Acasa > Reviste > Farmacist.

ro > Abordarea terapeutică a dislipidemiilor, principalul factor cauzator al aterosclerozei

FARMACOLOGIE

Abordarea terapeutică a dislipidemiilor,

principalul factor cauzator al aterosclerozei
Therapeutic approach to dyslipidemias, the main
cause of atherosclerosis
As. Univ Cristina Daniela Marineci, Prof. Univ. Dr. Cornel Chiriţă

First published
published: 30 septembrie 2018
Editorial Group
Group: MEDICHUB MEDIA
DOI
DOI: 10.26416/FARM.183.3.2018.1959

Abstract
Cardiovascular diseases kill more than 4 million people annually in Europe.
Atherosclerosis is the main cause of fatal cardiovascular events. The risk of
atherosclerosis is higher as the plasma cholesterol level increases. In order to
reduce the cardiovascular risk, the decrease in the LDL-C fraction is the main
objective of therapeutic intervention in lipid metabolism. Statins are the first
choice medication for lowering LDL-C. Other newer therapeutic options may be
added to statins in severe hypercholesterolemia such as familial
hypercholesterolemia. Fibrates are used in high-triglyceride dyslipidemias.
Keywords

cardiovascular risk, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, statins, fibrates

Rezumat

Bolile cardiovasculare ucid anual în Europa peste 4 milioane de oameni.

Ateroscleroza este principala cauză de evenimente fatale cardiovasculare.
Riscul de ateroscleroză este cu atât mai mare cu cât nivelul plasmatic al
colesterolului este mai mare. În vederea scăderii riscului cardiovascular,
scăderea fracţiunii LDL-C este principalul obiectiv al intervenţiei terapeutice în
metabolismul lipidic. Statinele sunt medicaţia de primă alegere pentru scăderea
LDL-C. Alte variante terapeutice mai noi pot fi adăugate statinelor în
hipercolesterolemii severe, aşa cum este hipercolesterolemia familială. Fibraţii
sunt folosiţi în dislipidemii cu nivel crescut al trigliceridelor.
Cuvinte cheie

risc cardiovascular dislipidemie hipercolesterolemie hipertrigliceridemie statine fibraţi

AGL: Acizi graşi liberi; CT: Colesterol total; CV: Cardiovascular; HLD:
Lipoproteine cu densitate mare (high-density lipoprotein); HMC-CoA: 3-hidroxi-
3-metilglutaril-coenzima A; IDL: Lipoproteine cu densitate intermediară
(intermediate-density lipoprotein); LDL: Lipoproteine cu densitate mică (low-
density lipoprotein) ; LPL: Lipoproteinlipaza ; PCSK9: Proproteină convertază
subtilisin/kexin tip 9; TG: Trigliceride ; VLDL: Lipoproteine cu densitate foarte
mică (very low-density lipoprotein)

