Cursul 23: Psiho-neuro-imunologie și

neuro-endocrino-imunologie
1. Interacțiuni între sistemul nervos și sistemul imun
2. Citokine și chemokine în sistemul nervos central
3. Modificări comportamentale și răspunsuri imune defectuoase
4. Mecanisme responsabile de controlul biocomportamental al imunității
5. Bucla autoreglării endocrino-imune
6. Exprimarea receptorilor pentru hormoni neuroendocrini de către celulele
imune
7. Bucla autoreglarii neuro-imune
8. Exprimarea receptorilor pentru noradrenalină de către celulele imune
9. Modularea funcției celulelor imune de către neuropeptidele opioide
10. Sinteza și secreția moleculelor neuroendocrine de către celulele imune
11. Comunicarea dintre sistemul imun și sistemul nervos central (SNC)
12. Microglia
13. Producerea de citokine de către celulele SNC
14. Imunologia sportului
15. Boli imunologice de sarcină

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

1
Ileana Constantinescu
 Interacțiuni între sistemul nervos și sistemul imun
• În ultimii ani, mai multe studii științifice au arătat existența unor mecanisme de
comunicare între sistemele nervos, endocrin și imun. S-ar părea că, în cadrul acestor
trei sisteme, există celule care prezintă receptori asemănători pentru
neurotransmitatori, hormoni și respectiv citokine. În plus, aceste celule sintetizează și
secretă câteva molecule identice din clasa citokinelor și neuropeptidelor.

• Prin urmare, fiecare dintre cele trei sisteme este capabil să moduleze funcțiile celulare
din cadrul celorlalte două. S-ar părea că trigger-ul care declanșează comunicarea între
sisteme este apariția antigenului în organism.
• Căile neuro-endocrino-imune sunt declansate de către antigen.

• Imediat după aparitia antigenului în organism se declanșează un răspuns imun. Astfel,

celulele imune activate sintetizează citokine și le eliberează în circulație. Pe măsură ce
nivelul de citokine crește, se produce o modificare a frecvenței de activare a neuronilor
din hipotalamus, având drept urmare declansarea a două căi distincte de transmitere
între creier și organele limfoide periferice.
1) eliberarea factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) de către hipotalamus
2) activarea sistemului nervos simpatic (SNS).
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.
2
Ileana Constantinescu
Citokinele sintetizate de către celulele SNC pot atât să
protejeze cât și să afecteze neuronii/celulele gliale
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.
3
Ileana Constantinescu
 Bucla autoreglării endocrino-imune
• Antigen –> activarea celulelor imune –> eliberarea IL-1 –> hipotalamus –> eliberarea CRF –> hipofiza –>
eliberarea ACTH -> corticosuprarenala –> eliberarea de corticosteroizi –> imunosupresie –> reducerea
secretiei de IL-1 –> reducerea secretiei de corticosteroizi.
• Pe prima cale, eliberarea de interleukina-1 de către sistemul imun declanșează eliberarea de CRF la nivelul
hipotalamusului, care la rândul său stimulează producția de proprio-melanocortină (POMC) în hipofiză. POMC
este convertită enzimatic fie în hormonul endocrin adrenocorticotropina (ACTH), fie în neuropeptidul β-
endorfină.
• ACTH-ul eliberat din glanda hipofiză, induce secreția de corticosteroizi de către corticosuprarenală. Aceștia
acționează în mod direct asupra celulelor imune, suprimându-le activitatea. Este interesant faptul că toate
moleculele intermediare implicate în eliberarea corticosteroizilor, în special CRF, β-endorfina și ACTH, au
capacitatea de a acționa în mod direct asupra celulelor imune, modulându-le activitatea. Acțiunea poate să fie
de stimulare sau de suprimare, în funcție de concentrația lor și de tipul celulei imune afectate.
• Ulterior, sistemul imun activat revine la nivelul de bază, deoarece calea descrisă mai sus începe să genereze
bucla autoreglarii.
1) Într-o prima etapă, corticosteroizii suprimă eliberarea de IL-1 din celulele imune activate.
2) Eliberarea de IL-1 poate fi diminuată și prin îndepartearea antigenului de către celulele fagocitare.
Dispare astfel trigger-ul antigenic necesar activării imune.
• În acest fel, ambele mecanisme au ca efect îndepărtarea semnalului IL-1 către hipotalamus. Oricum,
organismul nu tolerează o suprimare prea accentuată a sistemului imun (a se avea în vedere că unele celule
imune efectoare trebuie să producă în continuare anticorpi sau să îndeparteze celulele infectate).
• Din acest motiv, corticosteroizii exercită un feed-back atât asupra hipotalamusului cât și asupra hipofizei,
pentru a inhiba eliberarea de CRF și respectiv secreția de ACTH. Scăderea nivelului de CRF și ACTH duce la
diminuarea eliberării de corticosteroizi din corticosuprarenală și, prin urmare, la îndepărtarea semnalului de
inhibiție a celulelor imune.
4
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Exprimarea receptorilor pentru hormoni neuroendocrini
de către celulele imune
• Celulele imune exprimă receptori pentru CRF, ACTH și glucocorticoizi. Prin urmare,
activitatea lor poate fi modulată de oricare dintre moleculele eliberate la nivelul
buclei autoreglării endocrino-imune.

• Este interesant faptul că eliberarea multora dintre hormonii prezentați mai sus poate
fi stimulată de situații de stres.
 Dacă factorul stresant intervine înaintea unui răspuns imun, este posibil ca
antigenul să nu poate activa celulele imune, acestea fiind inhibate în prealabil
de corticosteroizi.

 Pe de alta parte, dacă stresul intervine în timpul unui răspuns imun, nivelul de
corticosteroizi poate să fie mai ridicat și să rămână astfel pentru o perioadă mai
lungă de timp, ducând la inhibiția prelungită a funcției celulelor efectoare.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

5
Ileana Constantinescu
 Bucla autoreglării neuro-imune
• Antigen –> activarea celulelor imune –> eliberarea IL-1 –> hipotalamus –> eliberarea
CRF –> activarea SNS –> eliberarea NA -> imunosupresie/imunostimulare –>
eliberare scazuta de IL-1 –> scaderea activitatii SNS.

A doua cale de comunicare între creier și periferie implică activarea sistemului nervos simpatic
(SNS). Parte integrantă a sistemului nervos vegetativ, SNS menține un mediu intern
constant în organism, prin reglarea activității mai multor sisteme care nu se află sub
control conștient, voluntar. Noradrenalina (NA) este principalul neurotransmițător
eliberat la nivelul SNS.

La fel ca pe calea imuno-endocrină, eliberarea de IL-1 în cadrul sistemului imun declanșează

eliberarea de CRF de către hipotalamus. De data aceasta însă, CRF nu mai stimulează
eliberarea de ACTH de către hipofiza, ci activarea SNS și eliberarea consecutivă de NA.

