IP Universitatea de Stat de Medicină şi

Farmacie
"Nicolae Testemiţanu“
Disciplina de Gastroenterologie

HEPATITA AUTOIMUNĂ

Elina Berliba
Conferențiar universitar
Definiţie
 Hepatita autoimună (HAI) –
 afecţiune inflamatorie hepatică progresivă,
 de etiologie necunoscută,
 caracterizată prin inflamaţie periportală şi infiltrat
plasmocitar la examenul histologic,
 Hipergamaglobulinemie sau (Ig G ),
 prezenţa de autoanticorpi,
 răspuns favorabil la
imunosupresoare in majoritatea
cazurilor.
 EPIDEMIOLOGIE
Fără tratament aproape 50% dintre pacienţii cu
MORTALITATEA
hepatită autoimună decedează aproximativ în 5
ani.

Hepatita autoimună se înregistrează mai frecvent

RASA în grupurile etnice nord-europene şi caucaziene,
la care frecvenţa marcherilor HLA-DR3 şi HLA-
DR4 este sporită.

Se determină preponderent la persoanele de gen

SEX
feminin (70 %),
sex ratio femei/bărbaţi fiind de 3/1.

VÂRSTA Boala poate afecta persoanele de orice vârstă,

însă incidenţa maximă este situată între 10 - 25 şi
40 - 60 ani
 Epidemiologie
•Frecvenţa hepatitelor autoimune în rîndul
afecţiunilor heparice cronice este de 11%-23%

•HAI în Europa constituie 3% din indicaţii pentru

transplant hepatic

•HAI se înregistrază mai frecvent în grupurile

etnice nord-europene ţi caucaziene
 ETIOPATOGENEZĂ
HAI este o afecţiune idiopatică al cărei
mecanism patogenetic este incomplet elucidat.
Ipoteza actuală este fundamentată pe interacţiunea mai multor factori:
Agentul iniţiator; Predispoziţia genetică;
Autoantigene; Factori imunoreglatori.

• Agenţi infecţioşi bacterieni;

• Substanţe toxice;
• Medicamente (interferon, alpha-
Ca factori declanşatori metildopa, nitrofurantoin, diclofenac,
au fost incriminaţi:
izoniasida, atorvastatin, ketokonazol
etc.);
• Virusurile hepatotrope: virusurile
hepatice A,B,D,C; irusul rujeolic,
Epstein-Barr, herpes simplex tip 1.
 Etiopatogeneza
Pierderea toleranţei faţă de antigenele hepatice proprii reprezintă
evenimentul patogenetic fundamental în hepatita autoimună.
Omologia moleculară dintre antigenul iniţiator şi anumite autoantigene
hepatice este explicaţia cea mai comună a pierderii
toleranţei imune faţă de propriile antigene.
 Predispoziţia genetică a fost demonstrată prin:
• Prezenţa elementului de risc situat pe cromozomul 6: A1, B8, B12, DR3,
DR4, R1, ceea ce realizează un mecanism neoantigenic;
• Un defect antigen specific, care implică sensibilizarea limfocitelor la:
– receptorul asialoglicoproteinic (ASGPR),
– citocromul monooxigenaza P450 11 D6,

Patogenia autoimună este confirmată de:

 Prezenţa leziunilor histopatologice hepatice, ce include limfocitele T
citotoxice şi celulele plasmatice;
 Circulaţia autoanticorpilor serici;
 Asocierea hipergamaglobulinemiei şi a factorului reumatoid ;
 Asocierea cu alte patologii autoimune;
 Răspunsul la tratamentul corticosteroid şi/sau imunosupresiv.

Autoanticorpii asociaţi HAI nu au rol patogenetic, reprezentând marcheri

pentru diagnosticul afecţiunii.
Titrul lor nu se corelează cu prognosticul şi nu reflectă răspunsul terapeutic.
De aceea, monitorizarea titrului autoanticorpilor în HAI nu este recomandată.
 Semnificaţie diagnostică a autoanticorpilor
majori în hepatita autoimună
Anticorpii antinucleari (ANA)
•ANA reprezintă markerul serologic cel mai frecvent, dar nespecific, al
HAI, fiind prezent singur sau în asociere cu ASMA la 67% (40-80%)
dintre pacienţii cu hepatită autoimună.

•În hepatita autoimună, ANA reacţionează cu diverese antigene

nucleare (ribonucleoproteine, antigene centromerice), antigenul
nuclear-ţintă rămănând încă necunoscut.

• Tipul reactivităţii antinucleare a ANA în HAI este nespecific şi lipsit de

semnificaţie clinică sau prognostică.
Semnificaţie diagnostică a autoanticorpilor
majori în hepatita autoimună

Anticorpi antifibră musculară netedă (ASMA)

•ASMA sunt întâlniţi la 87% dintre pacienţii cu hepatită

autoimună, fie singuri (33%), fie în asociere cu ANA (54%).

•Reprezintă markeri serologici tradiţionali pentru HAI şi

sunt îndreptaţi împotriva proteinelor citoscheletului
(actina, vimetina, tubulina, desmina, scheletina).

Herkel J.,Lohse AW., Significance of autoantibodies. Hepatology. 2008;

 Semnificaţie diagnostică a autoanticorpilor
majori în hepatita autoimună
Anticorpii antimicrozomali hepatorenali (LKM1)

Anticorpii anti-LKM1 se întâlnesc în absenţa ANA sau ASMA.

Reacţionează specific cu antigenul CYP2D6 (P450 IID6), situat la
nivelul monooxigenazei citocromului P450.

Datorită omologiei dintre CYP2D6 şi genomul virusului hepatic C,

anticorpii anti-LKM1 pot fi întâlniţi şi în cadrul infecţiei cu VHC.