Metabolismul lipidelor
Fiziopatologia dislipidemiilor
Lipidele au roluri fiziolgice importante. Trigliceridele sunt forma de stocare a
energiei în celulele adipoase şi muşchi. Colesterolul intră în componenţa
membranei celulare şi participă la sinteza hormonilor steroizi
(glucocorticosteroizii, hormonii sexuali), acizilor biliari şi a altor substanţe cu rol
în semnalizarea celulară(1).
Trigliceridele şi colesterolul sunt lipidele al căror metabolism dereglat conduce
la apariţia celor mai multe patologii în care sunt implicate lipidele. O scurtă
discuţie despre metabolismul acestora permite înţelegerea afecţiunilor
generate şi a modului în care se poate interveni farmacologic la aceste niveluri.
Trigliceridele şi colesterolul sunt fie absorbite din surse alimentare (calea
exogenă de metabolism lipidic), fie sintetizate în ficat (calea endogenă a
metabolismului lipidic). Lipidele sunt hidrofobe şi insolubile în sânge; transportul
în sânge are loc prin înglobarea lipidelor în lipoproteine, care se clasifică în
funcţie de dimensiune şi densitate (dată de raportul dintre lipide şi proteine).
Lipoproteinele au exprimate la suprafaţă apoproteine (apolipoproteine), care
sunt cofactori sau liganzi pentru enzimele implicate în metabolismul lipidic(1).
Metabolismul lipidelor exogene (alimentare)
Lipidele alimentare sunt alcătuite 95% din TG, restul fiind reprezentat de
fosfolipide, AGL, colesterol esterificat şi vitamine liposolubile. TG sunt
transformate în tubul digestiv în monogliceride şi AGL, iar colesterolul este
dezesterificat. După absorbţia în enterocite, monogliceridele şi AGL formează
din nou TG, care sunt asamblate împreună cu colesterolul în chilomicroni
chilomicroni, cele
mai mari lipoproteine. Chilomicronii ajung pe cale limfatică în circulaţia sangvină
şi sunt transportaţi în ţesutul adipos şi muşchi, unde lipoproteinlipaza activată
de apoproteina C-II prezentă în chilomicroni converteşte TG din aceştia în AGL
şi glicerol, care sunt preluaţi de adipocite şi celule musculare, furnizându-le
energie. Chilomicronii bogaţi în colesterol rezultaţi după hidroliza TG sunt
denumiţi chilomicroni remanenţi şi sunt transportaţi înapoi spre ficat, unde sunt
metabolizaţi(1).
Metabolismul lipidelor endogene
Lipoproteinele transportă cantităţi diferite de TG şi colesterol; ele circulă
continuu prin plasmă atât timp cât conţin TG nepreluate de ţesuturile periferice
sau până sunt metabolizate de ficat(1).
În ficat se sintetizează VLDL
VLDL, care transportă TG (provenite din chilomicronii
remanenţi şi din AGL din plasmă) şi colesterolul către ţesuturile periferice. VLDL
conţin la suprafaţa lor apoproteina B-100, prin intermediul căreia lipoproteinele
se leagă de receptorii hepatici pentru LDL. VLDL conţin pe suprafaţa lor şi
apoproteina C-II, care activează LPL, cu hidroliza TG(1).
În urma hidrolizei TG din VLDL sub acţiunea LPL, se formează IDL
IDL, care sunt fie
epurate de ficat, fie transformate sub acţiunea lipazei în LDL LDL, lipoproteinele
care conţin cea mai mare cantitate de colesterol şi care exprimă în continuare la
suprafaţa lor apoproteina B-100(1).
Aproximativ jumătate din LDL este epurat în ficat, mediat de apoproteina B-100
şi receptorii hepatici pentru LDL. Restul de LDL este preluat de receptori
extrahepatici de tip scavenger, dintre care cei mai importanţi din punct de
vedere fiziopatologic se află la nivelul monocitelor şi macrofagelor. Monocitele
bogate în LDL oxidat migrează subendotelial, unde se transformă în macrofage,
care înglobează suplimentar LDL oxidat şi formează celulele spumoase care
intră în structura plăcii de aterom.
În hipertrigliceridemii sau în rezistenţa la insulină, receptorii hepatici pentru LDL
devin incompetenţi; LDL circulă mai mult prin organism, gradul lor de oxidare
creşte, iar contactul cu endoteliul vascular se prelungeşte. Efectul aterogenic al
acestor LDL mici şi dense este astfel mai mare(1).
În ceea ce priveşte riscul aterogen, dintre LDL se disting lipoproteinele (a), care
conţin apoproteina (a). Acestea conţin regiuni similare plasminogenului, regiuni
despre care se crede că inhibă fibrinoliza, predispunând la tromboză(1).
HDL sunt lipoproteine sintetizate în ficat şi enterocite şi care iniţial nu conţin
colesterol. Rolul principal al HDL este antiaterogenic. HDL preia colesterolul din
ţesuturile periferice şi de la alte lipoproteine şi îl transportă către alte celule care
au nevoie de colesterol şi mai ales către ficat, care epurează colesterolul.
Ieşirea colesterolului liber din celule se face cu ajutorul unui transportor
dependent de ATP (ABCA1 – ATP-binding cassette transporter A1), care
împreună cu apoproteina A-1 formează HDL nascente. Colesterolul liber din
aceste HDL nascente este esterificat apoi cu ajutorul enzimei LCAT (lecitin-
colesterol acil transferaza), cu formarea HLD mature.
Tipuri de dislipidemii
Dislipidemiile se pot clasifica în funcţie de lipoproteinele al căror metabolism
este afectat şi, în consecinţă, în funcţie de fracţiile lipidice cu valori peste cele
normale.

