TERAPIA ANTIBIOTIC

Teoria Pasteur
microbii produc infecii

Antisepsie

Antibiotice

Imunizri

Igien

Sntate public
 Impactul teoriei microbiene terapia
antibiotic

Reducerea mortalitii infantile

Pentru generaia nscut n 2010 (SUA) sperana de via este

de 100 ani

Vrstnicii (65+) reprezint 13% din populaia general a SUA

 ANTIBIOTICE

DEX:

Substan organic solubil, produs de unele

microorganisme animale i vegetale, care are
capacitatea de a distruge anumii microbi sau de a le
opri dezvoltarea, fapt pentru care se utilizeaz n
tratamentul bolilor infecioase

Afecteaz selectiv celulele bacteriene !

 Mecanisme de aciune

Afecteaz sinteza peretelui celular

Inhibar sinteza proteinelor bacteriene

Inhibar replicarea sau structurarea ADN

Inhibar sinteza de ARN ADN-dependent

 Mecanisme de rezisten fata de AB

Rezisten intrinsec (natural) sau dobndit

Rezisten dobndit:
Inactivarea antibioticului
Stimularea efluxului antibioticului din bacterie
Modificarea intei antibioticului
Utilizarea unei ci metabolice alternative
CLASE DE ANTIBIOTICE I MECANISME DE ACIUNE
Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian
 -Lactamine

Inhibitori ai sintezei peptidoglicanilor peretelui bacterian prin legare de PBP

Timp-dependente; T1/2 redus, cu excepia ceftriaxonei

Hipersensibilitate parial ncruciat cu excepia aztreonam

 Peniciline

Penicilina G (parenteral)
Penicilina V (oral): rezistent la pH acid

Spectru iniial:

CGP CGN
AEROB
+ Pasteurella
ANAEROB
BGP BGN
Fusobacterium

+ spirochete: Leptospira, Borrelia, Treponema

 Peniciline
Indicaii (actuale):
1. Infecii streptococice: angin, scarlatin, erizipel
2. Sifilis
3. Angina fuzospirilar
4. Leptospiroza
5. Profilaxie plgi mucate

Dar lues, RAA: tratament de durat s-ar putea mri T1/2 ?

Dibenzatinpenicilina = penicilin retard

(Moldamin, Retarpen): la cte 3-7-21... zile
 Aminopeniciline
Problem:
Lipsa aproape complet de activitate a Penicilinei G asupra BGN
aerobi
implicarea frecvent a BGN n infecii subdiafragmatice

Aminopeniciline (ampicilin, amoxicilin)

Spectru penicilinic + unii BGN + enterococ

Dintre beneficii s-au pstrat:

1. Enterococcus faecalis
2. Bordetella pertussis, H influenzae nonB
3. Vibrio cholerae
NU i E coli!
 Peniciline antistafilococice
Problem: dup 4-5 ani de utilizare a penicilinei G s-au descris
stafilococi rezisteni la aceasta

Peniciline rezistente la penicilinaze (meticilina,

oxacilina, nafcilina)

1. Sunt utilizate doar pentru tratamentul infeciilor stafilococice

(certe/probabile)
2. Au pstrat eficien asupra a 50-85% din tulpinile de stafilococ
auriu (restul meticilinoR)
 Carboxipeniciline

Problema : infecii nosocomiale (adesea Ps aeruginosa)

Carboxipeniciline (ticarcilina)
Spectru ampicilinei + Pseudomonas

Beneficiu pstrat:
1. Se mai folosete doar asociat cu inhibitor de betalactamaz (clavulanat)
2. Chiar i n aceste condiii, doar aprox 60% dintre tulpinile de Ps
aeruginosa mai sunt sensibile
 Ureidopeniciline
Problem: infecii intraabdominale (dupa traumatisme severe):
Bacteroides fragilis, Ps aeruginosa

Ureidopeniciline (piperacilin)
Spectru ampicilin + Bacteroides + Pseudomonas

Beneficiu pstrat:
1. Se folosete singur sau asociat cu inhibitor de betalactamaz
(tazobactam) n infecii severe
2. n aceste condiii, 80-90% dintre tulpinile de Ps aeruginosa sunt
sensibile
 Cefalosporine

mprite n patru grupuri mari (generaii) n

raport cu:

spectrul de activitate
capacitatea de a rezista inactivrii enzimatice
 Cefalosporine de prim generaie
(peni + oxa + ampi)