De asemenea, citokinele eliberate de către celulele imune pot să ajungă în SNC și să

stimuleze alte căi care duc la activarea SNS.
Fibrele nervoase simpatice care conțin NA se găsesc în organele limfoide primare și secundare.
• În splină și ganglioni, terminațiile acestor fibre iau contact cu limfocitele CD4+ si CD8+ de la
nivelul tecii limfoide periarteriolare (PALS) și cu macrofagele localizate în zona marginală.
• În schimb, fibrele nervoase simpatice iau rar contact cu limfocitele B.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

6
Ileana Constantinescu
 Exprimarea receptorilor pentru noradrenalină de către celulele
imune
• NA trimite semnale la celule prin legarea de receptorii α- sau β-adrenergici.
• Studiile efectuate cu celule imune în stare de repaus pun în evidență existența unor receptori
β-adrenergici de mare afinitate, exclusiv din clasa β2, care pot să lege noradrenalina.
• Receptorii exprimați de celulele imune par să fie mai numeroși pe limfocitele CD8+, urmate
de macrofage, limfocitele B și limfocitele CD4+.
• Prin legarea de acești receptori, NA poate să influențeze funcția celulelor imune. Efectul
exercitat este de obicei unul inhibitor, dar această inhibiție este în strânsă legatură cu:
 modalitatea în care sunt activate celulele: antigene solubile vs. corpusculare
 citokinele produse de către celulele activate: IL-2 vs. IL-4
 răspunsul imun specific care este supus reglării: producere de anticorpi vs. proliferare
celulară.
• De exemplu:
1) stimularea receptorului β2-adrenergic exprimat pe limfocitele Th-1 pare să inhibe
producerea de IL-2 și interferon-γ, dar nu pare să afecteze producerea de IL-4 de către
limfocitele Th-2.
2) stimularea receptorului β2-adrenergic de pe limfocitele B pare să determine creșterea
numărului de limfocite B mature, capabile să evolueze ulterior spre producția de anticorpi
specifici atât împotriva unor antigene solubile cât și corpusculare.
7
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
• Ulterior însă, sistemul imun activat revine la starea de repaus printr-un mecanism asemănător
cu bucla de autoreglare imuno-endocrină descrisă mai sus. Practic, îndepărtarea antigenului
duce la scăderea producției de IL-1, care inhibă eliberarea de CRF și apoi activarea SNS.
• Activarea oricăreia dintre cele două cai, care implică fie eliberarea de corticosteroid fie de NA,
are loc probabil în momente diferite din cadrul răspunsului imun.
• De exemplu, noradrenalina pare să intervină în prima parte a răspunsului imun, deoarece
fibrele nervoase sunt în contact direct cu celulele corespunzătoare, ceea ce face ca semnalul
inițial să fie transmis rapid, eficient și productiv. În schimb, creșterea nivelului de
corticosteroizi are loc mai târziu în cadrul răspunsului imun, atunci când acesta este în
descreștere.
• În prezent, rolul buclei neuro-endocrino-imune în etiologia sau progresia diverselor afecțiuni
este circumstanțial.
• De exemplu, scăderea legată de vârstă a numărului de fibre nervoase care ajung la organele
limfatice poate să ducă la creșterea nivelului de susceptibilitate a unei persoane în vârstă la
infecțiile virale sau bacteriene, în timp ce declinul funcțional imun legat de vârstă poate să
determine disfuncții comportamentale și cognitive asociate cu îmbătrânirea.
• Deși aceste posibilități sunt pur speculative, ele subliniază nevoia de a înțelege mai bine
mecanismele prin care un sistem reușește să influențeze un alt sistem, fie pentru a menține
homeostazia, fie pentru a influența etiologia și progresia afecțiunilor nervoase și imune.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

8
Ileana Constantinescu
 Modularea funcției celulelor imune de către
neuropeptidele opioide
• În același timp cu eliberarea de ACTH și noradrenalina, are loc eliberarea
neuropeptidelor opioide endorfina și respectiv encefalina. Celulele imune exprimă
receptori de mare afinitate pentru neuropeptidele opioide.

• Endorfinele sunt eliberate ca urmare a metabolizării POMC, iar encefalinele sunt

depozitate împreună cu noradrenalina în terminațiile fibrelor simpatice, sub forma unei
molecule precursoare numită proencefalina. Encefalinele nu sunt eliberate doar de
terminațiile nervoase simpatice, ci și de medulosuprarenală.

• Endorfinele și encefalinele sunt neuropeptide care aparțin unei familii de peptide

opioide, din care fac parte și dinorfinele.

• Celulele imunocompetente exprimă receptori pentru aceste neuropeptide care

transmit semnale de stimulare sau de inhibare a funcțiilor imune, în funcție de subtipul
și concentrația neuropeptidului implicat în răspuns (Met-encefalina vs. Leu-encefalina)
și de tipul celulelor vizate.

• De exemplu, concentrațiile foarte scăzute de Met-encefalină par să inhibe sinteza de

anticorpi de către limfocitele B, în timp ce concentrațiile ridicate pot stimula producerea
de citokine de către limfocitele T.
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 9
 Sinteza și secreția moleculelor neuroendocrine de
către celulele imune
• Deși s-a considerat în mod clasic că endorfinele, encefalinele, CRF și ACTH pot fi
eliberate doar de către celulele sistemului neuroendocrin, influențând cu predilecție
funcția acestora, studii mai recente au arătat că și celulele imune activate pot să
sintetizeze aceste neuropeptide și hormoni.

• Limfocitele T CD4+ și macrofagele sunt două surse celulare principale pentru aceste
peptide și hormoni.

• Prin urmare, eliberarea de neuropeptide și hormoni de către sistemul nervos sau

imun poate să influențeze funcțiile celulelor din ambele sisteme.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

10
Ileana Constantinescu
 Comunicarea sistemului imun cu sistemul nervos central (SNC)
• Până de curând, SNC a fost considerat un loc privilegiat din punct de vedere imunologic, în sensul că s-a
crezut că aici nu se găsesc celule imune. Cu toate acestea, studii mai recente arată că celulele imune
activate în periferie pot să traverseze bariera hemato-encefalică (BHE) și să se localizeze la nivelul SNC,
unde influențează apariția și evoluția anumitor afecțiuni ale acestui sistem.

• Prin eliberarea de citokine de către celulele imune activate sau prin deplasarea acestora la nivelul SNC, se
creează un mecanism prin care sistemul imun poate să comunice cu SNC, semnalând că homeostazia
imună a fost amenințată. Pe de o parte, în cadrul acestei comunicări, sistemul imun poate să “ceară
ajutorul” sistemului nervos pentru a stimula sau inhiba activitatea celulelor imune din periferie,
determinând apariția bolilor autoimune la nivelul SNC. Pe de altă parte, tot în baza acestei comunicări
între cele două sisteme, pot să apară manifestări neurologice asociate cu infecții bacteriene și virale.