Tabelul 1. Tipuri de dislipidemii

Hiperlipidemia secundară poate fi o consecinţă a altor afecţiuni (diabet zaharat,

alcoolism, sindrom nefrotic, insuficienţă renală cronică, hipotiroidism, boală
hepatică) sau a administrării de medicamente (corticosteroizi, estrogeni,
diuretice tiazidice, betablocante, izotretinoină, tamoxifen, ciclosporină şi
inhibitori de protează, fenotiazine şi antipsihotice de a doua generaţie). Formele
secundare sunt tratate, dacă este posibil, prin corectarea cauzei de bază(2,3).
Ateroscleroza
Ateroscleroza este caracterizată de depuneri de plăci de aterom pe pereţii
interni ai arterelor de dimensiuni medii şi mari, cu îngroşarea peretelui arterial şi
cu pierderea elasticităţii acestuia. Ateroscleroza este principala cauză de
mortalitate la nivel global, deoarece este principalul cauzator de evenimente
cardiovasculare fatale(4).
Placa de aterom conţine lipide, celule inflamatorii, celule musculare netede şi
ţesut conjunctiv care alcătuieşte o matrice celulară în care pot fi înglobaţi trombi
şi depozite de calciu(4).
În prezent, se consideră că toate stadiile aterosclerozei sunt un răspuns
inflamator specific, mediat de citokine, la lezarea endoteliului vascular. Anumite
zone din arborele circulator, acolo unde curgerea sângelui este turbulentă, sunt
mai predispuse la a dezvolta leziuni aterosclerotice, deoarece la aceste niveluri
scade formarea oxidului de azot vasodilatator şi antiinflamator şi creşte
formarea moleculelor de adeziune, care recrutează şi leagă celule inflamatorii.
Acelaşi efect îl au şi factorii de risc ai aterosclerozei (dislipidemie, diabet, fumat,
HTA), stresul oxidativ, angiotensina II, infecţiile şi inflamaţiile sistemice(4).
Urmarea acestor evenimente este aderarea monocitelor şi a celulelor T la
nivelul endoteliului vascular şi migrarea lor la nivel subendotelial, unde întreţin
un proces inflamator. Monocitele se transformă în macrofage. LDL şi VLDL sunt
şi ele captate şi se oxidează subendotelial, formând, după înglobarea în
macrofage, celulele spumoase, care generează striurile lipidice, prima leziune
aterosclerotică ce se poate observa. Citokinele proinflamatorii formate de
macrofage continuă să recruteze celule musculare din peretele vasului de
sânge, a căror multiplicare este apoi favorizată de diferiţi factori. La nivelul plăcii
de aterom creşte producţia de matrice extracelulară densă. Placa de aterom
capătă astfel un înveliş fibros, la nivelul căruia poate apărea un proces de
calcifiere similar celui care se petrece în os(4).
Plăcile de aterom pot fi stabile sau instabile. Plăcile stabile pot creşte sau
regresa lent în timp; devin simptomatice când determină stenoză. Plăcile
instabile se pot rupe spontan, producând tromboză acută, ocluzii şi infarcte.
Plăcile se rup cu atât mai repede cu cât învelişul fibros al plăcii este mai puţin
bogat în colagen; citokinele proinflamatoare scad depunerea colagenului la
nivelul capsulei fibroase, iar diferite enzime degradează structurile care conferă
rezistenţă plăcii(4).
Riscul cardiovascular
Factorii de risc cardiovascular (CV) permit evaluarea şanselor ca un pacient să
sufere un eveniment cardiovascular fatal sau nonfatal într-o anumită perioadă(3).

Tabelul 2. Recomandări dietetice pentru scăderea LDL-C şi pentru îmbunătăţirea profilului lipidic(3)

