Sunteți pe pagina 1din 14

8.

BOALA RENALĂ DIABETICĂ

Conf. dr. Cristian Serafinceanu

Boala renală diabetică (BDR), denumită curent şi nefropatie diabetică, este echivalentul bolii
cronice de rinichi (NKF-KDOQI, 2002) la pacienţi cu diabet zaharat. Incidenţa şi evoluţia BDR
sunt însă puternic influenţate de prezenţa “mediului diabetic”, care este caracterizat de
hiperglicemie şi concentraţii crescute ale unei multitudini de molecule bioactive: citokine, factori de
creştere, radicali carbonilici, specii reactive de oxigen, etc.
Hiperglicemia per se este asociată cu evoluţia complicaţiilor cronice ale diabetului zaharat
datorită procesului de glicozilare non-enzimatică a proteinelor; mai multe studii au demonstrat rolul
AGE (advanced glycosylation end products), substanţele rezultate în urma procesului de glicozilare
avansată, în patogeneza sindromului inflamator subclinic, a disfuncţiei endoteliale, precum şi în
iniţierea leziunilor microvasculare şi glomerulare.

8.1. DEFINIŢIA, SCREENING-UL ŞI DIAGNOSTICUL BDR

Conform ghidului de bună practică K/DOQI 2007 boala cronică de rinichi (chronic kidney
disease) care evoluează la un pacient cu diabet zaharat se defineşte ca boală renală diabetică
(BDR). Termenul de “nefropatie diabetică” va fi rezervat pentru cazurile confirmate prin puncţie
biopsie renală.
Diagnosticul de BDR poate fi asumat:
a) în cazul descoperirii unei rate de eliminare urinară a albuminei (REA) anormale care
poate fi depistată cu teste rapide tip Albustix (mai mare de 0,5g/24h, aflată deci în domeniul
“macroalbuminuriei” sau al proteinuriei “clinice”), indiferent de valoarea calculată a ratei de filtrare
glomerulară (RFG);
b)o valoare estimată a RFG mai mică de 60 ml/min/1,73m 2 (boală cronică de rinichi stadiul
3), indiferent de REA.

8.1.1. Microalbuminuria: semnificaţie diagnostică


Microalbuminuria (MA) este definită ca REA persistent crescută (la minimum 2 din 3 teste
efectuate în decurs de 6 săptămâni), cu valori între 30 şi 300 mg/24 de ore sau de 20-200 μg/min.
MA se poate determina din colecţia de urină din 24 de ore, din colecţie nocturnă sau dintr-o emisie
oarecare de urină, caz în care se determină raportul REA/creatinină urinară (RAC), exprimat fie în
mg/g fie în mg/mmol.
Evaluarea MA prin intermediul RAC este preferabilă şi recomandată de majoritatea
ghidurilor actuale deoarece se poate efectua în ambulator, elimină sursele multiple de eroare legate
de colectarea urinei din 24 de ore, iar sensibilitatea metodei este egală cu a determinării REA din
colecţia pe 24 de ore. MA este echivalentă cu valori ale RAC între 30 şi 299 mg/g, valorile mai mari
fiind definite ca macroalbuminurie sau proteinurie clinică. Limitele inferioare actuale ale MA,
indiferent de metoda de determinare, au fost stabilite arbitrar pentru diagnosticul BDR; există studii
prospective care atestă că la populaţii non-diabetice cu risc cardiovascular crescut (ex.: bărbaţi
hipertensivi) excesul de risc cardiovascular este prezent de la valori mult mai reduse ale REA, de
aproximativ 5 μg/min.
Prevalenţa MA la pacienţii cu T1DZ este de 7-22%, iar la cei cu T2DZ de 6-40%
(aproximativ 25-30% după 15 ani de evoluţie pentru ambele tipuri de DZ), iar incidenţa anuală este
de 1-2%.
Prezenţa certificată a MA la un pacient cu DZ, în special pentru pacienţii cu sindrom
metabolic (prediabet) sau T2DZ, este asociată cu risc crescut de morbiditate/mortalitate
cardiovasculară. Riscul relativ crescut de boală renală în stadiu final (ESRD, end stage renal
disease) dat de prezenţa MA este în schimb mai mare pentru pacienţii cu T1DZ; acest risc, pentru
pacienţii cu ambele tipuri de DZ este considerabil amplificat de progresia de la MA la proteinurie
clinică (3-5% pe an).
Deşi MA corespunde tuturor criteriilor pentru test screening, acesta nu se efectuează de
rutină în prezent deoarece nu există dovezi de nivel A cu privire la relaţia cauzală dintre MA şi
ESRD sau mortalitatea cardiovasculară. Cu toate acestea, screeningul anual pentru MA a fost
recomandat începând cu anul 2009 (ADA).

8.1.2. BDR: criterii de diagnostic pozitiv şi diferenţial


Pentru diagnosticul BDR sunt necesare atât determinarea REA cât şi estimarea RFG
deoarece sunt relativ frecvente cazurile în care proteinuria clinică este asociată cu RFG în limite
normale; pe de altă parte s-a constatat că aproximativ 30% dintre pacienţii cu DZ şi BDR în stadii
avansate, chiar cu insuficienţă renală, prezintă REA normală (normoalbuminurie) sau MA.
Screening-ul diagnostic pentru BDR se efectuează pentru pacienţii cu T1DZ după 5 ani de la
diagnostic şi pentru T2DZ din momentul diagnosticării DZ. Pentru evaluarea REA se recomandă
determinarea RAC dintr-o emisie spontană de urină şi repetarea testului de două ori în decurs de 3-6
luni, de preferat din urina de dimineaţă.
Diagnosticul pozitiv de BDR se pune în aceste condiţii dacă un pacient cu DZ prezintă:
- macroalbuminurie (proteinurie clinică, mai mare de 300 mg/g) la cel puţin două din trei
determinări;
- microalbuminurie (30-299 mg/g) la cel puţin două din trei determinări, asociată cu
diagnostic pozitiv de retinopatie diabetică.
Estimarea RFG este utilă pentru diagnosticul stadial al BDR, deşi acest rol nu este încă bine
definit (standardizat), iar evoluţia REA (trecerea de la MA la proteinurie sau creşterea cantităţii de
proteine eliminată prin urină) are valoare predictivă pentru rata de progresie a BDR, în special la
pacienţii cu T1DZ (riscul de boală renală în stadiul final-dializă). Macroalbuminuria prezentă la un
pacient cu DZ semnifică cvasi-certitudinea evoluţiei către stadiul final al insuficienţei renale
cronice, evoluţie care poate fi întârziată, dar nu oprită.
Există anumite situaţii clinice în care RAC poate fi fals crescut (fără să dea diagnostic de
BDR): insuficienţa cardiacă congestivă, infecţiile urinare, ortostatismul prelungit şi exerciţiul fizic
intens. Au fost de asemenea descrise diferenţe rasiale şi etnice privitoare la incidenţa şi prevalenţa
REA crescute; astfel, proteinuria clinică pare să fie mai frecventă la pacienţii la pacienţii cu DZ de
rasă neagră, iar MA este mai prevalentă la pacienţii de origine asiatică, comparativ cu pacienţii cu
DZ de rasă caucaziană, chiar după corecţia pentru valorile TA.
Un aspect semnificativ al diagnosticului BDR, în special pentru pacienţii cu T2DZ este
prezenţa unei alte boli renale decât BDR, manifestată clinic prin creşterea RAC şi reducerea
progresivă a RFG.
O astfel de posibilitate apare în cazul bolii cronice de rinichi asociată cu DZ de scurtă durată,
în special la pacienţii cu T1DZ la care este descrisă o relaţie direct proporţională puternică între
prevalenţa BDR şi durata DZ. La aceşti pacienţi trebuie luat în considerare că aproape întotdeauna
BDR este însoţită de alte complicaţii ale DZ cu interesare miocrovasculară (microangiopatice):
retinipoatia sau neuropatia diabetică. Cea mai importantă asemenea asociere, din punct de vedere
clinic este cea dintre BDR şi retinopatia diabetică: absenţa unei retinopatii diabetice semnificative la
un pacient cu T1DZ şi proteinurie clinică este un argument puternic pentru o altă etiologie a bolii
renale decât BDR.
La pacienţii cu T2DZ relaţia cu retinopatia diabetică este mai puţin clară; există studii
recente care arată că aproximativ 30-40% dintre pacienţii cu T2DZ şi BDR dovedită bioptic nu au o
formă clinică semnificativă de retinopatie diabetică.
Alte criterii clinice care pledează pentru o boală renală non-diabetică la pacienţii cu DZ ( în
special cuT2DZ) sunt:
-rata de declin a RFG prea mare (peste 10-12 ml/min/an) sau prea mică (sub 3-4 ml/min/an);
- creşterea rapidă a proteinuriei, mai ales în zona nefrotică (peste 3g/zi),
- apariţia proteinuriei clinice în primii 5 ani (T1DZ) sau de la debutul clinic al DZ(T2DZ);
- hipertensiune arterială severă şi/sau rezistentă la schemele uzuale de terapie;
- prezenţa în sedimentul urinar a cilindrilor sau a hematiilor (microhematurie);
- semne sau simptome ale unei afecţiuni sistemice (ex.: lupus eritematos, mielom multiplu,
etc.);
-reducerea excesivă (cu peste 30%) a RFG estimată după iniţierea terapiei cu inhibitori ai
enzimei de conversie sau blocanţi ai receptorilor pentru angiotensină.

