHB; cu toate acestea, a fost
utilizat în siguranță la 1731 de femei însărcinate cu HIV (unele cu co-infecție cu
VHB), iar rata defectelor congenitale nu diferă semnificativ de sarcinile care nu au
fost expuse la TDF. Având în vedere că TDF, 300 mg pe zi, tratamentul de primă
linie pentru infecția cronică activă cu VHB, utilizarea acestuia în al treilea
trimestru pentru a preveni transmiterea VHB este o opțiune adecvată pentru
mamele care au nevoie de tratament pe termen lung după naștere cum ar fi
pacienții cu infecție cronică activă cu VHB, AST sau ALT niveluri mai mari de 1,5
până la 2 ori normale și un nivel de ADN VHB peste 20 000 UI ml − 1 (5 log10
copii ml − 1) [9,10]
Telbivudina este un alt agent anti-VHB. Studii prospective recente au
demonstrat eficacitatea telbivudinei 600 mg pe zi în prevenirea MTCT atunci când
este utilizat în timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru la mame HBeAg
pozitive cu ADN VHB> 200 000 UI ml – 1. Într-un studiu incidența transmiterii
perinatale a infecției cu VHB a fost semnificativ mai mică la sugarii care s-au
născut de la mamele tratate cu telbivudină decât la martori (0 vs 8%). Nu s-au
observat efecte adverse materne sau anomalii congenitale fetale după 28 de
săptămâni de la naștere. [11,12]
 Siguranța acestor agenți antivirali este stabilită de Registrul antiviral în
sarcină (Antiviral Pregnancy Registry), care a urmărit rezultatele materne și fetale
raportate la femeile care au primit medicamente cu nucleozide orale începând cu
1989. La 31 ianuarie 2008, au fost raportate 9889 sarcini în timpul cărora mama a
primit o administrare orală de analog nucleozidic. Prevalența generală a defectelor
congenitale la sugarii expuși la orice agent antiretroviral în primul trimestru de 3,0
la 100 nașteri vii (117 din 3951) sau în orice trimestru de 2,8 la 100 nașteri vii (261
din 9400), a fost nu semnificativ diferit de cel raportat la populația generală din
SUA de 2,72 la 100 de nașteri vii. Doar sugarii expuși la didanozină, medicamente
anti-HIV, au avut o rată semnificativ mai mare de defecte congenitale decât se
aștepta. Prevalența defectelor congenitale cu expunere la lamivudină în primul
trimestru (3,1%, 85 din 2784) și cu TDF (2,2%, 11 din 491). [13,14]
Datorită datelor limitate despre secreția agenților antivirali în laptele matern,
alăptarea nu este recomandată de producătorii analogilor nucleoside dacă terapia
antivirală este continuată după naștere.
Există câteva rapoarte în care au fost observate acidoză lactică și steatoză
hepatică la pacientele gravide cărora li se administrează analogi de nucleotide, de
aceea este recomandată monitorizarea enzimelor hepatice și a electroliților. După
naștere la pacientele care au administrat ultimile 4 săptămâni de sarcină lamivudină
este posibil acutizarea hepatitei, din această cauză se recomandă monitorizarea
enzimelor hepatice și după naștere. [15]
Ghidurile recente de practică clinică ale Asociației Europene ce Studiază
Ficatul (EASL) abordează tratamentul antiviral în timpul sarcinii pentru femeile cu
infecție cronică cu VHB.
 Infecție cronică inactivă cu VHB- sarcină completă înainte fără
tratamentul antiviral;
 Afecțiuni hepatice moderate fără ciroză (infecție cronică activă cu
VHB) sunt supuse tratamentului antiviral și întrerup tratamentul înainte
de sarcină dacă există un răspuns viral;
  Boală hepatică avansată (ciroză) primesc tratament antiviral înainte, în
timpul și după sarcină;
 Boli hepatice ușoare și niveluri foarte ridicate de ADN VHB (infecție
cronică VHB imun-tolerantă) primesc un agent antiviral din categoria B
(TDF sau telbivudină) în ultimul trimestru de sarcină.

