Senecio (1922)

Paul Klee
 SCLERODERMIA

Prof.Dr.Ruxandra Ionescu
 SCLERODERMIA
Caracteristici:
• vasculopatie functionala si structurala
• fibroza, lez. degenerative piele, org. interne

Epidemiologie

• Prevalenta- 4 cazuri /1milion(1975) ; 126 cazuri/1milion

dupa 1975
• Incidenta18-29 cazuri/1 milion/an
• Frecventa >F F/B=3/1
 ETIOLOGIE
• FACTORI MEDIU- uleiuri industriale
hidrocarburi, pulberi siliciu
medicamente, infectii
• TERENUL GENETIC HLA DR2, DR3
anomalii cromozomiale
gena fibrilina I
• FACTORI IMUNI AAN, TCD4+, IL2
reactie grefa contra gazda
(microchimerism fetal)
 SCLERODERMIA
(SCLEROZA SISTEMICA)

PATOLOGIA
• Vasculopatie functionala si structurala
• Inflamatie perivasculara
• Fibroza si leziuni degenerative piele, organe interne
ETIOPATOGENIA SCLERODERMIEI

1. Susceptibilitate genetica

2. F. Exogeni

Activarea Injuria /Activarea

sistem Imun Celulei Endoteliale

Activare Fibroblast

Stadiu final
Vasculopatie
obliterativa
Fibroza
CELULA FIBROBLASTUL
ENDOTELIALA

IMPLICATA IN ETAPELE IMPLICATA IN ETAPELE

INITIALE ALE PROCES FINALE ALE PROCES
PATOLOGIC PATOLOGIC

VASCULOPATIE
LEZIUNI DEGENERATIVE
INFLAMATIE
FIROZA
 CELULA ENDOTELIALA
-implicata in etapele initiale ale bolii-
Injuria celulei endoteliale
- factori neimuni
toxici, stress oxidativ - radicali liberi oxigen

- factori imuni
factor citotoxic limf.T,NK,C5b-C9, ac.antiendoteliali anti colagen IV,

Activarea celulei endoteliale

- cresterea expresiei moleculelor de adeziune
- atractia leucocite si infiltrat perivascular
 INJURIA CELULEI ENDOTELIALE
-modificarea tonusului vascular-
vasoconstrictie excesiva

• EXCES ENDOTELINA1 (ET) • SCADEREA NO

efect vasodilatator
antitrombotic
inhiba expresia molec adeziune
- vasoconstrictor puternic-
Disfunctie endoteliu = sinteza, eliberare scazuta NO

• SCADERE PROSTACICLIN
 ROLUL CELULEI ENDOTELIALE
1.REGLARE TONUS VASCULAR 2.PREVINE TROMBOGENEZA

3.
3. RASPUNS
RASPUNS IMUN
IMUN - PROINFLAMATOR
PROINFLAMATOR
REGLAREA TONUSULUI VASCULAR
Factori relaxare Factori constrictori

EDRF/NO Endotelina
Prostaciclin TxA2
Adenozina Catecolamine

TONUS VASCULAR
 ENDOTELINA
Interventia in etapele patogenice ale sclerodermiei

CELULA ENDOTELIALA
CELULA MUSCULARA NETEDA
vasoconstrictie

ENDOTELINA
1988
MACROFAG
Activare NF-k B
Eliberare citokine

FIBROBLAST
SISTEM NERVOS SIMPATIC Proliferare fibroblast
Functie baroreceptori Sinteza colagen
Inhiba producere MMP
 INJURIA CELULEI ENDOTELIALE
• ACTIVARE, AGREGARE TROMBOCITARA

Eliberare de :
• TxA2 , amine vasomotorii–
vasoconstrictie, agregare plachetara

• Factori de crestere (TGFPDGF)

PDGF - efecte chemotactice, mitogene fibroblast
TGF stimuleaza sinteza colagen
 ACTIVAREA CELULEI ENDOTELIALE
cresterea expresiei molecule adeziune

Activarea
2-integrin

Endoteliu
E/P-selectina

INFILTRAT INFLAM.
PERIVASCULAR

van Deventer SJH. Gut. BMJ Publishing Group. 1997; 40: 443-448
 PATOGENIA
SCLERODERMIEI

