IMUNOLOGIE FUNDAMENTALA

-dintr-o perspectiva clinica-

Conf. Dr. ANDRA BALANESCU
Clinica de Medicina Interna si
Reumatologie “Sf. Maria”
 IMUNITATEA
 Imunitatea
Imunitatea innascuta
innascuta (nespecifica)
(nespecifica)
 Barierele
Barierele mecanice
mecanice
 Produsii
Produsii de
de secretie
secretie
 Sistemul
Sistemul mononuclear
mononuclear fagocitic
fagocitic
 Unele
Unele proteine
proteine din
din sange
sange (c,
(c, reactantii
reactantii de
de
faza
faza acuta,
acuta, citokinele)
citokinele)
 Inflamatia
Inflamatia
 IMUNITATEA
Imunitatea
Imunitatea dobandita
dobandita
(specifica)
(specifica)
Natural
Natural
Pasiv
Pasiv (Ac
(Ac transplacentar)
transplacentar)
Activ
Activ (convalescenta)
(convalescenta)
Artificial
Artificial
Pasiv
Pasiv (seroterapie
(seroterapie ––
antitoxine)
antitoxine)
Activ
Activ (vaccinarea)
(vaccinarea)
 SISTEMUL LIMFOID

 ORGANELE
ORGANELE LIMFATICE
LIMFATICE CENTRALE
CENTRALE

 Maduva
Maduva hematogena
hematogena

 Ficatul
Ficatul fetal
fetal

 Timus
Timus


 ORGANELE
ORGANELE LIMFATICE
LIMFATICE PERIFERICE
PERIFERICE

 Organe
Organe limfatice
limfatice capsulate
capsulate

 Splina
Splina

 Ganglionii
Ganglionii limfatici
limfatici


 Tesut
Tesut limfoid
limfoid difuz
difuz

 GALT
GALT (gut
(gut associated
associated lymphoid
lymphoid tissue)
tissue)

 BALT
BALT (bronchial
(bronchial associated
associated lymphoid
lymphoid
tissue)
tissue)

 SALT
SALT (skin
(skin associated
associated lymphoid
lymphoid tissue)
tissue)
 MO

 MO  celula stem  seria limfatica 5-15%

 Maturarea L in MO
 fara stimulare Ag
 sub influenta CSF
Diferentierea L
Tesut limfoid difuz


GALT
GALT (gut
(gut associated
associated lymphoid
lymphoid
tissue)
tissue) ++ inelul
inelul limfatic
limfatic al
al lui
lui
Waldayer,
Waldayer, placile
placile Peyer,
Peyer, apendicele
apendicele


BALT
BALT (bronchial
(bronchial associated
associated
lymphoid
lymphoid tissue)
tissue)


SALT
SALT (skin
(skin associated
associated lymphoid
lymphoid
tissue)
tissue)
LIMFOCITELE

 Componentul major
al sistemului imun
 Populatie celulara
heterogena
 Similare morfologic
 Diferite functional
 Supuse recirculatiei
permanente
 Durata de viata 1-300
zile
 LT
Receptori de
suprafata:
 TCR-CD3
 CD2 (LT, NK)
 CD4 (LTh,m)
 CD8 (LTc, s)
 CD5
 CD28
 MA (LFA-1)
COMPLEXUL TCR-CD3
 LT = “dirijorul orchestrei imune”
Clasificare functionala:
LTh
LTh1  IL-2, IL-3, IFN-, TNF-, TNF-
LTh2  IL-4, IL-5, IL-6
LTs
CD8+
regleaza raspunsul imun
Se formeaza din precursori dupa contactul cu Ag
LTc
Implicate in raspunsul imun celular, apararea
antivirala, antitumorala, respingerea grefelor
LTi
LT cu memorie
CD4+
 LB
 5-10% din L, durata de viata scurta (zile)
 2 etape:
 Independenta de Ag (cel stem  precursor limfoid
 pre-B  LB imature  LB)
 Dependenta de Ag  plasmocite
 Receptori de suprafata:
 Receptori specifici pt. Ag
 Receptori pt. Fc
 Receptori pt. C
 MHC I si II
 CD5, CD10
 MA
 CELULELE NK
Limfocite granulate, prezente de la
nastere, din precursori medulari diferiti
de LT si LB
Sange, splina, rar interstitiul pulmonar,
mucoasa intestinala, ficat
NU in ggl. limfatic, placile Peyer, amigdale,
timus
Au rec. pt. Fc  ADCC
NU restrictie MHC; elibereaza citokine
NU specificitate antigenica
NU memorie imunologica
 CELULELE NK