Ghidul ESC/EAS de management al dislipidemiilor din 2016 consideră că

următoarele categorii de pacienţi au un grad de risc cardiovascular foarte mare
şi că în cazul lor este necesară gestionarea activă a tuturor factorilor de risc,
fără alte estimări suplimentare ale riscului:
pacienţii cu boală cardiovasculară diagnosticată
antecedente de infarct acut de miocard;
antecedente de sindrom coronarian acut;
revascularizare coronariană (intervenţie coronariană percutanată,
bypass aortocoronarian);
accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu;
boală arterială periferică;
pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau 2;
pacienţi cu niveluri foarte ridicate ale factorilor de risc individuali;
pacienţii cu boală renală cronică(3).
Pentru toţi ceilalţi pacienţi este necesară estimarea riscului cardiovascular total,
pe baza unor algoritmi acceptaţi, cum ar fi diagramele SCORE.
Pentru calcularea riscului cardiovascular sunt disponibile pagini de internet ale
societăţilor de cardiologie din România sau din Europa. Varianta în limba
română poate fi găsită la http://www.heartscore.org/ro_RO/access-heartscore.
Varianta în engleză (actualizată) poate fi accesată la adresa
http://www.heartscore.org/en_GB/access.
Prevenţia bolilor cardiovasculare. Reducerea riscului cardiovascular
Schimbări terapeutice ale stilului de viaţă
Primele măsuri care se iau când se identifică riscul cardiovascular sunt
schimbările terapeutice în stilul de viaţă. Aceste schimbări terapeutice se referă
la:
reducerea aportului de grăsimi saturate şi a colesterolului;
folosirea unor alimente care conţin nutrienţi care scad LDL-C (stanoli şi
steroli din plante, fibre solubile);
scăderea în greutate;
activitate fizică(5).
Schimbările terapeutice ale stilului de viaţă pot să evite sau să întârzie
necesitatea terapiei medicamentoase, să favorizeze efectele medicamentelor
care scad LDL-C şi să permită folosirea de doze mai mici.
Dieta
Există dovezi puternice care arată că alimentaţia poate influenţa aterogeneza
direct sau prin intervenţia asupra factorilor de risc tradiţionali (lipidele
plasmatice, tensiunea arterială sau glicemia)(3).
Renunţarea la fumat
Renunţarea la fumat are beneficii clare asupra riscului global CV. Renunţarea la
fumat este una dintre metodele cele mai eficiente de creştere a HDL-C(6).
Foştii fumători trebuie să aibă o atenţie deosebită, pentru a preveni creşterea în
greutate.
Activitatea fizică şi scăderea în greutate
Reducerea greutăţii corporale, chiar dacă este modestă (5-10% din greutatea
corporală bazală), îmbunătăţeşte profilul lipidic şi afectează în mod favorabil
ceilalţi factori de risc CV frecvenţi la dislipidemici. Un efect hipolipemiant mai
pronunţat apare când scăderea în greutate este mai relevantă, cum se petrece
la pacienţii cu obezitate severă care suferă o intervenţie chirurgicală
bariatrică(3).
Scăderea în greutate poate fi realizată prin reducerea consumului de alimente
cu conţinut caloric mare, care să determine un deficit caloric zilnic de 300-500
kcal(3).
Activitatea fizică trebuie să fie regulată şi de o intensitate adaptată fiecărui
pacient în parte. Pacienţii supraponderali sau obezi trebuie să facă exerciţii
fizice de intensitate moderată.
Scăderea LDL-colesterolului
Se consideră că fiecare scădere cu 1% a nivelului LDL este asociată cu o
scădere de 1% a şansei de eveniment cardiovascular(7).

Tabelul 3. Strategiile de intervenţie asupra lipidelor în funcţie de riscul cardiovascular total şi de nivelul
LDL-C(3)

Cu cât e mai mare scăderea LDL-C, cu atât e mai mare scăderea riscului CV.
Până în prezent nu a fost definit un nivel minim al LDL-C sub care beneficiul
terapeutic dispare sau apar vătămări(3).
Decizia de a începe tratament medicamentos antihiperlipidemic se ia în funcţie
de riscul cardiovascular total şi de nivelul plasmatic al LDL-C.
Obiective şi ţinte de tratament în prevenţia cardiovasculară
Conform Ghidului ESC/EAS de management al dislipidemiilor din 2016, pentru o
prevenţie CV corespunzătoare trebuie luate următoarele măsuri:
niciun fel de expunere la nicio formă de fumat
dieta trebuie să fie săracă în grăsimi saturate şi să se bazeze pe cereale
integrale, legume, fructe şi peşte;
în fiecare săptămână, se recomandă 2,5-5 ore de activitate fizică
intensă (sau între 30 şi 60 de minute în fiecare zi);
greutatea corporală trebuie menţinută la valori care să furnizeze un
indice de masă corporală între 20 şi 25 kg/m2, cu o circumferinţă a
şoldurilor sub 94 cm la bărbaţi şi 80 cm la femei;
tensiunea arterială trebuie menţinută la valori sub 140/90 mmHg (sau
mai mică la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 sau alţi pacienţi cu risc
mare, care tolerează tratament antihipertensiv cu mai multe medicamente);
scăderea LDL-C este principalul obiectiv. Non-HDL-C este considerat
obiectiv secundar. HLD-C şi TG nu sunt considerate ţinte ale tratamentului
antidislipidemic, dar valori mai mari ale HDL-C indică risc CV mai mic.
Abordarea europeană a tratamentului dislipidemiilor diferă de abordarea
americană. Ghidurile americane actuale recomandă folosirea statinelor de
intensităţi diferite în funcţie de gradul de risc al pacientului, fără a indica
valori‑ţintă ale LDL-C(8).