Etape :
• Injuria celulei endoteliale
• Activarea imuna
• Fibroza
 FIBROBLASTUL IN SCLERODERMIE
stimulat excesiv

ENDOTELINA
CITOKINE
IL-4, IL-6, IL-17,
PDGF, TGF

EXCES COLAGEN, FIBRONECTIN

 FIBROBLASTUL
CELULA SPECIFICA A TESUTULUI CONJUNCTIV

• IN SCLERODERMIE :
EFECTORUL CELULAR AL BOLII
depunere excesiva de colagen, matrice extracelulara in tegument, organe interne

- distrugerea arhitecturii normale

- disfunctie tisulara si organica
 MODIFICARI ANATOMOPATOLOGICE

Endotelina
Catecolamine
TxA2
1. VASOCONSTRICTIE FUNCTIONALA

Scadere NO, PGI2

INJURIA ENDOTELIALA
AGREGARE PLACHETARA
Endotelina
TGF
3. FIBROZA DERM, ORG. INTERNE
2. MODIFICARI STRUCTURALE
VASCULARE
infiltrat perivascular,
proliferari intimale,
ocluzie
fibroza intimala
perivasculara
DISTRUGERI TISULARE
 VASCULOPATIA IN SCLERODERMIE

1. VASOCONSTRICTIE 2. MODIFICARI STRUCT.

FUNCTIONALA VASCULARE /DISTRUGERI
TISULARE
Proliferare intimala
Fibroza adventiciala
Ingustare lumen &
obliterare
Tromboze in situ

Tegument Plaman Rinichi Inima

Ulcere/gangrena HTP CRS Infarct

 AFECTAREA VASCULARA TEGUMENTARA
FENOMEN RAYNAUD

• Modificari reversibile de
culoare induse de frig/emotii
>90% pacienti Scl. au
f.Raynaud
-prevalenta in populatie 4-15%
Meta-analize
87,4% - F.Raynaud primar
12,6% - F.Raynaud
secundar(1)

1)Spencer-Green G. Arch Intern Med 1998;158:595

 ULCERATII DIGITALE

31.8–71.4% (median 45.2%)

14–29% progreseaza spre gangrena si autoamputare

Bogoch et al J Rheumatol 2005

Gangrena

Acrosteoliza

Autoamputare
 TEGUMENT
• LEZIUNI VASCULARE • LEZIUNI CRONICE
Sindrom Raynaud indurative , atrofie
Ulceratii digitale Acumulare colagen, I,III
Reducere tesut elastic
Reducere foliculi
pilosebacei
Anomalii pigmentare
• LEZIUNI INFLAM- Telangiectazii
EXUDATIVE Calcificari subcutane
ACROOSTEOLIZA
TELANGIECTAZII
 Afectarea cutanata

LIMITATA (maini, antebrat, fata, gambe, piciare)

DIFUZA

INCREASED FIBROBLAST PRODUCTION OF COLLAGEN

Cutaneous and visceral fibrosis

 MODIFICARI DIGESTIVE
• Subtierea mucoasei ULCERATII

• Atrofia muscularei
• Acumulare colagen

STRUCTURI AFECTATE

Scaderea peristalticii ESOFAG

Disfunctie sfincteriana STOMAC
INTESTIN SUBTIRE,
Diverticuli pulsiune COLON
FICAT
 AFECTAREA PULMONARA IN
SCLERODERMIE
• Alveolita inflamatoare ce
duce la fibroza interstitiala
(boala interstitiala difuza)

• Boala vasculara pulmonara

ce determina HTP
 Boala vasculara
Boala interstitiala
pulmonara
difuza
(10-40% SSc)

• Frecvent asociata cu
forma cutanata limitata
(HTP isolata)
-crestere a vasoreactivitatii
arteriale pulmonare
-vasculopatie obliterativa
Secondara bolii interst.
difuze
• Frecvent asociata cu
forma cutanata difuza,
• Alveolita precede
fibroza interstitiala
• Dupa 5 ani pacientii
pot dezvolta HTP
 Factori risc HTP