Citotoxice pt. cel

tumorale, cel infectate
viral
 capacitatea de
fagocitoza a Mf
CELULELE NK
Citotoxicitate mediata de Ac
 CPA
Celule specializate in capturarea Ag,
prezentarea lui L si declansarea unor
semnale care favorizeaza activarea
acestora
“profesioniste”
Mf, DC, LB
“ocazionale”
PMN, celulele endoteliale
 Sistemul mononuclear-fagocitic

 Origine
Origine medulara
medulara comuna
comuna
 Morfologie
Morfologie comuna
comuna (mononucleare)
(mononucleare)
 Functie
Functie comuna
comuna (fagocitoza);
(fagocitoza); implicare
implicare in
in imunitatea
imunitatea
nespecifica
nespecifica si
si specifica
specifica
 Rol
Rol in
in apararea
apararea impotriva
impotriva germenilor
germenilor intracelulari
intracelulari si
si
aa fungilor
fungilor
 Monocitele
Monocitele

 1-8%
1-8% din
din leucocite, 10-15,, T
leucocite, øø 10-15 T½½ 8-12
8-12 h
h
 Mf
Mf
 ø10-25 ,, granule
 ø10-25 granule lizozomale,
lizozomale, vacuole
vacuole citoplasmatice
citoplasmatice
 Activarea 
 Activarea  citokine (IFN-),
citokine (IFN- ), Ag,
Ag, mitogeni,
mitogeni, etc.
etc.

 In
In raspunsul imun 
raspunsul imun  Mf
Mf == CPA
CPA sisi celula
celula efectoare
efectoare
 Mf
 Receptori de suprafata
 imuni:

 pt.
pt. Fc
Fc al
al Ig
Ig

 pt.
pt. C
C

 MA
MA
 Neimuni:

 pt.
pt. glicoproteine
glicoproteine din
din structura
structura peretelui
peretelui bacterian
bacterian

 proteine
proteine denaturate
denaturate

 fibronectina
fibronectina

 Ag
Ag tumorale
tumorale

 Hormoni
Hormoni

 hidrocarburi,
hidrocarburi, glicoproteine
glicoproteine care
care se
se termina
termina in
in fructoza
fructoza si
si
manoza
manoza
Produsii de secretie ai Mf
1. Factori de diferentiere celulara:

 CSF
CSF
2. Reglatori ai functiei celulare:

 IL-1,
IL-1, IL-8,
IL-8, TNF-α,
TNF-α, IFN-γ,
IFN-γ, PDGF
PDGF
3. Enzime hidrolitice:

 Colagenaza,
Colagenaza, lipaza,
lipaza, elastaza
elastaza
4. Componente ale complementului:

 C1-C5,
C1-C5, B,
B, D,
D, I,I, H.
H.
5. Metaboliti ai ac. arahidonic:

 PGE2,
PGE2, LTC4,
LTC4, TxB2
TxB2
6. Factori ai coagularii:

 Tromboplastina
Tromboplastina tisulara,
tisulara, FV,
FV, VII,
VII, IX,
IX, X
X
7. Proteine plasmatice:
1.
1. α2macroglobulina, α1 antitripsina,
α2macroglobulina, α1 antitripsina, fibronectina
fibronectina
 Metaboliti ai O:

 O
O33,, H
H22O
O22,, HO-
HO-
 Metaboliti ai azotului:
1.
1. NO
NO
 CELULELE DENDRITICE
DC
DC din
din organe
organe nelimfatice:
nelimfatice:
 Celulele
Celulele Langerhans:
Langerhans: epiderm,
epiderm,
epitelii
epitelii de
de suprafata
suprafata
 Celulele
Celulele interstitiale:
interstitiale: plaman,
plaman, ficat,
ficat,
rinichi,
rinichi, tract
tract digestiv,
digestiv, muschi
muschi
scheletici
scheletici
DC
DC din
din organele
organele limfatice:
limfatice:
 Celulele
Celulele interdigitale
interdigitale (timus,
(timus, zone
zone
T-dependente)
T-dependente)
 Celule
Celule foliculare
foliculare (zone
(zone B-B-
dependente)
dependente)
DC
DC valurite
valurite (veiled
(veiled cells):
cells):
 Sange,
Sange, limfatice
limfatice aferente
aferente
Nu
Nu in
in creier
creier si
si in
in epiteliul
epiteliul central
central
cornean!
cornean!
 Ig = Ac
Familie de glicoproteine
Sintetizate de LB
Asociate membranelor celulare sau
serici
Se gasesc in ser (20% din proteinele
plasmatice), lichide extravasculare,
secretii exocrine, tesut limfatic
Nu depasesc bariera hemato-encefalica
Proportia glucidica 4-18%
Ig
Clivarea Ig
 Ig
Activ. Opsoni-
C Gm T½ Lant H Lant J
C zare
1200 150 γ
IgG mg/dl kDa
21 zile
1,2,3,4
- +++ ++++

160
200
IgA mg/dl
(1000) 6 zile α + - +
kDa
120 900
IgM mg/dl kDa
5 μ 1,2 + ++++ -

3-5 180
IgD mg/dl kDa
2-3 zile δ - - -

0.05 190 24-48

IgE mg/dl kDa h
ε - - -
 IgA

 IgA seric  monomer

 IgA secretor  dimer
 Secretii bronsice,
digestive, saliva, lacrimi,
colostru, lapte matern
 Componenta secretorie
sintetizata de cel epiteliale
 Rol in imunitatea locala
 Ig
Activ. Opsoni-
C Gm T½ Lant H Lant J
C zare
1200 150 γ
IgG mg/dl kDa
21 zile
1,2,3,4
- +++ ++++

160
200
IgA mg/dl
(1000) 6 zile α + - +
kDa
120 900
IgM mg/dl kDa
5 μ 1,2 + ++++ -

3-5 180
IgD mg/dl kDa
2-3 zile δ - - -

0.05 190 24-48

IgE mg/dl kDa h
ε - - -
IgM
Pentamer

Raspunsul imun

primar

Activeaza C1q
 Ig
Activ. Opsoni-
C Gm T½ Lant H Lant J
C zare
1200 150 γ
IgG mg/dl kDa
21 zile
1,2,3,4
- +++ ++++

160
200
IgA mg/dl
(1000) 6 zile α + - +
kDa
120 900
IgM mg/dl kDa
5 μ 1,2 + ++++ -

3-5 180
IgD mg/dl kDa
2-3 zile δ - - -

0.05 190 24-48

IgE mg/dl kDa h
ε - - -
SISTEMUL COMPLEMENTULUI
Functiile biologice
 Inflamatie
 Activare PMN, Mf
 Marginatia si diapedeza PMN
 Chemotaxie
 Degranularea mastocitelor
 Cresterea permeabilitatii vasculare
 Contractia mm. neted
 Eliminarea CI
 Liza celulara
 Neutralizare virala
 Opsonizare
Calea clasica
 Declansata de:
 Ag-Ac (IgG1, IgG3, IgM)
– Fc
 Ag
 Virusuri
 Endotoxine

 C4a, C3a
anafilatoxine
 C2a  proteaza
 Calea
alterna
Declansata
Declansata de:
de:
Ig
Ig (IgA,
(IgA, IgG)
IgG)
Componente
Componente
bacteriene
(Kemotactic pt. PMN)

bacteriene
Polizaharide
Polizaharide
Enzime
Enzime
MAC
 AG
Substanta cel mai adesea straina
organismului, capabila ca in momentul
patrunderii sale in organism sa
Declanseze un raspuns imun
Sa reactioneze cu produsii acestuia
Amendamente:
Imunogen
Tolerogen
AutoAg
 DETERMINANT ANTIGENIC =
EPITOP