Tabelul 4. Ţinte ale tratamentului dislipidemiilor, după Ghidul ESC/EAS din 2016(3)

Experţii europeni consideră că folosirea obiectivelor de tratament, adaptate la

nivelul total al riscului CV, poate facilita aderenţa la tratament şi comunicarea
pacient-medic. În acelaşi timp, utilizarea ţintelor de tratament permite o
abordare obiectivă a managementului dislipidemiilor, permiţând monitorizarea
tratamentului(3).

Tabelul 5. Clasificarea statinelor în funcţie de mărimea efectului de reducere a DLD-C şi indicaţiile

statinelor, conform ghidurilor americane (ACC/AHA) din 2013(3)

Medicamente folosite în dislipidemii

Statine
La toţi pacienţii hipertensivi cu boală cardiovasculară stabilită sau cu un risc de
mortalitate de cauză cardiovasculară la 10 ani estimat la peste 5% (pe baza
diagramei SCORE) trebuie luată în considerare terapia cu statine. Considerând
eficacitatea, uşurinţa în administrare care favorizează o bună aderenţă la terapie
şi profilul farmacotoxicologic, statinele sunt cea mai potrivită formă de
monoterapie şi sunt cost-eficiente pentru pacienţii cu boală coronariană şi
pentru prevenţia primară în cazul celor cu multipli factori de risc(5).
Statinele sunt analogi structurali ai HMC-CoA şi inhibă enzima HMC-CoA
reductaza, o enzimă-cheie implicată în sinteza colesterolului. Statinele
determină o creştere a numărului receptorilor hepatici cu mare afinitate pentru
LDL, crescând astfel captarea hepatică şi clearance-ul LDL, cu reducerea LDL-
C(9).
Efectele pleiotrope ale statinelor sunt acele efecte care nu sunt legate de
scăderea LDL plasmatic. Ele includ îmbunătăţirea funcţiei endoteliale, scăderea
stresului oxidativ şi a inflamaţiei vasculare, stabilizarea plăcii de aterom,
reducerea agregării plachetare, reglarea fibrinolizei şi protecţia împotriva
sepsisului. Unele dintre efectele pleiotrope pot avea consecinţe negative;
statinele inhibă migrarea celulelor germinale în timpul dezvoltării embrionare,
ceea ce le face contraindicate în sarcină(2).
În prezent se investighează posibilul efect al statinelor de reducere a nivelurilor
de beta-amiloid în neuroni, ceea ce ar permite statinelor să fie folosite în terapia
bolii Alzheimer(9).
Studiile clinice arată că statinele:
reduc incidenţa fenomenelor ischemice;
reduc nevoia de proceduri de revascularizare;
reduc incidenţa accidentelor vasculare cerebrale la pacienţii cu risc
crescut de boli cardiovasculare;
statinele reduc moartea de cauză CV, dar şi mortalitatea de orice cauză(5).
Lovastatina şi simvastatina sunt prodroguri activate prin hidroliză în tractul
gastrointestinal; restul statinelor sunt substanţe active ca atare. Absorbţia după
administrare orală variază de la 40% la 75%, cu excepţia fluvastatinei, care este
aproape complet absorbită. Eliminarea se face majoritar biliar. Timpul de
înjumătăţire al statinelor este între 1 şi 3 ore, cu excepţia atorvastatinei (14 ore) şi
a rosuvastatinei (19 ore)(9). Momentul optim al administrării statinelor este de
aceea seara, la culcare, noaptea activitatea HMG-CoA reductazei fiind maximă;
atorvastatina şi rosuvastatina pot fi administrate însă în orice moment al zilei,
deoarece au timp de înjumătăţire lung. Acest lucru, pe lângă eficacitatea mare a
acestor două statine, este un alt avantaj în utilizare.

