UNIVERSITATEA DE VEST „VASILE GOLDIȘ” DIN ARAD

FACULTATEA DE MEDICINĂ

SPECIALIZAREA: MEDICINĂ GENERALĂ

DISCIPLINA: NEUROBIOLOGIE

ACCIDENTUL VASCULAR CEREBRAL

METABOLISMUL NEURONAL ÎN
SUFERINŢELE
CEREBRALE ACUTE (CASCADA ISCHEMICĂ
CEREBRALĂ)
STUDENT:

Coordonator științific: Militaru Alex Georgian

Conf.univ.dr.Pribac Ciprian MG III (RO)

Grupa 1

Îndrumător științific:

Asist.univ.dr.Covaci Aurelia

Arad
-2021-
 CUPRINS

I. Introducere
II. PRODUCEREA NEURONALA DE ENERGIE ÎN CONDIŢII
FIZIOLOGICE
III. DEFICITUL ENERGETIC NEURONAL
IV. ALTERAREA FUNCŢIONALITAŢII POMPELOR IONICE
V. GLUTAMATUL Şl AFECTAREA CEREBRALA DE ORIGINE
ISCHEMICA
VI. RECEPTORII NMDA Şl ACŢIUNEA LOR REGLATOARE ÎN
ISCHEMIA CEREBRALA
VI.1. RECEPTORII GLUTAMATERGICI
VI.2. DEREGLAREA RECEPTORILOR NMDA ÎN CONDIŢII
DE ISCHEMIE
VII. PERTURBAREA HOMEOSTAZIEI CALCIULUI
INTRACELULAR
VIII. Concluzii
IX. Bibliografie
 I. INTRODUCERE

Accidentul vascular cerebral (AVC) se regăseşte printre cauzele principale ale morţii şi
invalidităţii ce afectează populaţia vârstnică din ţările dezvoltate, reprezentând una dintre cauzele
majore de boală, pentru care nu există încă un tratament specific.

Chiar dacă este a treia cauză de deces, după afecţiunile cardiace şi diferitele tipuri de neoplasme,
din punct de vedere al costului social, accidentul vascular cerebral se situează pe primul loc.

Asimilarea cunoştinţelor despre diferitele procese biochimice de la nivel celular şi molecular,

din timpul producerii leziunilor ischemice cerebrale, nu a permis încă dezvoltarea unor strategii
terapeutice cu efecte benefice, la pacienţii care au suferit un accident vascular cerebral ischemic,
iar terapiile existente sunt încă limitate.

Fiziopatologia ischemiei este dependentă de fluxul sanguin cerebral rezidual şi este diferită, în
funcţie de extensia ischemiei (globală sau focală). În cazul ischemiei focale, în jurul ariei afectate
se descrie existenţa unei zone de ,,penumbră ischemică", la nivelul căreia persistă un grad de
irigaţie sanguină.

„Penumbra ischemică", prezentată in figura de mai jos este o zonă de graniţă între infarct şi
ţesutul sănătos, între viaţă şi moarte, fiind caracterizată printr-o refacere completă şi rapidă a
funcţiei, dacă debitul sanguin cerebral se restabileşte.

Spre deosebire de zona "penumbrei ischemice", în centrul ischemic producerea de

energie este la niveluri foarte joase, concentraţia de ATP este minimă şi pompa de ioni încetează
să mai funcţioneze. În condiţii experimentale, s-a constatat că la aproximativ 20 secunde de la
debutul ischemiei cerebrale complete, concentraţia ATP-ului cerebral este atât de joasă, încât
transmiterea sinaptică se întrerupe. După circa 5 minute de ischemie completă nu mai există
ATP. Se constată creşterea concentraţiilor produşilor de degradare ai ATP-ului, între altele a
xantinei. În continuare, în cursul ischemiei, ATP-ul nu se mai poate genera, decât în condiţiile
unui metabolism anaerob, caracterizat prin producţie de lactat şi acidoză tisulară.