• Mecanismul prin care celulele imune din periferie ajung la nivelul SNC, provocând boli autoimune precum
scleroza multiplă, abia acum începe sa fie înțeles. Citokinele eliberate de către celulele imune activate par
să determine creșterea permeabilității BHE. În acest fel, celulele imune din periferie ajung la nivelul
creierului, unde eliberează citokine care determină potențarea răspunsului imun și/sau afectare neuronală.

• De exemplu, limfocitele Th1 CD4+ din periferie, care recunosc specific proteina bazică a mielinei (MBP)
pot fi detectate la nivelul SNC în momentul apariției sclerozei multiple, o boală demielinizantă. Aceste
limfocite reactionează inițial la afectarea nervoasă din periferie, unde MBP este acum expusă, acționând ca
un antigen. Prin recunoașterea specifică a MBP de către limfocitele Th1 CD4+, acestea din urmă devin
active și eliberează citokine care duc la creșterea permeabilității BHE. Limfocitele Th1 traversează această
barieră și redevin active prin recunoașterea proteinelor bazice ale mielinei, prezentate de către microglii.
11
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Leziuni mediate autoimun la nivelul SNC

SNC

Leziuni tisulare

PERIFERIE

Limfocitele Th1 activate în periferie pot să traverseze

bariera hemato-encefalică, afectând SNC

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

12
Ileana Constantinescu
 Microgliile

• Microgliile sunt celule cu originea în măduva osoasa, localizate la nivelul SNC

si care functioneaza ca celule prezentatoare de antigen.

• Odata activate, aceste limfocite Th1 eliberează interferon-γ și factor de

necroză tumorală alfa (TNFα) care activează și alte microglii ce vor prezenta
antigene, producând o afectare neuronală severâ.

• Această suferință de la nivelul SNC, alături de demielinizarea din periferie,

determină tulburările neurologice asociate cu scleroza multiplă.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

13
Ileana Constantinescu
 Producerea de citokine de către celulele SNC
• Prezența citokinelor la nivelul SNC reflectă atât producerea lor în periferie și
pasajul în SNC, cât și sinteza locală de către celulele rezidente la acest nivel,
cum ar fi microgliile și astrocitele.
• Citokinele sintetizate și eliberate de către celulele imune pot fie să provoace
afectare neuronală, fie să stimuleze procesul de reparație neuronală.
Capacitatea citokinelor de a influența funcțiile celulelor SNC depinde de
exprimarea receptorilor pentru citokine de către celulele rezidente. Receptorii
pentru majoritatea citokinelor sunt exprimați de către celule din regiuni variate
ale SNC. De exemplu:
 receptorii pentru IL-1 sunt localizați în special în hipocamp, cerebel și hipotalamus
 receptorii pentru IL-2 sunt localizați mai ales în hipocamp și cerebel
 receptorii pentru IL-6 se asociază în principal cu astrocitele și hipotalamusul.
• Citokinele din SNC nu numai că influențează lezarea și refacerea neuronală, dar
unele dintre ele, precum IL-1, acționează și ca pirogeni endogeni care duc la
apariția febrei din cadrul răspunsului imun inflamator.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

14
Ileana Constantinescu
 Creșterea, reparația și supraviețuirea neuronală

Produse citotoxice/leziuni tisulare

Comunicarea neuro-endocrino-imună

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

15
Ileana Constantinescu
• Din studii mai reiese că:
 IL-1 stimulează somnul lent non-REM, activitatea receptorilor opiozi de la nivelul
creierului, precum și producerea de β-endorfine din hipofiză
 IL-2 împiedică proliferarea oligodendrocitelor și inhibă activitatea colinergică din
diverse regiuni ale SNC
 IL-6 acționează sinergic cu IL-1 în ceea ce privește creșterea nivelului circulant de
ACTH in vivo.
• Prin urmare, citokinele produse în afara SNC au potențialul de a influența funcțiile
neuronale, comportamentale și cognitive.
• Rolul relației neuro-endocrino-imune în dezvoltarea, latența și evoluția bolilor este un
subiect intens cercetat. Având în vedere că celulele sistemului imun influențează
dezvoltarea, latența și evoluția bolilor, după cum se constată din studii, este foarte
important să fie analizate mecanismele prin care organismul stimulează sau inhibă
funcția acestor celule. În schimb, având în vedere că celulele sistemului imun și
citokinele secretate de către acestea sunt implicate în apariția și evoluția unor afecțiuni
neuroendocrine, este foarte important să fie analizate mecanismele imune prin care
organismul stimulează sau inhibă funcția celulelor neuroendocrine.
• Prin înțelegerea acestor mecanisme, vom dobândi cunoștințe noi în ceea ce privește
funcțiile celulelor sistemelor neuroendocrin și imun și, în primul rând, vom putea
formula abordări noi pentru prevenția și evoluția bolilor.
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 16
 Psiho-neuro-imunologia
• Sistemul imun este unul din numeroasele sisteme fiziologice ale organismului. Este integrat într-un
“întreg” și influențat în diferite moduri de semnale “ne-imunologice”. Știm că știința modernă
caută explicații cauzale pentru fenomene. Ar trebui să avem în vedere faptul că, deși s-ar putea
să nu obținem aceste explicații în cursul vieții noastre, aceasta nu înseamnă că fenomenele
respective sunt mai puțin reale.
• Psiho-neuro-imunologia este un domeniu care și-a câștigat cu greu credibilitatea, dar care începe
să ofere o bază științifică solidă pentru observații care adesea sunt vechi de secole sau chiar mai
mult. Parțial, relația dihotomică dintre răspunsurile biologice celulare (moleculare) și cele
comportamentale a rezultat din separarea fermă făcută de Descarte între “minte” și “trup”.
• Societatea convențională ne spune că asa ceva nu se poate. Cu toate acestea, cât de des nu ne dăm
seama că “stress-ul”, în oricare din multele sale manifestări (fizice sau de alt tip), ne face
susceptibili la infecții usoare (de exemplu, “gripa”)? În ultimii 20 de ani, studiile pe modele de tip
Pavlov au arătat că anumite răspunsuri imune pot fi influențate de semnale “din mediul
înconjurător”, așa după cum câinii lui Pavlov au început să saliveze imediat ce au auzit pașii
stăpânului (care pentru ei era semnalul că primesc hrana).
• Am considerat că ne putem opri asupra acestui domeniu deoarece, la ora actuală, există o
paradigmă științifică ce poate fi utilizată, corect sau nu, pentru înțelegerea acestor fenomene.
Credem că numai prin studii aprofundate acest domeniu va reuși să ocupe locul care i se cuvine în
medicina contemporană. Rămâne de văzut dacă, pe viitor, vom reuși să manipulăm răspunsurile
imune astfel încât să obținem efecte benefice, precum reactivitatea anti-tumorală (dincolo de
efectele imunosupresoare ale stress-ului) sau atenuarea inflamației.
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.
17
Ileana Constantinescu
Receptorii care partajează lanțurile Gamma (CD132)