8.2. ETIOLOGIA, EPIDEMIOLOGIA ŞI ISTORIA NATURALĂ A BDR

BDR este o boală cronică de rinichi care evolueaza în mediul diabetic. Noţiunea de mediu
diabetic semnifică creşterea concentraţiei extracelulare a glucozei şi a nivelurilor moleculelor
bioactive: factori de creştere, hormoni, citokine proinflamatorii, molecule de adeziune, adipokine,
etc. Aceasta noţiune este importantă, deoarece explică pe de o parte evoluţia diferita a BDR
comparativ cu alte forme de boală cronică de rinichi, iar pe de altă parte permite chiar cuantificarea
(cu ajutorul unor formule) contributiei DZ la etiologia BDR în cazuri concrete.

8.2.1. Factori de risc pentru BDR


Susceptibilitatea genetica pare sa fie un determinant important atât pentru incidenţa cât si
pentru severitatea evoluţiei BDR. Posibilitatea existenţei unei legături între zestrea genetică şi BDR
a fost sugerată de constatarea că riscul apariţiei BDR este mult crescut la pacientii care au un istoric
familial (rude de gradul I) cu DZ si boală renală diabetică, observaţie care este valabilă atât pentru
pacienţii cu T1DZ cât şi pentru cei cu T2DZ. Astfel, într-un studiu clasic efectuat pe indieni Pima
cu T2DZ prezent în generaţii succesive ale aceloraşi familii s-a demonstrat că riscul de apariţie al
proteinuriei (diagnostic cert de BDR) este de 14% dacă niciunul dintre părinţi nu are proteinurie, de
23% dacă unul dintre părinţi are diagnostic pozitiv şi de 46% dacă ambii părinţi au proteinurie.
Tehnicile moderne au permis în ultimii ani scanarea parţială sau integrală a genomului
pentru depistarea modificărilor asociate cu BDR. Un studiu important în acest sens, efectuat de
asemenea pe pacienţi indieni Pima cu T2DZ a relevat că există patru locusuri genetice semnificativ
asociate cu riscul pentru BDR; două dintre acestea, aflate pe cromozomul 7 (D7S500 ş D7S1804)
respectiv pe cromozomul 20 (D20S115) sunt asociate cu risc crescut pentru BDR, dar nu şi pentru
retinopatie diabetică, pe când celelalte două, aflate pe cromozomul 3 (D3S3053) şi pe cromozomul
9 (D9S910) par să fie asociate cu risc crescut pentru ambele complicaţii microvasculare. Alte
locusuri genetice identificate în ultimii ani ca fiind asociate cu susceptibilitatea pentru BDR sunt:
7q21.3, 10p15.3, 14q23.1 şi 18q22.3.
Studiul genelor candidate este o altă modalitate de a examina susceptibilitatea genetică
pentru BDR. Unul dintre cele mai bine studiate polimorfisme genetice din acest punct de vedere
este cel de inserţie/deleţie (I/D) al genei care codifică enzima de conversie a angiotensinei I (ECA):
pacienţii cu T2DZ având enzima ECA de tip DD prezintă un risc crescut de apariţie a BDR,
proteinurie mai severă, rata de reducere a funcţiei renale mai mare şi mortalitate mai mare după
începerea dializei. Un alt exemplu este polimorfismul genei receptorului de tip 2 pentru
angiotensina II (ATR2): pacienţii cu T1DZ si haplotip AA al genei ATR2 (aflată în cromozomul X)
au RFG semnificativ mai redusă decât subiecţii dibetici cu haplotipul GT.
Controlul glicemic are un rol important în aparitia si evolutia BDR în special la pacienţii cu
T1DZ. In trialuri clasice, cum este DCCT, valori de aproximativ 7% ale HbA1c, obţinute la
pacienţii tratati cu insulinoterapie intensivă, sunt asociate cu reducerea cu peste 50% a prevalenţei
BDR comparativ cu pacienţii tratati conventional si având HbA1c de aproximativ 9%.

8.2.2. Istoria naturală a BDR


Deşi majoritatea pacienţilor cu DZ dezvoltă microalbuminurie şi hipertensiune arterială în
decursul vieţii lor, numai aproximativ o treime dintre ei evoluează spre BDR (macroproteinurie,
scăderea eRFG). Este evident de asemenea că în ultimele decenii prognosticul pacientilor cu BDR
s-a ameliorat dramatic prin noile achiziţii în domeniul managementului BDR: controlul intensiv
glicemic şi al tensiunii arteriale, asigurarea renoprotecţiei cu inhibitori ai ECA şi blocanti ai
receptorilor ATR1, etc.
Pacienţii cu T1DZ dezvoltă microalbuminurie în proporţie de 25-35% după 15 ani de
evolutie a bolii, aproximativ 50% dintre aceştia fiind diagnosticaţi cu BDR. Un studiu recent a
arătat că prevalenţa insuficienţei renale (RFG<15 ml/min) la aceşti pacienţi este de 2,2% la 20 de
ani şi 7,8% după 30 de ani de evoluţie a DZ.
La pacienţii cu T2DZ datele sunt mai dificil de interpretat datorită atât heterogenităţii
acestui tip de DZ cât si incertitudinii debutului său (care este distanţat în timp de debutul clinic). O
medie a estimărilor epidemiologice din ultimele trialuri arată o prevalenţă de aproximativ 5% a
BDR (macroproteinuria) şi de 1% a stadiului avansat al bolii renale (eRFG<60 ml/min) după 10 ani
de la debutul clinic al T2DZ.