Reprezentant: Cefazolina

a) Activitate bun (cele mai active cefalosporine) asupra CGP

aerobi
b) Activitate redus asupra BGN aerobi

Coci Gram-pozitivi BGN

S. Aureus meticilinoS E. coli
S. pneumoniae penicilinoS K. pneumoniae
Streptococi de grup B P. mirabilis
Streptococi viridans
 Cefalosporine generaia a 2-a
(peni + oxa + ampi +/- metro)

Reprezentant: cefuroxima

Crete activitatea asupra BGN aerobi + discret reducere

a celei antiCGP

unele sunt active asupra anaerobilor

Lrgire spectru:
1. Moraxella, Haemophilus, Neisseria
2. Bacteroides fragilis (cefoxitin, cefotetan)
 Cefalosporine generaia a 3-a

Reprezentant : Ceftriaxona

Pierd mai mult din activitatea pe CGP, dar ctig versus

BGN aerobi

Ceftriaxona, cefotaxima: cele mai active asupra CGP,

inclusiv S. pneumoniae cu sensibilitate diminuat la
penicilin

Ceftazidima, cefoperazona: active asupra BGN, inclusiv Ps

aeruginosa
 Cefalosporine generaia a 3-a

BGN
C2G*:
+
Citrobacter sp., Enterobacter sp., Serratia marcescens
+
Ps aeruginosa (ceftazidima, cefoperazona)

Sunt inductori puternici de betalactamaze cu spectru extins

(ESBL)stimuleaza selectarea tulpinilor rezistente!
 Cefalosporine generaia a 4-a

Reprezentani : cefepima, cefpiroma

Motivele apariiei lor:

Reunirea spectrului specializat al C3G
Stabilitate la atacul beta-lactamazelor
slab inductori de ESBL

Indicaii:
1. Infecii severe intraabdominale, meningiene, urinare,
respiratorii, LCR
2. Infecii severe la neutropenici (+/- aminoglicozide)
Beta-lactamine + inhibitori de betalactamaze

1. Amoxicilin-clavulanat:
infecii respiratorii, ORL, stomatologice, mucturi

2. Ampicilin-sulbactam
3. Ticarcilin-clavulanat
4. Piperacilin-tazobactam
5. Cefoperazon-sulbactam
Includ ntre indicaii i infecii intraabdominale
(3, 4, 5) i infecii la neutropenic, inclusiv cu risc de Ps aeruginosa
 Monobactami:AZTREONAM

Mecanism legare preferenial de PBP a BGN aerobi

(spectru BLactamic modificat)

K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens

H. influenzae, M. catarrhalis
Enterobacterii
Pseudomonas aeruginosa

Indicaii: infecii severe cu BGN certe/probabile, la pacieni

alergici la alte beta-lactamine
 Carbapeneme

Reprezentani:
Imipenem
Meropenem
Ertapenem

Probleme:
Imipenemul nu se utilizeaz pentru infecii SNC: risc
convulsii
Ertapenemul nu se utilizeaz n meningite, endocardite i
nu este activ pe Ps aeruginosa
Carbapeneme spectru de activitate

Beta-lactaminele cu spectrul cel mai larg: active pe GP-

GN aerobi-anaerobi
Lacune spectru:
SA metiR, enterococ AR
Cl. difficile, Stenotrophomonas maltophilia

Germeni clasic sensibili i selecteaz rezisten:

Ps aeruginosa, Acinetobacter
Klebsiella, Proteus

AB minune (nemuritor) nu exist!