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

Ileana Constantinescu
18
 Interacțiuni între sistemul nervos central și sistemul imun
• Mulți ani la rând s-a considerat că sistemul imun și sistemul nervos central
(SNC) funcționează independent unul de celălalt.
• Acest fapt a fost, însă, pus la îndoială de datele conform cărora celulele
sistemului imun exprimă receptori pentru mai multe molecule, printre care
catecolaminele, histamina, endorfinele și altele. Pe baza acestor date a fost
avansată ideea că, în condiții fiziologice, situația ar fi alta.
• Studiile de început au arătat că exista o corelație între catecolamine și
nivelurile hormonului steroid de stress la animalele supuse unui șoc inevitabil
sau evitabil, cu sau fără implant tumoral.
• Completări ulterioare s-au obținut prin studierea semnificației funcționale a
inervației simpatice a organelor limfoide și prin utilizarea acestor informații în
investigațiile pe modele animale cu scleroză multiplă (SM), encefalomielită
alergică experimentala (EAE), precum și în studii clinice pe pacienți cu SM. S-a
constatat că inervația simpatică nu influențeaza doar sistemul imun periferic,
ci și dezvoltarea imunității de la nivelul mucoaselor.
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.
19
Ileana Constantinescu
 Citokinele și chemokinele în sistemul nervos central

• Citokinele și chemokinele sunt implicate în reglarea imunității. Deși s-a

considerat că funcția principală a chemokinelor este de a regla circulația
celulelor, în prezent se știe că aceasta este mult mai complexă. Există multe
date care arată că detin un rol important în infecția cu HIV, activarea celulară,
boli autoimune, neoplazii și chiar în ateroscleroză.

• La ora actuală, există multe dovezi că aceste molecule nu sunt sintetizate

numai de către celulele sistemului imun și că anumite citokine, chemokine
precum și receptorii lor au într-adevăr un puternic impact asupra SNC.

• Investigațiile au avut in prim plan chemokinele si citokinele implicate în

patogeneza unor boli neuroinflamatorii importante, de la Scleroza Multipla și
accident vascular la encefalopatia HIV.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

20
Ileana Constantinescu
Chemokinele – legătura dintre SNC și sistemul imun
• Pe lângă implicarea lor în diverse afecțiuni, chemokinele și receptorii acestora joacă un
rol important în comunicarea celulară atât în SNC al adultului cât și în cel în curs de
dezvoltare.
• Factorul-1 derivat din celulele stromale/CXC12 (o chemokină), care este sintetizat
constitutiv în creierul în curs de dezvoltare, pare să joace un rol primordial în migrarea
neuronală din timpul formării stratului granulos al cerebelului. În plus, există multe alte
chemokine care sunt capabile să regleze căile de transmitere a semnalului implicate în
diverse funcții celulare de la nivelul SNC, de la transmitere simpatică până la creștere
neuronală.

Citokinele – legătura dintre SNC și sistemul imun

• S-a descoperit că citokinele sunt sintetizate și în SNC (de către celulele gliale și astrocite,
precum și de limfocitele de la acest nivel) și că IL-1 și TNF reglează dezvoltarea țesutului
nervos. Având în vedere că atât IL-1 cât și TNF pot să traverseze bariera hemato-
encefalică, aceste citokine pot să afecteze axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian
(HHS) chiar și după sinteza lor în periferie.
• De asemenea, citokinele pot să intervină în reglarea răspunsurilor celulelor nervoase. De
exemplu, IL-4, IL-10 și TGFP (transforming growth factor-β) pot să modifice producerea
de citokine inflamatorii, indusă de lipopolizaharid (LPS), de către celulele gliale.
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana 21
Constantinescu
 Neuropeptidele în sistemul imun
• Neuropeptidele sunt proteine scurte, care se comportă ca neurotransmițători sau ca hormoni.
Există în prezent numeroase dovezi care arată că nu numai celulele țesutului nervos, ci și cele ale
țesutului limfoid pot să exprime acid ribonucleic mesager (ARNm) pentru o serie de neuropeptide.
• În tesutul limfoid sunt incluse și macrofagele și celulele dendritice (celule prezentatoare de
antigen), celulele considerate primordiale pentru inițierea majorității răspunsurilor imune. Teoria
conform căreia neuropeptidele ar fi implicate nu doar în reglarea răspunsurilor imune, dar și în
inițierea acestora, suscită un interes din ce în ce mai mare.
Extractele de timus
• Studiile privind exprimarea unor neuropeptide, printre care și polipeptidul prosomatostatină în
extractele de timus de la șoarece, au arătat o multiplicare de până la 10-20 de ori a exprimării
peptidelor în celulele cu densitate de flotație scăzută, care s-au colorat și pentru markerii de
suprafață F4/80 (macrofage) sau DEC205 (celule dendritice). Neuropeptidele au fost exprimate
diferențial de către celulele dendritice și macrofage de la acești șoareci sănătoși.
Sistemul hepatobiliar
• Într-un studiu anatomic, a fost analizată prin imunocitochimie relația dintre filetele nervoase și
celulele dendritice prezentatoare de antigen ce exprima MHC clasa II, la nivelul sistemului
hepatobiliar al șobolanului. S-au pus în evidență contacte între filetele nervoase colorate pentru
neuropeptidul prosomatostatină, peptidul înrudit genetic cu calcitonina, calretinina și pentru
polipetidul vascoactiv intestinal (VIP) și celulele dendritice. Această constatare confirmă faptul că
fenomenul prezentării antigenelor în țesutul nervos este reglat de sistemul nervos autonom.

22
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Tubul digestiv și pielea
• La nivelul tubului digestiv, neuropeptidele prosomatostatina, VIP și somatostatina sunt prezente în
terminațiile nervoase ale plexului mienteric. Prosomatostatina se mai găsește și în terminațiile nervoase
din piele. Se consideră că, la pacienții cu dermatită atopică, aceasta este prezentă într-o proporție
exagerată. La acești pacienți, s-a constatat și o disproporție marcată între producția de citokine de tip 1
și cea de tip 2, care se pare că ar fi implicată în fiziopatolgia acestei afecțiuni.
• Într-un alt studiu, VIP a avut, la concentrații fiziologice, un efect inhibitor asupra producerii de
interferon gamma (IFNγ) (citokina de tip I) si IL-4 (citokina de tip 2).

