IMUNOLOGIE

FUNDAMENTALA
- partea I -
 Imunitatea înnascuta
CARACTERISTICI:

• Prima barieră în calea agresiunilor

• Acţiune nespecifică
• Comportare identică în cazul
reexpunerii
• Fără memorie imunologică
Imunitatea înnascuta (nespecifică)
– Barierele mecanice
– Factori umorali (complementul, reactantii de faza
acuta, citokinele)
– Sistemul mononuclear fagocitic
– Limfocitele imunităţii nespecifice (NK, K, LAK, TILs)
 Imunitatea dobândita (specifică)
- eveniment imunizant -

Natural
• Pasiv (Ac
transplacentar)
• Activ (convalescenţă)

Artificial
• Pasiv (seroterapie –
antitoxine)
• Activ (vaccinarea)
 Imunitatea dobândită
CARACTERISTICI:
• Specificitate
• Diversitate
• Memorie
• Specializare
• Autolimitare
• Non-reactivitate la self
 Imunitatea nespecifica
Factori mecanici, chimici,
fiziologici
A. Barierele mecanice
• Tegumentul intact
• Mucusul
• Indepartarea cel purtătoare de germeni
• Saliva, lacrimi, transpiraţia, urina
• Vărsături, diaree
B. Bariere chimice: pH acid
C. Factori fiziologici: temp., O2, hormoni,
vârsta
 Sistemul mononuclear-fagocitic
– Origine medulară comună
– Morfologie comună (mononucleare)
– Funcţie comună (fagocitoza); implicare în imunitatea nespecifică
şi specifică
– Rol in apărarea împotriva germenilor intracelulari şi a fungilor
• MONOCITELE
• 1-8% din leucocite, ø 10-15, T½ 8-12 h
• MACROFAGELE
• ø10-25 , granule lizozomale, vacuole citoplasmatice
• Activarea  citokine (IFN-), Ag, mitogeni, etc.
• In răspunsul imun  Mf = CPA şi celula efectoare
 Macrofagul
• Receptori de suprafaţă
– imuni:
• pt. Fc al IgG (FcγR I, II, III), IgE (FcεR)
• pt. C (CR1, CR3, CR4)
• MA
– Neimuni:
• pt. glicoproteine din structura peretelui bacterian
• proteine denaturate
• fibronectină
• antigene tumorale
• hormoni
• hidrocarburi complexe
• glicoproteine care se termină în fructoză şi manoză
 Macrofagul
- produşi de secreţie -
1. Factori de diferenţiere celulară:
– CSF
2. Reglatori ai funcţiei celulare:
– IL-1, IL-8, TNF-α, IFN-γ, PDGF
3. Enzime hidrolitice:
– Colagenaza, lipaza, elastaza
4. Componente ale complementului:
– C1-C5, B, D, I, H.
5. Metaboliţi ai ac. arahidonic:
– PGE2, LTC4, TxB2
6. Factori ai coagularii:
– Tromboplastina tisulara, FV, VII, IX, X
7. Proteine plasmatice:
1. α2-macroglobulina, α1-antitripsina, fibronectina
 Metaboliţi ai O:
– O3, H2O2, HO-
 Metaboliţi ai azotului:
1. NO
 SISTEMUL COMPLEMENTULUI
Funcţii biologice
• Inflamaţie
– Activarea PMN, Mf
– Marginaţia şi diapedeza PMN
– Chemotaxie
– Degranularea mastocitelor
– Creşterea permeabilităţii vasculare
– Contracţia mm. neted
• Eliminarea CI
• Liză celulara
• Neutralizare virala
• Opsonizare
 ACTIVAREA COMPLEMENTULUI
- CALEA CLASICĂ -
• Declanşata de:
– Ag-Ac (IgG1, IgG3, IgM) – Fc
– Ag
– Virusuri
– Endotoxine

• C4a, C3a  anafilatoxine

• C2a  protează
 ACTIVAREA COMPLEMENTULUI
- CALEA ALTERNĂ -

• Declanşata de:
– Ig (IgA agregate, IgG4)
– Componente
bacteriene
– Polizaharide
– Enzime
COMPLEXUL DE ATAC AL
MEMBRANEI - MAC
ACTIVAREA COMPLEMENTULUI
- CALEA LECTINELOR -