Cunoaşterea particularităţilor funcţionale şi morfologice ale zonei de "penumbră

ischemică'' este importantă pentru că această zonă este accesibilă diferitelor strategii terapeutice
în faza acută a ischemiei cerebrale.

Restabilirea prin mijloace terapeutice a funcţionalităţii şi morfologiei zonei de "penumbră

ischemică" permite limitarea zonei de infarct cerebral şi are consecinţe asupra evoluţiei clinice şi
a prognosticului bolnavilor cu accident vascular cerebral ischemic. Existenţa ischemiei cerebrale
determină o reducere dramatică a aportului de oxigen şi glucoză la nivelul zonei afectate, care
conduce la întreruperea fosforilării oxidative. Ca urmare a diminuării rezervelor de ATP, apare o
disfuncţie a pornpelor ionice ATP-dependente, responsabile de influxul de ioni de Na+ si Ca2+
în celule şi de pierderea de ioni de K+ .

Aminoacizii excitatori (de exemplu glutamatul) eliberaţi ca urmare a depolarizării

membranare şi inhibiţiei mecanismelor de recaptare vor stimula receptorii pentru glutamat,
provocând un influx de sodiu şi calciu liber citosolic, cu creşterea concentraţiei calciului
intracelular.

II. PRODUCEREA NEURONALA DE ENERGIE ÎN CONDIŢII

FIZIOLOGICE

În condiţii fiziologice, substratul energetic neuronal este asigurat prin catabolizarea aerobă a
glucozei. Fosforilarea oxidativă furnizează 36 de moli de ATP pentru fiecare mol de glucoză
consumat şi este un proces complex care se desfaşoară la nivelul membranei mitocondriale
interne, având ca finalitate cuplajul dintre oxidarea exergonică a NAD şi FADH2 (compuşi
apăruţi în cursul glicolizei şi ciclului Krebs) şi sinteza de ATP (plecând de la ADP şi anioni
fosfat).

Pentru aceasta, fosforilarea oxidativă utilizează trei constituenţi fundamentali, reprezentaţi de

lanţul respirator mitocondrial, complexul ATP183 sintetază şi sistemul de cuplaj chimic osmotic.
Fosforilarea oxidativă permite crearea a trei molecule de ATP pentru o moleculă de NADH
oxidată şi a două molecule de ATP pentru o moleculă de FADH2 oxidată (Cruce, 2000).

Suplimentar, neuronii dispun de două mecanisme complementare care contribuie la

menţinerea constantă a conţinutului intracelular de ATP.
 III. DEFICITUL ENERGETIC NEURONAL

În cazul hipoxiei ischemice, glicoliza anaerobă, care conduce la apariţia a numai 2 moli de
ATP, este blocată la stadiul oxidării piruvatului şi de asemenea, la producere de lactat. Rezultatul
metabolizării anaerobe a glucozei este reprezentat de producerea a 2 moli de lactat si a ionilor de
H+ .

Severitatea acidozei este corelată cu concentraţia plasmatică preischemică a glucozei. pH-ul

intracelular scade la valori cuprinse între 6,2-6,4 în condiţiile acidozei globale incomplete,
valorile pH-ului fiind şi mai reduse la animalele cu hiperglicemie.

Gravitatea acidozei lactice depinde de disponibilitatea glucozei şi de gradul de diminuare a

producerii ATP. ATP mitocondrial produs prin fosforilare oxidativă este utilizat pentru
necesităţile energetice celulare, după cum urmează: - sinteza de proteine, acizi nucleici, acizi
graşi, lipide, glucide complexe; - transportul activ al ionilor şi moleculelor prin membranele
celulare; - transferul informaţiei genetice de la ADN la nivel ribozomal.

IV. ALTERAREA FUNCŢIONALITAŢII POMPELOR IONICE

Perturbările funcţiei pompelor ionice, care utilizează energia furnizată prin hidroliza ATP,
determină modificarea schimburilor ionice.