Reglarea producerii de citokine de către prosomatostatină

• Într-un model experimental, un agonist și un antagonist al prosomatostatinei au fost injectate
intradermic, cu scopul de a modifica hipersensibilitatea de contact la haptenele aplicate local.
• Agonistul a avut un efect stimulator asupra hipersensibilității de contact indusă de dozele convenționale
dar nu optime de haptene, în timp ce antagonistul a avut un efect inhibitor la doze optime de haptene.
Aceste rezultate dar și altele au arătat încă o dată că agonistul stimulează producerea de semnale
imunogenice hapten-specifice la nivelul dermului, cu toate că pentru acest model nu a fost studiat și
rolul citokinelor.
• Într-un alt studiu, prosomatostatina a avut, la concentratii fiziologice, un efect stimulator asupra
producerii de IFN-γ si IL-4. IFN-γ a influențat diferențierea limfocitelor Th în Th1, în timp ce IL-4 a
influențat evoluția către fenotipul Th2.

23
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Reglarea sintetazei inductibile a oxidului nitric de către prosomatostatină
• Unele dintre efectele imunomodulatoare ale macrofagelor apar ca urmare a eliberării de
molecule cu greutate moleculară mică (specii reactive de oxigen și de azot).
• Pentru aprofundarea acestui subiect, cercetătorii au analizat efectul mediatorilor
neuropeptidici asupra activității sintetazei inductibile a oxidului nitric (iNOS) în
macrofage.
• În macrofagele activate prin LPS, prosomatostatina a stimulat producerea de oxid nitric
într-un mod dependent de timp și de concentrație, fiind blocată de un antagonist specific
al receptorului pentru prosomatostatină. Mai mult, stimularea a crescut atât nivelul de
ARNm iNOS cât și de proteine iNOS, arătând că prosomatostatina poate să mărească
producerea de oxid nitric LPS-indus în macrofage, prin creșterea exprimării iNOS.

Efectele stresului acut (frig) asupra reglării iNOS de către prosomatostatină

• Pentru a completa aceste informații, un grup de cercetători a studiat modul în care
prosomatostatina influențează producția de NO indusă de expunerea acută la
temperaturi scăzute, de către macrofagele peritoneale stimulate prin LPS.
• Cercetătorii au constatat că prosomatostatina a stimulat producerea de NO la șoarecii
supuși stresului fața de cei neexpuși. Aceste rezultate confirmă ipoteza conform căreia
prosomatostatina intervine în reglarea producției de NO de către macrofage.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

24
Ileana Constantinescu
Efectele prosomatostatinei asupra secreției de histamină la nivel digestiv
• Există vreo dovadă independentă că prosomatostatina sau alte neuropeptide ar fi implicate, în condiții
fiziologice, în imunitatea gastro-intestinală? Bolile inflamatorii intestinale se caracterizează prin
hiperplazia mastocitelor (creșterea numărului) din tubul digestiv. Cu toate acestea, rolul lor în cadrul
acestei afecțiuni rămâne neclar.
• Pornind de la premisa că interacțiunea dintre mastocite și filetele nervoase ar putea influența
inflamația intestinală, un grup de cercetători a investigat dacă prosomatostatina ar putea să determine
producerea de histamină de către mastocitele de la nivelul mucoasei tubului digestiv.
• La subiecții control, cu o mucoasa normală din punct de vedere histologic, nu s-a observat o activare a
mastocitelor. Pe de altă parte, specimenele prelevate dintr-o mucoasă intestinală inflamată sau dintr-o
mucoasă sănătoasă la un pacient cu Boala Crohn au arătat creșterea secreției de histamină în prezența
prosomatostatinei, fie singură, fie în combinație cu anti-IgE. Aceste rezultate contrazic ipoteza conform
căreia interacțiunile dintre mastocite și filete nervoase ar fi implicate în eliberarea de histamină.
Neurotrofinele în cadrul sistemului imun
• Neurotrofinele sunt o familie de proteine care intervin în procesele de creștere și diferențiere
neuronală. Ele sunt reprezentate de factori de creștere cu structură asemănătoare. Printre aceștia, se
numără factorul de creștere neuronală (NGF), factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și
neurotrofinele-3 și -4 (NT-3 și NT-4), despre care se cunoaște că sunt implicați în dezvoltarea,
diferențierea și supraviețuirea seturilor de neuroni. Recent, la cunoștințele din domeniul comunicării
moleculare între SNC și sistemul imun s-a adăugt și aceea că neurotrofinele pot fi produse de către
celulele imune, putând influența activitatea acestora.
• De exemplu, în condiții de inflamație, s-a constatat că limfocitele T și B activate, macrofagele și
neuronii pot să sintetizeze BDNF.

25
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Efectele factorului de creștere neuronală asupra
celulelor sistemului imun
• Despre NGF se cunoaște că stimulează dezvoltarea și diferențierea mastocitelor
și bazofilelor.
• Cercetările care vizează efectul NGF asupra limfocitelor mature au arătat că
acesta ar putea să modifice pragul de răspuns la stimuli imunologici
convenționali, inclusiv la cei care induc sinteza de citokine de tip 2 și IgE,
predispunând, deci, la reacții alergice.
• În sfârșit, există și studii privind nivelurile anormale de NGF și neurotrofine și
rolul acestora în diverse afecțiuni autoimune și/sau inflamatorii, inclusiv în
lupusul eritematos sistemic (LES), SM și în lichidul de lavaj bronșic al
pacienților astmatici după o stimulare alergică.
• Este interesant faptul că trkA (tyrosine kinase receptor A), un receptor pentru
NGF, este exprimat predominant în țesutul timic al nou-născutului, ceea ce
confirmă faptul că în timpul vieții fetale transcrierea neurotrofinelor este mai
accelerată ca oricând.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

26
Ileana Constantinescu
 Schimbări comportamentale și răspunsuri imune anormale
• Poate că și mai incitante sunt studiile care au vizat capacitatea modificărilor
comportamentale de a influența imunitatea. Astfel, pe un model animal, s-a studiat
inducerea encefalomielitei autoimune experimentale (EAE) la șobolanii preselectați pe
baza răspunsurilor la apomorfină.
• Prin înmultire selectivă, au fost obținuti șobolani cu susceptibilitate înaltă și respectiv
scăzută la apomorfină, aceștia fiind denumiți APO-susceptibili și respectiv APO-
nesusceptibili.
• Șobolanii APO-nesusceptibili au prezentat un răspuns imun mai slab la stress-ul acut,
ceea ce s-a reflectat într-o activitate locomotorie mai redusă și în inhibiția axului HHS.
În plus, acești șobolani au fost susceptibili la inducerea EAE după imunizarea cu
proteina bazică a mielinei în adjuvant Freund, spre deosebire de șobolanii APO-
susceptibili.
• Pornindu-se de la premisa că EAE este mediat de o citokină de tip 1, o altă descoperire
interesantă a fost aceea că celulele șobolanilor APO-susceptibili au fost mai predispuse
la producerea de citokine de tip 2 decât celulele de la șobolanii APO-nesusceptibili.
Nepotriviri între producerea de citokine de tip 1 și cea de tip 2 s-au observat și în
schizofrenie, deși relația cu boala rămâne încă neclară.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 27