Tabelul 6. Produse comerciale cu statine autorizate în România(10,12)

Statinele pot participa la interacţiuni medicamentoase deoarece metabolizarea

lor se face cu citocromii P450. Metabolizarea lovastatinei, simvastatinei şi
atorvastatinei are loc în principal prin intermediul CYP3A4, în timp ce
fluvastatina şi rosuvastatina sunt metabolizate cu ajutorul CYP2C9(9).
Statinele sunt contraindicate în afecţiuni hepatice active sau când
transaminazele sunt crescute de peste trei ori faţă de limita superioară a
valorilor normale. Nu se folosesc în timpul sarcinii şi alăptării sau la femei fertile
care nu utilizează mijloace contraceptive eficiente(10).
În general, statinele sunt bine tolerate. Cele mai frecvente reacţii adverse ale
statinelor sunt dureri musculare, creşterea transaminazelor, tulburări
gastrointestinale, insomnie şi prurit. Rar, pot apărea efecte adverse grave, cum
ar fi rabdomioliza sau angioedemul(2).
Afectarea hepatică este de cele mai multe ori asimptomatică şi temporară.
Nivelul transaminazelor trebuie investigat înainte de începerea tratamentului şi
apoi periodic sau la apariţia simptomelor specifice. În lipsa simptomelor, dacă
transaminazele sunt monitorizate şi stabile, tratamentul se poate continua.
Toxicitatea hepatică este favorizată de afecţiuni hepatice şi alcoolism cronic(9).
Afectarea musculară este un efect de clasă al statinelor, dependent de doză.
Miopatia este mai frecventă dacă statinele se asociază cu fibraţi sau la pacienţii
cu masă musculară redusă sau cu hipotiroidie(2). Rabdomioliza este forma cea
mai gravă a miopatiei induse de statine, dar este rară. Se caracterizează prin
durere musculară severă, necroză musculară şi mioglobinurie, cu risc de
insuficienţă renală şi deces. Nivelurile de creatinkinază pot fi de 10 până la 40
de ori peste limita superioară a normalului(11).
Fibraţi
Fibraţii sunt agonişti ai receptorului activator al proliferării peroxizomale alfa
(PPAR-alfa), influenţând la nivelul transcripţiei genele pentru LPL, apoproteina A1
şi apoproteina A5. Stimulează astfel activitatea LPL, cu scăderea nivelurilor de
TG. Efectul de scădere a LDL-C este scăzut. Fibraţii cresc modest HDL-C(3).
Similar efectelor pleiotropice ale statinelor, fibraţii au şi alte acţiuni: reduc
proteina C-reactivă plasmatică şi fibrinogenul, îmbunătăţesc toleranţa la glucoză
şi inhibă inflamaţia la nivelul muşchiului neted vascular prin inhibarea expresiei
factorului nuclear de transcripţie . Fenofibratul are şi efect uricozuric(2).

Tabelul 7.Produse comerciale cu fibraţi autorizate în România(10)

Deoarece scad atât TG, cât şi colesterolul, fibraţii sunt indicaţi în dislipidemii
mixte. Se pot folosi şi în hipertrigliceridemii. Una dintre consecinţele nivelurilor
foarte ridicate de TG este pancreatita acută, afecţiune foarte severă, care
trebuie prevenită prin dietă hipolipidică şi asocierea fibraţilor cu statinele(5).
Miozita apare rar, dar poate fi severă, mergând până la rabdomioliză, cu
mioglobinurie şi insuficienţă renală acută. Apare în special la pacienţii cu
insuficienţă renală, din cauza legării reduse de proteinele plasmatice şi a
eliminării deficitare a medicamentului. Fibraţii se evită la aceşti pacienţi şi la
alcoolici. Miozita este favorizată şi de utilizarea combinată a fibraţilor cu
statinele, de aceea asocierea trebuie făcută cu prudenţă(2).
Medicamente sechestrante de acizi biliari
Rezinele (colestiramina, colestipol) şi colestipolul sechestrează acizii
biliari, care nu mai suferă astfel circuit enterohepatic şi sunt eliminaţi prin fecale.
Consecutiv, creşte sinteza hepatică a acizilor biliari, colesterolul fiind astfel
folosit în sinteză. Scăderea colesterolului hepatic determină creşterea numărului
de receptori pentru LDL, cu creşterea captării LDL-C din plasmă(13).