• MBL – mannan-binding lectine

• MASP-1 (MBL-associated serine-
protease-1)
• MASP-2 (MBL-associated serine-
protease-2).
 INHIBITORII SISTEMULUI
COMPLEMENTULUI
• C1-INH – C1r şi C1q ( în absenţă - edemul
angioneurotic congenital)
• C3b-INA – C3b → C3d şi C3e
• α 1-globulină serică - C3a şi C5a
• MAC-INH = proteina S (vitronectina),
formează cu ansamblul C567 un complex
care nu se poate ataşa de membrana
celulară.
• Clusterina - acţionează similar cu
vitronectina.
 CELULELE NK
• Limfocite cu granulaţii, prezente de la
naştere, formate din precursori medulari
diferiţi de LT si LB
– Sânge, splină, rar interstiţiul pulmonar, mucoasa
intestinală, ficat
– NU in ggl. limfatic, plăcile Peyer, amigdale, timus
• Au rec. pt. Fc IgG1 şi IgG3  ADCC
• NU restrictie MHC; elibereaza citokine
• NU specificitate antigenica
• NU memorie imunologica
CELULELE NK
- ADCC -
CELULELE NK
• Citotoxice pt.
celulele tumorale/
infectate viral
• Acţionează prin
perforine
  capacitatea de
fagocitoza a Mf
CELULELE NK
 SISTEMUL LIMFOID
COMPARTIMENTUL ORGANELOR LIMFATICE CENTRALE
– Ficatul fetal

– Măduva hematogena

– Timus

COMPARTIMENTUL ORGANELOR LIMFATICE PERIFERICE

– Organe limfatice capsulate
• Splina

• Ganglionii limfatici

– Tesut limfoid difuz

• GALT (gut associated lymphoid tissue)

• BALT (bronchial associated lymphoid tissue)

• SALT (skin associated lymphoid tissue)

 MĂDUVA OSOASĂ
• MO  celula
stem  seria
limfatica 5-15%
• Maturarea L in
MO
– fără stimulare
Ag
– sub influenţa
CSF
DIFERENŢIEREA LIMFOCITELOR
 TIMUSUL
TIMUSUL
Cel. reticulate
CORTEX

Timocite
MEDULARA

Corpusculi
Hassal
Cel. reticulate

Participarea timusului la menţinerea homeostaziei imune:

• realizează maturaţia precursorilor limfocitari T
• asigură distribuţia limfocitelor T către anumite arii ale
organelor limfatice periferice  zone timodependente.
timodependente
TIMUSUL
 SPLINA
• Cel mai mare organ limfatic
• La exterior  capsulă cu fibre
musculare netede, din care se
desprind trabecule
• Are 2 sectoare
– pulpa roşie la periferia
lobulilor, conţine Mf cu rol în
fagocitarea hematiilor
senescente
– pulpa albă - în jurul arteriolei
centrale  ţesut limfoid (PALS
- Periarteriolar Lymphoid
Sheath)
• Periarteriolară  LT (zona
timodependentă)
• La periferia PALS  LB
(zona timoindependentă)
• Sinusurile marginale 
intre pulpa roşie şi cea albă, la
periferia foliculilor limfatici (LT,
LB, Mf, DC)
• Funcţia imunologică  generarea
unor răspunsuri imune faţă de Ag
aflate în circulaţia sistemică.
GANGLIONUL LIMFATIC
 ŢESUT LIMFOID DIFUZ

• GALT (gut associated

lymphoid tissue) + inelul
limfatic al lui Waldayer,
placile Peyer, apendicele

• BALT (bronchial
associated lymphoid
tissue)