Liniari
Liniari


Conformationali
Conformationali


Valenta
Valenta
Caracteristicile AG
IMUNOGENITATEA
sa fie straina organismului
Gm mare
structura chimica complexa
digerabila
accesibila spatial
remanenta mare in organismul gazdei
SPECIFICITATE
ADJUVANTICITATE
 CLASIFICAREA AG
 Criteriu structural
 Ag complete
 Ag incomplete (haptene)
 Criteriu chimic
 proteine
 glucide
 lipide
 Relatia gazda-Ag
 Ag heterogene, heterologe, xenoantigene
 Ag heterogenetice, heterofile
 Ag alogeneice, aloantigene
 Ag singeneice
 AutoAg
 AloAg  HLA
Specifice de specie, diferite intre indivizi
Structura glicoproteica
Densitate diferita:
 celule splenice, trombocite, piele, pulmon,
rinichi, ficat, cord
 creier
NU pe hematii
 MHC 
MHC  HLA
HLA
CR 6

MHC

II III I
DP
DP DQ
DQ DR
DR B
B C
C A
A

HLA
 MHC I

 pe celulele nucleate  rol in:

 se leaga de CD8  Prezentarea Ag endogene
  IFN  si   Rejetul de grefa
 Raspunsul imun celular
 MHC II

 pe cel. implicate in  Rol in :

raspunsul imun 
 Prezentarea
Prezentarea Ag
Ag exogene
exogene
 se leaga de CD4 
 Cooperare
Cooperare cu
cu LTh
LTh
  IFN-, IL-4, IL-13, TNF- 
 Rol
Rol minor
minor in
in rejetul
rejetul de
de
grefa
grefa
si 
 SUPERANTIGENELE
Stimulare nespecifica
APC Nu produc Ig sau L
sensibilizate
MHC II

Y
SuperAg Eliberare masiva de
TCR limfokine
Ex.: toxine
bacteriene, proteine
retrovirale
 RASPUNSUL IMUN = totalitatea
fenomenelor prin care organismul
recunoaste si neutralizeaza
structurile agresoare

Xenofobie
Specializate
Specificitate
Memorie
Auto-limitare
Raspunsul imun umoral
Preluare,
prelucrare,
prezentare,
recunoastere a Ag
APC:
Profesioniste:
Mf, DC, LB
Ocazionale:
PMN, cel.
endoteliate
Prelucrarea Ag
COMPLEXUL TCR-CD3
Recunoasterea Ag
 IL-1
 sintetizată de Mf stimulate antigenic
  proliferarea LTh care au recunoscut
complexul Ag-MHC
  proliferarea LB
  producţia de IL-2 de către LTh
  expresia receptorilor pentru IL-2 de
pe suprafaţa multor celule
Activarea LTh

Activarea LTh prin:

Recunoasterea Ag
de catre TCR
MHC II  CD4
IL-1
MA
 Activarea LTh

Activarea LTh determina:

Expansiune clonala
Sinteza de: IL-2, IL-4, IFN-, TNF-
Activarea LB
Ag se leaga de LB
(prin receptorii pt.
Ag  IgD, IgM)
MA (CD40L de pe
LTh  CD40 de pe
LB)
Citokine
IL-2
IL-4, IL-5, IL-6
Sinteza de Ac
Sinteza de Ac
 Epurarea CI
 Dimensiunea CI
 Gm (polivalenta Ac)
 afinitatea pt. Ag
 capacitatea de a fixa
complementul, FR
 Raportul Ag/Ac
 Prezenta FcR si a rec. pt. C pe
PMN si Mf
 Prezenta pe hematii a rec. pt.
C3a
 Factori reologici
WAKE UP!!!
 Raspunsul imun celular
Implicat in
Eliminarea celulelor infectate cu
microorganisme cu habitat intracelular
Apararea antitumorala
Rejectia grefelor
Celulele implicate
LTc
NK
Ag timodependente

 Ag
Ag expuse
expuse pepe suprafata
suprafata celulelor
celulelor tinta
tinta

 Ag MHC II 
Ag ++ MHC  Recunoscute
Recunoscute de de LTc
LTc CD8+
CD8+

 Ag
Ag ++ MHC
MHC IIII (de
(de pe CPA) 
pe CPA)  Recunoscute
Recunoscute de de Lth
Lth CD4+
CD4+

 FENOMENUL
FENOMENUL DUBLEI DUBLEI RECUNOASTERI
RECUNOASTERI

 Th
Th elibereaza
elibereaza IL-2,
IL-2, IFN-
IFN- care
care activeaza
activeaza LTc
LTc