8.3. PATOGENEZA BOLII RENALE DIABETICE

Având în vedere că definiţia acceptată în prezent pentru BDR este de boală cronică de rinichi
care evoluează în mediul diabetic, pentru stadializarea sa evolutivă vor funcţiona concomitent două
criterii: atât criteriul REA (utilizat în stadializarea „clasică” Mogensen, tabel) cât şi criteriul eRFG
recomandat de ghidurile KDOQI (2002) pentru stadializarea bolii cronice de rinichi (BRC).
Aşa cum am mai arătat într-un capitol anterior, aceste două criterii pot fi reconciliate,
deoarece ele se completează şi astfel acoperă cvasi-totalitatea situaţiilor clinice. Astfel, dacă un
pacient prezintă eRFG mai mare de 90 ml/min/1,73m2 dar REA este în domeniul proteinuriei
clinice, diagnosticul este de BDR; de asemenea, dacă un pacient cu DZ prezintă un eRFG de 14
ml/min/1,73m2 însă REA normală (sau MA) aşa cum este descris în aproximativ 30% din pacienţii
cu BDR şi T2DZ, diagnosticul corect este de insuficienţă renală terminală (end stage renal disease-
ESRD, cu necesar de substituţie renală).
În primii ani după debutul DZ (tip 1) aproximativ 50% dintre pacienţi prezintă creşterea
eRFG peste valorile normale (hiperfiltrare), ceea ce semnifică mărirea presiunii intraglomerulare;
deşi după clasificarea stadială Mogensen aceştia erau încadraţi în stadiul 1 al BDR („nefropatiei
diabetice”), în prezent această situaţie este considerată doar ca o stare de risc crescut pentru
dezvoltarea BDR. La aceşti pacienţi apariţia MA este semnificativ mai frecventă comparativ cu cei
fără hiperfiltrare, însă s-a demonstrat în prezent că dintre pacienţii cu MA şi hiperfiltrare iniţială
(aproximativ o treime dintre pacienţii cu T1DZ după 10-15 ani de evoluţie a bolii) numai
aproximativ 50% vor dezvolta în continuare BDR (proteinurie clinică şi/sau scăderea eRFG).
Principalul factor predictor pentru evoluţia acestor pacienţi către BDR sunt tulburările homeostaziei
tensiunii arteriale: istoricul familial de HTA esenţială, absenţa scăderilor fiziologice nocturne ale TA
(caracterul „non-dipper”), etc.

8.3.1.Hiperglicemia şi procesul de glicozilare avansată


Hiperglicemia cronică, stare care determină expunerea excesivă la glucoză a parenchimului
renal, produce efecte în toate elementele structurale ale glomerulilor: endoteliu, membrana
bazală/mezangiu glomerular şi podocite.
Expunerea celulelor endoteliale la hiperglicemie de durată produce disfuncţie endotelială şi
sinteză excesivă a unor molecule bioactive. Disfuncţia endotelială alterează capacitatea de adaptare
a volumului microcirculaţiei la necesităţile circulatorii (vasodilataţia mediată de flux) şi, în acelaşi
timp creşte permeabilitatea capilară, inclusiv pentru albumine. Moleculele bioactive sunt factori de
creştere, molecule de adeziune şi chiar citokine, rezultatul acestui proces fiind activarea
macrofagelor şi a LTh, cu secreţie de citokine pro-inflamatorii, chemotactism al
polimorfonuclearelor (PMN, cu secreţie de factori citotoxici-mieloperoxidaze) şi un sindrom de
inflamaţie glomerulară nespecifică.
Un alt efect al hiperglicemiei asupra endoteliilor este secreţia excesivă de NO, care
acţionează asodilatator în special asupra aretriolelor aferente, crescând astfel fluxul plasmatic
glomerular şi presiunea intraglomerulară. Creşterea presiunii intraglomerulare este o etapă decisivă
în patogeneza BDR, deoarece aceasta declanţează în continuare mai multe mecanisme
compensatorii care se transformă în mecanisme patogenice: expansiunea mezangială, hiperfiltrarea
glomerulară, etc. Un rol determinant în dezvoltarea acestor „bucle de amplificare” îl joacă
hiperactivarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS); această activare excesivă
menţine un tonus mai ridicat al arteriolelor eferente, comparativ cu cele aferente, întreţinând astfel
presiunea glomerulară ridicată.
Expunerea la hiperglicemie, mediatorii inflamaţiei şi în special hipertensiunea
intraglomerulară activează celulele mezangiale, care sunt de origine mezenchimală (ca şi
endoteliile); reacţia acestora constă în creşterea ratei de sinteză a matrixului (substanţa
fundamentală) mezangial, proces care este denumit expansiune mezangială şi se evidenţiază în
microscopie optică prin creşterea raportului volumetric mezangio-glomerular. De asemenea,
celulele mezangiale sintetizează citokine pro-inflamatorii cum sunt TGF-β şi metaloproteinazele,
care amplifică reacţia inflamatorie. Expansiunea mezangială are rolul de a proteja într-o anumită
măsură ghemul capilar glomerular de injuria presională, menţinând arhitectura tridimensională
extrem de complexă a acestuia. O altă modificare secundară expansiunii mezangiale, care este
vizibilă în microscopia optică este îngroşarea membranei bazale glomerulare (care este o structură
specializată a mezangiului).
Cea de-a treia structură a „unităţii filtrante” glomerulare sunt podocitele, celule înalt
specializate de origine epitelială, care delimitează versantul urinar al capsulei Bowman. Aceste
celule prezintă prelungiri citoplasmatice digitiforme, numite procese podocitare („pedicele”), care
se fixează pa membrana bazală glomerulară si formează o reţea tridimensională care este cea mai
importantă barieră glomerulară antiproteinurică. Podocitele nu se divid în cursul vieţii. Reacţia
podocitară la injuria metabolică (hiperglicemia) si presională (hipertensiunea intraglomerulară) este
complexă, însa în final se traduce prin apoptoză; reducerea numărului de celule obligă podocitele
rămase să acopere o suprafaţă de filtrare mai întinsă. Pe de altă parte, creşterea presiunii
intraglomerulare contribuie şi ea la creşterea suprafeţei de filtrare per unitate podocitară, proces
care induce treptat dezorganizarea fantelor de filtrare podocitare şi creşterea eliminării urinare de
albumine (apoi şi de globuline-proteinuria clinică).
Glicozilarea proteinelor tisulare are o contribuție semnificativă la patogeneza BDR. Procesul
de glicozilare conduce la formarea de produși finali, numiți AGE (advanced glycosylation end
products), care sunt „molecule medii”, cu greutate moleculară de 2-10 kDa. AGE au receptori
specifici pe membrana majorității celulelor , numiți RAGE; cuplarea AGE-RAGE induce un
răspuns intracelular complex, care constă în esență în creșterea expresiei unor gene care codifică
molecule pro-inflamatorii și/sau declanșează apoptoza.
AGE sunt filtrate glomerular, recaptate de către celulele tubulare proximale (prin alți
receptori specifici, R1, R2 si R3) și catabolizate (clearance tubular). Acumularea AGE în boala
cronică de rinichi este un mecanism important de producere/întreținere a procesului patogenic renal.
La pacienții cu DZ intensitatea procesului de glicozilare este mult crescută comparativ cu pacienţii
non diabetici, deoarece această reacţie este direct proporţională cu glicemia medie; acumularea unei
cantităţi mai mari de AGE la pacienţii cu BDR comparativ cu pacienţii non diabetici ar putea
explica în bună măsură severitatea mai mare a tabloului clinic la pacienţii cu DZ la acelaşi grad de
deteriorare a functiei renale.
Au fost descrise şi alte căi metabolice prin care hiperglicemia poate produce agravarea
leziunilor specifice BDR: activarea căii poliolilor (sorbitol-fructoză), cresterea expresiei
heparanazei (cu modificarea structurii membranei bazale glomerulare şi creşterea permeabilităţii
acesteia pentru proteine), etc.

8.3.2. Rolul proreninei


Cresterea nivelurilor proreninei plasmatice a fost descrisă la apacienţii cu DZ din stadiile
precoce ale BDR. Există receptori specifici pentru prorenină în mezangiu şi podocite, iar legarea
acestora induce un semnal intracelular de activare a MAPKs (mitogen activated protein kinases);
rolul acestor receptori este probabil de a modula efectele celulare ale angiotensinei II
(proinflamatorii, etc.).