Mild liver disease, low viremia (chronic

→Pregnancy before treatment
inactive HBV)
Moderate liver disease, no cirrhosis →Treatment before pregnancy; if responds, stop
(chronic active HBV) treatment before pregnancy
Advanced liver disease (advanced
→Treatment before, during and after pregnancy
fibrosis-cirrhosis)

Mild liver disease, very high viremia →Treatment in last trimester with a ‘B’ category drug
(immunotolerant) with post-partum discontinuation

Intr-o publicație recentă s-a propus un algoritm pentru evaluarea riscurilor și

gestionarea pacienților care se bazează pe o revizuire a literaturii și pe opinia unui
grup de medici cu experiență în prevenirea MTCT. Autorii au recomandat femeilor
însărcinate cu infecție cronică cu VHB care prezintă un risc crescut de MTCT (din
cauza nivelurilor de ADN VHB> 200 000 UI ml, iminență avortul sau nașterea
prematură) să primească tratament antiviral. Tratamentul antiviral recomandat este
lamivudina sau telbivudina sau TDF pentru cei cu hepatită cronică activă B,
începând cu al treilea trimestru de sarcină.
 2. Hepatita virală C

Trebuie luată în considerare examinarea tuturor femeilor înainte de sarcină,

astfel încât acestea să poată face o alegere în cunoștință de cauză cu privire la
tratament înainte de a începe sarcina. Tratamentele existente pentru VHC nu sunt
recomandate în timpul sarcinii sau alăptării. În special ribavirina este teratogenă
(categoria X). Pentru toate femeile și partenerii de sex masculin care primesc
Ribaviran, trebuie utilizată contracepție fiabilă în timpul tratamentului și timp de 6
luni după finalizarea tratamentului.[16]

3. HIV ( Virusul Imunodeficienței umane)

Schema care conține dolutegravir a prezentat un profil de siguranță înalt într-
un studiu amplu efectuat pe femeile însărcinate, susținut de Institutul National de
Sănătate.
Medicamentele antiretrovirale dolutegravir și emtricitabină / fumarat de
tenofovir alafenamidă (DTG + FTC / TAF) este o schemă cea mai sigură și
eficientă în tratamentul HIV disponibil în prezent în timpul sarcinii. S-a efectuat un
studiu multinațional pe mai mult de 640 de femei însărcinate cu HIV pe patru
continente. Rezultatele studiului afirmă recomandări actualizate pentru tratamentul
HIV la femeile gravide, prezentate de Organizația Mondială a Sănătății (OMS).
[17]
Cercetările anterioare au demonstrat în mod clar că terapia antiretrovirală
pentru suprimarea HIV previne transmiterea perinatală a HIV și aduce beneficii
atât sănătății mamei, cât și a copilului. Studiul actual a comparat trei regimuri
antiretrovirale de medicamente și a constatat că regimurile care conțin dolutegravir
(DTG) au fost mai eficiente în suprimarea HIV decât un regim frecvent utilizat
care conține efavirenz (EFV).
Aproximativ 1,5 milioane de femei din întreaga lume care trăiesc cu HIV nasc
în fiecare an. Din 2013, OMS a recomandat un regim de trei medicamente
antiretrovirale - EFV, lamivudină (3TC) sau FTC și fumarat de tenofovir
disoproxil (TDF) - pentru tratarea HIV la femeile însărcinate, în condiții cu resurse
limitate. În iulie 2019, OMS și-a actualizat recomandările pentru a include
regimuri care conțin DTG. Aproape 98% dintre femeile care au primit oricare
dintre regimurile care conțin DTG au fost suprimate viral la momentul nașterii,
ceea ce înseamnă că încărcătura lor virală (cantitatea de HIV în sânge) nu a fost
detectată folosind teste standard.
Cercetătorii au descoperit că 24% dintre femeile care au luat DTG + FTC /
TAF au avut un rezultat mai nefavorabil al sarcinii, comparativ cu 33% dintre
femeile care au luat DTG + FTC / TDF sau EFV / FTC / TDF. Aceste rezultate au
inclus complicații ale sarcinii: naștere prematură, greutate mică la naștere și moarte
antentală.
În 2018, anchetatorii care au efectuat studiul observațional Tsepamo finanțat
de NIH în Botswana au raportat un risc de 0,9% de defecte ale tubului neural la
sugarii născuți de femei care luau DTG în momentul concepției. O analiză mai
recentă prezentată la cea de-a 10-a Conferință a Societății Internaționale SIDA cu
privire la știința HIV din 2019 a demonstrat scăderea acestui risc la 0,3% de
defecte ale tubului neural constatat la nou-născuți în populația generală din
Botswana. Pe baza acestor dovezi, OMS a emis ghiduri actualizate de tratament
HIV care au reconfirmat recomandările de utilizare a regimurilor care conțin DTG
ca opțiune ART preferată pentru toate populațiile, inclusiv femeile însărcinate și
persoanele cu vârsta fertilă. [17,18]