Anticorpii anti-LKM1sunt mai frecvenţi în populaţia pediatrică cu HAI

şi, mai rar, la adult (4-20%).
SEMNIFICAŢIA DIAGNOSTICĂ A AUTOANTICORPILOR MAJORI ÎN
HEPATITA AUTOIMUNĂ
Anticorpii antimicrosomali
Anticorpii antinucleari (ANA)
hepatorenali (LKM1)

• ANA reprezintă markerul serologic • Anticorpii anti-LKM1 se întâlnesc în

caracteristic al HAI, fiind prezent absenţa ANA sau ASMA. Reacţionează
singur (13%) sau în asociere cu ASMA specific cu antigenul CYP2D6 (P450
(54%) la 67% dintre pacienţii cu IID6), situat la nivelul monooxigenazei
hepatită autoimună. citocromului P450.

• În hepatita autoimună, ANA • Datorită omologiei dintre CYP2D6 şi

reacţionează cu diverese antigene
nucleare (ribonucleoproteine, antigene
centromerice), antigenul nuclear-ţintă
rămănând încă necunoscut.
• Tipul reactivităţii antinucleare a ANA
în HAI este nespecific şi lipsit de
semnificaţie clinică sau prognostică.
genomul virusului hepatic C, anticorpii
anti-LKM1 pot fi întâlniţi şi în cadrul
infecţiei cu VHC.
• Anticorpii anti-LKM1sunt mai
frecvenţi în populaţia pediatrică cu HAI
şi, mai rar, la adult (4-20%).
SEMNIFICAŢIA DIAGNOSTICĂ A AUTOANTICORPILOR MAJORI ÎN
HEPATITA AUTOIMUNĂ

P-ANCA (anti citoplasmă neutrofilică)

• P-ANCA (anti citoplasmă neutrofilică) sunt

autoanticorpi nespecifici şi nu au fost integraţi în
algoritmul de diagnostic serologic al hepatitei autoimune.
Utilitatea lor constă în diagnosticarea
formelor de HAI, în care auto -anticorpii convenţionali
sunt negativi.
 SEMNIFICAŢIA DIAGNOSTICĂ A AUTOANTICORPILOR
ÎN HEPATITA AUTOIMUNĂ
La pacienţii cu HAI seronegativi pentru anticorpii convenţionali sunt prezenţi,
de regulă, alţi autoanticorpi:
• Antisialoglicoprotein-receptor (ASGPR), prezenţa lui se asociază
cu gradul activităţii hepatice. Receptorul asialoglicoproteinei
hepatice este un component al lipoproteinei hepatice şi a fost
identificat ca un antigen “ţintă”, puternic implicat în apariţia
autoanticorpilor corespunzători. În HAI se determină în 80-85%
cazuri.

• Antiantigen solubil hepatic/ficat-pancreas (anti-SLA/LP): anti-

SLA recunosc ca antigen citokeratina şi o proteină cu funcţie
necunoscută, se înregistrează în HAI pînă la 30% dintre cazuri.
Anti-LP sunt îndreptaţi contra proteinelor de geneză necunoscută
cu masa moleculară 52 şi 48 kDa.
 SEMNIFICAŢIA DIAGNOSTICĂ A AUTOANTICORPILOR
ÎN HEPATITA AUTOIMUNĂ
La pacienţii cu HAI seronegativi pentru anticorpii convenţionali
sunt prezenţi, de regulă, alţi autoanticorpi:

•Anticitozolici tip 1 (anti-LC1) reacţionează cu un antigen citozolic solubil al

celulei hepatice. Sunt frecvent asociaţi cu anticorpii anti-LKM1 (60-70%).

• Anticorpii antifosfolipidici (AFL) – diferite tipuri de imunoglobuline care

reacţionează specific cu determinantele antigenice ale fosfolipidelor
membranelor trombocitare, ale celulelor endoteliale, ale ţesutului nervos, ale
componentelor sistemului de coagulare.

• Anticorpii antimitocondriali (AMA), antigenul este lipoproteina de pe

membrana internă mitocondrială. Sunt specifici cirozei biliare primitive (80-
100%), dar în titre mai scăzute au fost găsiţi şi în HAI (35%).
 MORFOPATOLOGIE
Hepatocite gigante Hepatită periportală sau hepatită
multinucleare de interfaţă, caracterizată prin
distrugerea limitantei spaţiului
port şi prin extensia infiltratului
inflamator limfoplasmocitar la
periferia lobului hepatic

”Rozete”

hepatice
hepatice
 Clasificarea clinică a hepatitei
autoimune
 Hepatita autoimună tip 1 (cel mai frecvent,depistîndu-se în 90%
cazuri)
 Sunt prezenţi ANA (antinucleari) şi/sau ASMA (antimusculatură netedă),
mai rar autoanticorpi anti-actin, SLA/LP (anti antigen solubil hepatic-
pancreatic);
 Afectează toate grupurile de vârstă

 Hepatita autoimună tip 2

 Sunt prezenţi anti LKM1 (anti microsomali hepato-renali);
 Posibil asociată cu endocrinopatii autoimune, cu evoluţie mai severă a bolii
hepatice în cazul acestei asocieri

 Hepatita autoimună tip 3

 Sunt prezenţi anti SLA/LP (anti antigen solubil hepatic/ hepatic-pancreas);
 Foarte asemănătoare cu tip 1;
 Deseori Ro52 anticorpi prezenți
 evoluţie mai severă a bolii hepatice;
 Subclassification of AIH
 Sometimes used sub-classification of AIH based on autoantibody pattern
 Validity and clinical implications of this sub-classification are uncertain