• SALT (skin associated

lymphoid tissue)
 LIMFOCITELE
• Componentul major al
sistemului imun
• Populaţie celulară
heterogena
• Similare morfologic
• Diferite funcţional
• Supuse recirculaţiei
permanente
• Durata de viaţă: 1-300
zile
 CIRCUITUL
LIMFOCITELOR
LIMFOCITELE T
• 60-80% din total L
• TDT, ANAE
• Receptori de
suprafaţă:
– TCR-CD3
– CD2 (LT, NK)
– CD4 (LTh,I,m)
– CD8 (LTc, s)
– CD5
– CD20
– CD28
– LFA-1(CD11a)
COMPLEXUL TCR-CD3
 LIMFOCITELE T
• Clasificare funcţională:
– LTh
• LTh1  IL-2, IL-3, IFN-, TNF-, TNF- (RI celular)
• LTh2  IL-4, IL-5, IL-6; procese atopice (IgE, IgA, IgG1, prolif.
eozinofileleor şi mastocitelor
– LTs
• regleaza răspunsul imun
• se formează din precursori dupa contactul cu Ag
– LTc
• implicate în răspunsul imun celular, apărarea antivirală,
antitumorala, respingerea grefelor
– LTi
– LTm (cu memorie)
– LTD, Tdth (efectoare ale sens. tardive)
 LIMFOCITELE B
• 5-10% din L, durată de viaţă scurtă (zile)
• 2 etape:
– Independentă de Ag (cel stem  precursor limfoid
 pre-B  LB imature  LB)
– Dependentă de Ag  plasmocite
• Receptori de suprafaţă:
– Receptori specifici pt. Ag (BCR)
– Receptori pt. Fc (FcγRI, II, III)
– Receptori pt. C (CD35 pt. C3b)
– MHC I si II
– CD5,
– CD10 (cALLA)
– CD21 (pt. Virusul Epstein-Barr)
– LFA-1
– L-selectina
 LIMFOCITELE B
• LB primare – “convenţionale” (IgM, IgD)
• LB CD5
– exprimă puţini receptori Ig D
– nu formează centri germinativi şi nici celule cu
memorie
– secretă IL-10 în cantitate mare
– exprimă markeri CD 5 şi Mac-1 specifici Mf.
– produc spontan o mare cantitate de Ig M
– limfocitele din LLC poartă aproape în totalitate CD 5
• LB cu memorie
 IMUNOLOGIE
FUNDAMENTALA
- partea a IIa -
 ANTIGENUL
• Substanţă cel mai adesea străină
organismului, capabilă ca, în momentul
pătrunderii sale în organism, să
– Declanşeze un răspuns imun
– Reacţioneze cu produşii acestuia (LT sensibilizate
sau Ig)
• Amendamente:
– Imunogen – declanşează doar RI
– Tolerogen – stimulează mec. supresoare
– AutoAg/Ag tumorale – Ag. endogene
 CARACTERISTICILE
ANTIGENULUI
• IMUNOGENITATE
– sa fie straina organismului
– Gm mare
– structura chimica complexa
– digerabila
– accesibila spatial
– remanenta mare in organismul gazdei
• SPECIFICITATE – Ri strict specific
• ADJUVANTICITATE – alipirea Ag de celulele
prelucrante
 DETERMINANT
DETERMINANT ANTIGENIC
ANTIGENIC ==
EPITOP
EPITOP
• Liniari

• Conformaţionali

• Valenţa
 CLASIFICAREA ANTIGENELOR
• Criteriu structural
– Ag complete
– Ag incomplete (haptene)
• Criteriu chimic
– Proteine
– Glicoproteine (Gr. Sânge A,B, antigenele Rh)
– Peptide mici (insulina, GH)
– Polizaharide (din capsula pneumococului)
– Acizi nucleici
– Lipide
 CLASIFICAREA ANTIGENELOR
• Relatia gazda-Ag

– Ag. autologe (autoAg)

– Ag singeneice
– Ag alogeneice, aloantigene
– Ag heterogene, heterologe, xenoantigene
– Ag heterogenetice, heterofile (ag.
Forssman)
 AloAg 
AloAg  HLA
HLA

• Specifice de specie, diferite intre indivizi

• Structura glicoproteica
• Exprimare codominantă
• Densitate diferita:
  celule splenice, trombocite, piele, pulmon,
rinichi, ficat, cord
  creier
– NU pe hematii
 MHC  HLA
CR 6

MHC

II III I
DP DQ DR B C A

HLA
 MHC
MHC II

• pe celulele nucleate rol in:

• se leagă de CD8 – Prezentarea Ag endogene
  IFN  şi  – Rejetul de grefă
– Răspunsul imun celular
 MHC
MHC IIII

• pe cel. implicate in RI • Rol in :

• se leaga de CD4 – Prezentarea Ag exogene
– Cooperare cu LTh
  IFN-, IL-4, IL-13, TNF-
si  – Rol minor in rejetul de
grefa
STRUCTURA MOLECULELOR HLA –
IMPLICAŢII FUNCŢIONALE
 SUPERANTIGENELE
SUPERANTIGENELE
• Stimulare nespecifica
APC • Nu produc Ig sau L
sensibilizate
MHC II