8.3.3. Rolul inflamaţiei/citokinelor


Citokinele, alături de celelalte molecule bioactive (factori de creştere, molecule de adeziune,
etc.) contribuie atât la sindromul inflamator cât și la modificările morfologice si funcționale ale
structurilor glomerulare. VEGF (vascular endothelial growth factor) est un factor de creștere de
origine endotelială, a cărui sinteza este indusă de hiperglicemie și care actionează asupra
microcirculației (crește permeabilitatea microvasculară) și asupra celulelor mezangiale (induce
sinteza de matrix și proliferare mezangială).
TGF-β este o citokină produsă de endoteliile activate dar si de celulele mezangiale, cu
acțiuni comlexe: în stadiile incipiente ale BDR acționează ca mediator al inflamației (chemotactism
pentru Mf și PMN, stimulează sinteza de IL-6 la nivelul ficatului, etc.); în stadiile avansate ale BDR
TGF-β acționează ca agent pro-fibrotic, având o contribuție importantă la trans-diferențierea unor
celule mezangiale în fibroblaste secretante de colagen.

8.4. MANAGEMENTUL TERAPEUTIC AL PACIENŢILOR CU BDR

Obiectivele terapeutice pentru pacienţii cu BDR sunt: identificarea celor cu risc prin
screening-ul pentru MA şi profilaxia progresiei la BDR (macroproteinurie); reducerea ratei de
declin a funcţiei renale; monitorizarea şi optimizarea stării de nutriţie; managementul optim al
factorilor de risc cardiovascular; instituirea terapiei celei mai potrivite de substituţie renală
(transplant renal sau dializă).

8.4.1.Screening-ul MA şi profilaxia progresiei la BDR


Deoarece în prezent este acceptat faptul că MA precede apariţia HTA şi a BDR la pacienţii
cu DZ şi este în acelaşi timp un factor independent puternic predictiv pentru boala cardiovasculară
(BCV) screening-ul pentru detectarea MA la pacienţii cu DZ (populaţie cu risc crescut), care este
indicat în ghidurile KDOQI, este destinat pentru detectarea pacienţilor cu risc pentru ambele
afecţiuni, acest risc fiind mai mare pentru BDR la pacienţii cu T1DZ si respectiv pentru BCV la
pacienţii cu T2DZ.
Metoda de determinare a MA acceptată ca standard internaţional este în prezent HPLC (high
performance liquid cromatography), al cărei principal avantaj este sensibilitatea; acest aspect este
important, deoarece s-a constatat prin studii prospective că niveluri foarte reduse ale MA (de
aproximativ 5µg/min) sunt predictive pentru BCV în anumite populaţii (pacienţi cu HTA). Este
preferabil ca pentru screening să fie utilizată colecţia nocturnă a urinei sau raportul urinar
albumină/creatinină (RAC) din prima micţiune matinală. În cazul utilizării pentru screening a RAC
este necesară corecţia pentru sexul pacienţilor, deoarece pentru pacienţii de sex feminin valorile
normale ale RAC sunt cu aproximativ 50% mai mari.
În prezent ghidurile KDOQI (National Kidney Foundation, USA) recomandă screening-ul
anual al REA la toţi pacienţii cu risc crescut pentru boala cronică de rinichi: pacienţi cu DZ, HTA,
istoric familial de boală renală, vârstă peste 60 de ani, anumite minorităţi etnice. ADA (American
Diabetes Association) recomandă în documentele sale screening-ul anual pentru MA la toţi pacienţii
cu T1DZ cu durata mai mare de 5 ani, iar pentru pacienţii cu T2DZ de la debutul clinic al acestuia.
Rata anuală de progresie a pacienţilor cu T1DZ şi MA trataţi cu IECA la proteinurie clinică
(BDR) este de 6-7%, iar principalii factorri de risc pentru aceastş prrogresie sunt controlul glicemic
precar şi dislipidemia (hipercolesterolemia).
În prezent se consideră că la pacienţii cu T2DZ predicţia riscului cardiovascular prin MA
este comparabilă cu a unui examen ecocardiografic, iar asocierea celor două metode (MA şi
ecocardiografie) creşte de 10 ori acurateţea acestei predicţii.
Recomandările actuale pentru profilaxia progresiei MA la BDR (proteinurie) pot fi
sintetizate astfel:
-introducerea terapiei de renoprotecţie cu IECA, BRA sau asociată;
-controlul cât mai strict al TA, cu valori ţintă de 130-80 mmHg;
-control glicemic intensiv, ţintind o HbA1c < 7%;
-reducerea valorilor LDL-colesterolului la valori <100mg/dl (<70 mg/dl la pacienţii cu BCV
documentată în antecedente);
-managementul adecvat al „dislipidemiei diabetice” (controlul HDL-colesterolului şi al
trigliceridemiei);
-abandonarea fumatului;
-restricţia dietetică de sare sub 3g/zi şi a aportului de lipide animale (saturate),
-terapie antiplachetară.