ATP-aza Na+ /K+ dependentă, care transportă activ 3 ioni de sodiu din mediul intracelular
pentru 2 ioni de potasiu către aceeaşi zonă este blocată. Ca urmare, ionii de sodiu invadează
celula, antrenând pasiv şi influxul de ioni de clor, în timp ce ionii de potasiu se pierd
extracelular. Consecinţa este reprezentată de perturbarea a două pompe de calciu: una localizată
la nivelul membranei reticulului endoplasmic, care participă la sechestrarea ionilor de calciu şi
care este blocată, iar alta localizată la nivelul membranei şi stimulată de calmodulină, care nu
mai expulzează ioni de calciu în mediul exterior.

Transportorii activi secundari sunt proteine care asigură transportul activ al ionilor sau
moleculelor, utilizând energia furnizată de transportul pasiv al ionilor de Na+ sau H+ . Aceşti
transportori nu îşi mai exercită rolul, în situaţia deficitului energetic.

Transportorul Na+ -Ca2+ participă la menţinerea unei concentraţii optime de ioni de

Ca2+ intracelular. Afluxul ionilor de Ca2+ depinde de prezenţa ionilor Na+ în mediul
extracelular. În situaţii de ischemie, apare o inversare a acestui schimb ionic.
 Transportorul Na+ -aminoacizi, care are rolul de a transporta moleculele de glutamat
sau aspartat din fanta sinaptică spre citoplasma neuronilor sau celulelor gliale este un sistem de
transport cu afinitate înaltă, care utilizează ca sursă de energie gradientul de ioni de sodiu (2 ioni
Na+ pentru o moleculă de glutamat sau aspartat). Acest mecanism este de asemenea perturbat în
condiţii de ischemie.

Scăderea sintezei ATP conduce la pierderea homeostaziei ionice, la acidoza intra- şi

extracelulară şi la edemaţiere celulară. Perturbările celulare ulterioare sunt reprezentate de
lipoliză, proteoliză şi inhibiţia sintezei proteice, care conduc rapid la moarte celulară la nivelul
zonei infarctizate şi menţinerea temporară a viabilităţii celulelor din zona de penumbră ischemică
(figura de mai jos ).

V. GLUTAMATUL Şl AFECTAREA CEREBRALA DE ORIGINE

ISCHEMICA

Glutamatul şi aspartatul sunt aminoacizi excitatori, care determină depolarizarea

membranei postsinaptice şi joacă un rol important în cadrul metabolismului intermediar, în
sinteza de proteine intracelulare şi ca precursori ai GABA. Principale substraturi ale
 glutamatului sunt glucoza şi glutamina. Glutamatul (glu) este sintetizat plecând de la glucoză,
via ciclul Krebs, prin intervenţia glutamatdehidrogenazei sau prin transaminarea acidului
αcetoglutaric.
Glutamina, de origine glială, constituie o sursă importantă de glutamat neuronal, în
special la nivelul neuronilor glutaminergici
amat neuronal, în special la nivelul neuronilor glutaminergici (fig. 15-4). La nivelul celulelor
gliale, glutaminsintetaza converteşte glutamatul în glutamină, care este transportată de-a
lungul terminaţiilor nervoase prin participarea unui sistem cu mare afinitate, apoi este oxidată
la nivelul 185 astrocitelor şi transformată în acid α-cetoglutaric, care poate fi apoi transportat
activ intraneuronal ca să înlocuiască α-cetoglutaratul pierdut în cursul sintezei glutamatului
neuronal. Concentraţiile de glutamat sunt de 1 µmol în spaţiul extracelular, de 10 mMol în
citosol şi de 100 mMol la nivelul veziculelor presinaptice glutaminergice.
Cercetările ultimului deceniu au sugerat faptul că aminoacizii excitatori sunt implicaţi în
fiziopatologia numeroaselor dezordini neurologice acute sau cronice, în special în afectarea
cerebrală de origine hipoxică ischemică sau hipoglicemică.
Ischemia cerebrală se însoţeste rapid de creşterea importantă a concentraţiei extracelulare
a aminoacizilor excitatori. Eliberarea de glutamat din vezicule se realizează prin exocitoză,
fenomen iniţiat de modificarile Ca2+. Proteinkinaza C, foarte activă la nivelul terminaţiilor
glutaminergice, reprezintă factorul principal de reglare şi eliberare a glutamatului.
Accentuarea formării de radicali liberi în cazul reperfuziei poate conduce la inhibiţia
glutaminsintetazei, enzimă glială foarte sensibilă la acţiunea radicalilor liberi ai oxigenului,
care are drept consecinţă creşterea glutamatului extracelular. Radicalii liberi conduc în egală
masură la eliberarea directă de aminoacizi excitatori la nivelul hipocampului. În fine,
acumularea extracelulară de glutamat poate fi consecinţa stimulării proteolizei, asociată cu
acumularea intracelulară de Ca2+ şi moarte neuronală.