 Răspunsurile condiționate
• Pentru a înțelege reglarea răspunsurilor imune, a fost testată și paradigma clasică a
condiționării. Aceste demersuri au fost încurajate de rezultatele unui studiu pe un
model de aversiune la gust la șobolani. Într-o primă fază, animalele au fost imunizate
cu un antigen străin (eritrocite de oaie) în contextul unui stimul necondiționat –
ciclofosfamida (substanța imunosupresore nespecifică) și apoi în prezența unui stimul
condiționat (zaharina).
• S-a constatat o producere scăzută de anticorpi când șobolanii au fost injectați cu
antigen în contextul zaharinei (fără ciclofosfamidă).
• Aceasta inhibiție a producerii de anticorpi a avut loc independent de axul HHS.
Studiile care au urmat au arătat însă că răspunsul redus în anticorpi, în prezența
zaharinei (fără ciclofosfamidă), poate fi îndepărtat prin expunerea repetată la
stimulul condiționat (zaharina), în absența celui necondiționat (ciclofosfamida).
• Aceste rezultate au fost reproduse pe mai multe modele experimentale, pe baza
cărora au fost studiate activarea conditionața a limfocitelor natural killer (NK) și
chiar fenomenul de respingere a grefei de piele. În plus, mai mulți cercetători au
utilizat această paradigmă a condiționării pentru a influența răspunsurile în
modelele animale ale unor afecțiuni precum SLE, cancer și boli infecțioase.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.

28
Ileana Constantinescu
Care sunt mecanismele responsabile pentru controlul biocomportamental al
imunității?
• Mecanismul(e) fiziologic(e) din spatele imunității condiționate reprezintă mai degrabă un mister. Există totuși
un anumit număr de sudii care afirmă, explicit sau implicit, că inhibiția condiționată a imunității reflectă
fenomenul de răspuns indus de stress (al axului HHS).
• De exemplu, nivelurile de glucocorticoizi sunt ridicate în situație de stress, fiind adesea proporționale cu
acesta, și s-a arătat că inhibă independent unele răspunsuri imune. Prin urmare, este de înteles de ce unii
cercetători susțin această explicație a condiționării. Există totuși mai multe argumente care ar putea să
contrazică această idee.
Condiționarea independentă de axul HHS
• Există mai multe studii asupra imunosupresiei condiționate în absența răspunsurilor corticosuprarenalei. De
exemplu:
1) studiile despre impactul ritmicității circadiene asupra eficacității condiționării au arătat că inhibarea
condiționată a fost evidențiată cel mai ușor la acele animale la care nivelurile de corticosteroizi endogeni
se aflau la valoarea minimă (nu maximă);
2) există date care arată că stimularea animalelor pentru a obține un răspuns puternic din partea
corticosupranelai duce la răspunsuri imune energice (nu slabe);
3) experimentele publicate arată că clorura de litiu (LiCl), un agent care, ca și ciclofosfamida, induce o
aversiune puternică față de gust și niveluri crescute de corticosteroizi, este ineficientă ca stimul
necondiționat pentru condiționarea răspunsurilor în anticorpi;
4) există date care arată că, prin eliminarea stimulilor din mediu care ar putea să reprezinte factori de stress,
nu este eliminată imunosupresia condiționată.
• Oricum, nici unul din aceste argumente nu neagă neapărat faptul că imunosupresia condiționată reflectă o
schimbare neuroendocrină condiționată per se!

29
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Mediatorii neuroimuni în modelele de condiționare
• Dacă modificările la nivelului axului HHS nu sunt principalele responsabile pentru modificările condiționate, atunci ce alți
factori ar putea fi implicați? Probabil avem de-a face cu un mare număr de procese, deci diverși factori ar putea să aibă rolul
cel mai important în modelele experimentale/situații fiziologice. Într-adevăr, este posibil ca mai multe mecanisme diferite să
intervină atunci când condiționarea este suprapusă peste un sistem imun în repaus vs. în stare activată. Acest fapt este
posibil deoarece există o multitudine de potențiali mediatori neuroimuni. Prin legarea acestora, celulele în repaus se
activează diferențiat față de cele activate.
• Având în vedere că (1) sistemul imun este inervat, (2) leucocitele și neuronii au mulți receptori asemănători pentru
neuropeptide/neurotransmițători, și că (3) limfocitele și celulele țesutului nervos produc și răspund la multe molecule
obișnuite, printre care citokine, chemokine, neurotrofine, neuropeptide și/sau neurotransmițători convenționali, nu ar trebui
să fie surprinzătoare interacțiunile între SNC și sistemul imun la animalele condiționate.
• Pot să aibă loc schimbări condiționate în cadrul căilor de activare neuroendocrină care afectează limfocitele și activarea
acestora. Alternativ, pot să aibă loc schimbări condiționate în ceea ce privește eliberarea de produși limfocitari, care
afectează în schimb celulele nervoase.
Rolul dual al citokinelor
• În ultima vreme, a crescut interesul cercetătorilor pentru rolul dual al citokinelor în SNC, unde se comportă atât ca stimuli cât
și ca modulatori ai inflamației.
• De exemplu, șoarecii transgenici care supraexprimă interferon alfa (IFNα) prezintă multe modificări fenotipice, caracteristice
bolilor neurodegenerative umane, deși aceste animale sunt rezistente (în mod paradoxal) la numeroase virusuri neurotrope.
În ceea ce privește IL-6, s-a descoperit că aceasta stimulează producerea de argininvasopresină, care duce la apariția
sindromului secreției inadecvate de ADH (SIADH), sindrom ce poate insoți inflamația cronică. În SIADH, organismul reține apa,
așa că nivelurile de electroliți pot să scadă.
Rolul dual al hormonilor
• Acțiunea duală a hormonilor derivați din creier a fost de asemenea bine documentată.
• De exemplu, hormonul stimulant al α-melanocitelor inhibă un răspuns inflamator, cel mai probabil pe calea NFkB/lkB. Există
dovezi că noradrenalina poate să inducă expresia diferențiată a genelor pentru citokine la nivelul limfocitelor și că
sensibilitatea lor la această semnalizare este strict legată de starea lor de activare precedentă.
• Interacțiunile dintre SNC și sistemul imun vor deveni un subiect din ce în ce mai interesant atât pentru cercetarea
fundamentală cât și pentru cea clinică.
30
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr.
31
Ileana Constantinescu
 Imunologia sportului
Raspunsul de faza acuta
• Exercitiile cresc proteinele ​de faza acuta (CRP, fibrinogen, haptoglobina) deși sunt necesare >2 ore
de antrenament.
• Nivelurile de IL-1 (deși este discutabil), IL-6, α- si β-interferon și TNFa în ser sunt crescute.
• LPS care stimuleaza eliberarea de citokine de către monocite, sunt crescute de adrenalina, care este
prezenta la niveluri ridicate în cursul efortului.
• Nivelurile IL-2 sunt reduse.
Raspunsul imun innascut
• C3a creste semnificativ ca urmare a antrenamentului- direct proportional cu durata exercițiilor.
• Deteriorarea fibrelor musculare poate induce activarea complementului pe cale alterna.
• Dupa perioade scurte de exercitii, leucocitoza este prezenta datorita mobilizarii crescute 
adrenalina poate avea rol in mobilizare
• Dupa maratoane, este evidenta o leucocitoza marcata si persistenta cu neutrofilie și monocitoza.
• Neutrofilele sunt activate și componentele granulare pot fi detectate în circulație.
• Numarul celulelor NK este crescut, iar activitatea NK este crescuta, cu excepția exercițiului de mare
intensitate (cum ar fi un maraton) atunci când este redus.