8.4.2.Reducerea ratei de declin a funcţiei renale


Reducerea ratei de declin a functiei renale (eRFG) este principalul obiectiv terapeutic la
pacienţii cu BDR, în acest sens existând două direcţii de acţiune: reducerea presiunii
intraglomerulare şi menţinerea unui mediu metabolic cât mai fiziologic. Ambele strategii au ca ţintă
„cruţarea” nefronilor restanţi de stressul excesiv, hemodinamic, osmotic si metabolic.
Reducerea presiunii intraglomerulare are scopul de a elimina principala sursă de stress la
nivelul nefronilor restanţi. Hipertensiunea intraglomerulară este produsă iniţial prin efectul
combinat a două mecanisme (care au la origine hiperglicemia persistentă şi creşterea nivelurilor
citokinelor): disfuncţia endotelială (cu producţie inadecvat mărită de NO) si hiperactivarea RAAS
(cu exces tisular de angiotensină II (ATII). Ulterior intervin mecanisme multiple, care se
intercondiţionează generând aşa-numite „bucle de amplificare” patogenice.
Excesul de NO ajuns la nivelul circulaţiei glomerulare induce vasodilataţia arteriolelor
glomerulare, vasodilataţie care rămâne însă „asimetrică”, deoarece arteriolele eferente sunt mai
rezistente la acţiunea NO comparativ cu cele aferente (datorită densităţii mai mari de receptori
ATR1). În aceste condiţii, măsurile terapeutice se vor focusa pe reducerea fluxului sanguin
glomerular fie prin reducerea „inputului” arteriolei aferente (reducerea TA sistemice, scăderea
vasodilataţiei aferente excesive), fie prin creşterea „outputului” arteriolei eferente prin
antagonizarea RAAS (reducerea producţiei de AT II, respectiv blocarea receptorilor ATR1).
Antagonizarea/blocarea RAAS reduce atât TA sistemică cât si tonusul arteriolelor eferente,
scăzând astfel rapid presiunea intraglomerulară; din acest motiv, este posibil ca la începutul
tratamentului sa se înregistreze reducerea RFG (hipertensiunea intraglomerulară funcţioneaza la un
moment dat, în stadiile avansate ale BDR, ca un mecanism compensator pentru menţinerea RFG) şi
creşterea produşilor de retenţie azotată. Acest fenomen nu constituie un motiv pentru întreruperea
tratamentului sau reducerea dozelor, iar RFG va reveni la nivelul iniţial (sau apropiat) după
stabilirea unui nou „set point”.
Tratamentul antihipertensiv are ca ţintă valori de 130/80 mmHg, care sunt tot mai dificil de
obtinut pe măsură ce BDR progresează către insuficienţa renală. Pentru a concepe o terapie de
succes trebuie avut în vedere faptul că marea majoritate a pacienţilor prezintăun grad mai mare sau
mai mic de expansiune volemică, până la anasarcă; în stadiile mai puţin avansate, acest semn nu
este evident, însă rămâne principalul mecanism patogenic al HTA la pacienţii cu BDR.
Din acest motiv, terapia diuretică în vederea restabilirii volemiei normale este foarte
importantă în toate stadiile BDR; în stadiile avansate se utilizează asocieri de diuretice de ansă
(furosemid) cu diuretice saluretice (hidroclorotiazidă, metolazonă), aceste combinaţii având
avantajul de a putea declanşa o diureză semnificativă chiar la valori ale RFG mai mici de 15
ml/min/1,73m2. În stadiile avansate ale BDR diferenţa dintre starea de deshidratare şi cea de
hiperhidratare se „îngustează” datorita scăderii rezervei funcţionale cardiace şi renale, ambele
tulburări fiind la fel de periculoase; în consecinţă, terapia diuretica se va face cu prudenţă (fără a fi
eliminată), cu monitorizarea zilnică a diurezei şi a greutăţii.
Un alt aspect care va trebui tratat cu atenţie este cel al posibilelor tulburări metabolice
secundare induse de diureticele saluretice: hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia,
hipopotasemia.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) au rolul de a reduce producția de
AT II atât în plasmă cât și la nivel tisular, reducând astfel TA sistemică și intraglomerulară. Un efect
important, alături de efectul antihipertensiv este și cel antiproteinuric, care se constituie ca o
reducere a riscului cardiovascular (proteinuria fiind per se o țintă terapeutică) și permite în același
timp monitorizarea cantitativă a efectelor renale ale IECA (renoprotecția).
Conform ghidurilor de bună practică actuale IECA sunt terapia de primă alegere pentru
pacienții cu T1DZ din momentul depistării MA si până în faza terminală a BDR; pentru pacienții cu
T2DZ însă, IECA și-au probat eficiența (în trialuri prospective randomizate) numai în stadiile
precoce ale BDR (înainte de apariția proteinuriei nefrotice și/sau a retenției azotate).
Efectele benefice ale IECA sunt limitate de efectele lor secundare, cele mai frecvente fiind
tusea seacă, hiperkaliemia și hipotensiunea ortostatică. Dintre acestea, apariția ultimelor două este
favorizată net de hipovolemie, care trebuie atent evitată la pacienții cu DZ (în contextul necesității
de a reduce excesul de fluid).
Blocanţii receptorilor de angiotensină ATR1 (BRA, sartani) sunt o clasă relativ nouă de
medicamente antihipertensive, care blochează receptorii de tip 1 ai ATG II, responsabili pentru
efectele pro inflamatorii, vasoconstrictoare şi pro apoptoză ale ATG II (tisulară şi circulantă). BRA
şi-au dovedit eficienţa în studii prospective randomizate efectuate la pacienţi cu T2DZ (RENAAL,
IDTN, IRMA1 şi IRMA2, etc.).
In urma acestor studii recomandarea actuală din ghidurile internaţionale (nivel A) este ca
BRA să fie utilizaţi ca terapie antihipertensivă şi renoprotectoare de prima linie la pacienţii cu
T2DZ (asociate sau nu cu diuretic, în funcţie de starea volemiei). Dacă ţinta de TA (13/80 mmHg)
nu este atinsă prin monoterapie, ceea ce se petrece la majoritatea cazurilor, pentru asocierea unei a
doua medicaţii antihipertensive se vor lua în considerare în ordine, în funcţie de contraindicaţii si
particularităţile clinice ale pacientului: IECA, blocantele canalelor de Ca (non dihidropiridinice),
beta blocantele selective, alfa blocanteele centrale şi periferice, etc.
Asocierea IECA cu BRA (dubla blocada a RAAS) are avantaje importante care sunt asociate
inhibării profunde a efectelor tisulare ale AT II, însă acest tip de terapie se va face cu atenţie pentru
evitarea efectelor secundare (în special hiperpotasemia). Un nivel şi mai avansat de blocare a RAAS
se poate obţine prin utilizarea/asocierea unei noi clase de medicamente, inhibitorii reninei
(aliskiren).
Menţinerea unui mediu metabolic fiziologic este un obiectiv care se referă la
monitorizarea şi corectarea tulburărilor metabolice complexe care însoţesc evoluţia de lungă durată
a DZ, în special după asocierea acestuia cu boala cronică de rinichi.
Managementul dislipidemiei este una dintre direcţiile importante pentru profilaxia
evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu BDR; există de asemenea studii, deși pâna în prezent
evidențele sunt numai de nivelurile B și C, că terapia eficientă a tulburărilor metabolismului lipidic
este corelată cu scăderea ratei de declin a eRFG la pacienții cu BDR.
Trebuie precizat aici că hipercolesterolemia LDL nu face parte în mod specific din tabloul
biologic al sindromului metabolic, nici al T2DZ sau BRC. Cu toate acestea, atunci când este
prezentă, hipercolesterolemia LDL adaugă un procent semnificativ la riscul cardiovascular al
pacienților cu T2DZ; din acest motiv reducerea sa reprezintă un obiectiv terapeutic esențial la acești
pacienți. Valoarea țintă recomandată pentru LDL-colesterol este sub 100 mg/dl la pacienții cu DZ și
