Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
PROIECT DE CERCETARE
Tragedia administrării talidomidei în anii ‘60
COORDONATOR ŞTIINŢIFIC:
STUDENT:
AN III, GRUPA 1
CONSTANŢA,
2021
Cuprins
Cuprins………………………………………………………………………………………....1
Bibliografie………………………………………………………………………...…………...15
1
Tragedia administrării talidomidei în anii ‘60
2. Introducere
2
Talidomida este un medicament complex, care necesită descompunerea în substanţe
active, deoarece s-a dovedit că fiecare substanță în parte are o gamă specifică de acțiuni asupra
căilor inflamatorii, a sistemului imunitar și a sistemului vascular. Într-adevăr, având în vedere
această serie de acțiuni, talidomida și unii dintre analogii săi sunt acum folosiți pentru a trata cu
succes o gamă largă de afecțiuni, inclusiv lepră, boala Crohn, mielom multiplu și HIV, dar și
unele tipuri de cancer. Din păcate, însă, cu utilizarea sa reînnoită în întreaga lume, copiii sunt
din nou născuți cu diformităţi induse de talidomidă. Mare parte din aceste cazuri au fost
descoperite în America de Sud și Africa chiar în 2005. Acțiunea talidomidei și cum reușește
aceasta să provoace daune embrionului rămâne în continuare un subiect care generează multe
discuții. Cu toate acestea, în ultimii câțiva ani s-au realizat pași importanți în înțelegerea acțiunii
talidomidei. O astfel de muncă ridică posibilitatea de a produce analogi sau de a sintetiza noi
forme de talidomidă care aduc beneficii clinice, dar elimină efectele secundare teratogene.
3. Istoria talidomidei
În urmă cu șase decenii, o companie farmaceutică punea pe piață un sedativ și
antivomitiv revoluționar – talidomida. Medicamentul s-a vândut la scară largă mai ales în
Europa, fiind prescris cu preponderență femeilor însărcinate.
3
Fără a fi testată suficient, talidomida a schilodit o întreagă generație de copii. Născuți cu
malformații grave, copiii afectați de talidomidă au fost rezultatul unor mușamalizări ale unei
companii farmaceutice cu trecut întunecat.
Copiii afectați de talidomidă sufereau de nenumărate defecte la naștere. Erau afectate picioarele, mâinile și
urechile. Foto: Pinterest
Când Agnes Donnelion l-a născut pe fiul ei, Kevin, nu i s-a permis să-l vadă timp de
două zile. „Toate mămicile de pe secție își primeau copiii, iar eu nu. Așa că am întrebat-o pe
sora medicală de ce nu mi se aduce copilul și ea a spus «O, ai să-l vezi mâine… Copilul tău nu e
prea sănătos»”, își aduce aminte Donnelion în documentarul BBC intitulat Talidomida: Un
medicament-minune.
Când a venit momentul să-și vadă copilul, sora medicală a dus-o pe mamă la pătuț într-un
scaun cu rotile, ca și cum ar fi vrut să o poată sprijini atunci când avea să-și vadă fiul. Însă, când
au ajuns la pătuț, sora medicală a lăsat-o pe Donnelion acolo și, îndepărtându-se, i-a spus:
„Apropo… Are mâini și picioare scurte.” Donnelion nu a băgat în seamă acest comentariu.
4
„Când l-am ridicat și am pus pătura în jurul lui, am suferit cel mai mare șoc din viața mea”, a
povestit femeia.
Kevin Donnelion a fost unul dintre cei peste 10.000 de copii din întreaga lume afectați
de talidomidă. Asemeni lui Kevin, mulți supraviețuitori au mâini și picioare scurte și parțial
dezvoltate, care se aseamănă cu niște înotătoare de pește. Alții au fețe diforme și ochi și urechi
cu malformații grave. Mulți s-au născut fără anus, fără organe genitale, cu organe subdezvoltate
și erau atât de diformi, încât moartea lor a fost de neevitat. 123.000 de copii afectați de
talidomidă (potrivit unor estimări minime) au fost avortați sau s-au născut morți. Se crede că
mulți alți copii, care nu au fost luați în evidențe, au murit ca rezultat al infanticidului practicat
sub ochii autorităților.
5
Însă aceasta nu este povestea întreagă a originilor talidomidei, potrivit doctorului Martin
Johnson, fostul director al organizației Thalidomide Trust, din Marea Britanie. Johnson a adunat
probe care leagă dezvoltarea talidomidei de naziști. Potrivit unor informații, după al Doilea
Război Mondial, compania Grünenthal a angajat mai mulți oameni de știință naziști. Unii dintre
aceștia au lucrat în mod direct la obținerea talidomidei. Wirtz însuși era un fost nazist, însă în
proiect erau implicați indivizi mult mai controversați. Johnson crede că medicamentul a fost
dezvoltat de Otto Ambros, care era cunoscut drept „chimistul diavolului” din Auschwitz.