• Sclerodermia cutanata limitata – sdr. CREST cu

evolutie> 10 ani S. Raynaud’s,
• Sclerodermia cutanata forma difuza > 5 ani fibroza
pulmonara,
• Debutul bolii la varste inainte:
-reducere complianta pat vascular
pulmonar,
-reducere eliberare oxid nitric, exces radicali liberi O2,
- modificari ale reactivitatii imune legate de varsta
(Schachna L. etc., CHEST 2003, 124: 20098-2104)
HIPERTENSIUNE ARTERIALA PULMONARA DIN
SCLERODERMIE

• Proliferare intimala,
ocluzie vasculara

• Fibroza perivasculara

• HTP
( PAP>25mmHg repaus >30mmHg efort)

• Solicitare cord drept

 Manifestarile clinice afect vasculare
pulmonare nespecifice

Debut bolii
• Absenta simptomelor precoce

• Dispnee efort, oboseala, palpitatii

Primele simptome ameteli, sincopa tuse, dureri
toracice

Simptome stagiu final

• Insuf. Ventric. dreapta

Deces
 EVOLUTIA SEVERA A
SCLERODERMIEI CU HTP
100
90
Percent supravietuire

80
70 Fara afectare pulmonara
60
50
Afectare pulmonara fara HTP
40
30

20 PAH
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Ani de la dg. HTP

Koh et al. Br J Rheumatol 1996

 DIAGNOSTIC HTP
CLINIC PARACLINIC
• Suspiciune dg
S CREST • TLCO<55%
Afectare cutanata extinsa

• Simptome nespecifice • Volume pulmonare

Dispnee la efort (CPT, CV, )
Astenie
a) normale= HTP izolata
• Examen fizic b) scazute = HTP sec FID
Intarire ZgP2
Jugulare turgescente
Suflu IT • Ecocardiografie Doppler
Edeme periferice (regurgitare tricuspidiana)
Ascita
 PREDICTORI AI PREZENTEI HTP

• Capacitate difuziune (DLCO):

-scaderea in contextul unor volume
pulmonare normale
-redusa cu ani inaintea confirmarii diag.HTP
Scaderea DLCO – predictor bun al progresiei spre HTP
in stadii precoce
(Steen V. Arthritis Rheum 2005,52, 3698-3700)
EXPLORARI PARACLINICE
FIBROZA INTERSTITIALA DIFUZA
 EXPLORARI PARACLINICE
• Cateterism cord drept • Lavaj bronhoalveolar
(diagnostic standard)
• CT

• CT rezolutie inalta

• Explorari izotopice
(reactii fals pozitive fumatori)
 Plaman, inima, GI, rinichi

Ingrosare intermediar HTP

tegument
precoce tardiv
SSc DIFUZA

HTP

intermediar tardiv SSc LIMITATA

Precoce

2 5 10 20
durata bolii (ani)

Medsger T & Steen V, Systemic Sclerosis, 1995, p 51,Williams & Wilkins

 MODIFICARI VASCULARE RENALE

• Hiperplazie intimala artere

interlobulare si arcuate
• Necroza fibrinoida arteriole
aferente
• Glomeruloscleroza
 AFECTAREA RENALA
CRIZA RENALA SCLERODERMICA

Debut acut
• HTA severa (retinopatie hipertensiva gr III-IV)
• Insuficienta renala
• Anemie hemolitica microangiopatica
• Modificari sediment urinar
(proteinurie usoara, microhematurie, cilindrii granulosi)
 PATOGENIA CRIZEI RENALE
Injuria celulei endoteliale
Agregare plachetara Scadere prostaciclin
Depozite fibrina
Proliferare intimala
HEMOLIZA Ocluzie vasculara
MICROANGIOPATICA
Scadere flux sanguin