Sub-type Features
AIH-1 • Almost 90% of AIH cases • Usually excellent
• Detection of ANAs, SMAs or anti-SLA/LP treatment response, but
• Association with HLA DR3, DR4 and DR13 variable relapse rates
• Any age at onset after drug withdrawal
• Variable clinical and histopathological severity and need for long-term
maintenance therapy
AIH-2 • Up to 10% of AIH cases • Sometimes failure of
• Anti-LKM1, anti-LC1 and rarely anti-LKM3 treatment and frequent
• Association with HLA DR3 and DR7 relapse rates after drug
• Onset usually in childhood/young adulthood withdrawal; need for
• Clinical and histopathological severity commonly long-term maintenance
acute and advanced therapy very common
AIH-3 • Up to 10% of cases • Lifelong immuno-
• Only SLA/LP positive suppression in most, if
• Otherwise very similar to AIH-1* not all patients
• Often Ro52-antibody positive

*Possibly more severe

EASL CPG AIH. J Hepatol 2015;63:971–1004
 •Există tendință spre formele de suprapunere(OVERLAP),ca
variante clinice și serologoce ale hepatitei autoimune.
• Sindromul de suprapunere (de overlap) se refera la afectiunile
cronice hepatice cu patogeneza autoimuna, caracterizate printr-
un tablou clinic si biochimic mixt ( colestatic si hepatitic)
repertoriu serologic combinat si trasaturi histologice comune
HAI si colangiopatiilor primitive autoimune, prezente simultan
sau succesiv la acelasi pacient.
 Manifestări clinice ale
hepatitei autoimune
• Hepatita autoimună se poate prezenta ca hepatită acută, cronică
sau ciroză hepatică.

• La aproximativ o treime de pacienţi debutul este acut sau

fulminant, marcat prin febră, sensibilitate hepatică şi icter, ceea ce
impune diagnosticul diferenţial cu hepatită acută virală sau hepatită
medicamentoasă.

• În majoritatea cazurilor debutul şi evoluţia afecţiunii este insidioasă, 30-

80% dintre pacienţi
• fiind diagnosticaţi direct
• în stadiul de ciroză
• hepatică.
• simptome comune: anorexie,
• fatigabilitate si amenoree
• eventual disconfort abdominal,
• posibil hepatalgii
 Manifestări clinice ale
hepatitei autoimune
Manifestări clinice ale hepatitei autoimune
după Czaja AJ, 2002
Manifestarea clinică Frecvenţa (%)
Simptome
Fatigabilitate 85
Icter 77
Disconfort/durere abdominală 48
Prurit (blând) 36
Anorexie 30
Polimialgii, poliartralgii 30
Diaree 28
Aspect cushingoind 19
Febră (<40°) 18
 Manifestări clinice ale
hepatitei autoimune
Manifestări clinice ale hepatitei autoimune
după Czaja AJ, 2002
Semne fizice Frecvenţa (%)

Hepatomegalie 78
Icter 69
Splenomegalie 32
Angioame stelate 58
Ascită 20
Encefalopatie 14
Afecţiuni/manifestări autoimune 48
prezente concomitent
 MANIFESTĂRI AUTOIMUNE EXTRAHEPATICE
întâlnite în hepatita autoimună:
 Artralgii şi artrite care interesează articulaţiile mici şi mari (6-36%),
au caracter tranzitoriu şi reflectă activitatea bolii;
 Erupţii cutanate maculo-papulare sau acneiforme (20%);
 Aspect cushingoind şi vergeturi abdominale violacee, apărute
anterior iniţierii corticoterapiei;
 Capilarită alergică;
 Crioglobulinemie esenţială;
 Hirsutism; amenoree;
 Durere toracică cauzată de pleurită;
 Pierdere ponderală;
 Alopeţie, Vitiligo;
 Lichen plan;
 Eritem nodos (15% dintre cazuri);
 Lupus eritematos (eritem tipic).
Afectiuni autoimune asociate cu HAI
 Diagnosticul este fundamentat pe o asociere de criterii
clinice, biochimice, serologice și histologice:

 Afectare predominantă a sexului feminin (70%),

 Creșterea predominantă a aminotransferazelor, mai mult de 5-10
ori decât norma, (caracter ”hepatocelular” al injuriei),
 Hipergamaglobulinemie de peste 1,5 ori față de valoarea normală
(>4,5-5 g/dl),
 Prezenţa de autoanticorpi: antinucleari ANA, antifibră musculară
netedă ASMA, antimicrosomali hepatorenali anti-LKM1,
 Leziuni de hepatită periportală,
 Asocierea cu alte afecțiuni autoimune extrahepatice,
 Prezența HLA DR3 sau DR4,
 Răspuns favorabil la corticoterapie,
DIAGNOSTICUL HEPATITEI AUTOIMUNE
Diagnosticul de laborator:

 Transaminazele serice majorate de 5 – 10 ori comparativ cu

normalul la 100% dintre pacienţi la prezentarea iniţială
 Hipergamaglobulinemie (preponderent fracţia Ig G)
 Autoanticorpi specifici şi nespecifici de organ
 Hiperbilirubinemie de la uşoară până la moderată
 Fosfataza alcalină şi gamaglutamiltranspeptidaza normal sau
uşor crescute
 Hipoalbuminemie şi scăderea indexului protrombinic
 Leucopenie, trombocitopenie
 Anemie normocromocitară; anemie hemolitică Coombs pozitivă
DIAGNOSTICUL HEPATITEI AUTOIMUNE
Diagnosticul de laborator:
 Creşterea vitezei de sedimentare a eritrocitelor
 Eozinofilie (nu este caracteristică, dar se relevă în 9 -
48% )
 Dereglări ale sistemului imun celular
 diminuarea nivelului de T-supresori (CD-8);
 creşterea nivelului T-helperi (CD -4);
 sensibilizarea limfocitelor T faţă de lipoproteinele
ficatului uman în testul LAI;
 creşterea activităţii citolitice a T-kilerilor
 Markeri virali negativi, cu excepţia HAI tip 2 unde se
depistează anticorpi către virusul C
Examenul ecografic şi CT abdominală reflectă un tablou nespecific de afectarea cronică
difuză a ficatului.
Biopsia hepatică şi examenul histologic al bioptatului are valoare diagnostică, pentru
evaluarea severităţii şi stabilirea conduitei terapeutice
 Suggested diagnostic algorithm for AIH
Liver disease of unknown origin