Ambros ajutase la dezvoltarea neurotoxinei numite „gaz sarin” și se pare că talidomida a fost
testată ca un antidot pe deținuții din lagărele de concentrare. În brevetul din 1954 se face
trimitere la acest episod din trecutul dezvoltării medicamentului. Documentul specifică faptul că
s-au făcut teste cu talidomidă pe oameni înainte să înceapă testele oficiale ale companiei
Grünenthal. Mai mult, un alt document arată că Grünenthal cumpărase denumirea comercială
Contergan de la o companie farmaceutică franceză, Rhone-Poulenc. Și aceasta era controlată de
naziști.
6
3.3. Cel mai bine vândut somnifer
Potrivit Newsweek, Grünenthal a îngropat dovezile referitoare la defectele cu care se
nășteau copiii din cauza talidomidei. Primul astfel de caz documentat a fost cel al copilului unuia
dintre angajații Grünenthal, cu un an înainte ca talidomida să ajungă pe piață. Până în 1957,
medicamentul devenise cel mai bine vândut somnifer din Germania. În curând, talidomida era
populară în întreaga Europă ca tratament pentru stările de rău matinale din timpul primului
trimestru de sarcină. Numărul de malformații la naștere a crescut exponențial în întreaga lume. În
SUA, tenacitatea doctorului Frances Oldham Kelsey, de la Administrația pentru Alimentație și
Medicamente (FDA), a prevenit apariția unui dezastru similar (doar 17 cazuri au fost înregistrate
în SUA). FDA nu a aprobat niciodată folosirea talidomidei, mulțumită îngrijorărilor doctorului
Kelsey.
Talidomida a fost scoasă de pe piață în vara anului 1962, după ce numărul tot mai mare al
dovezilor de malformații a pus presiune asupra companiei Grünenthal. Oamenii de știință
7
descoperiseră că medicamentul aducea vătămări fătului în primele 60 de zile de sarcină. Acum,
mii de copii afectați de talidomidă și familiile lor trebuiau să găsească o cale de a duce o viață cât
mai normală. Însă mulți nu au reușit. Moașele lăsau copiii să moară, în timp ce alții erau
abandonați de părinți. Unii părinți s-au sinucis.
Mulți copii afectați de talidomidă au trecut prin operații dureroase și au fost nevoiți să
funcționeze cu membre artificiale.
„Membrele erau complet nefuncționale. Erau niște brațe speciale, activate de cilindri cu gaz.
Dacă îți mișcai umărul, se deschideau un fel de gheare. De cele mai multe ori, scăpai pe jos
lucrurile pe care voiai să le apuci…”
„Gazul nu ajungea prea mult timp. Uneori, ridicai un știulete de porumb, să zicem, și până când
îl duceai la jumătatea distanței spre gură, gazul se termina. Cu picioarele era și mai rău.
Picioarele artificiale erau foarte grele…
Neavând mâini, nu mă puteam proteja în cazul în care cădeam… Am o mulțime de copci pe
partea din spate a capului”, își amintește Kevin Donnelion.
8
4. Farmacologie
Talidomida (α-ftalimidoglutarimida) este un derivat al acidului glutamic, este inodor,
insipid și de culoare albă. Are un punct de topire de 271° C. Talidomida posedă un centru chiral
cu un atom de carbon asimetric înconjurat de un inel de ftalimidă pe partea stângă și un inel de
glutarimidă pe partea dreaptă. Talidomida poate exista sub două forme izomerice diferite, S (-) și
R (+), care se pot transforma spontan în fluide corporale. Clinic se utilizează un amestec obținut
din cei doi izomeri talidomidici. Se crede că fiecare izomer are proprietăți diferite: S (-) ar putea
fi teratogen și R (+) ar putea avea actiune sedativa. Deoarece cei doi izomeri se pot transforma
rapid în pH fiziologic, izolarea lor si utilizarea medicamentului doar ca sedativ nu este posibilă.
Talidomida are o solubilitate scăzută în apă, dar este foarte instabil și are un timp de înjumătățire
cuprins între 5 și 12 ore. In funcție de temperatură, talidomida se poate hidroliza rapid în pH
fiziologic în medii apoase în produse secundare active și se crede ca acesta este și modul
principal în care medicamentul este eliminat din organism. Talidomida poate fi, de asemenea,
metabolizată activ la nivelul enzimelor citocromului P450 producând o gamă de produse
secundare, inclusiv anti-angiogene. Descompunerea talidomidei are ca rezultat cel puțin 20 de
produse, dintre care unul sau mai multe se crede că reprezintă metabolitul activ responsabil de
efectele dăunătoare ale talidomidei.