Crestere HIPERTENSIUNE
Hiperplazie juxtaglomerulara
angiotensina II

Cresterea productiei renina

INHIBITORI ENZIMA CONVERSIE

CRIZA RENALA SCLERODERMICA

 FACTORI RISC CRIZA RENALA
• Afectarea cutanata difuza si rapid progresiva (Rodnan >20,
progresie rapida in primii 4 ani)
• Sezonul rece
(vasospasm, exacerbarea ischemiei, hipersecretie renina)
• Folosire precoce prednison, doze mari glucocorticoizi
(inhiba productia prostaciclin si cresc activitatea ECA)
• Folosirea ciclosporinei
(vasoconstrictor renal)
• Afectarea cardiaca/evenimente cardiace recente
• Ac anti ARN polimeraza III
• Sexul masculin

De Marco PJ et al, Arthritis Rheum 2002, pp2983-2989

Steen VD et al, Arthritis Rheum 1998; 41:1613-9
Steen VD et al, Am J Med 1994;76:779-86
 FACTORI RISC CRIZA RENALA
• Afectarea cutanata difuza si rapid progresiva (Rodnan >20,
progresie rapida in primii 4 ani)
• Sezonul rece
(vasospasm, exacerbarea ischemiei, hipersecretie renina)
• Folosire precoce prednison, doze mari glucocorticoizi
(inhiba productia prostaciclin si cresc activitatea ECA)
• Folosirea ciclosporinei
(vasoconstrictor renal)
• Afectarea cardiaca/evenimente cardiace recente
• Ac anti ARN polimeraza III
• Sexul masculin

De Marco PJ et al, Arthritis Rheum 2002, pp2983-2989

Steen VD et al, Arthritis Rheum 1998; 41:1613-9
Steen VD et al, Am J Med 1994;76:779-86
 AFECTAREA CARDIACA IN
SCLERODERMIE

Micro-vascularizatie
•Miocard
Fibroza
•Tesut de conducere
•Pericard
Subestimata, mult timp silentioasa
70% dintre pacienti au afectare cardiaca in primii 5 ani

David Launay, Pascal De Groote, Éric Hachulla Cardiac

involvement in scleroderma MT Cardio. Volume 2, 2006, 339-54
 AFECTAREA CARDIACA

-microcirculatia intramiocardica-aa coronare distale

vasospasm Hipertrofie intimala

FIBROZA parcelara miocardica

NECROZA in benzi de contractie

DISFUNCTIE DIASTOLICA VS
David Launay, Pascal De Groote, Éric Hachulla Cardiac
involvement in scleroderma MT Cardio. Volume 2, 2006, 339-54
 ALTE AFECTARI

• ARTICULARE
• MUSCULARE
• NERVOASE
 EXPLORARI PARACLINICE
• Afectarea vasculara • Anomalii imune
-lezarea cel endoteliale
val crescute f.VIII, endotelina Hipergamaglobulinemie
- agregare trombocitara Crioglobulinemie
Ac antinucleari
- Anomalii vasculare anticentromer
capilaroscopie, arteriografie anti SCL70
anti ARN polimeraza III
anti U3 RNP (fibrilarina)
Valoarea capilaroscopiei pt diagnosticul
precoce al Scleodermiei la pacientii cu
F.Raynaud
 CAPILAROSCOPIA
Patternul capilaroscopic depinde de stadiul de boala:
capilare dilatate, inmugurite, microhemoragii,
distrugeri capilare, arii avasculare

Cutolo M, Pizzorni, Sulli A, Nailfold videocapilaroscopy assessment of

microvascular damage in systemic sclerosis
J Rheum 2000;27:155-60
 EXPLORARI PARACLINICE
• Afectarea vasculara • Anomalii imune
-lezarea cel endoteliale
val crescute f.VIII, endotelina Hipergamaglobulinemie
- agregare trombocitara Crioglobulinemie
Ac antinucleari
- Anomalii vasculare anticentromer
capilaroscopie, arteriografie anti SCL70
anti ARN polimeraza III
anti U3 RNP (fibrilarina)
 ALTE ANOMALII PARACLINICE

• Anemie
• Sindrom inflamator
• Exporari specifice diverselor afectari
viscerale
 DIAGNOSTIC POZITIV
• Criteriu major
Scleredem proximal de MCF sau MTF
• Criteriu minor
Sclerodactilie
Cicatrici stelate pulpa degete
Fibroza pulmonara bibazala
Diagnostic= criteriu major + 2 criterii minore
CRITERIU
Dg sclerodermie
SUBCRITERIU SCOR