 Carbapeneme utilizare

1. Infecii severe localizate/generalizate cu germeni probabil

multirezisteni (de ex: infecii nosocomiale)
- Pneumonii
- Infecii intraabdominale
- Endocardite
- Abcese cerebrale, meningite (meropenem)

2. Stri febrile la neutropenici

 Glicopeptide

Reprezentani:
* vancomicina
* teicoplanina

1. Introduse ca AB antistafilococice (vancomicina)

2. Utilizare limitat de toxicitatea renal i de apariia

penicilinelor antistafilococice

3. Au revenit odat cu emergena stafilococilor meticilinoR

 Glicopeptide

Timp-dependente, doz dependente

Mecanism de aciune: inhib sinteza perete bacterian prin legare

de un situs diferit fa de beta- lactamine

Probleme de PK: penetrare slab LCR (teicoplanina nul),

respiratorie

Toxicitate:
renal important (doar vanco)
neutropenie (adm prelungite)
sindromul omului rou administrare prea rapid vancomicin
(eliberare histamin)
 Glicopeptide spectru de activitate

Active pe bacterii Gram pozitive a(na)erobe

Stafilococi, enterococi, streptococi
CGP anaerobi (peptococi, peptostreptococi)
Corynebacterium, Listeria
Clostridium sp.

Nu sunt active mpotriva bacterii Gram negative

a/anaerobe!
 Glicopeptide utilitate clinic

AB de rezerv
1. n prim intenie dac exist o suspiciune important de
implicare SAMR
2. Indicaii etiologice: SAMR, enterococi AR, streptococi PR
3. Infecii severe la alergici la beta-lactamine, n infecii care
pot implica CGP
 Lipopeptide: DAPTOMICINA (CUBICIN)

1. A aprut ca rspuns la problema CGP rezisteni la

glicopeptide

2. Mecanism de aciune: legare de membrana celular cu

depolarizare rapid: afectare acizi nucleici i sintez
proteic
Lipopeptide: DAPTOMICINA (CUBICIN)

3. Activitate:
S aureus (inclusiv metiR, vancoI/R)
Enterococcus spp (inclusiv ampiR sau vancoR)
S pneumoniae (inclusiv penicilinoR)
Nu are activitate asupra BGN.

4. Indicaii clinice:
- Infecii severe de pri moi
- Endocardit cu germenii menionai
- Indicaii etiologice
Inhibitori ai sintezei proteice
 Aminoglicozide

AB doz-dependente

Legare ireversibil de subunitatea ribozomal 30S

Reprezentani:
Streptomicina (arhaic)
Gentamicina, tobramicina
Amikacina, netilmicina, isepamicina
Spectinomicina: utilizare im doar pentru gonoree (doz unic)
Neomicina singurul po reducerea amoniogenezei (ciroz),
decontaminare digestiv (preoperator)

Probleme PK: difuzie redus: LCR, pulmonar, osos

Aminoglicozide spectru activitate: doar aerob !

1. Coci Gram pozitivi

1. S. aureus i S coagulazo-negativ

2. S viridans, Enterococcus sp.

2. BGN aerobi
1. E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp.

2. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter sp.

3. Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella

4. Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)

3. Mycobacteria
1. tuberculosis (streptomicina)

2. atipice (streptomicina, amikacina)

 Aminoglicozide utilizare clinic
1. Monoterapia este excepia de regul asociat:
Logodnicul de profesie

Indicaii:
1. Asocieri AB n infecii severe (endocardite, pielonefrite...)
2. Infecii severe cu Ps aeruginosa, Acinetobacter baumanii,
Enterococcus, S viridans, S aureus
3. Micobacterioze (tipice sau atipice)
2. Nu se administreaz n bolus iv! doar perfuzie sau im!

Efecte adverse:
nefrotoxicitate reversibil
ototoxicitate ireversibil
blocada neuromuscular
GRUPUL MLSK
 Macrolide

AB timp-dependente care inhib sinteza proteic prin

blocarea transpeptidrii i translocrii aminoacizilor

Primul produs: eritromicina

probleme:
- intoleran digestiv frecvent (>10%)
- inactivat n mediu acid
- T1/2 scurt

Derivai: cei mai utili(zai): claritromicina i azitromicina:

Spectru extins
PK ameliorat penetrare tisular , T1/2
Toleran digestiv mai bun
 Macrolide spectru de activitate