32
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Imunologia sportului
Imunitatea specifică
•Următoarele modificări au fost documentate privind celulele B, în timpul și imediat după efortul acut:
 nicio schimbare semnificativă a numărului de celule B
 reducerea IgA salivar după exercițiul de lungă durată
 reducerea celulelor circulante producătoare de anticorpi
 supresia indusă de monocite (care poate fi inhibată de indometacin, sugerând rolul prostaglandinelor).
•Următoarele modificări au fost documentate privind celulele T, în timpul și imediat după efortul acut:
 creșterea celulelor T (CD8 +> CD4 +)
 raport CD4: CD8 modificat
 răspuns proliferativ redus la PHA și ConA
 cresterea raspunsurilor proliferative la IL-2, LPS
 creșterea markerilor de activare solubili, după exercițiu de lungă durată (slL-2R, sCD8, slCAM-1, sCD23, sTNF-
R, neopterina).

•Multe dintre efectele asupra sistemului imun sunt mediate de modificările hormonale locale si din
circulatia sistemica:
 Catecolamine
 Hormonul de creștere
 Endorfine
 Cortizolul ( poate fi responsabil pentru efectele tardive).
•Hipoxia și hipertermia pot contribui, de asemenea.

33
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Imunologia sportului
Schimbări adaptive in timpul antrenamentului
•Imunologia sportivilor în timpul antrenamentului nu prezintă, în mod normal, modificări dramatice.
•În timpul antrenamentului de mică intensitate există o scădere a numărului de limfocite totale, cu o reducere a
raportului CD4:CD8.
•Antrenament mai intens tinde să aibă efect mai redus.
•Numarul celulelor NK crește ușor.
•Cei mai multi sportivi au numărul de neutrofile ușor mai ridicat.
•Funcția neutrofilelor (și monocitelor) este normala.

Efortul fizic și infecția

•Imunologia sportului este interesanta, din cauza sensibilitatii crescute la infectiile generate de activitatea sportiva la
nivel înalt.
•Schimbările pot fi datorate efectelor acute datorate competitiilor și schimbărilor adaptive pe termen lung.
•Schimbările pot fi secundare modificarilor neuroumorale.
•Schimbarea cronica este de obicei legata de antrenamentul intensiv.
•Utilizarea medicamentelor/substantelor ilegale poate afecta functia imuna.
•Modificările acute precizate mai sus, pot determina o fereastra de sensibilitate crescută la infecții, post-exercitiu.
•Fereastra poate dura până la 2 săptămâni.
•Riscurile par a fi prezente, în principal, la alergătorii pe distanțe lungi (maraton).

34
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Imunologia sportului
Imunologie
• Modificările imunologice in cazul unui antrenament optim includ:
 cresterea numărului de celule NK și a activitatii
 modificări minore in numarul de celule T- și de celule-B
 puține schimbări în imunoglobulinele serice
 nivelurile crescute de markeri solubili, cum ar fi IL-2R, sCD8, slCAM-1, sCD23 și sTNF-R.
• Exercitiile tind sa mobilizeze celulele din rezervele de stocare (splină, celule marginale), dar acest efect este tranzitoriu.

Depresia și funcția sistemului imun

• Există o legătură strânsă între starea mentală și funcția imunitară.
• Limfocitele au receptori pentru anumiti neurotransmitatori (catecolamine), precum și pentru neurohormoni (endorfine).
• Citokinele, cum ar fi IL-1, afecteaza funcția cerebrală (febră, eliberare de hormoni).
• Stresul acut sever sau cronic, poate fi imunosupresor și duce la un risc crescut de infectii, prin mai multe cai neuroumorale.
• Modificări similare sunt observate in bolile depresive prelungite.
• Caracteristici imunologice
 Limfopenie minora și reducerea celulelor NK
 Funcția alterata a celulelor NK
 Reducerea răspunsului imun.
• Investigația de rutină a sistemului imun nu este justificată decât dacă există dovezi ale unei sensibilitati mari la infectiile
bacteriene sau virale.
• Recunoașterea și tratarea cauzei sunt esențiale.