2
Afectare cutanată Edem al degetelor
4
Sclerodactilie
2
Leziuni digitale prezente Ulceraţii digitale
din urmatoarele:
3
Cicatrici stelate
2
Telangiectazii Prezente
2
Anomalii ale capilarelor patului La examenul capilaroscopic prezenţa
unghial megacapilarelor sau scăderea certă a densităţii
anselor capilare, eventual cu dezorganizarea
arthitecturii reţelei capilare
2
Afectare pulmonară HTP documentată cel puţin ecografic: PAPs>45
mm Hg / pneumopatie interstiţială difuză
documentată prin tomografie pulmonară sau prin
scpderea capacităţii vitale < 60% din valoarea
prezisă
3
Fenomen Raynaud prezent
3
Anticorpi specifici Ac anti-centromer

  Ac anti-topoizomerază I (Scl-70)

Ac anti-ARN-polimerază III
Scor Total   Scor ≥ 9 =
ScS
 FORME CLINICE
• Scleroza sistemica cu:
afectare cutanata difuza
afectare cutanata limitata =sindrom CREST
• Sclerodermia localizata
liniara
morfea
Scleroza sine scleroderma
 Diagnostic diferential

• Sindrom Raynaud
• Fasciita cu eozinofile
• Scleredemul Buschke
• Boala mixta tesut conjunctiv
 TRATAMENTUL SCLERODERMEI
Corectarea:

• Anomaliilor vasculare Terapie vasodilat.

• Perturbarilor imune Imunosupresoare
• Fibrozei excesive Terapie antifibrotica
colchicina, D penicilamina, MTX
interferon, inhibitori TGF beta
piascledine, p aminobenzoic
OBIECTIVELE TERAPIEI VASCULARE
VASODILATATOARE:
•BLOCANTE CANAL CALCIU •INHIBITORI
•PROSTACICLIN EXOGEN RECEPTORI ENDOTELINA

EDRF/NO
Prostaciclin
Adenozina

Endotelina
Factori constrictori
derivati endoteli
 TRATAMENT
Terapie vasodilatatoare
 Blocante canal calciu (nifedipina)
 Unguente nitroglicerina
 Pentoxifilin
 Prostaciclin
1. Epoprostenol/prostaciclin
Administrarea perfuzie continua, risc infectii/tromboza
2. Iloprost inhalator
3. Treprostinil sc
 Inhibitori selectivi 5 fosfodiesteraza
Sildenafil (Viagra)
 Inhibitori receptori endotelina
Bosentan (Tracleer)
 TRATAMENTUL
SINDROM RAYNAUD

Evitare frig, traumatisme

Vasodilatatoare
• Blocante canal calciu
• Nitroglicerina unguent
• Inhibitori  adrenergici
Pentoxifilin
TRATAMENTUL ULCERATIILOR DIGITALE

PROSTACICLINE

BOSENTAN
SILDENAFIL

SIMPATECTOMIE

VASODILATATOARE INTRAARTERIAL

ANTIBIOTICE
 TRATAMENTUL AFECTARII
DIGESTIVE
• Prochinetice
• IPP/H2
• Antibiotice
 TRATAMENTUL
HIPERTENSIUNII ARTERIALE PULMONARE

 INITIAL
Blocante canal calciu
Anticoagulante
 Clasa funct WHO III/IV
Bosentan oral
Prostaciclina
 TRANSPLANT CORD-PULMON
 TRATAMENTUL FIBROZEI
PULMONARE

• Imunosupresoare- imuran , ciclofosfamida

• Cortizonice
• Antagonisti receptori endotelina
 Tratamentul sclerodermiei
• CRIZA RENALA • AFECTAREA CARDIACA
SCLERODERMICA
• Trat tulb ritm, conducere
• Inhibitori enzima • Trat. Insuficientei
conversie coronariene
• Dializa • Trat. Insuficientei cardiace
“Themore horrifying this world becomes,
the more art becomes abstract”
Paul Klee