chiar sub 70 mg/dl la pacienții cu DZ și evenimente cardiovasculare în antecedente. La această
recomandare trebuie însă făcut un amendament, și anume că în cazul pacienților cu BDR avansată
reducerea „agresivă” a colesterolemiei totale poate fi contraindicată deoarece există studii care arată
că nivelurile reduse ale colesterolemiei totale sunt asociate cu un risc crescut de mortalitate după
inițierea dializei.
În aceste condiții, tilizarea statinelor, care este în principiu indicată pacientilor cu BDR,
trebuie făcuta cu monitorizarea nivelurilor colesterolemiei totale si nu se va insista pentru valori sub
100mg/dl (ale LDL-colesterolemiei) la pacienții cu eRFG sub 30 ml/min. De altfel, singurul studiu
prospectiv randomizat care a avut ca end point efectele terapiei cu statine asupra mortalității la
pacienții dializați nu a reusit sa demonstreze un beneficiu al acestei terapii.
Dislipidemia caracteristică sindromului metabolic, T2DZ și BDR este așa numita formă
„aterogenă”, manifestată prin hipertrigliceridemie, scăderea HDL-colesterolemiei, creșterea
concentrației apoB100, la care se adaugă preponderența izoformelor mici și dense ale LDL (bogate
în apoB). Raportul dintre HDL colesterol și colesterolemia totală este crescut, ceea ce exprimă un
exces de risc coronarian.
Managementul metabolismului fosfo-calcic devine important după scăderea eRFG sub 30
ml/min, când activarea vitaminei D prin hidroxilarea sa renală în poziția 1α devine insuficientă, ca
și eliminarea renală a fosfaților. Hipocalcemia, hiperfosfatemia și scăderea concentrației plasmatice
a calcitriolului (vit D3 activă) progresive induc hiperparatiroidismul secundar care, la rândul său
antrenează modificările osoase destinate corecției: creșterea activității osteoclastice și
demineralizarea substanței osoase. Reducerea în continuare a eRFG și persistența
hiperparatiroidismului produc boala osoasa renală în forma sa cea mai comună, numită osteita fibro-
chistica sau boala osoasă cu turn-over crescut (high turn-over bone disease).
Un alt efect secundar al tulburărilor metabolismului fosfo-calcic îl reprezintă creșterea
riscului cardiovascular, direct proporțional cu produsul Ca (mg/dl) X P (mg/dl); limita superioară
fiziologica a acestui produs est 55. Mecanismul prin care se produce creșterea riscului
cardiovascular la acești pacienți este rigidizarea peretilor vasculari (în special ai arteriolelor) prin
depunerea ectopica de cristale de fosfat de Ca la nivelul tunicii medii a vaselor. Procesul, numit
arterioscleroză sau mediocalcoză (Monckeberg) este caracteristic DZ și BCR, deci este cu atât mai
important la pacienții cu BDR (care au mabele afecțiuni). Factorul patogenetic care moduleaza acest
proces este hiperfosfatemia, care induce un fenomen de trans-diferențiere a miocitelor netede din
pereții vasculari, care secretă osteina, proteina care constituie suportul pentru mineralizare.
Profilaxia riscului cardiovascular la acești pacienți se face prin limitarea aportului dietetic de
fosfat, administrarea de chelatori intestinali ai fosfaților și tratament cu vitamina D 3 activată
(calcitriol). Aportul dietetic de fosfat se poate limita prin eliminarea din alimentație a băuturilor
răcoritoare, scăderea lactatelor (inclusiv brânza proaspătă) si controlul aportului de proteine.
Chelatoarele intestinale de fosfați sunt săruri de Ca, Mg sau Al, în general carbonat, hidroxid
sau acetat, care formează în intestin combinații insolubile cu fosfații alimentari, împiedicând astfel
absorbția acestora. In prezent nu mai sunt utilizate sărurile de Al, din cauza riscului de intoxicație
(manifestată în trecut prin anemie, rahitism vitamino D-rezistent și encefalopatie); cele mai uzuale
chelatoare sunt astăzi acetatul de Ca și unele rășini schimbătoare de ioni (sevelamer, lanthanum
carbonat, etc.).
Terapia cu calcitriol este necesară din stadiul 4 al BCR (eRFG < 30 ml/min), dozele fiind
variabile între 0,25-1μg/zi, urmărindu-se nivelurile calcemiei, fosfatemiei, vitaminei D 3 plasmatice
și parathormonului (iPTH). Supradozarea calcitriolului poate produce hipercalcemie, cu creșterea
consecutivă a produsului CaXP (risc cardiovascular) sau supra- inhibarea secretiei de PTH, care se
manifestă printr-o altă formă a bolii osoase, asemănătoare osteomalaciei si denumită boala osoasă
adinamică sau cu turn-over redus (low turn-over bone disease); aceasta este forma cea mai comună
la pacienții cu DZ.
Metabolismul sodiului și al potasiului sunt în general sever afectate începând cu stadiul 5
al BRC. O minoritate a pacienților cu DZ si BRC stadiul 5 (cei care asociază și nefropatie tubulo-
interstițială cronică) pot prezenta pierederi urinare importante de Na, asemănătoare cu cele din
boala Addison; acești pacienți sunt expuși la riscul de hiponatremii recurente si posibil severe, în
special dacă sunt inițiați pe dializă peritoneală. Există de asemenea pacienți care prezintă
hiporeninemie de la debutul clinic al DZ, iar aceast tulburare se poate asocia cu hipoaldosteronism
(acidoza tubulară tip IV), manifestate prin hiponatremie și hiperpotasemie.
Majoritatea pacienților prezintă în stadiul avansat al BDR retenție de sare și apă, marker de
leziune predominent glomerulară. Aceasta poate impune restricție de Na (sub 2 g/zi) și terapie
diuretică (furosemid 40-120 mg/zi ca doze inițiale).
Utilizarea IECA (în special la pacienții hipovolemici) poate induce hiperpotasemie, care va
putea fi inițial corectată dietetic (prin erducerea fructelor și legumelor din dietă), iar ulterior este
posibil să fie necesară adăugarea unor rășini schimbătoare de ioni (polistiren sulfonat de Na).
Managementul anemiei este una dintre cele mai importante probleme care marchează
evoluţia unui pacient cu BRC, atât din punct de vedere medical cât si socio-economic.Anemia
caracteristică BRC este produsă prin deficitul progresiv de eritropoietină (EPO), hormon
polipeptidic produs de către celulele interstiţiale de tip 1 din medulara renală. EPO acţionează
decisiv la nivelul măduvei hematopoietice determinând diferenţierea eritrocitelor. Este de remarcat
că la pacienţii cu DZ deficitul de EPO se instalează mai precoce şi este mai sever comparativ cu
pacienţii non-diabetici;mecanismele care stau la baza acestei tulburări nu sunt complet cunoscute
dar un rol cert îl joacă neuropatie autonomă şi hipoaldosteronismul hiporeninemic, caracteristice
pacienţilor cu DZ. Un alt factor patogenetic important pentru anemia pacienţilor cu DZ şi BRC este
deficitul cronicombinat de Fe, acid folic şi vitamina B 12, datorat în mare masură tulburărilor de
nutriţie asociate cu DZ de lungă durată.
Prevalenţa anemiei creşte odată cu progresia BRC, 60-70% dintre pacienţii cu BRC st III
(eRFG între 30-59 ml/min) având Hb mai mică decât 12g/dl. Managementul acestui stadiu evolutiv
constă în suplimentarea aportului dietetic cu vitamine (C, B 12, acid folic) şi administrarea de Fe
(oral sau intravenos) până la reconstituirea depozitelor fiziologice de Fe (monitorizate prin
feritinemie, a cărei valoare trebuie să fie mai mare decât 100μg/dl). Dacă valorile Hb continua să
fie mai mici decât 10,5 g/dl dupa optimizarea metabolismului Fe, se iniţiază terapia cu EPO umană
recombinat (EprexR, NeorecormonR), analogi de EPO cu acţiune prelungită (AranespR) sau o clasă
nouă de medicamente numită agenţi stimulatori ai eritropoiezei (ASE). Valorile ţintă ale Hb pentrui
aceşti pacienţi sunt de 12-12,5 g/dl.