Y
SuperAg • Eliberare masiva de
TCR limfokine
• Ex.: toxine
bacteriene, proteine
retrovirale
 IMUNOGLOBULINELE (AC)
• Familie de glicoproteine
• Sintetizate de LB
• Asociate membranelor celulare sau
circulante
• Se găsesc in ser (20% din proteinele
plasmatice), lichide extravasculare,
secreţii exocrine, ţesut limfatic
• Nu depăşesc bariera hemato-encefalică
• Proporţia glucidica 4-18%
STRUCTURA
Ig (unitatea
monomerică
de bază)
CLIVAREA
CLIVAREA Ig
Ig
IgM
IgM

• Pentamer

• Răspunsul imun

primar

• Activează C1q
 IgA
IgA

• IgA seric  monomer

• IgA secretor  dimer
– Secretii bronsice,
digestive, saliva, lacrimi,
colostru, lapte matern
– Componenta secretorie
sintetizata de cel epiteliale
– Rol in imunitatea locala
 CARACTERISTICI
CARACTERISTICI ALE
ALE Ig
Ig
Opsoni-
C Gm T½ Lant H Lant J Activ. C
zare

1200 150
IgG mg/dl kDa
21 zile γ 1,2,3,4 - +++ ++++

160
200
IgA mg/dl
(1000)k 6 zile α + - +
Da

120 900
IgM mg/dl kDa
5 μ 1,2 + ++++ -

3-5 180
IgD mg/dl kDa
2-3 zile δ - - -

0.05 190
IgE mg/dl kDa
24-48 h ε - - -
RASPUNSUL
RASPUNSUL IMUN
IMUN == totalitatea
totalitatea
fenomenelor
fenomenelor prin
prin care
care
organismul
organismul recunoaste
recunoaste si si
neutralizeaza
neutralizeaza structurile
structurile
agresoare
agresoare
Xenofobie
Specializate
Specificitate
Memorie
Auto-limitare
R
Răăspunsul
spunsul imun
imun umoral
umoral

• Preluare,
prelucrare,
prezentare,
recunoaştere a Ag
• APC:
– Profesioniste:
• Mf, DC, LB
– Ocazionale:
• PMN, cel.
endoteliale
 CELULELE
CELULELE DENDRITICE
DENDRITICE
• DC din organe nelimfatice:
– Celulele Langerhans: epiderm,
epitelii de suprafata
– Celulele interstiţiale: plămân, ficat,
rinichi, tract digestiv, muşchi
scheletici
• DC din organele limfatice:
– Celulele interdigitale (timus, zone
T- dependente)
– Celule foliculare (zone B-
dependente)
• DC valurite (veiled cells):
– Sânge, limfatice aferente
Nu în creier şi in epiteliul central
cornean!
PRELUCRAREA
PRELUCRAREA Ag
Ag
COMPLEXUL
COMPLEXUL TCR-CD3
TCR-CD3
RECUNOASTEREA Ag
ACTIVAREA
ACTIVAREA LTh
LTh

• Activarea LTh prin:

– Recunoasterea Ag
de catre TCR
– MHC II  CD4
– IL-1
– MA
 ACTIVAREA
ACTIVAREA LTh
LTh

• Activarea LTh determina:

– Expansiune clonala
– Sinteza de: IL-2, IL-4, IFN-, TNF-
ACTIVAREA
ACTIVAREA LB
LB
• Ag se leaga de LB (prin
receptorii pt. Ag  IgD,
IgM)
• MA (CD40L de pe LTh 
CD40 de pe LB)
• Citokine
– IL-2
– IL-4, IL-5, IL-6
SINTEZA
SINTEZA DE
DE Ac
Ac
SINTEZA DE Ac
 EPURAREA
EPURAREA CI
CI
• Dimensiunea CI
 Gm (polivalenta Ac)
 afinitatea pt. Ag
 capacitatea de a fixa
complementul, FR
• Raportul Ag/Ac
• Prezenta FcR si a rec. pt. C pe
PMN si Mf
• Prezenta pe hematii a rec. pt.
C3a
• Factori reologici
 R
Răăspunsul
spunsul imun
imun umoral
umoral
• Ag timodependente
• Ag timoindependente
– Nu necesita interventia LTh
– Au epitopi repetitivi, se fixeaza ferm direct pe
receptorii celulari
– Ex. polizaharide bacteriene, dextrani, aa levogiri
– Sunt inglobate in celule parenchimatoase
– Ac sunt IgM
– Nu se selecteaza celule cu memorie, cu exista
raspuns imun secundar
– Efect prelungit
R
Răăspunsul
spunsul imun
imun celular
celular
• Implicat in
– Eliminarea celulelor infectate cu
microorganisme cu habitat intracelular
– Apararea antitumorala
– Rejetul de grefă
• Celulele implicate
– LTc
– NK
• Ag timodependente
• Ag expuse
expuse pepe suprafata
suprafata celulelor
celulelor tinta
tinta
• MHC II 
Ag ++ MHC  Recunoscute
Recunoscute dede LTc
LTc CD8+
CD8+
• Ag ++ MHC
MHC IIII (de
(de pe CPA) 
pe CPA)  Recunoscute
Recunoscute de de Lth
Lth CD4+
• FENOMENUL DUBLEI DUBLEI RECUNOASTERI
RECUNOASTERI
• Th elibereaza IL-2, IFN- care
care activeaza
activeaza LTc
LTc
• MA
• Activarea LTc 
Activarea LTc  eliberarea de limfotoxine  liza celulei tinta
• La 5 zile de la
contactul cu Ag
apar LTc cu
memorie care sunt
recirculate
permanent
• La un nou contact
 raspuns imun in
cateva ore
 REACTII IMUNE
-dupa
-dupa Gell
Gell si
si Coombs-
Coombs-