4. Virusul ZIKA
Datele disponibile dintr-o revizuire sistematică arată că istoricul natural al
infecției cu virusul Zika este încă puțin înțeles și, prin urmare, există o lipsă de
opțiuni de tratament eficiente. Dovezile actuale sugerează că boală debutează
ușoar și autolimitată la cei cu simptome. În cazul în care a fost raportat, tratamentul
a fost limitat la îngrijirea generală pentru infecțiile virale și îngrijirea simptomelor
specifice la persoanele infectate. Până în prezent, nu a fost dezvoltat niciun vaccin,
antiviral sau terapie specifică pentru infecția cu virusul Zika pentru a reduce
impactul clinic sau riscul de infecție fetală. În consecință, tratamentul sa concentrat
pe intervenții care pot fi utilizate în condiții de siguranță la femeile gravide pentru
ameliorarea erupțiilor cutanate mâncărime, febră, cefalee și artralgie. [19,20]

5. Virusul COVID 19
6. Virusul gripal A (H1N1)
Influenza (gripa) poate să provoace boli grave la femeile gravide decât la
femeile de vârstă reproductivă care nu sunt însărcinate. Modificările sistemului
imunitar, inimii și plămânilor în timpul sarcinii fac ca femeile însărcinate (și
femeile până la două săptămâni după naștere) să fie mai predispuse la boli severe
cauzate de gripă, inclusiv la boli care duc la spitalizare. De asemenea, gripa poate
fi dăunătoare pentru copilul în curs de dezvoltare al unei femei însărcinate. Un
simptom comun al gripei este febra, care poate fi asociată cu defecte ale tubului
neural și alte rezultate adverse pentru un copil în curs de dezvoltare. Vaccinarea
poate ajuta, de asemenea, la protejarea copilului după naștere de gripă. (Mama
transmite anticorpi copilului în curs de dezvoltare în timpul sarcinii.)
 Tratamentul precoce este important pentru femeile gravide.
Tratamentul ar trebui să înceapă cât mai curând posibil, deoarece
medicamentele antivirale funcționează cel mai bine atunci când au început
devreme (în termen de 48 de ore de la începerea simptomelor).
Medicamentele antigripale pot ușura boala. De asemenea, pot preveni apariția
problemelor grave de sănătate care pot aparea din cauza gripei.
Oseltamivirul oral este tratamentul preferat pentru femeile gravide, deoarece
are cele mai multe date care sugerează că este sigur și benefic. [21]