VI. RECEPTORII NMDA Şl ACŢIUNEA LOR

REGLATOARE ÎN ISCHEMIA CEREBRALA

VI.1. RECEPTORII GLUTAMATERGICI

Aceşti receptori, sunt denumiţi după numele principalilor lor agonişti:
- receptori NMDA (activaţi de N-metil-D-aspartat);
- receptori AMPA (activaţi de α - amino - 3 hidroxi - 5 metil - 4 izoxazol propionat);
- receptori KA (activaţi de kainat).
- receptorul metabotrop, Qp, este activat de quisqualat.
VI.2. DEREGLAREA RECEPTORILOR NMDA ÎN CONDIŢII DE ISCHEMIE
Dereglarea acţiunii receptorilor NMDA, care provoacă influx de ioni Ca2+, este
determinată de diferiţi factori. Primul factor implicat este reprezentat de deficitul energetic.
Glutamatul devine neurotoxic în condiţiile deficitului energetic (deficit de glucoză, anoxie,
administrare de cianuri). Deficitul energetic neuronal stimulează receptorii NMDA.
 Un alt factor este creşterea extracelulară a concentraţiei K+ care, în condiţiile scăderii
Mg2+, duce la blocarea canalului din structura receptorului NMDA şi la amplificarea
răspunsului obţinut la stimularea receptorului NMDA. În crizele epileptice sau în condiţii de
ischemie cerebrală concentraţiile extracelulare crescute de K+ pot stimula excesiv receptorii
NMDA.
Al treilea factor care contribuie la dereglarea receptorului NMDA în cursul ischemiei
cerebrale este reprezentat de creşterea concentraţiilor extracelulare de glutamat şi aspartat (figura
de mai jos). Aceşti aminoacizi stimulează receptorii AMPA/kainat, conducând la depolarizare
celulară.

Creşterea metabolismului poliaminelor poate contribui la dereglarea receptorilor NMDA.

Ischemia cerebrală globală stimulează lanţul enzimatic implicat în sinteza de poliamine, cu
formare de putresceină la nivelul cortexului cerebral de şobolan în intervalul cuprins între 8 şi 24
de ore de la revascularizaţie. Stimularea de către spermidină şi spermină a situsului reglator
pentru poliamine asociat receptorului NMDA, la care se adaugă facilitarea eliberării de
aminoacizi excitatori sub influenţa putresceinei, pot conduce la amplificarea transmisiei NMDA-
ergice.
 VII. PERTURBAREA HOMEOSTAZIEI CALCIULUI
INTRACELULAR

TRACELULAR Pompele Ca-ATP-azice, perturbate ca urmare a deficitului energetic

contribuie la creşterea Ca2+ intracelular. La aceasta se adaugă accelerarea eliberării acestui ion
din depozitele intracelulare, ca urmare a reducerii acitivităţii proteinelor reglatoare (calmodulina,
fosfataza 2B, calcineurina, calbindina, parvalbumina şi caretinina).
Mitocondriile dispun de un sistem de schimb Na+ /Ca2+ capabil să transfere excesul de
calciu în citoplasmă. În concentraţii toxice, Ca2+ determină intumescenţa mitocondriilor şi
diminuarea potenţialului membranar.