8.4.3.Monitorizarea şi optimizarea stării de nutriţie


BDR este o a doua boală cronică, care apare şi evoluează la un pacient care are deja o boală
cronică (diabetul zaharat) cu evoluţie de obicei îndelungată. Din punct de vedere nutriţional,
pacienţii cu boli cronice prezintă risc crescut de denutriţie, risc care este cu atât mai mare pentru
pacienţii cu DZ care dezvoltă boală cronică de rinichi, deoarece ambele boli sunt puternic asociate
cu denutriţia proteică (sindromul „wasting”). Mai mult decât atât, în prezent este recunoscut faptul
că denutriţia proteică, în special forma asociată cu hipoalbuminemie prezentă în momentul iniţierii
dializei este cel mai important factor predictiv pentru mortalitate la pacienţii diabetici. Rezultă deci
că monitorizarea statusului nutriţional al pacientilor cu BDR si profilaxia denutriţiei proteice este
esenţială pentru prognosticul acestor pacienţi.
Recomandările nutriţionale generale pentru pacienţii cu DZ şi BDR făcute de ADA
(American Diabetes Association, 2005) sunt următoarele:
- reducerea aportului proteic din momentul diagnosticului pozitiv al BDR (macroproteinuria)
la 0,7-0,8 g/kgc/zi; odată cu reducerea eRFG sub 60 ml/min (stadiul 3) aportul proteic va fi redus la
un minimum de 0,6 g/kgc/zi (limita de „securitate proteică”);
- sursele de glucide vor fi cerealele integrale, legumele, fructele şi lactatele semidegresate;
cu privire la efectele glucidelor din alimentaţie asupra glicemiei, la acesti pacienţi este mai
important aportul cantitativ (raţia calorică) decât sursele de glucide sau tipul acestora;
- se recomandă un aport total de fibre alimentare (solubile şi insolubile) de aproximativ 30
g/zi;
- aportul de sare de bucătărie va fi de aproximativ 6,5g/zi pentru pacienţii fără hipertensiune
arterială sau cu hipertensiune uşoară/moderată; acesta aport va fi redus la pacienţii hipertensivi;
- consumul moderat de alcool este permis (maximum două „băuturi”/zi la bărbaţi şi una la
femei), dar numai odată cu alimentele (pentru profilaxia hipoglicemiilor);
- în general (dacă nu există indicaţii specifice) nu sunt necesare suplimentele alimentare
(vitamine, minerale, acizi grasi, etc.).
În ce priveşte evaluarea/intervenţia nutriţională, locul acesteia în managementul pacienţilor
cu BDR este dat de răspunsul la două chestiuni:
- în ce măsură contribuie factorii nutriţionali la determinarea ratei de progresie a BDR;
- în ce măsură este necesară intervenţia medicală nutriţională la un pacient cu BDR
avansată.
Relaţia dintre nutriţia pacienţilor şi rata de progresie a BDR este delimitată de evoluţia
mai multor factori patogenetici (care s-a dovedit că au o contribuţie la această progresie):
- hipertensiunea arterială;
- proteinuria;
- fumatul;
- controlul metabolic (glicemic);
- dislipidemia;
-aportul dietetic de proteine.
Dintre factorii de mai sus, cea mai semnificativă relatie o au hipertensiunea arterială,
proteinuria, aportul dietetic de proteine şi controlul metabolic (glicemic).
Hipertensiunea arterială (HTA) este cel mai important factor independent implicat în
patogeneza progresiei BDR la stadiul său final (end stage renal disease, ESRD, necesitatea dializei
sau transplantului renal). Reducerea aportului dietetic de sare sub 6,5g/zi este indicată şi necesară
deoarece pe de o parte facilitează efectul terapiei diuretice si previne efectele adverse ale acesteia
(hipokaliemia) iar pe de altă parte augmentează efectul antiproteinuric al terapiei antihipertensive
indicate (IECA şi/sau BRA).
Ţinta terapeutica de TA indicată în prezent pentru pacienţii cu BDR este de 130/80 mmHg.
S-a demonstrat în ultimii ani că atât valorile mai mari de 140/85 mmHg cât şi cele mai mici de
125/75 mmHg sunt asociate cu risc de mortalitate la aceşti pacienţi.
Proteinuria este considerată în prezent ca fiind per se toxică renal („nefrotoxină”),
reprezentând în consecinţă o ţintă terapeutică (IECA, BRA) şi fiind monitorizată ca atare. S-a
constatat că efectul antiproteinuric al medicaţiei este facilitat de reducerea aportului dietetic de
proteine.
Aportul dietetic de proteine este o problemă controversată, deoarece un studiu randomizat
important (Modifications of Diet in Renal Diseases, MDRD), efectuat pe pacienţi non diabetici, a
arătat că reducerea aportului dietetic de proteine la 0,6 g/kgc/zi (limita de „securitate proteică”) a
avut efecte neglijabile în ce priveşte întârzierea „morţii renale” (iniţierea dializei), respectiv
scăderea ratei de declin a eRFG.
Totuşi, mai multe studii mai mici, efectuate pe subiecţi cu DZ, au arătat scăderi ale
declinului RFG, precum şi efecte antiproteinurice semnificative ale scăderii aportului dietetic de
proteine în jurul valorii de 0,6 g/kgc/zi.
Majoritatea autorilor consideră ca reducerea aportului dietetic de proteine la 0,7-0,8 g/kgc/zi
la pacienţii cu BDR este utilă, cu condiţia evitării denutriţiei proteice („wasting”).
Controlul metabolic (glicemic), evaluat prin HbA1c, este corelat cu rata de progresie a BDR
pentru toate nivelurile TA. De asemenea, un control glicemic optim este important şi din alte
motive; astfel, hiperglicemia este însoţită de translocarea potasiului din lichidul intra- către cel
extracelular (mecanism care tinde să compenseze ieşirea apei din celulă în urma hiperosmolarităţii
extracelulare induse de hiperglicemie), iar hiperpotasemia poate deveni periculoasă în condiţiile
unei rate renale deficitare de eliminare a potasiului.
Un alt mecanism alterat la pacienţii cu BDR este eliminarea urinară a excesului glucoză din
sânge (glucozuria);capacitatea rinichiului de a elimina această glucoză este diminuată datorită
numărului scăzut de nefroni funcţionali şi din acest motiv decompensarea hiperglicemică se poate
solda cu stări hiperosmolare cu gravitate variabilă, până la coma hiperosmolară.
Dislipidemia reprezintă un factor de risc potenţial/ipotetic pentru pacienţii cu BDR, fiind
asociată în studii prospective cu rata accelerată de declin a funcţiei renale. De asemenea, deşi s-a
demonstrat că dietele bogate în lipide (în special saturate) sunt corelate cu creşterea ratei de
progresie a BDR, reciproca (demonstrarea beneficiului renal datorat dietelor hipolipidice) nu a fost
încă demonstrată convingător.