7. Virusul Herpes Simplex

În 2008, Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada a publicat linii

directoare privind gestionarea HSV în timpul sarcinii [22].
Riscul de infectare a sugarului pare a fi mai mare atunci când prima infecție
apare în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină. În acest caz, este posibil să
nu existe suficient timp pentru dezvoltarea IgG materne și trecerea acestora la făt,
iar riscul de infecție neonatală este de 30 până la 50% [23].
Dacă infecția apare în primul trimestru de sarcină, aceasta pare să fie legată de
o creștere a avorturilor spontane și a cazurilor de restricție a creșterii fetale
intrauterine. Numai în cazuri rare se transmite virusul transplacental, rezultând o
infecție congenitală foarte severă care poate apărea cu microcefalie,
hepatosplenomegalie, moarte fetală intrauterină. Utilizarea antivirale este permisă
și în primul trimestru de sarcină dacă leziunile mamei sunt deosebit de grave. În
acest moment există suficiente date pentru a defini acyclovir sigur de utilizat în
timpul sarcinii [24].
Terapia include administrarea de comprimate de aciclovir 400 mg de 3 ori pe
zi sau comprimate de aciclovir 200 mg de 4 ori pe zi din săptămâna 36 și sunt
necesare culturi virale pe secreții cervico-vaginale din a 36-a săptămână de
gestație. Studii recente sugerează, de asemenea, utilizarea valaciclovirului în doză
de 200 mg de 2 ori pe zi.

În absența leziunilor herpetice clinice, dar cu culturi virale pozitive, se

recomandă operația cezariană. Dimpotrivă, dacă toate culturile virale sunt
negative, în absența leziunilor clinice, este indicată o naștere spontană.
În cele din urmă, în prezența leziunilor genitale clinice ale HSV la debutul
nașterii, dacă se poate presupune că plămânii fetali sunt maturi, o operație
cezariană trebuie efectuată cât mai repede posibil în decurs de 4-6 ore după ruperea
membranelor [25,26].
Recurrent
First episode
episodes
Length
Antiviral Recommended Antiviral Recommended Length of
Pregnancy of
drug daily dosage drug daily dosage therapy
therapy
Orally: 5 × 200  Orally: 5 × 200 
Acyclovir 10 days Acyclovir 5 days
Episodic mg mg
treatment Orally: 2 × 500  Orally: 2 × 500 
Valacyclovir 10 days Valacyclovir 5 days
mg mg

Orally: 3 × 400  Orally: 3 × 400 

Acyclovir Acyclovir
mg mg
Suppressive From From
treatment Orally: 2 × 250  week 36 Orally: 2 × 250  week 36
Valacyclovir Valacyclovir
mg until mg until
delivery delivery

8. Virusul papiloma uman

Toate medicamentele utilizate pentru tratarea bolii HPV se aplică local pe

suprafețe cutanate. Reacțiile cutanate locale și durerea sunt efecte adverse
frecvente. Nu aplicați niciunul dintre aceste medicamente pe suprafețele mucoasei
și nu le utilizați pentru a trata leziunile displazice, carcinomul cu celule scuamoase
(SCC), carcinomul verucos sau papuloza Bowenoid.
Două mari categorii de medicamente sunt eficiente în tratarea bolii HPV:
Modificatori ai răspunsului imun - Acestea includ imiquimod și interferon alfa și
sunt utilizate în principal în tratamentul verucilor anogenitale externe sau
condylomata acuminata
Agenți citotoxici - Acestea includ medicamentele antiproliferative podofilox,
podofilina și 5-FU, precum și agenții chemodestructivi sau keratolitici acid
salicilic, acid tricloracetic (TCA) și acid biclloracetic (BCA)

Bibliografie

1. Sarah C Rogan , Richard H Beigi Treatment of Viral Infections During Pregnancy 2019
   

Jun;46(2):235-256.