IFL autoantibody test on

rodent tissue sections
+ SLA/LP (ELISA or blot)

LKM1/ SLA/ Test

ANA+ SMA+
LC1+ LP+ Negative

Clinical suspicion*
Consider AIH* remains

Repeat testing in Negative

Liver specialty lab Consider alternate
biopsy (including pANCAs and specific diagnoses or
immunoassays for LKM1, LKM3, Autoantibody-
LC1, SLA/LP, F-actin, Ro52, negative AIH
gp210†, sp100†)

Positive

Consider AIH
*Test also for elevated IgG levels; †These antibodies are highly specific for PBC diagnosis
EASL CPG AIH. J Hepatol 2015;63:971–1004
 Criterii de diagnostic HAI conform
recomandărilor AASLD
HAI definită
Fără boală •Fenotip α1 antitripsină
hepatică genetică normal
•Ceruloplasmina, cuprul seric,
•Sideremia, feritina serică
normală
HAI probabilă
•Deficit parţial de α1
antitripsină
•Anomalii nespecifice ale
cuprului seric, sideremiei,
feritinei

Fără boală Markerii virali negativi Markerii virali negativi

hepatică
infecţioasă
Fără boală Alcool < 25g/zi Alcool < de 50g/zi
hepatică toxică Fără utilizare recentă de Fără utilizare recentă de
medicamente hepatotoxice medicamente
hepatotoxice
 Criterii de diagnostic HAI conform
recomandărilor AASLD
HAI definită
Parametri de Aminotransferaze crescute
laborator Gamaglobuline/IgG ≥ 1,5 x
valoarea normală
Autoanticorpi ANA, ASMA, LKM1 ≥ 1/80
la adulţi şi ≥ 1/20 la copii
Anticorpi antimitocondriali
(AMA) negativi
Histologie Hepatită de interfaţă;
Fără leziuni biliare,
granulomatoase sau
modificări specifice altor
afecţiuni
HAI probabilă
Aminotransferaze anormale
Hipergamaglobulinemie (orice
valoare)
ANA, ASMA, LKM1 ≥ 1/40
Alţi autoanticorpi
Hepatită de interfaţă;
Fără leziuni biliare,
granulomatoase sau modificări
specifice altor afecţiuni
 SCOR DE DIAGNOSTIC APLICABIL CAZURILOR
ATIPICE DE HAI LA ADULŢI
Parametru Factor Scor Parametru Factor Scor
Sex feminin +3 HLA DR3, DR4 +1
Raport fosfatază >3 -2 Anticorpi anti-SLA/LP, Da +2
alcalină/amino- > 1,5 +2 actină, pANCA
transferază
Gamaglobuline/ >2 +3 Hepatită de interfaţă +3
IgG x valoarea 1,5 – 2 +2 Histologie Infiltrat plasmocitar +1
normală 1 – 1,5 +1 Rozete +1
<1 0 Nici una precedente -5
Leziuni biliare -3
Leziuni atipice -3
AMA pozitivi -4 Altă acţiune autoimună Da +2
ANA, ASMA, > 1/80 +3 Răspuns terapeutic Remisiune +2
LKM1 1/40 +1 Remisiune plus +3
< 1/40 0 recăderi
Marcheri virali Pozitiv -3 Diagnostic definit Probabil
Negativ +3
Hepatotoxice Da -4 Scor pretratament > 15 10 – 15
Nu +1
Alcool <25 g/zi +2 Scor posttratament > 17 12 – 17
>60 g/zi -2
 Simplified diagnostic criteria for the diagnosis of autoimmune
hepatitis (AIH):adapted from Hennes et al 2008
≥ 6 puncte - HAI probabilă; ≥ 7 - HAI definită
Parametru Discriminator Scor
ANA sau SMA+ ≥1:40 +1*

ANA sau SMA+ ≥1:80 +2*

Sau LKM+ ≥1:40

Sau SLA+ Orice titru

IgG ori immunoglobuline > Limita superioara a normal +1

> 1.1 x Limita superioara a normal +2
Histologia hepatica Compatibil cu AIH +1
Tipic pentru AIH +2
Absența hepatitei virale Nu 0
Da +2
 Clinical spectrum:
AIH is a very heterogeneous disease
Grade of recommendation
Guideline statements*
AIH trebuie luată în considerare la orice pacient cu boală hepatică acută sau
cronică, în special în contextul hipergamaglobulinemiei II-2

Prompt and timely diagnosis is crucial as untreated AIH has a high

mortality rate I

~ 1/3 of adult and 1/2 of child patients with AIH have cirrhosis at presentation
II-2

Acute presentation of AIH can occur: either as an acute exacerbation of

previously undiagnosed AIH or as new onset acute AIH II-2

AIH is associated with a broad variety of other autoimmune diseases II-2

All children with a diagnosis of AIH should undergo (MR) cholangiography to
exclude primary (autoimmune) sclerosing cholangitis II-2

AIH patients with cirrhosis should undergo liver ultrasound in 6-month intervals
for HCC screening II-2

Counselling for UV-protective measures should be considered for patients on

immunosuppressants. Dermatological monitoring for non-melanoma skin III
cancer after long-term immunosuppressant treatment may be considered

*Statement numbers: 2–9

EASL CPG AIH. J Hepatol 2015;63:971–1004
 Pacienţii cu HAI care necesită
tratament imunosupresor
 Pacienţii cu aminotransferaze crescute > 10 x
valoarea normală.