Tabelul 8. Produse comerciale cu medicamente care inhibă absorbţia colesterolului, autorizate în

România(10)

Aceste medicamente nu se absorb sistemic, aşa că reacţiile adverse sunt

reduse. Pot produce prurit şi tulburări gastrointestinale (balonare, constipaţie
sau diaree). Trigliceridemia severă contraindică folosirea acestor medicamente,
deoarece rezinele cresc nivelul trigliceridelor(13).
Nu sunt disponibile în România.
Acidul nicotinic şi niacina
Niacina (nicotinamida) este amida acidului nicotinic (vitamina B3). La doze
mai mari decât cele la care are efect de tip vitaminic, niacina inhibă la nivelul
ţesutului adipos lipaza hormon-senzitivă, scăzând transportul AGL către ficat şi
sinteza hepatică de TG. Reducerea sintezei de TG diminuează producerea de
VLDL, cu scăderea formării LDL. Niacina creşte activitatea LPL, cu creşterea
metabolizării TG din chilomicroni şi VLDL. Niacina creşte nivelul HDL-C(13).
Niacina este eficientă în tratamentul dislipidemiilor, dar reacţiile adverse îi
limitează utilizarea. Efectele cutanate includ vasodilataţie marcată, cu înroşirea
feţei, pruritul feţei şi al trunchiului superior şi acantoza nigrans. Efectele adverse
grave sunt hepatotoxicitatea şi hiperglicemia. Nicotinamida creşte uricemia şi
poate reactiva guta(13).
În România, nu sunt înregistrate medicamente cu niacină pentru tratamentul
dislipidemiilor.
Medicamente care inhibă absorbţia colesterolului
Ezetimib blochează proteina NPC1L1 de la nivelul marginii în perie a
duodenului, proteină transportoare a colesterolului. Consecutiv scăderii
absorbţiei intestinale a colesterolului, în chilomicroni este înglobat mai puţin
colesterol. Ca urmare, chilomicronii remanenţi scad şi ei, nivelul colesterolului
care se întoarce la ficat scade şi exprimarea receptorilor hepatici pentru LDL
creşte. Creşte astfel epurarea LDL-C.
Se foloseşte în general asociat statinelor sau la pacienţii care nu pot lua statine.
Rar, poate produce reacţii alergice(13).
Ulei de peşte şi acizi Omega-3
Uleiul de peşte conţine trigliceridele Omega-3, care reduc concentraţiile
plasmatice ale trigliceridelor, dar cresc LDL-C. De aceea, e de evitat în
dislipidemiile mixte.

Tabelul 9. Produse comerciale cu medicamente conţinând Omega-3 autorizate în România(10)

Acizii graşi polinesaturaţi -3 (PUFA) au şi alte acţiuni farmacodinamice: inhibă

agregarea plachetară, reduc fibrinogenul plasmatic, prelungesc timpul de
sângerare şi au efecte antiinflamatorii(2).
Inhibitorii proprotein convertazei subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9)
PCSK9 este o protează care degradează receptorii hepatici pentru LDL.
Inhibarea acestei enzime creşte captarea LDL în ficat, cu creşterea clearance-
ului LDL-C.
Evolocumab şi alirocumab sunt anticorpi monoclonali inhibitori ai PCSK9. Sunt
folosiţi ca terapie adjuvantă la dietă şi statine la doza maximă tolerată, la
pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă sau heterozigotă(13).
Similar altor anticorpi monoclonali, cresc uşor riscul de infecţii (infecţii ale
tractului urinar, infecţii ale căilor respiratorii superioare). Rar, pot determina
efecte negative neurocognitive. Reacţiile adverse la locul administrării sunt mai
frecvente(13).
Inhibitori ai transferului microzomal al trigliceridelor
Lomitapid este primul medicament care inhibă proteina de transfer microzomal
al TG, care are un rol esenţial în formarea VLDL(13).
Lomitapid este indicat în hipercolesterolemia familială, în asociere cu doza
maximă tolerată de statine(13).
Reacţiile adverse frecvente ale lomitapidei sunt diaree, vărsături şi dureri
abdominale. Lomitapid este embriotoxic şi nu se foloseşte în sarcină(13).

Tabelul 10. Produse comerciale cu alte medicamente folosite în dislipidemii, înregistrate în România(10)

Inhibitoare ale sintezei apolipoproteinei B-100

Mipomersen este prima nucleotidă antisens care se leagă de ARNm al
apolipoproteinei B-100, cu degradarea acestuia; consecutiv, scade sinteza de
apolipoproteină B-100(13).
Mipomersen se poate asocia statinelor în hipercolesterolemia familială; în
prezent nu este comercializat în România.
Mipomersen poate creşte transaminazele şi favoriza steatoza hepatică(2).
Asocieri fixe cu medicamente hipolipidemiante
Pentru îmbunătăţirea aderenţei la tratamentul medicamentos, se pot folosi
asocieri fixe. Acestea conţin statine cărora li se asociază un antihipertensiv sau
un alt medicament hipolipidemiant (tabelul 11).