Mai mult decât atât, au fost realizați analogi sintetici ai medicamentului care sunt mai
puternici decât molecula originală, de exemplu lenalidomidă care este utilizată in tratamentul a
diferite forme de mielom. Într-adevăr, făcând substituții ale grupărilor amino sau înlocuind cu
grupuri de fluorurare, se poate conferi analogilor o activitate biologică mai mare. Peste 100 de
analogi ai talidomidei pot fi realizați în acest fel, subliniind astfel complexitatea talidomidei, dar
evidențiind totuși și numeroasele acțiuni terapeutice potențiale ale acestui medicament.
9
4.2. Acțiuni anti-angiogene
Printr-un test efectuat asupra corneei de șobolan s-a demonstrat că talidomida blochează
angiogeneza (formarea de noi vase de sânge) ceea ce a condus la ipoteza că efectul anti-angiogen
al medicamentului ar putea să fie felul în care talidomida a provocat defecte la nivelul
membrelor. De la această descoperire, medicamentul a fost cercetat ca un potențial agent
antitumoral. Acesta este unul din motivele pentru care talidomida se bucură de o renaștere și este
folosită în întreaga lume in mai multe aplicații clinice și poate fi considerată un medicament
salvator.
10
membrele focomelice ale supraviețuitorilor. Focomelia este definită ca pierderea sau scurtarea
severă a oaselor lungi ale membrului (superior și/sau inferior). Majoritatea supraviețuitorilor de
embriopatie talidomidică au o formă de deformare a membrelor. Cercetări recente sugerează că
focomelia apare din cauza unei pierderi de celule încă din faza de dezvoltare care ar trebui să
producă oasele lungi ale membrului. Într-adevăr, prin iradierea membrelor timpurii ale puilor se
poate observa lipsa elementelor proximale ale membrelor (humerus). În plus, CPS49 determină
pierderea vaselor de sange la nivelul membrului puiului aflat în dezvoltare urmată de moartea
masivă a celulelor mezenchimale, rezultând o serie de membre trunchiate sever ce seamănă
remarcabil cu focomelia.
Vasele de sânge sunt esențiale pentru dezvoltarea țesuturilor și a organelor. Expunerea la
talidomidă în perioadele de angiogeneză rapidă și de formare a țesuturilor are ca rezultat eșecul
formării vasculare, inducerea morții celulare în celulele care necesită oxigen și substanțe
nutritive, lipsa expresiei genetice și, în cele din urmă, eșecul țesutului. Pierderea sau dezvoltarea
necorespunzătoare a țesutului poate fi letală sau poate duce la eșecul funcționării corecte și
diferențierii altor tipuri de celule inclusiv nervii, creasta neuronală, condrocite, mușchi etc.
Aceasta ar impacta apoi funcția organelor interne, precum și pe cea a sistemului nervos,
amplificând defectul în țesutul deja deteriorat.
11
rămâne o problemă și astăzi. Mecanismul prin care medicamentul provoacă neuropatie periferică
rămâne un mister. Cu toate acestea, pacienții sunt sfătuiți să oprească administrarea de
talidomidă dacă dezvoltă simptome neuropatice. În mod cert o formă a medicamentului care nu
are efecte secundare, fie că este vorba de neuropatie periferică sau teratogenă, dar care isi
păstrează beneficiile clinice rămâne cea mai bună soluție și, având în vedere progresele în
înțelegerea mecanismelor care stau la baza teratogenezei și obiectivelor moleculare, există
speranțe ca în viitorul apropiat acest obiectiv sa poată fi realizat.
7. Tratament
S-a demonstrat că talidomida este
eficientă împotriva afectiunilor leproase
în anii 1960 și s-a dovedit a fi anti-
angiogen în 1994. De atunci talidomida a
fost utilizată ca tratament în multe
afecțiuni inflamatorii, precum și ca agent
antitumoral și este utilizată în prezent
pentru a trata o gamă largă de boli,
inclusiv: boli gastrointestinale (sindromul
Behcet, boala Crohn), boli reumatice
(lupus eritematos discoid, artrită reumatoidă, sarcoidoză), boli dermatologice(lepră), afecțiuni ale
sângelui (mielom multiplu, leucemie) și tumori (carcinomul renal, glioame maligne, carcinom
prostatic, sarcomul lui Kaposi, carcinom colorectal). De asemenea, s-a demonstrat că talidomida
este eficientă în ameliorarea simptomelor telangiectaziei hemoragice ereditare (THE), ce
reprezintă sângerarea nasului și a tractului gastro-intestinal la șoareci și oameni.