 Pacienţii cu aminotransferaze crescute > 5 x

valoarea normală şi gamaglobulina > 2 x valoarea
normală

 HAI cu semne histologice de necroze în punte sau

multiacinară

 Atunci când trăsăturile biochimice sau histologice

mai sus-menţionate nu sunt îndeplinite, decizia
terapeutică este relativă şi trebiuie individualizată

 Tratamentul nu este indicat la pacienţii cu ciroză

inactivă, afecţiuni comorbide severe sau
intoleranţă la tratament
 INDICAŢII TERAPEUTICE ÎN HEPATITA AUTOIMUNĂ

Indicaţii absolute Indicaţii relative Tratamentul nu este

indicat
•Manifestări clinice •Manifestări clinice •Pacienţilor asimptomatici,
severe; lejere; cu modificări biochimice
•Evoluţie progresivă a •Pacienţi uşoare;
bolii; asimptomatici, cu •Intoleramnţă/reacţii
•AST > 10xnormalul; modificări biochimice adverse la
•AST ≥ 5 x normalul şi moderate: Prednisolon/Azatioprină;
gamaglobulina > 2 x AST = 3-9 x normalul •AST < 3 x normalul;
valoarea normală; AST = 5 x normalul •Citopenii severe;
•Necroze “în punte” şi gama-globuline < 2 x •Ciroză inactivă;
sau multiacinară. normalul; •Ciroză hepatică
•Hepatită de interfaţă decompensată cu
(periportală). hemoragie variceală,
ascită, encefalopatie
hepatică.
Tratamentul hepatitei autoimune
Regimuri Monoterapie Regim combinat
terapeutice la adult Prednisolon Prednisolon Azatioprina
(mg/zi) (mg/zi)
Inducţie Saptamana 1 60 30 50
Saptamana 2 40 20 50
Saptamana 3 30 15 50
Saptamana 4 30 15 50
Menţinere (pâna la end- 20 10 50
point)
 Citopenie  Postmenopauza
Se prefera dacă  Deficit de tiopurin-  Osteoporoza
metiltransferaza  Diabet
 Sarcina  Obezitate
 Neoplazie  Acnee
 Termen scurt (< 6  Labilitate emotionala
luni)  Hipertensiune arteriala
EFECTE ADVERSE ALE TERAPIEI IMUNOSUPRESIVE
Efecte adverse ale terapiei
prelungite cu Prednisolon:
 Obezitate
 Modificări cosmetice –
hirsutism, faţă „în lună
plină”, acnee (prezente la
peste 80% dintre pacienţi
trataţi cu peste 10 mg/zi, mai
mult de 2 ani);
 Osteopenie/osteoporoză
 Diabet zaharat
 Hipertensiune arterială
 Tahicardie, dereglări de ritm
 Cataractă
 Labilitate emoţională
Reacţiile adverse induse de
Azatioprină:
 Citopenie
 Hepatotoxicitate (hepatită
medicamentoasă colestatică)
 Reacţii adverse
gastrointestinale (greaţă,
vome)
 Pancreatită
 Erupţii cutanate
 Boala veno-ocluzivă
 Recomandări pentru tratament
 Tratamentul trebuie continuat până la atingerea remisiunii
/ eşecului terapeutic / răspunsului incomplet sau apariţiei
toxicităţii medicamentoase

 Odată atinsă remisiunea, trebuie incercată oprirea

tratamentului

 In cazul eşecului la terapia standard trebuie utilizaţi

glucocorticosteroizi in doză mare sau combinaţia
glucocorticosteroizi plus Azatioprină

 La pacienţii cu ciroză decompensată poate fi utilizată

terapia cu glucocorticosteroizi.
TIPURI DE RĂSPUNS LA TRATAMENT
REMISIUNE
Se întâlneşte în 87% dintre cazuri
după 3 ani de tratament

CRITERII: RECOMANDĂRI:

• Clinic: dispariţia • Scăderea treptată a

simptomelor;
• Biologic: normalizarea
transaminazelor şi a gama-
globulinelor serice, scăderea
< 2 x valoarea normală a
aminotransferazelor (AST,
ALT);
• Histologic: în normă sau
minimă inflamaţie hepatică,
fără hepatită de interfaţă
Prednisolonului pînă la
întrerupere dincolo de 6
săptămîni ;
• Întreruperea Azatioprinei;
• Monitorizarea pentru
surprinderea recăderilor:
periodic testarea
aminotransferazelor,
bilirubinei, gamma
globulinelor
TIPURI DE RĂSPUNS LA TRATAMENT
EŞEC AL
TRATAMENTULUI

CRITERII: RECOMANDĂRI:

• Agravarea parametrilor • Prednisolon – 60 mg/zi sau

clinici, paraclinici şi
histologici în condiţiile unei
bune complianţe la
tratament;
• Apariţia icterului, a
encefalopatiei hepatice, a
ascitei
• Prednisolon – 30 mg +
Azatioprină – 150 mg/zi
pentru
cel puţin 1 lună, cu reducerea
lunară a dozei (cu 10 mg
pentru
Prednisolon şi cu 50 mg pentru
Azatioprină) în funcţie de
răspuns pînă la dozele de
intreţinere
TIPURI DE RĂSPUNS LA TRATAMENT
RĂSPUNS INCOMPLET

CRITERII: RECOMANDĂRI:
• Ameliorarea nesemnificativă a • Reducerea dozelor pînă la
parametrilor clinici, biochimici şi dozele minime care impiedică
histologici sau agravarea bolii;
• Imposibilitatea de a atinge
remisiunea după 3 ani de • Durata tratamentului:
tratament, dar fără agravarea indefinită
bolii
RECĂDERE

CRITERII:
• Reapariţia simptomelor şi
creşterea aminotransferazelor >
5 x valoarea normală
RECOMANDĂRI:
• Tratament combinat: Prednisolon +
Azatioprină, apoi tratament de
intreţinere cu Prednisolon în doză
mică sau cu Azatioprină în
monoterapie
TIPURI DE RĂSPUNS LA TRATAMENT
TOXICITATE
MEDICAMENTOASĂ

CRITERII: RECOMANDĂRI:

• Apariţia unor efecte adverse • Reducerea sau

„cosmetice” intolerabile;
• Osteopenie simptomatică;
• Hipetensiune arterială
necontrolată;
• Diabet zaharat necontrolat;
• Citopenie progresivă;
• Labilitate emoţională
importantă
discontinuarea
medicamentului în funcţie de
intensitatea reacţiilor
adverse;
• Menţinerea medicamentului
tolerat in doze ajustate
TERAPIA ALTERNATIVĂ ÎN HEPATITA AUTOIMUNĂ
Situaţia clinică
HAI primar depistată la adult,
grad maxim de activitate
HAI primar depistată la
adult, grad moderat
HAI la copii
Rezistenţa totală la
glucocorticosteroizi
Rezistenţă parţială la
glucocorticosteroizi
Toxicitate medicamentoasă la
iniţierea tratamentului
Recidivă după finisarea
tratamentului
Terapia de linia I Terapia alternativă
Ciclosporină – Tacrolimus – 4 mg x 2ori/zi
5-6 mg/kg/zi
Budesonid – Acid ursodezoxicolic – 13-15 mg/zi
3 mg x 2 ori/zi
Ciclosporina: 5-6mg/kg/zi
Mercaptopurina: 1,5 Mofetil micofelonat:2g/zi;
mg/kg/zi ciclosporina: 5-6mg/kg/zi,
tacrolimus: 4mg x 2ori/zi
Budesonid:3mg x 2 Acid ursodezoxicolic: 13-15 mg/zi
ori/zi
Mercaptopurina: 1,5 Mofetil micofelonat:2g/zi;
mg/kg/zi ciclosporina: 5-6mg/kg/zi, acid
ursodezoxicolic: 13-15 mg/zi
Mofetil Ciclosporina: 5-6mg/kg/zi
micofelonat:2g/zi
Măsuri preventive adiţionale care asigură
succesul terapiei:
 Evitarea creşterii în greutate şi a aportului hipercaloric;

 Administrarea de suplimente de Ca (1,5 g/zi) şi vitamina D (50000

Ui/săptămânal);

 Administrarea de suplimente hormonale şi bifosfonaţi;

 Monitorizarea hemogramei, a testelor hepatice şi amilazemiei la

pacienţii care primesc Azatioprină (la 1-3 luni);

 Monitorizarea tensiunii arteriale;

 Investigarea şi tratamentul precoce al infecţiilor;

 Examen anual pentru depistarea diabetului zaharat, cataractei,

osteoporozei în cazul pacienţilor care primesc Prednisolon
 Hepatita medicamentoasă și hepatita
autoimună
 HM cu component autoimun ce mimează HAI
 HAI ce mimeză HM datorată administrării
recente de medicamente și ameliorare spontană
după sistarea medicamentului
 HAI cu factor trigger medicamentul (HAI indusă
de medicament)
 Hepatita medicamentoasă și hepatita
autoimună
 Ambele sunt mediate prin reacție
imunospecifică către antigenii hepatocitari.
 Există overlap clinic și histologic între ambele
forme
 Sindrom citolitic pronunțat, markerii
autoimuni prezenți
 Semne de hipersensibilitate: febră, rash,
eozinofilie
 Hepatita medicamentoasă și
hepatita autoimună
 Elemente în diferențiere

 Expunere recentă la medicamente

 Lipsa cirozei la prezentare
 Tratamentul steroid poate fi discontinuat fără
relaps
 Discontinuarea tratamentului imunosupresiv
este recomandat pentru cazurile incerte
 Suggested algorithm for AIH vs
DILI Probable or possible AIH vs DILI

0.51 mg/kg predniso(lo)ne

Response Non-response

Taper steroids Consider alternative

until withdrawal diagnoses

Relapse No relapse

Definite AIH DILI*

Treatment of AIH Avoid this drug in future

*Long-term follow-up is advised in order not to miss a late relapse of AIH (e.g. 6 monthly for 3 years)
EASL CPG AIH. J Hepatol 2015;63:971–1004
 Clinical spectrum:
AIH is a very heterogeneous disease Grade of recommendation

Guideline statements*
AIH should be considered in any patient with acute or chronic liver disease,
II-2
particularly in the context of hypergammaglobulinaemia
Prompt and timely diagnosis is crucial as untreated AIH has a high
I
mortality rate
~ 1/3 of adult and 1/2 of child patients with AIH have cirrhosis at
II-2
presentation
Acute presentation of AIH can occur: either as an acute exacerbation of
II-2
previously undiagnosed AIH or as new onset acute AIH
AIH is associated with a broad variety of other autoimmune diseases II-2
All children with a diagnosis of AIH should undergo (MR) cholangiography
II-2
to exclude primary (autoimmune) sclerosing cholangitis
AIH patients with cirrhosis should undergo liver ultrasound in 6-month
II-2
intervals for HCC screening
Counselling for UV-protective measures should be considered for patients
on immunosuppressants. Dermatological monitoring for non-melanoma III
skin cancer after long-term immunosuppressant treatment may be considered
*Statement numbers: 2–9
EASL CPG AIH. J Hepatol 2015;63:971–1004
 Supravegherea pacienţilor cu HAI de către
medicul specialist
Sănătatea este bunul cel
Intervenţii şi proceduri diagnostice Frecvenţa
maiObligatoriu
de preț al medicinii
Control la medic gastroenterolog, hepatolog 4 ori/an

Hemoleucograma, trombocite, reticulocite O dată/în 8-12

săptămâni
АLТ, АSТ, bilirubina, protrombina, albumina, GGTP, fosfataza alcalină, O dată/în 8-12
amilaza (pentru evaluarea eficacităţii tratamentului şi complicaţiilor terapiei săptămâni
imunosupresive)
Gamaglobulinele
Mulțumesc pentru 4 ori/an
Ig A, Ig M, Ig G
ANA, ASMA, anti-LKM1, ADN, AMA
atenție! O dată/an