• Tipul I – reactia anafilactica

• Tipul II – reactia citotoxica *
• Tipul III – prin CI
• Tipul IV – hipersensibilitate tardiva

• *Tipul V (dupa Roitt)

 Tipul
Tipul II
• Ag = alergen
• Atopie, reagine
• Efecte clinice:
– Plămân – bronhospasm
– Vas – vasodilataţie
– Tract digestiv - hipersecretie
 Tipul
Tipul IIII
• Citotoxicitate produsa prin Ac
• Ac pe suprafata celulei:
– se fixeaza de un Ag membranar
– Ag se leaga de mb celulara si apoi leaga Ac
• Liza celulara se realizeaza prin:
– Activarea C  MAC
– Fagocitoza
– NK
• Celulele tinta: elementele figurate sg, celule endoteliale, epiteliul
renal
• Clinic: hemoliza posttransfuzionala, incompatibilitate materno-fetala,
postmedicamente, LES, PTI, sindr. Goodpasture, miastenia gravis
 Tipul
Tipul III
III
• Exces de Ag
• CI se depun la nivel tisular
• Activeaza C
• C3a, C4a, C5a 
anafilatoxine  
permeabilitatea celulara,
• CI formate local sau aduse chemotaxie pt. PMN
pe cale sanguina • PMN infiltreaza zona,
• Ag elibereaza enzime litice
– Exogene: bacterii, virusuri
– Endogene: Ag nucleare, Ag
• Activeaza trombocitele 
tubulare renale microtromboze
• Ac trebuie sa activeze C • Boala serului, vasculite,
(IgG1,3, IgM) GNAPS, LES, PR
 Tipul
Tipul IV
IV
• Hipersensibilitatea • Citotoxicitatea mediata
intarziata celular
– LTdth CD4+
– Exacerbarea raspunsului
– Secretie 
 de citokine
• IFN-, MAF, MCF, IL-2, imun celular
TNF-
– Activarea Mf – Clinic:
  sintezei
sintezei de
de citokine
citokine
– Inflamatie • Citoliza
Citoliza din
din hepatita
hepatita acuta
acuta
– Distructii tisulare
• Rejetul
Rejetul de
de grafa
grafa
– Clinic:
• Dermatita de contact
• Reactia la tuberculina
• Reactia granulomatoasa
 IL-1
IL-1
 sintetizată de Mf stimulate antigenic
  proliferarea LTh care au recunoscut
complexul Ag-MHC
  proliferarea LB
  producţia de IL-2 de către LTh
  expresia receptorilor pentru IL-2 de
pe suprafaţa multor celule
 IL-2
IL-2
 cea mai importantă citokina
secretată de LTh
sensibilizat antigenic
 îsi stimulează propria
secreţie (efect autocrin)
 activează metabolic LB
 activează şi alte celule: LT,
NK, Mf
 îşi exercită efectul prin
intermediul receptorului pt.
IL-2
 IL-4
IL-4

  producţia medulară de LB
  conversia progenitorilor în LB mature
  expresia MHC II de pe membrana LB
  sinteza de Ig
 Efecte ~ au IL-5 şi IL-6.
IFN-
IFN-
  fagocitoza
  expresia MA
  expresia MHC II si
a Fc de pe Mf
  eliberarea de IL-1
• comuta functia Mf
din APC in celula
efectoare