Coci Gram pozitivi

Staphylococcus aureus metiS
Streptococcus pneumoniae, S pyogenes rezisten n cretere
Corynebacterium sp.
Bacili Gram negativi azitromicina, claritromicina
H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella (patogeni respiratori)
Helicobacter pylori

anaerobii cilor aeriene superioare

atipici: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Legionella
pneumophila
Mycobacterium avium-complex: claritromicina,
azitromicina
NU AU ACTIVITATE PE ENTEROBACTERII !
 Macrolide indicaii clinice

1. Principala alternativ terapeutic pentru pacienii alergici

la peniciline

2. Infecii ORL, infecii respiratorii (n asocieri n pneumonii)

3. Eradicare H pylori
4. Uretrite negonococice
5. Acnee
6. Infecii cu micobacterii atipice
 LINCOSAMIDE: Clindamicina

Mecanism de aciune
Inhibarea sintezei proteice prin legare de subunitatea
ribozomal 50S

Avantaje fa de macrolide:
difuzia osoas - AB cu cea mai bun penetrare la acest nivel
extensie spectru:
- unii coci Gram pozitivi: EryR, clindaS (inclusiv unii MRSA
comunitari)
- anaerobi cu excepia Bacteroides
- Pneumocystis, Toxoplasma
 Clindamicina indicaii de elecie

1. Infecii osteoarticulare
2. Infecii de pri moi
3. Pneumonia de aspiraie
4. Infecii cu anaerobi (nu dac punct de plecare
digestiv)
5. Toxoplasmoza cerebral
6. nlocuiete peniciline la alergici (ex: infecii ORL,
profilaxia endocarditei)
 Sinergistine (streptogramine)

Reprezentani:
Pristinamicina
Dalfopristin/quinupristin (Synercid)

Extensie a spectrului macrolidelor:

CGP: pneumococ, stafilococ (chiar tulpini metiR),
enterococ (dalfoprostin/quinuprstin)
Legionella, Coxiella

Indicaii:
infecii respiratorii, ORL, osteoarticulare (staf) pristinamicina
antibiotic de rezerv pentru enterococ vancoR (synercid)
 Ketolide: TELITROMICIN

Avantaje fa de macrolide: lrgire spectru CGP:

S pneumoniae rezistent la macrolide
unele tulpini de S pyogenes rezistent la macrolide
25% dintre tulpinile de S aureus rezistent la macrolide

Indicaii:
infecii respiratorii
infecii ORL
Toxicitate hepatic!
 Oxazolidinone: LINEZOLID

Linezolid (Zyvox) a aprut ca rspuns la:

problema rezistenei CGP la glicopeptide (enterococ,

stafilococ)

probleme de PK ale glicopeptidelor - difuzie respiratorie

i LCR superioar

Mecanism de aciune:
Blocheaz formarea complexului 70S ribozomal (etap
precoce n sinteza proteic)
 LINEZOLID clinica

De regul antibiotic de rezerv !

Indicaie de prim intenie:
Pneumonii nosocomiale cu risc SA meticilinoR

Indicaii etiologice:
Infecii sistemice cu enterococi VR, stafilococi MR,VR
Pneumonii, meningite cu SA meticilinoR

Reacii adverse: trombocitopenie, leucopenie (monitorizare

hemogram); hepatit
 Alte AB ce inhib sinteza proteic

Cloramfenicol
Cicline
 Cloramfenicol

Spectru larg: coci, unii BGN aerobi, anaerobi, spirili, atipici

Difuzie bun LCR

-toxicitate hematologic -aplazie medular uneori ireversibil

-de rezerv pentru infecii SNC/abcese profunde (n lipsa altor
soluii de terapie)
 Cicline doxiciclina

active asupra unor coci, vibrioni, anaerobi, atipici

nu se utilizeaz la copii sub 8 ani

Indicaii de prim intenie:

- infecii cu germeni atipici,
- pneumonie necomplicat/acutizri bronite cronice
- holer
Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
 Fluorochinolone (FQ)

Au aprut la mijlocul anilor 80 ca rspuns la extinderea rezistenei BGN

(Beta-lactami, AG) i a stafilococului auriu

Avantaje:
Spectru extins
PK biodisponibilitate excelent, penetraie tisular, T1/2 prelungit