Intervenţia medicală nutriţională la pacienţii cu BDR are următoarele


componente/obiective de management:
- menţinerea unui control metabolic/glicemic optim;
- controlul tensiunii arteriale;
- prevenirea malnutriţiei.
Menţinerea controlului glicemic optim este o problemă complicată dacă masa nefronică
este semnificativ redusă, deoarece clearance-ul insulinei, atât renal cât şi extrarenal sunt
corespunzător diminuate; acest proces, care creşte riscul de hipoglicemii, are loc atât la pacienţii cu
T1DZ (pentru insulina exogenă administrată terapeutic) cât şi la pacienţii cu T2DZ (pentru insulina
endogenă).
Alţi factori care influenţează efortul de obţinere a echilibrului metabolic la aceşti pacienţi
sunt: inapetenţa progresivă până la anorexie (caracteristică sindromului uremic dar şi gastropatiei
neuropatice diabetice, hiperleptinenemiei, etc.); tulburările neuropatice de digestie/absorbţie;
depresie, spitalizările repetate, etc.
Majoritatea antidiabeticelor orale din clasa sulfonilureicelor, cu excepţia gliquidonei
(GlurenormR) sunt eliminate prin urină, deci se acumulează în caz de boală renală avansată
producând hipoglicemii uneori grave, aşa cum se întâmplă în cazul glibenclamidei.
Pe de altă parte, la pacientii cu BDR avansată a fost descrisă şi agravarea insulinorezistenţei
periferice, aspect datorat probabil acumulării unor molecule dializabile cu greutate moleculară de
2000-10000 Da, care au fost denumite „molecule medii” şi fac parte din familia „toxinelor
uremice”. Un exemplu de astfel de molecule sunt AGE (produşii finali ai glicozilării avansate),
apăruţi din oxidarea lentă a compuşilor Amadori (care rezultă la rândul lor din reacţia non
enzimatică dintre glucoză si grupările amino ale proteinelor).
Cele două tendinţe opuse, insulinorezistenţa agravată şi scăderea clearance-ului insulinei (cu
prelungirea activităţii acesteia) evoluează „asimetric”, astfel încăt la un pacient individual este
dificil de afirmat care dintre aceste două fenomene este prevalent la un moment dat. Din acest
motiv, obtinerea echilibrului glicemic la aceşti pacienţi este posibilă numai prin monitorizarea
„strânsă” a glicemiilor.
Acurateţea evaluării echilibrului glicemic prin intermediul HbA1c (hemoglobina
glicozilată) la pacienţii cu BDR avansată poate fi afectată de înglobarea în procentul final alături de
Hb glicozilată şi a Hb carbamilate; un alt potenţial factor de eroare este anemia, deoarece la niveluri
ale Hb sub 9-10 g/dl valorile HbA1c sunt artefactual modificate.
Controlul tensiunii arteriale se realizează în majoritatea cazurilor prin restricţia dietetică de
Na, care se face progresiv în funcţie de valorile tensiunii arteriale, aşa cum am arătat mai sus.
Restricţia excesivă de sare, mai ales în asociere cu terapia diuretică se poate solda cu
hipovolemie.Sindromul hipovolemiei cuprinde hipokaliemie, alcaloză metabolică (creşterea
bicarbonatului seric actual şi scăderea presiunii CO2), creşterea acidului uric şi tendinţa de creştere a
produşilor de retenţie azotată.
Hipovolemia este în mod particular periculoasă la pacienţii cu DZ de lungă durata şi BDR,
care prezintă cu mare probabilitate hipertrofie ventriculară stângă şi neuropatie diabetică autonomă
severă. Astfel, deoarece un ventricul îngroşat este mai puţin compliant, acesta necesită o presiune de
umplere mai mare iar hipovolemia se poate menifesta prin fenomene de insuficienţă ventriculară; de
asemenea, neuropatia autonomă cardiovasculară severă poate agrava aceste manifestări la trecerea
în ortostatism prin hipotensiune ortostatica şi împiedicarea reacţiei reflexe de creştere a frecvenţei
cardiace.
Alt efect secundar al restricţiei dietetice excesive de sare în contextul terapiei diuretice şi a
unor pierderi crescute de Na prin urină („nefrita” cu pierdere de sare, descrisă la aproximativ 50-
60% dintre pacienţii cu BDR avansată) este hiponatremia; aceasta este o complicaţie potenţial
severă şi dificil de tratat, care poate conduce la leziuni cerebrale ireversibile (demielinizare
mezencefalo-pontină).
Prevenirea malnutriţiei, în special a pierderii de masă musculară („wasting syndrome”)
poate fi considerată principala provocare în cadrul managementului complex al unui pacient cu
BDR avansată, deoarece ambele afecţiuni cronice prezente la aceşti pacienţi (DZ si boala cronică de
rinichi) aduc un risc de denutritie proteică.
Denutriţia proteică asociată DZ de lungă durată, care se agravează semnificativ începând cu
asocierea BDR clinice (macroproteinuria), se produce prin mecanisme patogenetice
concurente/sinergice care au fost bine documentate în literatura de specialitate din ultimii ani.
1. Deficitul de activitate insulinică, absolut sau relativ, este asociat cu creşterea ratei de
degradare (catabolism) a proteinelor musculare şi creşterea ratei de oxidare a aminoacizilor; din
acest punct de vedere se poate considera că DZ (în special cel de tip 1) este o boală hipercatabolică.
Odată cu dezvoltarea BDR avansate, menţinerea unui echilibru metabolic optim devine mult mai
dificilă, aşa cum am arătat mai sus, ceea ce agravează starea de hipercatabolism proteic.
2. Deficitul de aport proteic şi caloric, care are cauze multiple: neuropatia autonomă
digestivă (gastropareza evoluează cu inapetenţă până la anorexie), tulburările de masticaţie
(datorate parodontopatiei cronice, cu edentaţie progresivă), tulburările de deglutiţie (neuropatia
autonomă, boala de refluxc gastro-esofagian), starea socio-economică precară (pacienţi vârstnici,
dezinserţie familială, pauperitate), depresia psihică, etc. BDR adaugă la aceste mecanisme pirderile
urinare de proteine, gastropatia uremică şi pierderea funcţiilor metabolice ale rinichiului
(neoglucogeneza, sinteza de aminoacizi, etc.).
3. Sindromul inflamator subclinic este anterior chiar debutului DZ şi este caracterizat prin
creşterea nivelurilor citokinelor pro-inflamatorii, dintre care cele mai importante sunt interleukinele
(IL-1α şi IL-6) şi factorul de creştere şi transformare β (TGF-β). Aceste molecule bioactive au
numeroase efecte asupra metabolismului, dintre care cele mai importante sunt: anorexia, scăderea
sintezei hepatice de albumine şi creşterea ratei de catabolism proteic.
In anul 2003 a fost adoptat un consens international prin care au fost definite două tipuri de
malnutriţie asociate cu boala cronică de rinichi: malnutriţia de tip 1 („uremic-indusă”) şi malnutriţia
de tip 2(„citokin-dependentă”). Caracteristicile celor două tipuri sunt diferite (tabel), ca şi
atitudinea terapeutică/profilactică: astfel, în cazul tipului 1 denutriţia poate fi evitată/corectată prin
monitorizare şi suport nutriţional corecte, pe când tipul 2 nu este influenţat de aport decât în mică
măsură, în cazul său fiind necesară eliminarea focarului sau a „trigger”-ului inflamator.
În acest context trebuie discutată oportunitatea instituirii dietelor hipoproteice la pacienţii cu
BDR. Aceste diete nu sunt sigure decât în cazul menţinerii unui aport caloric adecvat (ridicat, de
peste 30 kcal/kgc/zi); s-a constatat însă că acest lucru este dificil de menţinut în practică deoarece
pacienţii au tendinţa de a-şi reduce şi aportul caloric odată cu cel proteic. Acest fenomen duce la
negativarea balanţei azotate prin utilizarea proteinelor endogene în scop energetic, deci la pierderea
de masă musculară (wasting syndrome); diagnosticul se stabileşte prin monitorizarea concentraţiilor
sanguine şi urinare ale ureei.
Alti markeri biochimici ai stării de nutritie, cum este albuminemia, trebuie interpretaţi în
contextul sindromului inflamator: hipoalbuminemia este un factor de prognostic nefavorabil, în
special după iniţierea terapiei de substituţie renală. Dacă scăderea albuminemiei este însoţită de
cresterea markerilor de inflamaţie (proteina C-reactivă, fibrinogenul, etc.), aşa cum se întâmplă de
obicei, atunci este vorba cu mare probabilitate despre malnutriţia de tip 2 (inflamatorie), în care
creşterea aportului caloric şi proteic au efecte minime sau absente. Dacă însă markerii de inflamaţie
sunt în limite normale (sau apropiate) atunci diagnosticul patogenetic este de malnutriţie de tip 1, iar
intervenţia medicală nutriţională corectoare este indicată şi dă de regulă rezultate bune.
Instituirea terapiei de substituţie renală prin dializă peritoneală sau hemodializă poate avea
de asemenea un efect de prevenire a denutriţiei în context non-inflamator.
8.4.5.Instituirea terapiei de substituţie renală
Este recomandabil ca pacienţii cu DZ sa fie trimişi pentru consult nefrologic de specialitate
când se depistează pentru prima dată macroproteinuria (> 0,5 g/24h), moment socotit „the point of
no return” în evoluţia bolii renale diabetice. Obiectivele primei evaluări nefrologice vor fi de
estimare a functiei renale (eRFG) si de a elimina, în măsura în care este posibil, existenţa unei alte
cauze de BRC în afara DZ. Dacă investigaţiile de rutină biologice şi imagistice nu pot tranşa acest
diagnostic, în special în cazul unei simptomatologii atipice (hematurie, piurie, absenţa retinopatiei
diabetice) atunci se indică puncţia biopsie renală în scop diagnostic.
Următoarele consultaţii nefrologice (de regula programate anual) au rolul de a monitoriza
rata de declin a funcţiei renale şi de a institui măsurile terapeutice pentru reducerea la minimum a
acesteia (Tabel). Odată cu dezvoltarea sindromului de retenţie azotată (creatininemia serică mai
mare de 1,5 mg/dl), ritmul consulturilor nefrologice va creşte (trimestrial, apoi lunar), urmând ca la
valori mai mari de 5 mg/dl ale creatininemiei să se instituie terapia de substituţie renală cronică.
Hemodializa cronică (HD) este cea mai frecvent utilizata dintre metodele de substituție
renală (75-90% dintre pacienții prevalenți) și constă în epurarea extracorporeală a sângelui prin
intermediul unei membrane semipermeabile și a unui lichid cu compoziția cunoscută (dializant).
HD necesită efectuarea unui acces vascular de tip fistulă arterio-venoasă și este o metodă
discontinuă (de regula constă în trei ședințe săptămânale a câte 4-6 ore).
Dializa peritoneală (DP) este o metodă care utilizează pentru dializă membrana peritoneală
a pacientului și ca dializant un lichid care se introduce prin intermediul unui cateter inserat
chirurgical în cavitatea peritoneală. Doza standard pentru DP este de 8-10 l/zi, de obicei introdusă în
patru schimburi a câte 2-2,5 l (dializă peritoneală continuă ambulatorie-DPCA).
Transplantul renal (TxR) este cea mai fiziologică metodă de subsituție a funcțiilor renale,
rezultatele fiind sensibil egale în materie de supraviețuire între pacienții cu și cei fără DZ (spre
deosebire de terapiile dialitice, unde prognosticul pacienților cu Dz este net mai nefavorabil).
Avantajele și dezavantajele fiecăreia dintre metodele de substituție renală sunt redate în
tabel.