35
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Boli imunologice de sarcină
• Sarcina este o formă de alogrefă și absenta rejetului este un proces complex multifactorial.
• Modificări imunologice pot fi documentate în timpul sarcinii:
– reducerea celulele T (în special CD4 +), care atinge un vârf în jurul lunii a șaptea, redu cerea nr. de celule NK.
– Nr. și funcția celulelor B, sinteza anticorpilor și nivelele de Ig din ser sunt în esență neschimbate.
– Raspunsul la vaccinare este normal
• În ciuda schimbarii de la Th1 la Th2, nu există nicio dovadă pentru susceptibilitatea crescută la infecții, cu excepția Listeriei care are
un tropism pentru placenta și necesită macrofage și celule T pentru clearance (acestea sunt suprimate la nivel local).
• Nu există modificări în toleranța alogrefei de organ solid în timpul sarcinii.
• Bolile autoimune se pot comporta imprevizibil  Lupusul se poate agrava sau imbunatati în timpul sarcinii, dar poate recidiva
imediat după naștere, datorită schimbărilor hormonale bruște.
Preeclampsia
Avorturile spontane recurente - Există mai multe teorii imunologice pentru avorturile spontane recurente.
• Teoria medierii de catre anticorpi.
– Anticorpii anti-fosfolipide: bine fundamentate.
– Anticorpii anti-sperma: nu se justifica.
– Anticorpii anti-trofoblast: nu se justifica.
– Deficitului de anticorpi blocanti (anticorpi anti-paterni): acești anticorpi sunt bine documentati, dar par a fi irelevanti pentru
evolutia sarcinii (femeile și șoarecii agamaglobulinemici au sarcini normale).
– Absența proteinelor reglatorii ale complementului CD55 și CD59 la nivelul trofoblastului : nici o dovadă până în prezent.
• Teoria medierii celulare
– Răspunsul Th1 excesiv: exista unele dovezi de creștere a citokinelor Th1 și a răspunsului Th1 la antigenele trofoblastice in
avorturile recurente.
– Deficitul de celule/citokine Th2: nici o dovada încă la om.
– Deficitul de celule "supresoare" deciduale: incert dacă aceasta este cauza sau efect.
– Expresia inadecvata a MHC clasa I și II : dovezi numai ls șoareci, niciunul la oameni.
– Homozigotismul HLA: nu exista dovezi convingatoare ca speciile de șoareci consangvinizati se reproduc în mod normal.
36
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Boli imunologice de sarcină
Investigatii de laborator
•Screeningul pentru anticorpi anti-fosfolipide (cauza microtrombilor placentari cu insuficiență placentară):
 anticorpi anti-cardiolipină IgG și IgM, anticorpi anti-cardiolipina IgM -sunt semnificativi dacă persista
 anticorpi anti Iglicoproteina-1 (daca sunt disponibili)
 anticoagulantul lupic  determina un APTT prelungit
•Numărului de trombocite (trombocitopenie moderată, 80-120x109 / L).
•anticorpii anti-peroxidază tiroidiana (microzomala), anticorpi anti-nucleari, anticorpi la ENA (în special Ro si La)
•C3 și C4.
•Aceste din urma teste ar trebui să identifice cazurile de LES nesimptomatic.
Management - Gestionarea în comun, obstetrică și medicala , este necesara pentru astfel de pacienti.
•Poate fi necesară aspirina in doze mici sau heparina.
 pacienții cu sindromul anti-fosfolipide (APS), fără antecedente de tromboză sau pierderi de sarcină se trateaza cu
doze mici de aspirină.
 Cei cu antecedente de tromboză ar trebui tratati cu heparină.
 Cei cu avorturi spontane recurente și antecedente de tromboză ar trebui să fie tratati cu aspirină plus heparină.
•Heparina este asociata ocazional cu osteoporoza severa in timpul sarcinii. Nu este încă clar dacă acest efect se observă si la
heparine cu greutate moleculara mica.
•În cazul în care aceste tratamente nu sunt eficace, se iau în considerare dozele mari de Ig IV ca agenti imunomodulatori. Exista
riscuri potențiale de infectii (hepatita, encefalopatii spongiforme).
•Tratamentul optim pentru avorturile spontane recurente care nu sunt asociate cu anticorpii antifosfolipidici este necunoscut.
•La 58% din pacientele netratate sarcina poate evolua la termen, iar această cifră se ridică la 85% cu ajutorul psihoterapiei de
sustinere.
•Nu există dovezi convingătoare că transfuziile de leucocite, steroizi, ciclosporina, progesteronul (imunosupresor în doze
mari),sau alte medicamente fac o diferență semnificativă.

37
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Boli imunologice de sarcină : boli autoimune și imunodeficiențe
Bolile autoimune
•Bolile autoimune de la mamele gravide, care sunt însoțite de autoanticorpi IgG pot să apară la făt/nou-născut
ca urmare a transmiterii placentare a anticorpilor: miastenia gravis, boli tiroidiene.
•Aceasta confirma patogenitatea unor anticorpi.
•Mamele cu LES care au anticorpi anti-Ro sau anti-La pozitivi, au risc crescut de a avea copii afectați de:
– lupus neonatal
– erupții cutanate fotosensibile (se agraveaza în cazul în care copilul este supus fototerapiei pentru icter)
- auto-limitante și dispar dupa primele 6 luni odata cu catabolizarea IgG materne;
– Dezvoltarea in utero de bloc cardiac complet (Ro + = 2%; Ro&La + = 5%).
•blocul cardiac congenital complet este cauzat de anticorpii anti-Ro care traversează placenta între săptămânile
8 și 12 de gestație; cauzează inflamație și fibroza ulterioara a sistemului de conducere cardiac.
– Moartea poate să apară in utero.
– Supraviețuitorii necesită inserarea pacemaker-ului cardiac imediat la naștere (și necesită stimulatoare
cardiace pe tot parcursul vieții).
– Dexametazona administrată în timpul sarcinii traversează placenta și poate reduce inflamatia. Trebuie
să se administreze devreme pentru a fi eficienta. Prednisolonul este metabolizat de placenta și este
ineficient.
•1 din 20 mame Ro + vor fi afectate; în cazul în care a existat o sarcina cu probleme in antecedente, riscul crește
la 1 din 4.
•Anti-La pot fi, de asemenea, asociati cu bloc cardiac complet congenital.
•Copiii cu lupus neonatal sau bloc cardiac complet congenital au un risc crescut de a dezvolta lupus.
38
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Imunodeficiențe
•Deficitul primar de anticorpi poate fi diagnosticat în timpul sarcinii, atunci când testarea de
rutina nu reușește să identifice isohemaglutinine la mama gravidă.
•Terapia de substituție trebuie începuta imediat pentru a asigura un nivel aproape normal al
transferului placentar.
•Imposibilitatea tratamentului duce la un risc crescut de infectii ale nou-născutului în timpul
primelor 6-9 luni de viata.
•În cazul în care mama nu a fost tratata, copilul ar trebui să primeasca cel puțin 6 luni de Ig IV, în
doze normale, în timp ce continuă să primească imunizările specifice copilariei.
•Deficitul secundar de anticorpi
•Infecțiile materne, inclusiv rubeola si virusuri herpetice, în timpul sarcinii si în special
peripartum, pot duce, de asemenea, la imunodeficiența neonatala.
•Infecția cu HIV prezintă riscuri particulare de transmitere verticală.
 Tratamentul profilactic cu medicamente antiretrovirale sunt utilizate pentru a reduce
riscul de transmitere.
 Infecția HIV congenitală poate provoca hipogamaglobulinemie și sunt cazuri care se pot
prezenta cu infecții bacteriene recurente, mai degrabă decât infecții oportuniste
observate la adulți.

39
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Preeclampsia și sindromul HELLP
•Un sindrom care apare tardiv in cursul sarcinii (5-7%), cu hipertensiune arterială severă și edem
periferic, care netratat determina insuficiență multiplă de organ.
•Cauza este necunoscută, dar eliberarea excesiva de IL-6 și o tirozin kinaza placentară pot contribui la
activarea endoteliului matern.
•Factorii de risc includ:
 sindromul anti-fosfolipidic
 femeile nulipare
 prezența anticorpilor anti-tiroidieni
 varsta extrema a mamei
 diabetul
 hipertensiune arterială și / sau boală renală preexistentă.
•complementul C4 este redus.
•sindromul HELLP este o formă severă de pre-eclampsie cu hemoliză, cresterea enzimelor hepatice,
trombocite scăzute.
•Tratamentul de urgență al hipertensiunii și nasterea rapidă sunt necesare pentru controlul
sindromului.

Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 40