Efecte adverse reduse

Dezavantaje: costul, risc emergen rezisten

 Fluorochinolone

Mecanism de aciune: doz-dependent

Inhibenzime necesare pentru definitivarea structurii
supraspiralate a ADN bacterian:
DNA giraza
Topoizomeraza IV

Pentru a limita extinderea rezistenei s-a impus principiul:

Utilizeaz pe cel mai bun din clasa sa!
 Fluorochinolone
FQ vechi
Norfloxacin doar infecii digestive/urinare
Ciprofloxacin PO, IV

FQ noi
Levofloxacin PO, IV
Gatifloxacin PO, IV
Moxifloxacin (Avelox) PO, IV
 FQ spectru de activitate

1. Coci Gram-pozitivi activitate redus a FQ vechi;

cele noi au activitate sporit:
SA meticilinoS, S pneumoniae chiar multirezistent
Limitat: S viridans, Enterococcus sp.

2. Gram-negativi toate FQ au activitate foarte bun

(cipro=levo>gati>moxi)
Enterobacteriaceae.

H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp.

Pseudomonas aeruginosa dar rezisten n cretere

3. Ali germeni:
Bacillus anthracis, atipici, Mycobacterium spp
 FQ indicaii de elecie

1. Infecii urinare, genitale

2. Infecii digestive
3. Infecii respiratorii, ORL (cele antipneumococice:
moxifloxacina)
4. Infecii osteoarticulare (n asocieri)
5. Infecii oculare
6. Micobacterioze atipice
7. Antrax
 Metronidazol

Mecanism de aciune: doz-dependent

- inhib sinteza ADN bacterian
Utilizare
iniial n tratamentul infeciilor cu protozoare
ulterior evideniat activitate antianaerob foarte bun

Anaerobi Protozoare anaerobe

Bacteroides sp. Trichomonas vaginalis
Fusobacterium Entamoeba histolytica
Prevotella sp.
Giardia lamblia
Clostridium sp.
Gardnerella vaginalis
Helicobacter pylori
 Metronidazol

Indicaii clinice de elecie:

1. Infecii cu implicare anaerobi digestivi avantaj: cost
redus
2. Diaree postantibiotic (Clostridium difficile)
3. Eradicare H pylori (boal ulceroas)
4. Tetanos
5. Giardioz, trichomoniaz
 Rifamicine
Mecanism de aciune:

Inhib sinteza de ARN bacterian prin legare de ARN-

polimeraza ADN-dependent

Selectivitate ridicat pentru ARN bacterian

Reprezentani
rifampicina

rifabutina
rifaximina
 Rifamicine
Indicaii clinice:
Rifampicin
1. Tuberculoz
2. Legioneloz
3. Infecii osteoarticulare (n asocieri)
Rifabutina: tuberculoz, micobacterioze atipice
Rifaximina: diaree turiti, reducerea amoniogenezei intestinale

Risc major: hepatotoxic mai ales asociere RIF + HIN

nefrotoxic
Inhibitori ai unor ci metabolice
 Cotrimoxazol
(sulfametoxazol trimetoprim)

Dublu atac al metabolismului acidului folic:

inhib transformarea PABA n ac dihidrofolic -sulfametoxazol
inhib transformarea dihidrofolat n tetrahidrofolat -
trimetoprim

Spectru:
Limitare net datorit aplicrii timp de peste un deceniu
(anii 80) a principiului: Dac te simi nasol, ia un
Biseptol!
 Cotrimoxazol - clinica

Indicaii
Pneumocistoz
Toxoplasmoz
Infecii cu SAMR-comunitar, Stenotrophomonas
n raport cu antibiograma: infecii urinare, diaree

Efecte adverse
Anemie macrocitar: asociaz acid folic n tratament de
durat!
 nc dou AB

1. Colistin un AB despre care se aude tot mai des!

utilizare minim anii 80-90 datorit toxicitii renale
n prezent: AB ultimei sperane n infecii cu BGN
multirezisteni (Acinetobacter, Ps aeruginosa...)