 MA
MA

 Activarea LTc 
Activarea LTc  eliberarea
eliberarea de limfotoxine 
de limfotoxine  liza
liza celulei
celulei tinta
tinta
 La 5 zile de la
contactul cu Ag
apar LTc cu
memorie care sunt
recirculate
permanent
 La un nou contact
 raspuns imun in
cateva ore
 REACTII IMUNE
-dupa Gell si Coombs-

 Tipul I – reactia anafilactica

 Tipul II – reactia citotoxica *
 Tipul III – prin CI
 Tipul IV – hipersensibilitate tardiva

 *Tipul V (dupa Roitt)

 Tipul I

 Ag
Ag == alergen
alergen

 Atopie
Atopie

 IgE=reagine
IgE=reagine

 secretate
secretate de
de plasmocite
plasmocite din
din
tractul
tractul respirator
respirator si
si digestiv
digestiv

 Th2
Th2 produce IL-4 
produce IL-4  comuta
comuta
productia
productia de
de IgM
IgM in
in IgE
IgE

 Efecte
Efecte clinice:
clinice:

 Plaman
Plaman –– BS
BS

 Vas
Vas –– VD
VD

 Tract
Tract digestiv
digestiv -- Hsecretie
Hsecretie

 Citotoxicitate
Citotoxicitate produsa
Tipul II
produsa prin
prin Ac
Ac

 Ac
Ac pe
pe suprafata
suprafata celulei:
celulei:

 se
se fixeaza
fixeaza de
de un
un Ag
Ag membranar
membranar

 Ag
Ag se
se leaga
leaga de
de mb
mb celulara
celulara si
si apoi
apoi leaga
leaga Ac
Ac

 Liza
Liza celulara
celulara se
se realizeaza
realizeaza prin:
prin:

 Activarea C
Activarea C  MAC
MAC

 Fagocitoza
Fagocitoza

 NK
NK

 Celulele
Celulele tinta:
tinta: elementele
elementele figurate
figurate sg,
sg, celule
celule endoteliale,
endoteliale, epiteliul
epiteliul
renal
renal

 Clinic:
Clinic: hemoliza
hemoliza posttransfuzionala,
posttransfuzionala, incompatibilitate
incompatibilitate materno-fetala,
materno-fetala,
postmedicamente,
postmedicamente, LES,LES, PTI,
PTI, sindr.
sindr. Goodpasture,
Goodpasture, miastenia
miastenia gravis
gravis
 Tipul III
 Exces de Ag
 CI se depun la nivel tisular
 Activeaza C
 C3a, C4a, C5a 
anafilatoxine  
permeabilitatea celulara,
 CI formate local sau aduse chemotaxie pt. PMN
pe cale sanguina  PMN infiltreaza zona,
 Ag elibereaza enzime litice

 Exogene:
Exogene: bacterii,
bacterii, virusuri
virusuri

 Activeaza trombocitele 
 Endogene:Ag
Endogene:Ag nucleare,
nucleare, Ag
Ag
tubulare
tubulare renale
renale microtromboze
 Ac trebuie sa activeze C  Boala serului, vasculite,
(IgG1,3, IgM) GNAPS, LES, PR
 Tipul IV
 Hipersensibilitatea  Citotoxicitatea mediata
intarziata celular

 LTdth
LTdth CD4+
CD4+ 
 Exacerbarea
Exacerbarea raspunsului
raspunsului
 Secretie  de
 Secretie de citokine
citokine

IFN-,
IFN-, MAF,
MAF, MCF,
MCF, IL-2,
IL-2, imun
imun celular
celular
TNF-
TNF-

 Activarea
Activarea Mf
Mf 
 Clinic:
Clinic:
 sintezei
 sintezei de
de citokine
citokine

 Inflamatie
Inflamatie 
Citoliza
Citoliza din
din hepatita
hepatita acuta
acuta

 Distructii
Distructii tisulare
tisulare

Rejetul
Rejetul de
de grefa
grefa

 Clinic:
Clinic:

Dermatita
Dermatita de
de contact
contact

Reactia
Reactia la
la tuberculina
tuberculina

Reactia
Reactia granulomatoasa
granulomatoasa
That’s all, folks!