USG organelor abdominale O dată/an

FGDS sau R-scopia esofagului şi stomacului (pentru aprecierea varicelor
esofagiene/gastrice şi evaluarea riscului de hemoragie) O dată/an
ECG, microradiografia cutiei toracice, analiza generală a urinei
Fe seric, transferina, feritina, ceruloplasmina, Cu seric şi urinar urea, O dată/an
colesterol, glucoză
 BIBLIOGRAFIE
 Alvarey F., Ciocca M., Carnero-Velasco C., et al. Short-term cyclosporin induces a
remission of autoimmune hepatitis in children // J. Hepatol. – Vol. 30. p. 222-227.
 Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group report:
review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31:929-938
 Alvarez F, Suchy JF, Sokol JR, Balistren FW Autoimmunehepatitis. Liver Disease in
Children. Lippincott Williams & Wilkins 2001; 18: 430-41.
 American Association for the Study of Liver Diseases. Guideline. Diagnosis and
treatment of autoimmune hepatitis. 2002.
 Babiuc C., Dumbrava V. Medicină Internă Vol.II, 2008,V. Dumbrava, L. Tofan, Hepatita
autoimună; Chișinău, p 325-332.
 Baeres M, Herkel J, Czaja AJ, Wies I, Kanzler S, Cancado EL et al. Establishment of
standardised SLA/LP immunoassays: specificity for autoimmune hepatitis, worldwide
occurrence, and clinical characteristics. Gut 2002; 51: 259-264.
 Ballot E, Homberg JC, and Johanet C. Antibodies to soluble liver antigen: an additional
marker in type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol 2000; 33(2):208-15.
 Berg PA, Klein R. Diagnosis of autoimmune hepatitis Med Klin (Munich). 2000 Mar
15;95(3):178-80.
 Betterle C., Greggio N.A., Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1// J.
Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. – Vol. 83. – P. 1049-1055.
 Bittencourt PL, Goldberg AC, Cancado ELR, et al. Genetic heterogeneity in susceptibility
to autoimmune hepatitis types 1 and 2. Am J Gastroenterol 1999;94:1906-1913
BIBLIOGRAFIE
 Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J, et al. Incidence and prevalence of primary biliary
cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian
population. Scand J Gastroenterol 1998; 33:99-103
 Burak, K.W., Urbanski, S.J., Swain, M.G: Successful treatment of refractory type I
autoimmune hepatitis with methotrexate. J. Hepatol. 1998; 29: 990-993
 Czaja AJ and Homburger HA. Autoantibodies in liver disease. Gastroenterology
2001; 120(l):239-49.
 Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology
2002 Aug;36(2):479-97
 Czaja AJ, Homburger HA. Autoantibodies in liver disease. Gastroenterology
2001;120:239-249
 Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, et al. Autoimmune hepatitis: the investigational
and clinical challenges. Hepatology 2000;31:1194-1200
 Czaja AJ, Santrach PJ, Moore SB. Shared genetic risk factors in autoimmune liver
disease. Dig Dis Sci 2001;46:140-147
 Czaja AJ. Autoimmune Hepatitis Best Practice of Medicine. January 2000
 Czaja AJ. Drug therapy in the management of type 1 autoimmune hepatitis. Drugs
1999;57(1):49-68
 Czaja AJ. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver
disease. Hepatology 1998;28:360-365
 BIBLIOGRAFIE
 Czaja AJ. Variant forms of autoimmune hepatitis. Curr Gastroenterol Rep 1999;1:63-70.
 Czaja AJ: Autoimmune hepatitis. In: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver
Disease. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company; 1998: 1265.
 Dumbrava V. Bazele hepatologiei: E. Berliba V. Dumbrava, Iu. Lupașcu Hepatita
autoimună; Chișinău, 2010. p. 6-36.
 Dumbrava V. Hepatologie bazată pe dovezi; Chișinău 2005: Hepatita aotoimună. Chișinău,
p.129-147
 Duchini, A., McHutchison, J.G., Pockros, P. J.: LKM-positive autoimmune hepatitis in the
western United States: a case series. Amer. J. Gastroenterol. 2000; 95: 3238-3241.
 Fernandes, N.F., Redeker, A. G., Vierling, J.M., Villamil, F.G., Fong, T.L.: Cyclosporine
therapy in patients with steroid resistant autoimmune hepatitis. Amer. J. Gastroenterol.
1999; 94: 241-248.
 Ganne-Carrie N, Medini A, Coderc E, et al. Latent autoimmune thyroiditis in untreated
patients with HCV chronic hepatitis: a case-control study. J Autoimmun 2000;14:189-193.
 Goldstein, N.S., Bayati, N., Silverman, A.L., Gordon, S.C.: Minocycline as a cause of drug-
induced autoimmune hepatitis– Report of four cases and comparison with autoimmune
hepatitis. Amer. J. Clin. Path. 2000; 114: 591-598, Hepatology 1999; 29: 271-6.
 Gorea G.Anticorpii antifosfolipidici în hepatitele cronice // Autoreferatul tezei de doctor în
ştiinţe medicale. Chişinău – 2003. 22 p.
 Hiroto Kita, Ian R. Mackay, Judy Van de Water, M. Eric. The Lymphoid Liver:
Considerations on Pathways to Autoimmune Injury. Gastroenterology 2001 120: 1485-
1501.
 BIBLIOGRAFIE
 J. C. Duclos-Vallee, M. Sebagh, K. Rifai, C. Johanet, E. Ballot. A 10 year follow up study of
patients transplanted for autoimmune hepatitis: histological recurrence precedes clinical
and biochemical recurrence.Gut.2003, 52, 6 , 893-7.
 J.J Feld and Ej Heathcote. Epidemiology of autoimmune liver disease. Journal of