2. Nitrofurantoin un AB despre care poate se va mai auzi

utilizare redus n prezent
AB de rezerv pentru infecii urinare, care datorit rezistenei
limitate/costului redus ar putea deveni de elecie dup
erodarea eficienei F-chinolonelor
ANTIVIRALE
 Virusuri mpotriva crora exist terapie antiviral

Herpesvirusuri
Virusuri gripale
Virus sinciial respirator
Virusuri hepatitice B, C
Enterovirusuri
Retrovirusuri (HIV, HTLV)
 ANTIHERPETICE

Mecanism de aciune:
- Blocheaz elongarea catenei ADN
- Inhib ADN-polimeraza viral

Reprezentani:
Aciclovir: pt HSV, VZV (po, iv, topic)
Ganciclovir, valganciclovir: tratamentul de referinta pt CMV
(po, iv, intraocular)
Brivudina: analog nucleotizidic activ pe VZV
Foscarnet : derivat al acidului fosfonic: indicat in inf CMV
Cidofovir: analog nucleozidic; indicat inf CMV
 Probleme aciclovir/ganciclovir

Biodisponibilitate Rezistena
redus a ambelor HSV, VZV la aciclovir (1-5%)
produse po(< 40%) CMV la ganciclovir

Esterii valaciclovir, Cidofovir : iv, topic

respectiv valganciclovir Foscarnet (CMV): iv
(absorbie mult ameliorat) Fomivirsen (oligonucleotid antisens):
intravitreal
 Indicaii terapeutice

1. Aciclovir (valaciclovir):
- herpes genital, labial (primoinfecie, recurene)
- encefalita herpetic (doar iv)
- varicel, herpes zoster

2. Ganciclovir (valganciclovir)
-retinita CMV (iv/apoi po intravitrean)
- profilaxie reactivare CMV la transplantai (valG. po)

3. Foscarnet, fomivirsen, cidofovir

-retinita CMV

Se poate recurge la asocieri: (val)ganciclovir sistemic +

fomivirsen topic
 ANTIGRIPALE

Inhibitorii proteinei M2

Inhibitori de neuraminidaz
 Inhibitorii proteinei M2

* amantadina (po)
* rimantadina (po)
- mpiedic decapsidarea i eliberarea ARN gripal n celula
infectat
- utilizare: profilaxie i tratament

Probleme:
- activi doar asupra virus gripal A
- reacii adverse frecvente: neurologice, digestive
- selectare rapid tulpini rezistente (2-3 zile) la 1/3 dintre cei
tratai; rezistena este ncruciat
 Inhibitori de neuraminidaz
oseltamivir (po)
zanamivir (intranazal)
= mpiedic eliberarea virionilor nou formai din celulele
infectate
= activi pe virusuri gripale A i B
-utilizare: tratament; profilactic doar oseltamivir

Probleme:
- reacii adverse: digestive, rare crize de bronhospasm la
zanamivir (1/10000) contraindicat astmatici, BPCO
- tulburri psihice
- apar cazuri de rezisten la oseltamivir
- costul mai ridicat fa de amantadin
Oseltamivir (Tamiflu)
* Prezentare: 1 cp = 75 mg
Suspensie orala pediatrica (12 mg / ml)

* terapeutic (n primele 36 h de la debut): 2 x 75 mg/zi, 5

zile
Reduce severitatea i durata bolii
Reduce absenteismul profesional
Indicat la copii > 1 an i aduli

* profilactic (n primele 48 h de la contactul infectant): 75

mg/zi, pe toat durata epidemiei
Indicat la aduli i adolesceni (> 13 ani)
previne gripa la 70% dintre indivizii expui
vaccin + oseltamivir = protecie 92%
Zanamivir (Relenza)

Prezentare: pulbere pentru inhalatii (5 mg / doza)

Terapeutic (n primele 48 h de la debut) 2 x 2 inhalaii/zi,

5 zile

- indicat la copii peste 7 ani i la aduli

 Ribavirina

* Analog nucleozidic

* Spectru larg:
virusuri (para)gripale
virus hepatitic C
Hantavirusuri
v. febrei de Lassa

Indicaii
- hepatita cronic (acut?) cu VHC (po, 1000-1200 mg/zi)
- broniolita cu virus sinciial respirator (aerosoli, 3-7 zile)
- Febre hemoragice (iv, 2,4-7,2 g/zi n 3 prize, 10 zile)

* Reacie advers frecvent: anemie hemolitic