Având în vedere numeroasele produse obținute în urma descompunerii talidomidei,
potențialul acesteia de a sintetiza peste 100 de analogi și diferitele acțiuni pe care medicamentul
le-a demonstrat, talidomida este un medicament clinic foarte puternic. Înțelegerea funcțiilor
fiecărui metabolit în parte ar trebui să evidențieze scheme de tratament suplimentare, precum și
să identifice molecule candidate cu o singură acțiune farmacologică (de exemplu, exclusiv
antiinflamatoare) pentru tratamentul unor afecțiuni medicale specifice evitându-se astfel
contraindicațiile și efectele adverse.
12
8. Metodologia cercetării și gradul de interdisciplinaritate/
transdisciplinaritate/multidisciplinaritate
Proiectul de cercetare științifică are drept finalitate realizarea lucrării “Tragedia
administrării talidomidei în anii ’60.” Aceasta rămane un subiect de actualitate și reprezintă în
continuare o mare provocare în cercetarea pe plan internațional, având drept obiectiv general
analiza comportamentului Talidomidei atât în trecut, cât și în prezent. Proiectul de cercetare are
la bază preocuparile de cercetare teoretică, precum și informarea bibliografică care cuprinde
lucrări din țară și din străinătate publicate în mediul online. Tema proiectului are caracter
multidisciplinar, necesitând cunoștințe de chimie și anatomie umană pentru înțelegerea
compoziției chimice a medicamentului, produselor secundare ale acestuia, precum și efectele
asupra organismului uman.
9. Concluzii
Utilizarea în creștere a talidomidei în întreaga lume pentru tratarea cu succes a unei game
largi de afecțiuni clinice rămâne un risc deoarece medicamentul, administrat pe termen lung,
provoacă efecte secundare adverse la consumatorii adulți. De asemenea, utilizarea abuzivă a
medicamentului a dus la noi cazuri de embriopatie talidomidică în Africa și America de Sud. În
viitor, o direcție evidenta o reprezintă producerea unei forme a medicamentului care să-și
mențină beneficiile clinice fără efecte secundare. Capacitatea de a obține o gamă largă de analogi
ai acestui medicament duce la posibilitatea de a înțelege funcțiile specifice fiecărui produs
secundar în parte. Acest lucru ar putea duce la descoperirea de noi produse secundare, precum și
forme actuale ale medicamentului care ar putea trata afecțiuni clinice existente (unele chiar noi)
fără a înregistra efecte adverse.
În momentul de față talidomida se utilizează pentru tratarea mielomului multiplu (un
cancer al măduvei osoase) în asociere cu melfalanul și prednisonul (medicamente
anticanceroase) la pacienții netratați anterior pentru mielom multiplu. Medicamentul se utilizează
la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani sau la pacienții mai tineri care nu pot primi tratament cu
doze mari de chimioterapice (tratamente anticanceroase).
13
În prezent, mai trăiesc mai puţin de 3 000 de oameni afectați, dintre care circa 470
trăiesc în Marea Britanie. Între celelalte 50 de state afectate de comercializarea medicamentelor
periculoase, se mai remarcă Japonia, cu 300 de supravieţuitori, Canada şi Suedia, cu peste 100 de
persoane şi Australia cu 45 de supravieţuitori.
O victimă a talidomidei părăseşte un tribunal din Spania într-un scaun cu rotile. Un protestatar ţine în mână o
pancartă cu mesajul “Talidomida: Dreptate!” în timpul desfăşurării unui proces într-un tribunal din Madrid în
octombrie 2013. Mii de copii din Europa s-au născut cu diformităţi pentru că mamelor le-a fost prescrisă
talidomida în anii 1950 şi mai târziu. Foto: npr.org
În ciuda evidenţelor clare, compania germană a încercat timp de decenii să ţină ascunse
dimensiunile dezastrului, alegând să plătească despăgubiri pe viaţă (şi încă plăteşte) victimelor
care la rândul lor declară că sumele oferite de compania farmaceutică sunt de-a dreptul derizorii
şi nu acoperă cheltuielile speciale necesare unor oameni cu asemenea probleme de sănătate. Spre
exemplu în anul 1950, compania a fost de acord să plătească suma de 28 milioane $ care urmau
să fie depuşi într-un fond destinat tuturor victimelor, în schimbul primirii de imunitate
permanentă în faţa legislaţiei germane de atunci. Însă când banii din fond s-au terminat,
14
guvernele germane s-au văzut nevoite să plătească despăgubiri compensatorii, iar în anul 2009,
Grunenthal a readăugat în
15
Bibliografie
1. https://www.researchgate.net/publication/287529627_Thalidomide, Neil Vargesson,
Thalidomide, Universitatea Aberdeen, Elsevier Inc., decembrie 2011
2. https://incredibilia.ro/talidomida-industria-farma/, Incredibilia.ro – Lumea ieşită din
comun, 20 septembrie 2020
3. https://www.scribd.com/doc/314153558/talidomida, Procop Mihaela, 29 mai 2016
16
17