2. Rawal BK, Parida S, Watkins RP, Ghosh P, Smith H . Symptomatic

reactivation of hepatitis B in pregnancy. Lancet 2016; 337 (8737): 364.
3. ter Borg MJ, Leemans WF, de Man RA, Janssen HL . Exacerbation of
chronic hepatitis B infection after delivery. J Viral Hepat 2018; 15 (1): 37–
41.
4. Lin HH, Wu WY, Kao JH, Chen DS . Hepatitis B post-partum e antigen
clearance in hepatitis B carrier mothers: Correlation with viral
characteristics. J Gastroenterol Hepatol 2016; 21 (3): 605–609.

5. Han L, Zhang HW, Xie JX, Zhang Q, Wang HY, Cao GW . A meta-analysis of lamivudine for
interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2011; 17
(38): 4321–4333.

6. Su GG, Pan KH, Zhao NF, Fang SH, Yang DH, Zhou Y . Efficacy and safety of
lamivudine treatment for chronic hepatitis B in pregnancy. World J Gastroenterol 2004;
10 (6): 910–912.
7. Shi Z, Yang Y, Ma L, Li X, Schreiber A . Lamivudine in late pregnancy to interrupt in utero
transmission of hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;
116 (1): 147–159.

8. Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI et al. A one-year trial of
lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J
Med 1998; 339 (2): 61–68.
9. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER et al. A treatment algorithm
for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin
Gastroenterol Hepatol 2008; 6 (12): 1315–1341.

10. Pan CQ, Duan ZP, Bhamidimarri KR, Zou HB, Liang XF, Li J et al. An algorithm for risk
assessment and intervention of mother to child transmission of hepatitis B virus. Clin
Gastroenterol Hepatol 2012; 10 (5): 452–459.

11. Han GR, Cao MK, Zhao W, Jiang HX, Wang CM, Bai SF et al. A prospective and open-label
study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal
transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2011; 55 (6): 1215–1221.

12. Pan CQ, Han GR, Jiang HX, Zhao W, Cao MK, Wang CM et al. Telbivudine prevents
vertical transmission from HBeAg-positive women with chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol
Hepatol 2012; 10 (5): 520–526.

13. Fontana RJ . Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B. Hepatology
2009; 49 (5 Suppl): S185–S195.
14. Pan CQ, Duan ZP, Bhamidimarri KR, Zou HB, Liang XF, Li J et al. An algorithm for risk
assessment and intervention of mother to child transmission of hepatitis B virus. Clin
Gastroenterol Hepatol 2012; 10 (5): 452–459.

15. Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM et al. Lamivudine in late pregnancy to
prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-
blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat 2009; 16 (2): 94–103.

16. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus

infection. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.1 Update of

recommendations on first- and second-line antiretroviral regimens

17. Update of recommendations on first- and second-line antiretroviral regimens. Authors:

WHO. Publication date: July 2019

18. Newer Anti-HIV Drugs Safest, Most Effective During Pregnancy. By: NIAID
Newsroom | Published: March 11, 2020
19. : Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Emerging and Zoonotic
Infectious Diseases (NCEZID), Division of Vector-Borne Diseases (DVBD). May 9, 2019

20. Pregnancy management in the context of Zika virus infection. Authors:

World Health Organization Updated 13 May 2016

21. Flu & Pregnant Women. CDC

22. Money D, Steben M. Guidelines for the management of herpes simplex virus in
pregnancy. Obstetrics & Gynecology Journal. 2008;30(6):514–519.

23. Gardella C, Brown Z. Prevention of neonatal herpes. Journal of Obstetrics and

Gynaecology. 2011;118(2):187–192.

24. Corey L, Wald A. Maternal and neonatal herpes simplex virus infections. The New
England Journal of Medicine. 2009;361(14):1328–1385.

25. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment
guidelines. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2006;55(RR-11):1–94. Published erratum
appears in Morbidity and Mortality Weekly Report, vol. 55, pp. 997, 2006

26. Berardi A, Lugli L, Rossi C, et al. Neonatal herpes simplex virus. Journal of Maternal-Fetal
and Neonatal Medicine. 2011;24(supplement 1):88–90.