Gastroenterology and Hepatology-Oct-2003. 18: 10, 1118-1128.
 Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, et al. Epidemiology and estimated population burden of
selected autoimmune diseases in the United States. Clin Immunopathol 1997; 84:223-243.
 Kanzler S, Weidemann C, Gerken G, et al. Clinical significance of autoantibodies to soluble
liver antigen in autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31:635-640.
 Kerkar N, Mahmoud A, Muratori L, et al. New viral triggers of autoreactivity to cytochrome
P4502D6, the target of liver kidney microsomal autoantibody. J Hepatol 1999; 30:58.
 Kimihide Nakamura, Masashi Yoneda, Shujiro Takamoto, Yukiomi Nakade, Shiro Yokohama
Effect of ursodeoxycholic acid on autoimmune-associated chronic hepatitis C Journal of
Gastroenterology and Hepatology May . 1999. Volume 14. Issue 5. p. 413 .
 Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J. Med 1996; 334: 897-903
 M A Heneghan, S M orris, J G O'Grady. Management and outcome of pregnancy in
autoimmune hepatitis Gut 2001; 48:97-102
 Ma Y, Okamoto M, Thomas MG, et al. Autoantibodies to soluble liver antigen/UGA
suppressor tRNA-associated antigenic protein are specific to autoimmune liver disease.
Hepatology 2000; 32:310A.
 Manns M. P. Autoimmune hepatitis // In: Schiff’s diseases of the liver. 8 th ed. – Lippincott-
Raven. – 1999. – P. 919-935.
 BIBLIOGRAFIE
 Manns MP and Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: clinical challenges.
Gastroenterology 2001; 120(6):1502-17.
 McFarlane IG, Heneghan MA: Autoimmunity and the female liver. Hepatol Res 2004 Apr;
28(4): 171-176.
 McFarlane, I G. Lessons about antibodies in autoimmune heptatitis The Lancet 2000.Vol.
355., Issue 9214, April 29: 123-134.
 McFarlane, I. G., D. Vergani, A. L. W. F. Eddleston. 1998. Pathogenesis of autoimmune
hepatitis. E. L. Krawitt, and R. H. Wiesner, and M. Nishioka, Autoimmune Liver Diseases
2nd ed.35. Elsevier Science, Amsterdam.
 Mieli-Vergani G. Autoimmune sclerosing cholangitis: a distinct clinical entity ?// J.
Hepatology. – 2000. – Vol. 32 (suppl.2). 7-8.
 Milkiewicz P, Hubscher SG, Skiba G, et al. Recurrence of autoimmune hepatitis after liver
transplantation. Transplantation 1999;68:253-256
 Nafiye Urganci, Başak Akyildi, Yıldız Yildirmak, Gülşen Ozbay. A case of autoimmune
hepatitis and autoimmune hemolytic anemia following hepatitis A infection The Turkish
Journal of Gastroenterology2003, Volume 14, No 3, 204-207.
 Neuberg J, Thomson R. PBC and AMA- what is the connection Gastroenterol Hepatol. 2001
Feb; 10 (3): 135-138.
 Obermayer-Straub P, Strassburg CP, Manns MP. Autoimmune Hepatitis. J. Hepatology 2000,
34.- 1165-1172.
 Park, S. X., Nagorney, D., M., Czaja, A. J.: Hepatocellular carcinom in autoimmune hepatitis.
Dig. Dis. Sci. 2000; 45: 1844-1848
 BIBLIOGRAFIE
 Pathmakanthan S, Kay EW, Murray FE: Autoimmune chronic active hepatitis associated
with the presence of antiphospholipid antibodies. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998 Feb;
10(2): 155-7.
 Pîntea V. Hepatita virală C cronică un tratament de referință //
Gastroenterologie:actualități și specific autohton.Chișinău 2001 p.85-89
 Raba T. Caracteristica preliminară a insuficienţei hepatocelulare cronice în hepatita
cronică şi ciroza hepatică. // Bul. De perinatologie. Chişinău - 2001 – Nr 1.– p. 69-72
 Reich, David J.; Fiel, Isabel; Guarrera, James V.; Emre, Sukru. Liver Transplantation for
Autoimmune Hepatitis October 2000 Hepatology 693-700.
 Seo S, Tong M, Blatt L. Conrad A. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in a
community hospital setting. Hepatology 2002.36(4): (1367)505.
 Skoog SM, Rivard RE, Batts KP, Smith CI. Autoimmune Hepatitis Preceded by Acute
Hepatitis A Infection. The American Journal of Gastroenterology 2002; 97:1568-1569.
 Strassburg CP, Manns MP. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis.
Semin Liver Dis 2002; 22(4):339-52
 Strettell MDJ, Donaldson PT, Thomson LJ, et al. Allelic basis for HLA-encoded
susceptibility to type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1997;112: 2028-2035.
 Van Thiel DH, Wright H, Carroll P, et al: Tacrolimus: a potential new treatment for
autoimmune chronic active hepatitis: results of an open-label preliminary trial. Am J
Gastroenterol 1995 May; 90(5): 771-6.
 Vento S, Cainelli F: Is there a role for viruses in triggering autoimmune hepatitis?.
Autoimmun Rev 2004 Jan; 3(1): 61-9.
 BIBLIOGRAFIE
 Wies I, Brunner S, Henninger J, et al. Identification of target antigen for SLA/LP
autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet 2000;355:1510-1515
 Ţurcan S. Particularităţile clinico-imunologice în hepatitele cronice ale bolnavilor din
diferite zone ecologice ale Moldovei. Autoreferatul tezei de doctor în ştiinţe medicale.
Chişinău – 1995. 22 p.
 Апросина З.Г. Аутоиммунный гепатит Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол.,
колопроктол. 1998. -№5. cтр. 47-56.
 Ивашкин В.Т., Буеверов А.О./ Аутоиммунные заболевания печени в практике
клинициста. Москва – 2001. стр. 8-12.