Tabelul 11. Produse comerciale cu asocieri fixe folosite în dislipidemii, autorizate în România(10,13)

Concluzii
Gestionarea dislipidemiilor poate necesita atât modificări terapeutice ale stilului
de viaţă, cât şi terapie medicamentoasă. Farmacistul trebuie să pună accent pe
importanţa aderenţei pacientului la ambele tipuri de intervenţii.
Deoarece creşterea plăcii de aterom este un fenomen lent, mult timp
dislipidemia este asimptomatică. Însă când valorile ridicate ale concentraţiilor
plasmatice sunt identificate prin analize de laborator şi se instituie tratament,
acesta trebuie făcut şi monitorizat conform indicaţiilor medicului. Atingerea
valorii-ţintă a fracţiunilor lipidice indică efectul medicamentelor, dar aceasta nu
este decât un obiectiv secundar, obiectivul primar al tratamentului fiind
reducerea evenimentelor cardiovasculare grave. De cele mai multe ori,
tratamentul antihiperlipidemiant se face pe perioade nedefinite, pentru că, în
lipsa lui, dereglările metabolismului lipidic reapar, cu riscul cardiovascular
aferent.
De asemenea, farmacistul trebuie să consilieze pacientul asupra reacţiilor
adverse ale medicamentelor şi asupra conduitei potrivite.

Bibliografie

. Goldberg AC. Overview of Lipid Metabolism. Merck Manual Professional Version. 2018
(https://www.merckmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/lipid-disorders/overview-of-lipid-
metabolism. Accesat 5 septembrie 2018)
. Ritter J, Flower R, Henderson G, Rang H. Atherosclerosis and lipoprotein metabolism. Rang and Dale’s Pharmacology 8th
Edition. Elsevier, Edinburgh; 2015
. Catapano A, Graham I, De Baker G et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Manag​ement of Dyslipidaemias. 2016. European
Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehw272.
. Thanassoulis, G. Atherosclerosis. Merck Manual Professional Version. 2017
(https://www.merckmanuals.com/professional/cardiovascular-disorders/arteriosclerosis/atherosclerosis. Accesat 10
septembrie 2018)
. Talbert R. Hyperlipidemia. DiPiro J, Talbert RL, Yee G. Pharmacotherapy: A Pathophysiological Approach, Ninth Edition. MC
Graw Hill, New York; 2014.
. Maeda K, Noguchi Y, Fukui T. The effects of cessation from cigarette smoking on the lipid and lipoprotein profiles: a meta-
analysis. 2003. Prev Med. Vol. 37, pp. 283-290.
. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third
report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). 2001. JAMA. Vol. 285, pp. 2486-2497.
. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce
atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association
Task Force on Practice Guidelines. 2013, Cardiologia, doi: 10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a.
. Malloy M, Kane JP. Agents Used in Dyslipemia. În Bertram G. Katzung – Basic and Clinical Pharmacology. 13th Edition.
McGraw-Hill Education, New York, 2015.
. Chiriţă C, Marineci CD. Agenda Medicală 2018, Ediţia de buzunar. Editura Medicală, Bucureşti, 2018.
. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy –
European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assesment, Aetiology and Management. 2015. Eur Heart
J. Vol. 35, pp. 1012-1022.
. PL Detail-Document. Characteristics of the Various Statins. May 2012. Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter.
. Gurgle H, Blumenthal D. Drug Therapy for Dyslipidemia. L Brunton, B Knollmann and R Hilal-Dandan. Goodman and Gilman’s
The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill Education. New York, 2017. pp. 605-619.
. Lee SA. Amlodipine and cardiovascular outcomes in hypertensive patients: meta-analysis comparing amlodipine-based
versus other antihypertensive therapy. 2014. Korean J Intern Med. Vol. 29. pp. 315-324.
. Dobrescu D, Negreş S. Memomed 2018. Editura Universitară. Bucureşti. 2018.

MedicHub Contact

Acasă +40 31 425 40 40

Misiunea noastră
+40 75 801 23 26
Ştiri
+40 31 425 40 41
Reviste
Contact office@medichub.ro

MedicHub.ro

Adresa
MEDICHUB MEDIA, Green Gate,
Bd. Tudor Vladimirescu 22, etaj 11, 050883, Bucureşti, România
CUI: 16136719
Nr. Reg. Com. J40/2001/2004

Europe Sponsoring Members List

Politica de confidenţialitate
Termeni și condiţii
Politica publicitară