VIII. Concluzii

 Suferinţele cerebrale acute, indiferent de natura lor, iniţiază o serie de tulburări care
conduc în final la apariţia unui deficit în aportul de glucoză şi oxigen la nivel cerebral.
 Existenţa ischemiei cerebrale determină o reducere dramatică a aportului de oxigen şi
glucoză la nivelul zonei afectate, care conduce la întreruperea fosforilării oxidative
 Neuronii dispun de două mecanisme complementare care contribuie la menţinerea
constantă a conţinutului intracelular de ATP
 Severitatea acidozei este corelată cu concentraţia plasmatică preischemică a glucozei
 Perturbările funcţiei pompelor ionice, care utilizează energia furnizată prin hidroliza
ATP, determină modificarea schimburilor ionice.
 Cercetările ultimului deceniu au sugerat faptul că aminoacizii excitatori sunt implicaţi în
fiziopatologia numeroaselor dezordini neurologice acute sau cronice, în special în
afectarea cerebrală de origine hipoxică ischemică sau hipoglicemică
 Studiile de electrofiziologie au demonstrat faptul că glutamatul posedă acţiune
neuroexcitatoare la nivelul unor receptori membranari specifici, cuplaţi cu un canal
cationic.
 Administrarea 5-HT în arterele carotide are efecte diferite. Swank a găsit că 5-HT creşte
perfuzia creierului după o singură administrare, în timp ce administrări repetate determină
deschiderea barierei hemato-encefalice şi vasoconstricţie.
 Diametrul arterei carotide interne este mai mare decat cel al carotidei externe (7 mm faţă
de 6 mm), ceea ce determină o rezistenţa mai mică la nivelul carotidei interne.
 Probabil că există şi diferenţe în capacitatea de sinteză a celulelor endoteliale sau că
există diferenţe între subtipurile de receptori la 5-HT. Se pare că arterele cerebrale sunt
mult mai sensibile la serotonină decât arterele periferice.

IX. Bibliografie
1 Ardelean A., Pribac G.C., Biologie Celulară și Moleculară, Ed. Vasile Goldiș
Univ.Press, Arad 2010
2 Fiziologie umană, ediţia III revizuită şi adăugită, I. Haulica, Editura Medicală,
2007
3 Guyton & Hall, Tratat de fiziologie a omului, Editura Medicală Callisto, 2007
4 Guyton and Hall. Tratat de fiziologie a omului - John E. Hall Editia a XIII-a
5 Băjenaru O. (coord.). Ghid de management al accidentului vascular cerebral
ischemic și atacului ischemic tranzitor (2008). În: Ghiduri de Diagnostic și
Tratament în Neurologie. Ediția a -2-a rev și adăugită. Ed. Medicală Almatea,
București, 2012: 10-78.
6 Sacco R.L., Kasner S.E., Broderick J.P., Caplan L.R., Connors J., Culebras A., et
al. An Updated Definition of Stroke for the 21st Century. Stroke .2013; 44: 2064–
2089.
7 Ropper A.H., Samuels M.A., Klein J.P, (eds). Cerebrovascular Diseases (Chapter
34). In Adams and Victor’s: Principles of Neurology, 10th Edition, Mc Graw Hill
Education, Boston, MA, USA, 2014: 778-884.
8 Avan A., Digaleh H., Di Napoli M., Stranges S., Behrouz R., Shojaeianbabaei G.,
et al. Socioeconomic status and stroke incidence prevalence, mortality, and
worldwide burden: an ecological analysis from the Global Burden of Disease
Study. Avan et al.BMC Medicine.2019; 17:191.